Deferipron Lipomed

Composizione

Principi attivi

Deferiprone.

Sostanze ausiliarie

Ipromellosa, croscarmellosa sodica (correspondente a 0.7 mg di sodio per compressa rivestita con film), silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, Macrogol 6000 e biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 500 mg con linea di frattura, divisibili.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando il trattamento con deferossamina è controindicato o non adeguato.

Posologia/impiego

La terapia con deferiprone deve essere iniziata e proseguita da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici.

Posologia abituale

Deferiprone viene somministrato per via orale a dosi di 25 mg/kg di peso corporeo, tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo. La posologia per kg di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa. Consultare la tabella sotto riportata per la posologia.

Tabella posologica

Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente.

Dosi giornaliere superiori a 100 mg/kg/die non sono raccomandate a causa del rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e la farmacocinetica di deferiprone in pazienti con insufficienza epatica severa non sono note.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o severa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e la farmacocinetica di deferiprone in pazienti con malattia renale allo stadio terminale sono sconosciute.

Bambini e adolescenti

I dati a disposizione sull’uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d’età sono limitati e non sono disponibili dati sull’uso del deferiprone nei bambini di età inferiore a 6 anni. Considerata la natura degli effetti indesiderati gravi che possono insorgere con l'utilizzo di deferiprone, tutti i pazienti devono essere oggetto di particolare sorveglianza.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

·Precedenti episodi ricorrenti di neutropenia.

·Precedenti di agranulocitosi.

·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

·Donne in età fertile che non utilizzano alcun metodo contraccettivo sicuro (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

·Medicamenti in grado di provocare neutropenia o agranulocitosi.

Avvertenze e misure precauzionali

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza, a causa delle proprietà clastogene e teratogene del medicamento. Queste donne devono essere informate sulla necessità di usare adeguate misure contraccettive e di sospendere immediatamente deferiprone se intraprendono o pianificano una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Neutropenia/agranulocitosi

È stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l’agranulocitosi (cfr. «Effetti indesiderati»). La conta assoluta dei neutrofili (ANC) del paziente deve essere monitorata settimanalmente durante il primo anno di terapia. Nei pazienti che non hanno interrotto il trattamento con Deferipron Lipomed nel primo anno di terapia per diminuzione della conta dei neutrofili, la frequenza del monitoraggio dell'ANC può essere estesa fino all'intervallo di trasfusione del sangue (ogni 2–4 settimane) dopo un anno di terapia con deferiprone.

L'opportunità di passare dal monitoraggio settimanale dell'ANC al monitoraggio concomitante alle sedute trasfusionali dopo 12 mesi di terapia con Deferipron Lipomed deve essere valutata sulla base dei casi individuali e del parere del medico in merito al grado di comprensione del paziente riguardo alle misure di riduzione del rischio necessarie durante la terapia (v. sotto).

Negli studi clinici, questo metodo si è dimostrato efficace nell’individuare casi di neutropenia e agranulocitosi. La neutropenia e l’agranulocitosi si sono risolte con l’interruzione del trattamento, tuttavia sono stati segnalati casi di decesso per agranulocitosi.. Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia immediatamente e ottenere subito un ANC. Successivamente, la conta dei neutrofili dovrà quindi essere monitorata più frequentemente.

Ai pazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all’influenza.

Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici. Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a 1,5 x 10⁹/l.

Neutropenia (ANC < 1.5x10⁹/l e > 0.5x10⁹/l):

Dare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro medicamento che possa causare neutropenia. Si deve consigliare al paziente di limitare il contatto con altri individui per ridurre il rischio di eventuale infezione. Effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria oltre alla conta dei neutrofili e delle piastrine non appena l’evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente. Dopo il ripristino della conta dei neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, la formula leucocitaria, la conta dei neutrofili e delle piastrine, per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente. Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e le procedure diagnostiche necessarie ed iniziare il regime antibiotico appropriato.

Agranulocitosi (ANC < 0.5x10⁹/l):

Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l’evento. Proseguire il trattamento quotidianamente fino alla normalizzazione dei neutrofili. Provvedere all’isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale.

Le informazioni disponibili sulla ripresa del trattamento sono limitate. Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non riprendere il trattamento. La ripresa del trattamento è controindicata nel caso di agranulocitosi.

Cancerogenicità/mutagenicità/effetti sulla fertilità

Visti i risultati degli studi di genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (cfr. «Dati preclinici»). Non è stato intrapreso alcuno studio sugli animali allo scopo di valutare i possibili effetti del deferiprone sulla fertilità.

Concentrazione di ferritina sierica/concentrazione plasmatica di Zn²⁺

Si consiglia di monitorare ogni due-tre mesi le concentrazioni di ferritina nel siero o di altri indicatori (come la concentrazione epatica di ferro e il carico di ferro nell’organismo), al fine di valutare l’efficacia del regime di chelazione. Se la ferritina nel siero scende al di sotto di 500 µg/l, prendere in considerazione la sospensione del trattamento con deferiprone.

Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn²⁺, e in caso di carenza assicurare l’apporto supplementare.

Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunodepressi

Non sono disponibili dati sull’uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunodepressi. Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, non si deve iniziare la terapia in pazienti immunodepressi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi.

Donne in età fertile

Cfr. «Controindicazioni».

Il trattamento sarà autorizzato solo se la paziente utilizza un metodo contraccettivo sicuro ed è stata informata dal medico dell'importanza della contraccezione, oltre che dei rischi in cui incorre in caso di inosservanza.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica e fibrosi epatica

Non vi sono dati disponibili sull'uso di deferiprone in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o insufficienza epatica severa (cfr. «Farmacocinetica»). Si deve usare cautela nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o disfunzione epatica severa. Occorre monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone. In caso di un aumento persistente della alanina aminotransferasi (ALT), si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con deferiprone.

È stata riportata fibrosi epatica in pazienti talassemici con sovraccarico di ferro e/o epatite C. Nei pazienti con epatite C si deve prestare particolare attenzione per assicurarsi che la chelazione del ferro sia ottimale. In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio dell'istologia epatica.

Funzionalità cardiaca

Le conoscenze in merito all'azione del deferiprone sulla funzionalità cardiaca sono ancora insufficienti.

Colorazione dell’urina

Informare i pazienti che l’urina può subire una colorazione rossastra/marrone dovuta all’escrezione del complesso ferro-deferiprone.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compresse rivestite con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Gli antiacidi a base di alluminio e i preparati contenenti sucralfato non devono essere somministrati in concomitanza con deferiprone.

Considerate le interazioni indesiderate segnalate tra deferossamina e vitamina C, deferiprone e vitamina C non devono essere somministrati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di deferiprone nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Date le circostanze, il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni» e Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se deferiprone venga escreto nel latte umano. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali. Le madri che allattano non devono assumere deferiprone. Se il trattamento è inevitabile, l’allattamento deve essere sospeso.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine non sono stati studiati.

Nulla indica che deferiprone possa influire sulla capacità di condurre veicoli o sulla sicurezza in caso di impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più grave riportato nel corso degli studi clinici con deferiprone è l’agranulocitosi (neutrofili <0,5 x 10⁹/l) con un'incidenza dell‘1,1% (0,6 casi per 100 anni-paziente di trattamento). L’incidenza di neutropenia (neutrofili <1,5 x 10⁹/l) è del 4,9% (2,5 casi per 100 anni-paziente).

I dati combinati degli studi clinici su pazienti con sovraccarico di ferro a livello sistemico hanno dimostrato che il 63 % degli episodi di agranulocitosi si sono verificati nei primi sei mesi di trattamento, il 74 % nel primo anno e il 26 % dopo un anno di terapia. Il tempo mediano di insorgenza del primo episodio di agranulocitosi è stato di 190 giorni (in un intervallo compreso tra 22 giorni e 17.6 anni) e la durata mediana è stata di 10 giorni negli studi clinici. Esito letale è stato osservato nell'8.3 % degli episodi di agranulocitosi segnalati negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione.

Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati con deferiprone. Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all’inizio della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono spontaneamente entro qualche settimana senza sospendere il trattamento. In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla fino a raggiungere la dose originale.

Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone. Le artropatie lievi sono generalmente transitorie.

In alcuni pazienti sottoposti a deferiprone è stato riportato un aumento del livello degli enzimi epatici nel siero. Nella maggior parte di questi casi, l’aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata a un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C.

In alcuni pazienti, l’assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco. I livelli si sono normalizzati con l’integrazione orale di zinco.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15,9%), vomito (13,3%), dolori addominali (14,1%).

Comune: diarrea.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: cromaturia (53,8%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio acuto. In pazienti trattati per diversi anni con una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata, sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale). I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V03AC02

Meccanismo d’azione

Il principio attivo deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one) è un ligando bivalente che si lega al ferro in una proporzione molare di 3:1.

Farmacodinamica

Studi clinici hanno dimostrato che deferiprone è efficace nel promuovere l’escrezione del ferro e che può prevenire la progressione dell’accumulo del ferro, determinato come ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendenti. Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro.

Efficacia clinica

Deferiprone è stato studiato in 247 pazienti nel quadro di due studi di fase III e di un programma di «Uso compassionevole». In questi studi, la ferritina sierica è stata scelta come criterio primario di efficacia. In uno studio di 2 anni deferiprone è stato confrontato con deferossamina. Le concentrazione medie di ferritina sierica non erano significativamente diverse nei due gruppi terapeutici, ma le concentrazioni epatiche medie di ferro sembravano aumentare maggiormente nei pazienti che assumevano deferiprone rispetto ai pazienti che assumevano deferossamina. Alla dose raccomandata, il deferiprone potrebbe quindi essere meno efficace della deferossamina.

Il secondo era uno studio di supporto in aperto, non comparativo. In questo studio, gli sperimentatori non hanno notato alcuna variazione della concentrazione di ferritina sierica rispetto ai valori iniziali. Il parametro principale era l'incidenza di agranulocitosi (frequenza 1,2%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale. La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo la somministrazione di una singola dose in pazienti a digiuno. Il tempo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno.

Distribuzione

In seguito a somministrazione di una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco sieriche più basse nei pazienti non a digiuno (85 µmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 µmol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo.

Metabolismo

Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato. Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuta alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone. Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone.

Eliminazione

Nell’uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale. Dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell’urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, di deferiprone glucuroconiugato e di complesso ferro-deferiprone. La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile. L’emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio clinico a gruppi paralleli, non randomizzato, in aperto, per valutare l'effetto della compromissione della funzionalità epatica sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di una singola dose orale di 33 mg/kg di deferiprone. I soggetti sono stati suddivisi in 3 gruppi sulla base del punteggio di classificazione Child-Pugh: volontari sani, insufficienza epatica lieve (Classe A: 5–6 punti) e insufficienza epatica moderata (Classe B: 7–9 punti). L'esposizione sistemica a deferiprone e al suo metabolita deferiprone 3-O-glucuronide è stata valutata mediante i parametri PK C_max ed AUC. Le AUC di deferiprone non differivano tra i gruppi di trattamento, ma la C_max era diminuita del 20 % nei soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani. L'AUC del deferiprone 3-O-glucuronide è diminuita del 10 % e la C_max del 20 % nei soggetti con insufficienza lieve o moderata rispetto ai volontari sani. Un evento avverso grave di danno epatico e renale acuto è stato osservato in un soggetto con insufficienza epatica moderata.

Sulla base dei risultati di questo studio, non è richiesto alcun adeguamento del regime di dose di deferiprone in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Non è stata valutata l'influenza della insufficienza epatica severa sulla farmacocinetica di deferiprone e deferiprone 3-O-glucuronide. La sicurezza e la farmacocinetica di Deferipron Lipomed in pazienti con insufficienza epatica severa non sono note.

Disfunzioni renali

È stato condotto uno studio clinico a gruppi paralleli, non randomizzato, in aperto, per valutare l'effetto della funzionalità renale compromessa sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di una singola dose orale di 33 mg/kg di deferiprone. I soggetti sono stati suddivisi in 4 gruppi sulla base della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR): volontari sani (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²), insufficienza renale lieve (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m²), insufficienza renale moderata (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m²) e insufficienza renale severa (eGFR 15–29 ml/min/1.73 m²). L'esposizione sistemica a deferiprone e al suo metabolita deferiprone 3-O-glucuronide è stata valutata mediante i parametri PK C_max e AUC.

Indipendentemente dal grado di insufficienza renale, la maggior parte della dose di deferiprone è stata escreta nelle urine nelle prime 24 ore sottoforma di deferiprone 3-O-glucuronide. Non è stato osservato nessun effetto significativo dell'insufficienza renale sull'esposizione sistemica a deferiprone. L'esposizione sistemica al 3-O-glucuronide inattivo è risultata aumentata con il diminuire della eGFR.

Sulla base dei risultati di questo studio, non è necessario nessun adeguamento del regime di dose di deferiprone in pazienti con funzionalità renale compromessa.

La sicurezza e la farmacocinetica di Deferipron Lipomed in pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono note.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

Negli studi preclinici su topo, ratto, coniglio, cane e scimmia, gli effetti più comunemente osservati negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi pari a 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di leucociti, eritrociti e/o trombociti nel sangue periferico.

A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati anche casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, oltre a ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo. Deferiprone non ha mostrato proprietà mutagene dirette, ma, negli animali, ha mostrato caratteristiche clastogene in test in vitro ed in vivo.

Cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di soli 25 mg/kg/die. Non sono stati condotti studi riproduttivi prenatali e postnatali su animali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67344 (Swissmedic).

Confezioni

Deferipron Lipomed, compresse rivestite con film: 100 [B]

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG
Fabrikmattenweg 4
4144 Arlesheim

Stato dell’informazione

Marzo 2022