REXULTI^®

Lundbeck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Brexpiprazolo.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

0,5 mg: lattosio monoidrato 47,9 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato.

1 mg: lattosio monoidrato 47,4 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato.

2 mg: lattosio monoidrato 46,4 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato.

3 mg: lattosio monoidrato 45,5 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato.

4 mg: lattosio monoidrato 44,4 mg, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

0,5 mg: ipromellosa, talco, colorante: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172).

1 mg: ipromellosa, talco, colorante: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172).

2 mg: ipromellosa, talco, colorante: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo e nero (E172).

3 mg: ipromellosa, talco, colorante: biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso e nero (E172).

4 mg: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

0,5 mg compressa rivestita con film: 0,5 mg di brexpiprazolo.

1 mg compressa rivestita con film: 1 mg di brexpiprazolo.

2 mg compressa rivestita con film: 2 mg di brexpiprazolo.

3 mg compressa rivestita con film: 3 mg di brexpiprazolo.

4 mg compressa rivestita con film: 4 mg di brexpiprazolo.

Aspetto delle compresse rivestite con film

Tutte le compresse sono rotonde, piatte, convesse, con il bordo smussato.

0,5 mg: arancione chiaro, con impresso «BRX» e «0,5» su un lato.

1 mg: giallo chiaro, con impresso «BRX» e «1» su un lato.

2 mg: verde chiaro, con impresso «BRX» e «2» su un lato.

3 mg: viola chiaro, con impresso «BRX» e «3» su un lato.

4 mg: bianco, con impresso «BRX» e «4» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

REXULTI è indicato per il trattamento della schizofrenia in pazienti adulti e i giovani dai 13 anni in su.

REXULTI è utilizzato anche per contrastare lo stato di agitazione associata alla demenza di Alzheimer (ADA) nei pazienti adulti che non rispondono alle opzioni di trattamento senza l'uso di farmaci.

Posologia/Impiego

Schizofrenia

Adulto

La dose iniziale raccomandata di REXULTI per il trattamento dei pazienti con schizofrenia è di 1 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4.

L'intervallo di dosaggio target raccomandato è di 2-4 mg una volta al giorno.
Passare a 2 mg il giorno 5 e poi a 4 mg il giorno 8, a seconda della tolleranza e della risposta clinica del paziente. La dose massima giornaliera raccomandata è di 4 mg.

Adolescenti dai 13 anni in su

La dose iniziale raccomandata di brexpiprazolo è di 0,5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4.

La dose di brexpiprazolo deve essere aumentata gradualmente a 1 mg una volta al giorno dal giorno 5 al giorno 7 e poi a 2 mg il giorno 8. Gli aumenti settimanali della dose possono essere effettuati con incrementi di 1 mg a seconda della risposta clinica e della tollerabilità.

L'intervallo di dose target raccomandato è compreso tra 2 mg e 4 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata è di 4 mg.

Agitazione nella demenza di Alzheimer

La dose iniziale raccomandata di REXULTI per il trattamento dell'agitazione nella demenza di Alzheimer (ADA) è di 0,5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 7. Il dosaggio deve essere aumentato a 1 mg nei giorni da 8 a 14 e a 2 mg nel giorno 15.

Prima di iniziare e durante il trattamento con REXULTI, i pazienti con ADA devono essere esaminati per verificare la presenza di fattori reversibili che possono portare all'agitazione (ad esempio, dolore, infezioni, politerapia, delirio acuto) e, se necessario, devono essere trattati in modo appropriato. Gli interventi non farmacologici devono essersi dimostrati inefficaci prima dell'inizio del trattamento (vedere Efficacia clinica).

REXULTI non deve essere utilizzato come trattamento «al bisogno» per l'ADA.

Terapia di mantenimento

Schizofrenia

L'intervallo della dose raccomandato è 2 - 4 mg/giorno. La necessità della terapia di mantenimento e la dose appropriata devono essere controllati regolarmente.

Agitazione nella demenza di Alzheimer

Il dosaggio consigliato è di 2 - 3 mg una volta al giorno. Dopo almeno 28 giorni con 2 mg una volta al giorno, la dose può essere aumentata alla dose massima giornaliera raccomandata di 3 mg, se clinicamente giustificato. L'efficacia deve essere riesaminata dopo 12 settimane e successivamente a intervalli regolari per determinare la necessità di continuare il trattamento e il dosaggio appropriato di REXULTI. Il trattamento con REXULTI deve essere interrotto se la risposta alla terapia è inadeguata.

Tipo di assunzione

REXULTI si assume per via orale con o senza cibo. REXULTI può essere assunto solo come compressa intera.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di REXULTI nel trattamento della schizofrenia non sono state stabilite nei soggetti anziani (di età superiore ai 65 anni).

Esposizione simile a brexpiprazolo è stata osservata quando REXULTI è stato somministrato a soggetti anziani sani (di età superiore ai 65 anni) e a soggetti adulti (18 - 45 anni) (vedere Farmacocinetica). In generale, la dose per i pazienti anziani deve essere scelta con cautela e all'estremità inferiore dell'intervallo della dose tenuto conto delle più frequenti compromissioni epatiche, renali e cardiache, delle comorbidità e delle altre terapie farmacologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti schizofrenici con disfunzione epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥7), la dose massima raccomandata è di 3 mg una volta al giorno e di 2 mg una volta al giorno per i pazienti con ADA.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti schizofrenici con insufficienza renale moderata, grave o terminale (clearance della creatinina CL_cr < 60 ml/min), la dose massima raccomandata è di 3 mg una volta al giorno e di 2 mg una volta al giorno per i pazienti con ADA.

Altri gruppi di pazienti speciali

Non è richiesto un aggiustamento della dose di REXULTI in base al sesso, all'etnia o al consumo di tabacco (vedere Farmacocinetica).

Tabella 1: Aggiustamenti della dose nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 e per l'uso concomitante con inibitori o induttori del CYP

* Se l'induttore del CYP3A4 somministrato in concomitanza viene interrotto, la dose deve essere ridotta al suo livello originale in 1-2 settimane.

Bambini di età inferiore ai 13 anni

Rexulti non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 13 anni. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Effetto di classe: I pazienti più anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con antipsicotici hanno un rischio di morte più elevato rispetto a quelli trattati con placebo.

L'analisi di 17 studi controllati verso placebo sulle psicosi legate alla demenza (durata modale di 10 settimane), che hanno coinvolto principalmente pazienti trattati con antipsicotici atipici, ha mostrato un aumento del rischio di morte di 1,6-1,7 volte nei pazienti trattati con i medicamenti rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di mortalità nei pazienti trattati con i medicamenti è stato di circa il 4,5%, rispetto al 2,6% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con demenza di Alzheimer, REXULTI non è autorizzato per il trattamento della psicosi, ma solo per il trattamento dell'agitazione associata alla malattia di base.

Rischio di suicidio

Effetto di classe: I disturbi psicotici aumentano il rischio di tentativi di suicidio. I pazienti ad alto rischio devono essere attentamente monitorati e supportati clinicamente in modo adeguato durante la terapia farmacologica.

I pazienti affetti da ADA con segni di grave rischio di suicidio non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Malattie cerebrovascolari

Effetto di classe: Negli studi controllati con placebo con risperidone, aripiprazolo e olanzapina in pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, è stata riscontrata una maggiore incidenza di eventi cerebrovascolari avversi (ictus e disturbi circolatori transitori), compreso il decesso, rispetto al placebo.

I pazienti affetti da ADA con patologie preesistenti del SNC, tra cui malattie cerebrovascolari e forme miste di demenza, sono stati esclusi dal programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Malattie cardiovascolari

I pazienti affetti da ADA con malattie cardiovascolari preesistenti clinicamente significative (tra cui fibrillazione atriale non controllata, insufficienza cardiaca o cardiopatia ischemica) non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Prolungamento dell'intervallo QT

I pazienti affetti da ADA con QTcF preesistente ≥450 ms negli uomini e ≥470 ms nelle donne e/o con farmaci potenzialmente in grado di indurre un prolungamento del QT non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Ipotensione ortostatica e sincope

L'ipotensione ortostatica può essere associata ad effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza e tachicardia. Il rischio più alto è generalmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose. I pazienti a maggior rischio di questi effetti indesiderati o di sviluppare complicanze dovute all'ipotensione comprendono soggetti con disidratazione, ipovolemia, sotto terapia anti-ipertensiva, anamnesi di malattia cardiovascolare (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia o anomalie della conduzione), anamnesi di malattia cerebrovascolare e pazienti che sono nuovi alla terapia antipsicotica. In questi pazienti devono essere prese in considerazione una dose iniziale più bassa e una titolazione più lenta e devono essere monitorati i segni vitali ortostatici.

Schizofrenia

Negli studi clinici a breve termine controllati con placebo con REXULTI in pazienti con schizofrenia, è stata osservata la seguente incidenza di eventi avversi dovuti a ipotensione ortostatica con REXULTI rispetto al placebo: Vertigini (2,3% contro 1,4%), ipotensione ortostatica (0,4% contro 0,2%) e sincope (0,1% contro 0%).

Agitazione nella demenza di Alzheimer

I pazienti affetti da ADA con una storia di ipotensione ortostatica sono stati esclusi dal programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Negli studi clinici REXULTI, controllati con placebo, a dose fissa o flessibile, della durata di 12 settimane, condotti su pazienti affetti da ADA (età compresa tra 51 e 90 anni), l'incidenza di eventi avversi correlati all'ipotensione ortostatica è stata paragonabile nei pazienti trattati con REXULTI e in quelli trattati con placebo, compresi capogiri (3,2% vs. 3,4%), ipotensione ortostatica (0,5% vs. 0,5%) e sincope (0,2% vs. 0,8%).

Tromboembolismo venoso

Effetto di classe: Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) durante il trattamento con antipsicotici. I pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV. Pertanto, i possibili fattori di rischio per TEV devono essere accuratamente valutati prima e durante il trattamento con REXULTI e devono essere adottate misure precauzionali.

I pazienti affetti da ADA con una storia di TEV non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

L'SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato all'uso di antipsicotici, incluso brexpiprazolo. Le manifestazioni cliniche della SNM comprendono: febbre molto alta, rigidità muscolare, stato mentale alterato e segni di instabilità autonomica (polso o pressione sanguigna irregolari, tachicardia, sudorazione e aritmie cardiache). Altri segni possono includere un aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta di inspiegabile eziologia senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, incluso REXULTI, devono essere sospesi. Se un paziente necessita di un trattamento antipsicotico dopo il recupero dalla SNM, l'eventuale ripresa della terapia farmacologica deve essere attentamente esaminata. Il paziente deve essere monitorato attentamente poiché sono state segnalate recidive di SNM.

I pazienti affetti da ADA con una storia di NMS non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Crisi epilettiche

Effetto di classe: Come altri antipsicotici, REXULTI deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o di altre condizioni con una soglia convulsiva potenzialmente ridotta. I pazienti affetti da ADA con una storia di epilessia e/o che assumono farmaci antiepilettici non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Discinesia tardiva

Effetto di classe: Durante il trattamento con antipsicotici si può sviluppare una sindrome di movimenti discinetici involontari, probabilmente irreversibili. La maggiore prevalenza di questa sindrome sembra essere nei pazienti anziani, soprattutto nelle donne anziane. Tuttavia, sulla base delle stime di prevalenza, non è possibile prevedere quali pazienti siano inclini a sviluppare questa sindrome all'inizio del trattamento antipsicotico.

Tuttavia, sulla base delle stime di prevalenza, non è possibile prevedere all'inizio del trattamento antipsicotico quali pazienti possono sviluppare questa sindrome. Se durante il trattamento con REXULTI si verificano segni e sintomi di discinesia tardiva, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del medicamento. I sintomi possono successivamente peggiorare temporaneamente o manifestarsi solo dopo l'interruzione del trattamento.

Distonia

Effetto di classe: durante i primi giorni di trattamento, gli individui predisposti possono manifestare sintomi di distonia, contrazioni anormali di lunga durata dei gruppi muscolari. I sintomi della distonia comprendono spasmi dei muscoli del collo, che a volte possono evolvere in senso di costrizione della gola, difficoltà a deglutire, respiro corto e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a basse dosi, si manifestano più frequentemente e con maggiore intensità con gli antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e in dosi più elevate. Nei maschi e nei pazienti più giovani, è stato osservato un aumentato rischio di distonia acuta.

Disturbi del controllo degli impulsi

Casi di disturbi del controllo degli impulsi, inclusa la dipendenza dal gioco, sono stati segnalati in pazienti trattati con brexpiprazolo. I pazienti con una storia di disturbi del controllo degli impulsi possono presentare un rischio aumentato e devono essere monitorati attentamente. Va notato che i sintomi di un disturbo di controllo degli impulsi possono essere associati alla malattia di base in tutte le indicazioni.

Malattie del SNC diverse dalla demenza di Alzheimer (DA)

I pazienti affetti da ADA con delirio acuto o delirio entro 30 giorni, demenza o altri disturbi della memoria non dovuti alla malattia di Alzheimer sono stati esclusi dal programma di sviluppo clinico di REXULTI. REXULTI non deve essere utilizzato per il trattamento di stati confusionali o di agitazione acuti associati a condizioni diverse dalla demenza di Alzheimer (ad es. delirio acuto, psicosi, altri tipi di demenza).

Iperglicemia e diabete mellito

Effetto di classe: Nei pazienti trattati con antipsicotici è stata segnalata iperglicemia, che in alcuni casi è stata molto pronunciata ed è stata accompagnata da chetoacidosi, coma iperosmolare o morte.

I pazienti trattati con antipsicotici devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). I pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per il diabete mellito (come obesità o anamnesi familiare di diabete) devono essere monitorati regolarmente per identificare l'eventuale peggioramento del controllo del metabolismo del glucosio. Nei pazienti con iperglicemia significativa correlata al trattamento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di REXULTI.

I pazienti affetti da ADA con diabete mellito instabile o non controllato non sono stati studiati nel programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Schizofrenia

Negli studi clinici condotti su REXULTI in pazienti affetti da schizofrenia (studi 331-10-231 e 331-10-230 (vedere Efficacia clinica)), le variazioni dei livelli di glucosio a digiuno sono risultate comparabili tra i soggetti trattati con REXULTI e con placebo.

Anche nello studio di mantenimento a lungo termine (Studio 331-10-232 (vedere Efficacia clinica)), le variazioni medie dei livelli di glucosio sierico dal basale all'ultima visita sono state piccole per il gruppo REXULTI (2,11 mg/dl) e per il gruppo placebo (-1,62 mg/dl), e non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Negli studi a lungo termine in aperto, la variazione media dei livelli di glucosio sierico a digiuno dal basale all'ultima visita è stata di 2,31 mg/dl (N = 1120).

Agitazione nella demenza di Alzheimer

Negli studi controllati con placebo della durata di 12 settimane condotti su pazienti (di età compresa tra 51 e 90 anni) affetti da ADA, la percentuale di pazienti con spostamento dei livelli di glucosio a digiuno da normali (<100 mg/dl) o alterati (≥100 e <126 mg/dl) a elevati (≥126 mg/dl) è stata simile nei pazienti trattati con REXULTI (14%) e nei pazienti trattati con placebo (14%).

Tra i pazienti (di età compresa tra 55 e 90 anni) dello studio clinico 331-14-213, controllato con placebo e della durata di 12 settimane, che sono passati a uno studio di estensione di 12 settimane 331-201-00182 con trattamento attivo, il 18% dei pazienti con livelli di glucosio a digiuno normali o alterati al basale è passato a un livello di glucosio a digiuno elevato (>126 mg/dl).

Aumento ponderale e dislipidemia

Effetto di classe: Durante il trattamento con antipsicotici si sono verificate alterazioni metaboliche come aumento di peso e dislipidemia. Gli antipsicotici atipici possono causare alterazioni del profilo lipidico. Prima o poco dopo l'inizio della terapia antipsicotica, si raccomanda di stabilire un profilo lipidico a digiuno all'inizio e di monitorarlo regolarmente durante il trattamento.

Con il trattamento prolungato con brexpiprazolo è stato osservato un aumento dell'incidenza dell'aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso all'inizio e durante il trattamento. (per l'aumento di peso, vedere la descrizione degli effetti avversi specifici e le informazioni aggiuntive).

Dislipidemia

Schizofrenia

Nei soggetti trattati con antipsicotici atipici possono verificarsi variazioni indesiderate dei lipidi.

Negli studi 331-10-231 e 331-10-230, le variazioni del colesterolo totale a digiuno, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL erano comparabili nei pazienti trattati con REXULTI e in quelli trattati con placebo. La tabella 2 mostra la percentuale di pazienti con variazioni nei trigliceridi a digiuno.

Tabella 2: Variazione dei trigliceridi a digiuno negli studi 331-10-231 e 331-10-230

* Indica n/N, dove N = numero totale di pazienti con una misurazione basale e almeno una misurazione post-basale; n = numero di pazienti con una variazione.

Nello studio 331-10-232 non sono state riscontrate differenze clinicamente significative tra i gruppi di trattamento nell'incidenza di parametri metabolici potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico.

Negli studi a lungo termine, in aperto, la variazione media dei trigliceridi a digiuno dal basale all'ultima visita è stata di 2,14 mg/dl (N = 1123).

Agitazione nella demenza di Alzheimer

Negli studi clinici controllati con placebo, della durata di 12 settimane, condotti su pazienti affetti da ADA (età compresa tra 51 e 90 anni), la frequenza delle variazioni del colesterolo totale (da normale < 200 mg/dl a elevato ≥240 mg/dl), del colesterolo LDL (da normale <100 mg/dl a elevato ≥160 mg/dl) e del colesterolo HDL (da normale ≥40 mg/dl a basso <40 mg/dl) era paragonabile tra i pazienti trattati con REXULTI (6,6%, 6,1%, 17,1%) e quelli trattati con placebo (9,4%, 5,9%, 13,7%). La frequenza di variazione dei livelli di trigliceridi a digiuno dall'intervallo normale/limite (<200 mg/dl) all'intervallo gravemente elevato (≥500 mg/dl) è stata paragonabile tra i pazienti con ADA trattati con REXULTI (0,4%) e quelli trattati con placebo (0,3%).

Tra i pazienti (di età compresa tra 55 e 90 anni) che sono passati dallo studio clinico 331-14-213, controllato con placebo e della durata di 12 settimane, allo studio di estensione 331-201-00182 con trattamento attivo, il 10% dei pazienti in trattamento con REXULTI ha mostrato uno spostamento del colesterolo totale (Nücolesterolo) dall'intervallo normale (< 200 mg/dl al basale) all'intervallo elevato (≥240 mg/dl) e il 14% dei pazienti in trattamento con REXULTI ha mostrato uno spostamento del colesterolo HDL dall'intervallo normale (≥40 mg/dl al basale) all'intervallo basso (< 40 mg/dl). Il 12% dei pazienti ha mostrato un passaggio da valori basali di trigliceridi normali (< 150 mg/dl) a un range elevato (da 200 a < 500 mg/dl).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Effetto di classe: Leucopenia/neutropenia è stata segnalata con un trattamento antipsicotico. Per altri agenti in questa classe, è stata osservata agranulocitosi (inclusi decessi).

I potenziali fattori di rischio per leucopenia/neutropenia includono la bassa conta leucocitaria preesistente e una storia di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci. Nei pazienti con questi fattori di rischio, l'emocromo completo deve essere monitorato frequentemente durante i primi mesi di terapia. In assenza di altri fattori causali, REXULTI deve essere interrotto al primo segno di calo della conta leucocitaria.

I pazienti con neutropenia devono essere attentamente monitorati per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente se si manifestano tali sintomi. Nei pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm³), REXULTI deve essere interrotto e la conta leucocitaria monitorata fino al recupero.

Termoregolazione

Effetto di classe: Gli antipsicotici possono interferire con la capacità del corpo di ridurre la temperatura corporea interna. Nei pazienti a rischio di aumento della temperatura corporea centrale (ad esempio a causa di esercizio fisico intenso, caldo estremo, disidratazione o trattamento concomitante con farmaci anticolinergici), REXULTI deve essere prescritto con la dovuta cautela.

Disfagia

Effetto di classe: Dismotilità esofagea e aspirazione sono state osservate durante la terapia antipsicotica. REXULTI e altri antipsicotici devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione. REXULTI non è stato studiato in pazienti con disfagia, ridotta assunzione orale e/o tubi di alimentazione enterale.

Prolattina

Brexpiprazolo può aumentare i livelli di prolattina. Gli aumenti associati al trattamento con brexpiprazolo sono generalmente lievi e possono attenuarsi durante il trattamento. Tuttavia, in rari casi, l'effetto può persistere durante il trattamento (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Anziani

Schizofrenia

Gli studi clinici con REXULTI hanno incluso un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare la potenziale risposta differenziale rispetto ai soggetti più giovani. I soggetti anziani (> 65 anni) hanno mostrato un'esposizione sistemica a brexpiprazolo paragonabile a quella dei soggetti adulti (18 - 45 anni) (vedere Farmacocinetica e Posologia/Impiego). I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza hanno un rischio di morte più elevato se trattati con antipsicotici rispetto al placebo (vedi sopra): Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza).

Agitazione nella demenza di Alzheimer

Il numero totale di pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni trattati con REXULTI negli studi clinici di 12 settimane controllati con placebo sugli ADA è stato di 556 (216 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 273 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 67 pazienti di età pari a 85 anni). Nello studio di estensione in aperto 331-201-00182 (NCT03594123), sono stati trattati 259 pazienti, tra cui 100 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 108 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 22 pazienti di età pari o superiore a 85 anni.

Negli studi clinici controllati di 12 settimane condotti su pazienti geriatrici (di età maggiore o uguale a 65 anni) per il trattamento degli ADA, l'incidenza di cadute (2%) e vertigini (3%) nei pazienti trattati con REXULTI a dose fissa o flessibile è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo (cadute e vertigini entrambe al 3%).

Risultati evidenti dei test di laboratorio

I pazienti affetti da ADA che presentavano anomalie mediche significative negli esami di laboratorio, come l'innalzamento della creatinfosfochinasi, dei parametri chimici sierici, epatici e tiroidei, sono stati esclusi dal programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, la dose deve essere aggiustata (vedere Farmacocinetica e Posologia/Impiego).

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disfunzione renale, la dose deve essere aggiustata (vedere Farmacocinetica e Posologia/Impiego).

Lattosio

Le compresse rivestite con film di REXULTI contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

REXULTI è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP2D6. Sulla base dei risultati degli studi di interazione farmacologica, è raccomandato un aggiustamento della dose a metà della dose di mantenimento nei soggetti che ricevono potenti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4. Sulla base delle stime ricavate dall'analisi farmacocinetica della popolazione, i metabolizzatori estensivi del CYP2D6 che ricevono sia inibitori del CYP3A4 che del CYP2D6 o i metabolizzatori lenti del CYP2D6 che ricevono forti inibitori del CYP3A4 dovrebbero avere un aumento di circa 4–5 volte delle concentrazioni di brexpiprazolo. Pertanto, la dose di REXULTI in questi soggetti deve essere ridotta a un quarto della dose raccomandata (vedere Posologia/Impiego).

Se REXULTI è somministrato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4 (ad es. rifampicina), la dose deve essere aumentata di 2 volte e ulteriormente aggiustata in base alla risposta clinica (vedere Posologia/Impiego).

Inibitori enzimatici

Forti inibitori del CYP2D6

La somministrato concomitante di una singola dose orale di REXULTI da 2 mg con chinidina (324 mg/giorno per 7 giorni), un potente inibitore del CYP2D6 (non approvato in Svizzera), ha aumentato l'area sotto la curva (AUC) di brexpiprazolo del 94%.

Ketoconazolo e altri potenti inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, con una singola dose orale di REXULTI da 2 mg ha aumentato l'AUC di brexpiprazolo del 97%.

Inibitori del CYP2B6

La somministrazione concomitante di una singola dose orale di REXULTI da 2 mg con ticlopidina (250 mg due volte al giorno per 7 giorni), un inibitore del CYP2B6 (non approvato in Svizzera), non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di brexpiprazolo.

Induttori enzimatici

Rifampicina e altri induttori del CYP3A4

La somministrato concomitante di rifampicina (600 mg due volte al giorno per 12 giorni), un potente induttore del CYP3A4, con una singola dose orale di REXULTI da 4 mg, ha ridotto la C_max di brexpiprazolo di circa il 31% e l'AUC di circa il 73%.

Altre interazioni

Modificatori del pH dell'acido gastrico

La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno per 5 giorni), un inibitore della pompa protonica (PPI) ampiamente utilizzato, con una singola dose orale di REXULTI da 4 mg non ha avuto effetti sull'assorbimento di brexpiprazolo.

Effetto di REXULTI su altri medicamenti

I dati in vitro hanno mostrato un'inibizione minima o nulla degli isoenzimi del CYP450 da parte di brexpiprazolo. È stata anche studiata la potenziale inibizione in vitro di MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, trasportatori di estrusione multifarmaco e tossina (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 da parte di brexpiprazolo. Brexpiprazolo o il suo principale metabolita è stato identificato solo come potenziale inibitore del trasportatore di efflusso BCRP di BCRP, OATP1B1, MATE1 e MATE2-K, ma non come inibitore degli altri trasportatori testati.

Studi clinici mostrano che REXULTI per via orale (2 mg/giorno, per 5 giorni) non ha effetto sulla farmacocinetica di destrometorfano (un substrato del CYP2D6), lovastatina (un substrato del CYP3A4, non approvato in Svizzera), bupropione (un substrato del CYP2B6) o fexofenadina (un substrato del trasportatore P-gp). REXULTI (dose singola da 6 mg) non ha influenzato l'assorbimento di rosuvastatina (un substrato del trasportatore BCRP e OATP).

Alcool

REXULTI non è stato studiato in pazienti con consumo concomitante di alcol.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso di REXULTI prima del concepimento, durante la gravidanza o l'allattamento. REXULTI non deve essere usato durante la gravidanza, da madri che allattano o in pazienti in età riproduttiva che non usano contraccettivi.

La teratogenicità non è stata osservata negli studi sulla riproduzione animale, ma è stato segnalato un aumento del numero dei decessi perinatali (vedere Dati preclinici).

Ad oggi non sono stati eseguiti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza per determinare i rischi di assunzione concomitante di medicamenti con REXULTI. I neonati di madri che hanno assunto antipsicotici come REXULTI durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto. In questi bambini sono stati segnalati irrequietezza, aumento o diminuzione anomala del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione. Queste complicazioni variavano in gravità. In alcuni casi i sintomi erano auto-limitanti, in altri casi erano necessari un trattamento in terapia intensiva e un ricovero prolungato.

Non è noto l'effetto di REXULTI sul travaglio e sul parto negli esseri umani.

Allattamento

Non è noto se brexpiprazolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Brexpiprazolo è stato escreto nel latte delle femmine di ratto. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi sul neonato, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con REXULTI, tenendo conto del rischio di interrompere la terapia per la madre.

Fertilità

L'effetto del brexpiprazolo sulla fertilità umana non è stato studiato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una riduzione della fertilità femminile (vedere Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Come per altri antipsicotici che possono potenzialmente compromettere le capacità di giudizio, di pensiero e motorie, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione quando guidano veicoli o fanno funzionare macchinari pericolosi fino a quando fino a quando non sia certo che queste attività non siano compromesse per i pazienti in trattamento con REXULTI.

Negli studi a breve termine, controllati con placebo, in pazienti con schizofrenia è stata riportata sonnolenza (inclusi sedazione e aumentato bisogno di dormire) nel 5% dei pazienti trattati con REXULTI e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi a lungo termine in aperto, l'incidenza della sonnolenza e degli effetti correlati è stata del 3%.

La demenza compromette la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Negli studi clinici controllati con placebo, della durata di 12 settimane, condotti su pazienti affetti da ADA (età compresa tra 51 e 90 anni), è stata riportata sonnolenza (inclusa sedazione) nel 4% dei pazienti trattati con REXULTI rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti indesiderati

Schizofrenia

Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) osservate più frequentemente negli adulti sono state acatisia (5,6%) e aumento ponderale (3,9%), e negli adolescenti, nausea (6,4%), sonnolenza (4,5%) e acatisia (3,6%). Le reazioni avverse sono state per lo più da lievi a moderate e generalmente non hanno portato all'abbandono dello studio.

Riassunto delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse associate alla terapia con brexpiprazolo è elencata di seguito. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state segnalate in studi di fase 2 e 3 a breve termine, controllati con placebo, condotti su adulti a dosi terapeutiche appropriate (da 2 mg a 4 mg) e in studi di fase 3 a breve termine, controllati con placebo, condotti su bambini e adolescenti a dosi terapeutiche appropriate (da 1 mg a 4 mg). Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Gli effetti indesiderati all'interno della categoria di frequenza sono in ordine decrescente di gravità.

* L'irrequietezza può essere correlata all'effetto farmacologico di brexpiprazolo ed è elencata, sebbene la differenza rispetto al placebo sia inferiore allo 0,5%.

** Include sedazione e ipersonnia

# Effetti avversi segnalati dopo la commercializzazione

*** La classificazione dei livelli elevati di prolattina nel sangue si basa sui criteri per valori potenzialmente clinicamente rilevanti (PCR) > 1 × limite superiore della norma (ULN).

Agitazione nella demenza di Alzheimer

La sicurezza di REXULTI è stata valutata in 655 pazienti (di età compresa tra 51 e 90 anni) con una sospetta diagnosi di ADA che hanno partecipato a tre studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane in cui REXULTI è stato somministrato a dosi giornaliere ≤1 mg (157 pazienti), 2 mg (213 pazienti), 3 mg (153 pazienti) o a dosi flessibili tra 0,5 e 2 mg (132 pazienti). Gli effetti collaterali più frequentemente osservati negli studi clinici di 12 settimane controllati con placebo sono stati insonnia (3,7%), sonnolenza (3,4%), infezioni del tratto urinario (2,6%) e diarrea (2,0%). Tutti gli eventi si sono verificati più frequentemente nel gruppo brexpiprazolo rispetto al gruppo placebo.

Sono stati presi in considerazione anche i dati di sicurezza di uno studio di estensione in aperto: I pazienti idonei possono partecipare a questo studio (331-201-00182) con un trattamento attivo per altre 12 settimane. Per questo studio sono state esaminate, ricoverate e trattate in totale 259 persone. Nello studio principale 331-14-213 (NCT03548584), 163 persone hanno ricevuto brexpiprazolo e 96 persone hanno ricevuto un placebo. I pazienti randomizzati a ricevere 2 mg/die o 3 mg/die nello studio principale 331-14-213 hanno mantenuto questa dose anche nello studio di estensione 331-201-00182. Gli effetti collaterali più frequentemente osservati nello studio di estensione con trattamento attivo sono stati cefalea (3,5%), cadute (2,3%), sonnolenza (1,9%), vertigini (1,9%), nasofaringite (1,9%) e agitazione (1,5%).

Riassunto delle reazioni avverse

Le ADR riportate negli studi clinici descritti sull'AAD con brexpiprazolo sono elencate di seguito per classe di organi del sistema e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), rara (da ≥1/10.000 a < 1/1000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Ulteriori dati sulla sicurezza

Il brexpiprazolo è stato studiato in ulteriori indicazioni non approvate in Svizzera come terapia aggiuntiva agli antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) e come terapia aggiuntiva per l'ADHD.

In questi studi sono stati rilevati i seguenti effetti indesiderati che non erano descritti nelle indicazioni approvate per schizofrenia e AAD: stipsi, dispepsia, ansia, ipersensibilità e aumento dei livelli di prolattina.

Descrizione degli effetti avversi specifici e informazioni aggiuntive

Indicazione: Schizofrenia negli adulti

Altri sintomi extrapiramidali tra cui l'acatisia

Negli studi 331-10-231 (NCT01396421) e 331-10-230 (NCT01393613), l'incidenza di eventi EPS-correlati (esclusi gli eventi di acatisia) è stata del 5,1% nei pazienti trattati con REXULTI rispetto al 3,5% nei pazienti trattati con il placebo. La frequenza degli eventi di acatisia è stata del 5,4% nei pazienti trattati con REXULTI rispetto al 4,9% nei pazienti trattati con il placebo. Casi emergenti di acatisia sono stati riportati in tutti i bracci di trattamento più frequentemente durante le prime 3 settimane di trattamento e sono stati da lievi a moderati.

Negli studi 331-10-231 e 331-10-230, è stata utilizzata la Simpson Angus Scale (SAS) per i sintomi extrapiramidali, la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) per l'acatisia e l'Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) per la discinesia. Le deviazioni medie dal basale alla visita finale nei pazienti che assumevano REXULTI sui test SAS, BARS e AIMS (-0,10; -0,02 e -0,08) erano paragonabili a quelle dei pazienti che assumevano placebo (0,00; 0,01 e 0,07).

Anche nello studio 331-10-232 (NCT01668797) le deviazioni medie dal basale alla visita finale sui test SAS, BARS e AIMS erano comparabili nei pazienti che assumevano REXULTI e placebo.

Aumento di peso

Negli studi a breve termine 331-10-231 e 331-10-230 (vedere Efficacia clinica), la percentuale di pazienti con aumento di peso potenzialmente clinicamente rilevante (≥7% del peso corporeo) è stata del 10,5% nel gruppo REXULTI 2 mg/die e del 10,2% nel gruppo REXULTI 4 mg/die, rispetto al 4,1% nel gruppo placebo. L'aumento di peso medio all'ultima visita è stato di 1,2 kg in entrambi i gruppi REXULTI e di 0,2 kg nel gruppo placebo.

Nello studio 331-10-232 (vedere Efficacia clinica), la percentuale di pazienti con un aumento di peso ≥7% all'ultima visita è stata del 3,1% nel gruppo REXULTI, rispetto all'1,0% nel gruppo placebo.

Negli studi in aperto a lungo termine sulla schizofrenia (331-10-237 (NCT01397786), 331-08-210 (NCT01649557), 14644B (NCT01810783)) (vedere Efficacia clinica), la variazione media del peso corporeo dal basale all'ultima visita è stata di 1,1 kg. La percentuale di pazienti con aumento di peso potenzialmente clinicamente rilevante (≥7%) è stata del 18% e lo 0,4% dei soggetti ha interrotto il trattamento a causa dell'aumento di peso.

Indicazione: Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali negli adolescenti siano simili a quelli degli adulti.

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Negli studi a breve termine, l'acatisia è stato l'evento avverso correlato agli EPS più frequentemente segnalato nel gruppo brexpiprazolo (da 1 mg/die a 4 mg/die) (3,6%) rispetto al 2,9% nel gruppo placebo. Altri eventi avversi correlati agli EPS segnalati in studi controllati a breve termine su pazienti pediatrici includevano rigidità muscolare (0,9%), ipocinesia (0,9%) e tremore (0,9%).

Acatisia

L'incidenza di acatisia nei bambini e negli adolescenti trattati con brexpiprazolo in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a breve termine è stata del 3,6% rispetto al 2,9% con placebo.

L'incidenza di acatisia nello studio in aperto, a lungo termine è stata del 5,1%. Vedere la sezione «Efficacia clinica».

Aumento di peso

In uno studio controllato a breve termine, la percentuale di partecipanti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al basale) è stata dell'8,2% nel gruppo trattato con brexpiprazolo rispetto al 4,9% nel gruppo placebo. L'aumento di peso medio tra il basale e l'esame finale è stato di 0,8 kg nei partecipanti trattati con brexpiprazolo e di 0,0 kg nei partecipanti trattati con placebo. Per correggere la crescita normale, sono stati derivati ​​degli Z-score (misurati in deviazioni standard [DS]), che normalizzano la crescita naturale di bambini e adolescenti rispetto agli standard della popolazione aggiustati per età e sesso. Una variazione dello Z-score <0,5 DS è considerata non clinicamente significativa. In questo studio, non è stata osservata alcuna variazione dello Z-score medio tra il basale e l'esame finale nei gruppi trattati con brexpiprazolo e placebo. Nel 4,5% dei pazienti trattati con brexpiprazolo e nel 3,9% di quelli trattati con placebo, lo Z-score per il peso corporeo, aggiustato per età e sesso, è aumentato di almeno 0,5 DS rispetto al basale. Eventi avversi transitori (TEAE) (aumento di peso) sono stati segnalati nell'1,7% di tutti i pazienti nel gruppo brexpiprazolo, rispetto al 3,4% nel gruppo placebo.

Nello studio in aperto a lungo termine, la percentuale di pazienti con aumento di peso clinicamente significativo (aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al basale) a ogni visita è stata del 47,3% nel gruppo brexpiprazolo. La variazione media dello Z-score dal basale all'ultima visita è stata di 0,00 DS per il peso corporeo, mentre il 21,8 % dei pazienti ha manifestato un aumento dello Z-score per il peso corporeo, aggiustato per età e sesso, di almeno 0,5 DS rispetto al basale. Eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) sotto forma di aumento di peso sono stati osservati nel 10,9% dei soggetti, mentre eventi avversi correlati al trattamento sotto forma di aumento dell'appetito, aumento dell'indice di massa corporea (BMI) o aumento della circonferenza vita sono stati riportati rispettivamente in due, uno e un soggetto.

Prolattina

In uno studio controllato a breve termine, l'incidenza di elevati livelli di prolattina nel sangue è stata del 32,4% nel gruppo brexpiprazolo (da 2 mg a 4 mg) rispetto al 10,2% nel gruppo placebo. Livelli elevati di prolattina erano più comuni nelle donne che negli uomini nello studio a breve termine (26,8% vs. 24,5%). L'incidenza di aumenti di prolattina > 1 × ULN è stata del 26,8% nelle donne nel gruppo brexpiprazolo (da 2 mg a 4 mg) rispetto al 6,3% nel gruppo placebo e del 24,5% negli uomini rispetto al 6% nel gruppo placebo. Nello studio a lungo termine, l'2,0% dei partecipanti ha riportato livelli elevati di prolattina nel sangue e lo 0,7% ha riportato iperprolattinemia.

Sonnolenza, inclusa sedazione e ipersonnia: nello studio a breve termine, l'incidenza di sonnolenza-TEAE (sedazione, sonnolenza, ipersonnia) nel gruppo trattato con brexpiprazolo 2-4 mg è stata del 7,3% rispetto al 6,7% nel gruppo placebo. In uno studio in aperto a lungo termine, l'incidenza di sonnolenza-TEAE (sedazione, sonnolenza, ipersonnia) è stata dell'12,6%. Questi TEAE sono stati di gravità da lieve a moderata.

Comportamento suicidario

In uno studio controllato a breve termine, è stato segnalato un evento avverso correlato al trattamento (TEAE) associato a comportamento suicidario in un soggetto (0,9%, un evento non grave) nel gruppo brexpiprazolo e in nessun soggetto nel gruppo placebo. In uno studio aperto a lungo termine, sono stati segnalati TEAE associati a comportamento suicidario in 9 soggetti (3,1%) (vedere Avvertenze e precauzioni).

Indicazione: Agitazione nella demenza di Alzheimer

L'incidenza degli eventi avversi correlati all'EPS segnalate è stata del 5,3%% nei pazienti trattati con REXULTI rispetto al 3,1% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di eventi di acatisia nei pazienti trattati con REXULTI è stata dell'1,8% rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi clinici controllati di 12 settimane sull'ADA, sono stati raccolti dati oggettivi sulla Simpson-Angus Rating Scale (SAS) per l'EPS, sulla Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) per l'acatisia e sulla Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) per la discinesia.

La variazione media dal basale all'ultima visita per SAS, BARS e AIMS nei pazienti trattati con REXULTI è stata paragonabile a quella dei pazienti trattati con placebo.

La percentuale di pazienti che è passata da normale ad anormale è stata maggiore nei pazienti trattati con REXULTI rispetto al placebo per il SAS (6% contro 2%).

Aumento di peso

Negli studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane in pazienti (di età compresa tra 51 e 90 anni) con ADA (Studio 331-12-283 (NCT01862640) con dose fissa, Studio 331-14-213 con dose fissa (vedere Efficacia clinica) e Studio 331-12-284 (NCT01922258) con dose flessibile, la percentuale di pazienti con un aumento del peso corporeo (kg) ≥7% ad ogni visita è stata dell'1,7% nel gruppo REXULTI rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo.

Tra i pazienti (di età compresa tra 55 e 90 anni) che sono passati dallo studio clinico 331-14-213 controllato con placebo a dose fissa della durata di 12 settimane allo studio di estensione 331-201-00182 con trattamento attivo, il 3% dei pazienti ha mostrato un aumento del peso corporeo ≥7% e il 3% ha mostrato una diminuzione del peso corporeo ≥7% dal basale all'ultima visita di studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con REXULTI. La lavanda gastrica e il trattamento con un emetico possono essere utili immediatamente dopo il sovradosaggio. Se l'intervallo QT è prolungato, è necessario eseguire un ECG e istituire un monitoraggio cardiovascolare. In caso contrario, il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi su misure di supporto, mantenimento delle vie aeree, ossigenazione, ventilazione e gestione dei sintomi. Una stretta supervisione medica e monitoraggio devono continuare fino al recupero.

La somministrazione orale di carbone attivo e sorbitolo (50 g/240 ml) un'ora dopo l'ingestione di REXULTI ha ridotto la C_max di brexpiprazolo da circa il 5% al ​​23% e l'AUC dal 31% al 46%. Tuttavia, le informazioni disponibili sul potenziale terapeutico del carbone attivo per il trattamento del sovradosaggio di REXULTI sono insufficienti. Sebbene non vi siano esperienze concrete sull'effetto dell'emodialisi, è improbabile che l'emodialisi sia utile nel trattamento del sovradosaggio di REXULTI a causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche del brexpiprazolo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX16

Meccanismo d'azione

REXULTI è un nuovo agente antipsicotico atipico, la cui attività farmacologica si basa sulla modulazione dell'attività della serotonina-dopamina. Sebbene l'esatto meccanismo di azione di brexpiprazolo nel trattamento della schizofrenia o dell'agitazione nella demenza di Alzheimer non sia ancora completamente compreso, si ritiene la farmacologia del brexpiprazolo sia basata probabilmente su una combinazione di elevata affinità di legame e attività funzionale a livello di più recettori monoaminergici. Il suo effetto modulatore sui sistemi serotoninergici e dopaminergici si basa su una combinazione di attività agonista parziale sui recettori serotoninergici 5-HT_1A e dopaminergici D₂ con attività antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT_2A, con simili elevate affinità su tutti questi recettori ( K_i: 0,1 - 0,5 nM).

Brexpiprazolo mostra anche attività antagonista sui recettori noradrenergici α_1B/2C nello stesso intervallo sub-nanomolare di K_i (K_i: 0,2 - 0,6 nM). L'attività agonista parziale sui recettori 5HT_1A/D₂ combinata con l'attività antagonista sui recettori 5-HT_2A e α_1B/2C può contribuire all'attività antipsicotica di brexpiprazolo.

Farmacodinamica

Brexpiprazolo ha un'elevata affinità (K_i < 5 nM) per più recettori monoaminergici, tra cui i serotoninergici 5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT₇, i dopaminergici D₂ e D₃ ed i noradrenergici α_1A, α_1B, α_1D e α_2C. Brexpiprazolo agisce come agonista parziale sui recettori 5-HT_1A, D₂ e D₃ e come antagonista sui recettori 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT₇, α _1A, α_1B, α_1D e α_2C.

Brexpiprazolo ha una debole attività intrinseca sui recettori dopaminergici D₂. Brexpiprazolo ha una moderata affinità per i recettori H₁ dell'istamina (19 nM) e un'affinità molto debole per i recettori muscarinici M₁ (67% di inibizione a 10 uM). L'occupazione dose-risposta e il rapporto di esposizione plasma/cervello sono stati determinati in studi preclinici in vivo o ex vivo per i recettori D₂/D₃, 5-HT_2A, 5-HT_1A, 5-HT₆ e 5-HT₇ e per il trasportatore 5 HT. I risultati sono coerenti con le relative affinità di legame in vitro e dimostrano l'attività di brexpiprazolo su più bersagli nel sistema nervoso centrale a un'esposizione plasmatica rilevante.

In un ampio studio sul QTc in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, REXULTI non ha prodotto un prolungamento del QTcF dopo 12 giorni di somministrazione di dosi terapeutiche (4 mg/giorno) o sovraterapeutiche (12 mg/giorno). Nessuna correlazione è stata osservata tra le concentrazioni di brexpiprazolo e il prolungamento del QTcF.

Efficacia clinica

Schizofrenia

Adulto:

L'efficacia di REXULTI nel trattamento di pazienti adulti affetti da schizofrenia, come definito dai criteri del DSM-IV-TR, è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa, della durata di 6 settimane (studi 331-10-231 e 331-10-230) e uno studio di mantenimento a lungo termine (studio 331-10-232).

Per i pazienti eleggibili, l'ospedalizzazione o il prolungamento del ricovero ospedaliero per il trattamento della recidiva acuta della schizofrenia è risultato vantaggioso. Tali pazienti dovevano aver ricevuto un trattamento ambulatoriale adeguato con antipsicotici e aver risposto bene a questo trattamento (eccetto clozapina) negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio dello studio.

Negli studi 331-10-231 e 331-10-230, i pazienti sono stati randomizzati a dosi giornaliere di REXULTI 2 mg o 4 mg o placebo. I pazienti nei gruppi REXULTI hanno iniziato il trattamento con 1 mg una volta al giorno il giorno 1. Il giorno 5, la dose di REXULTI è stata aumentata a 2 mg una volta al giorno. Il giorno 8, a seconda del braccio di trattamento, la dose è stata mantenuta a 2 mg o aumentata a 4 mg una volta al giorno per le restanti 5 settimane di studio.

Gli studi 331-10-231 e 331-10-230 includevano anche due bracci di trattamento con basse dosi di REXULTI di 0,25 mg/giorno e 1 mg/giorno. Tuttavia, questi non sono stati inclusi nell'analisi primaria.

L'endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la variazione del punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dal basale alla settimana 6. La PANSS contiene 30 items e misura i sintomi positivi (7 items) e negativi (7 items) della schizofrenia e la psicopatologia generale (16 items). Ogni item è valutato su una scala da 1 (inesistente) a 7 (estremo). Il punteggio totale PANSS varia da 30 (miglior risultato) a 210 (peggiore risultato). Il principale endpoint secondario degli studi è stata la modifica del punteggio della Clinical Global Impression - Severity of Illness Scale (CGI S) dal basale alla settimana 6. La CGI S è una scala validata e valutata dal medico che determina lo stato clinico attuale del paziente in termini di gravità dei sintomi. Altri endpoint secondari includevano la Personal and Social Performance Scale (PSP), una scala validata e valutata dal medico che misura il funzionamento personale e sociale.

Nello studio 331-10-231, REXULTI ad entrambe le dosi, 2 mg/giorno e 4 mg/giorno, era superiore al placebo nel punteggio PANSS totale (Tabella 3). Nello studio 331-10-230, REXULTI alla dose di 4 mg/giorno era superiore al placebo nel punteggio PANSS totale (Tabella 2). Per la dose da 2 mg/giorno, l'efficacia statisticamente significativa è stata dimostrata solo nello studio 331-10-231. L'esame dei sottogruppi di popolazione in base all'età, al sesso ed all'etnia non ha rivelato alcuna evidenza di differenze nella reattività.

La Tabella 3 mostra i risultati relativi all'endpoint primario di efficacia per gli studi 331-10-231 e 331-10-230.

Tabella 3: Risultati di efficacia primaria per gli studi a 6 settimane nella schizofrenia (studi 331-10-231 e 331-10-230)

DS: deviazione standard; SE: errore standard; MQ: Minimi Quadrati, IC: intervallo di confidenza non aggiustato.

* REXULTI statisticamente significativamente superiore al placebo

^a Differenza (REXULTI meno placebo) della variazione media dei minimi quadrati dal basale, alla settimana 6

REXULTI è risultato superiore al placebo alle dosi di 2 mg/giorno e 4 mg/giorno negli endpoint secondari, nel punteggio CGI-S e nel punteggio totale PSP. Pertanto, i risultati per gli endpoint secondari nei punteggi CGI-S e PSP confermano la superiorità e l'effetto clinicamente rilevante di REXULTI rispetto al placebo.

Un'analisi intermedia precedentemente stabilita ha dimostrato che i pazienti randomizzati nel gruppo REXULTI (1 - 4 mg/giorno) avevano un tempo statisticamente significativamente più lungo prima della recidiva imminente rispetto ai pazienti randomizzati nel gruppo del placebo (p = 0,0008 Log-Rank test). L'analisi finale ha confermato il tempo statisticamente significativamente più lungo prima della recidiva imminente per i pazienti nel gruppo REXULTI rispetto al gruppo placebo (p < 0,0001, Log-Rank test). Le curve di Kaplan-Meier della proporzione cumulativa di pazienti nel gruppo di analisi finale che hanno avuto una recidiva durante il periodo di trattamento in doppio cieco nei gruppi REXULTI e placebo sono mostrate in Figura 1. In ultima analisi, l' Hazard-Ratio derivato dal Cox Proportional Hazard Model era 3,42 per il confronto tra placebo e REXULTI (IC 95%: 1,82; 6,41, tasso di recidiva 13,54% verso 38,46%). Pertanto, i pazienti nel gruppo placebo presentavano un rischio di recidiva di 3,42 volte superiore rispetto ai pazienti nel gruppo REXULTI.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per il tempo di recidiva imminente (fase di mantenimento in doppio cieco, campione di efficacia) - analisi finale, studio 3

Giovani dai 13 anni in su

L'efficacia e la sicurezza del brexpiprazolo nel trattamento di pazienti pediatrici con schizofrenia sono state studiate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 6 settimane (Studio 6) e in uno studio in aperto a lungo termine, della durata di 24 mesi. Lo studio a breve termine ha incluso 110 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere brexpiprazolo, 101 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere aripiprazolo in base alla sensibilità del test e 104 pazienti assegnati in modo casuale a ricevere placebo. L'età media era di 15 anni.

Nello studio a breve termine (Studio 6), i pazienti del gruppo brexpiprazolo hanno iniziato il trattamento con 0,5 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 e poi con 1 mg al giorno nei giorni da 5 a 7. La dose di brexpiprazolo è stata aumentata a 2 mg nei giorni da 8 a 14. La dose è stata quindi mantenuta a 2 mg o aumentata a 3 mg una volta al giorno dai giorni 15 a 21. Dopo la fase di titolazione, i pazienti hanno mantenuto la dose di mantenimento oppure l'hanno aumentata o ridotta di 1 mg fino a un massimo di 4 mg di brexpiprazolo al giorno.

L'endpoint primario di efficacia è stato definito come la variazione media dal basale alla settimana 6 nei punteggi totali della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).

Brexpiprazolo da 2 a 4 mg/die ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella variazione media dal basale nel punteggio totale PANSS rispetto al placebo.

Tabella 4: Risultati di efficacia primaria per gli studi di 6 settimane sulla schizofrenia nei pazienti pediatrici

DS: deviazione standard

SE: errore standard

Media LS: media dei minimi quadrati

CI: intervallo di confidenza non aggiustato

* Trattamento statisticamente significativamente superiore al placebo

^a Differenza (brexpiprazolo meno placebo) nei minimi quadrati della variazione media rispetto al basale, alla settimana 6

^b Il campione di efficacia include soggetti trattati che hanno una valutazione di efficacia basale e almeno una valutazione di efficacia post-basale per il punteggio totale PANSS.

Studio a lungo termine su adolescenti di età pari o superiore a 13 anni affetti da schizofrenia

Analisi completate di studi a lungo termine con dosi flessibili di brexpiprazolo da 1 a 4 mg/die hanno mostrato un miglioramento sostenuto dei sintomi dal basale al mese 24 nel punteggio totale PANSS.

Agitazione nella demenza di Alzheimer

L'efficacia di REXULTI nel trattamento dell'agitazione nella demenza di Alzheimer (ADA) è stata dimostrata in due studi a dose fissa, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane (studio 331-12-283 e 331-14-213). I pazienti dello studio dovevano soddisfare una diagnosi di probabile malattia di Alzheimer secondo i criteri del National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) e un punteggio del Mini-Mental Examination (MMSE) da ≥5 a ≤22.

Al momento dell'arruolamento nello studio, i pazienti dovevano avere un punteggio complessivo ≥4 per l'item agitazione/aggressività dell'NPI/NPI-NH (Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home Version). Al momento dell'inclusione nello studio, i pazienti dovevano presentare un comportamento agitato così forte da giustificare la farmacoterapia dopo aver escluso altre cause.

I pazienti con ADA che non avevano risposto a due o più antipsicotici in passato sono stati esclusi dal programma di sviluppo clinico di REXULTI.

Lo studio 331-12-283 ha coinvolto 433 pazienti con un'età media di 74 anni (intervallo: 51-90 anni). Lo studio 331-14-213 ha coinvolto 345 pazienti con un'età media di 74 anni (intervallo: 56-90 anni).

Nello studio 331-12-283, 78 (18%) dei pazienti trattati con REXULTI e 36 (8%) dei pazienti trattati con placebo presentavano sintomi psicotici prima dell'inizio dello studio . Nello studio 331-14-213, 44 (19%) dei pazienti trattati con REXULTI e 21 (18%) dei pazienti trattati con placebo hanno riportato una storia di sintomi psicotici.

L'endpoint primario di efficacia in tutti gli studi era la variazione dei punteggi del Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) tra il basale e la 12a settimana. Il CMAI è un questionario clinico composto da 29 voci che valuta la frequenza delle manifestazioni di agitazione nei pazienti anziani sulla base dei suggerimenti dei caregiver.

I pazienti dello studio 331-14-213 dovevano soddisfare i criteri del fattore 1 del CMAI (comportamento aggressivo) oltre ai criteri generali di inclusione all'inizio dello studio. Deve essere presente una delle seguenti caratteristiche: ≥1 comportamento aggressivo che si verifica più volte alla settimana, oppure ≥2 comportamenti aggressivi che si verificano una o due volte alla settimana, oppure ≥3 comportamenti aggressivi che si verificano meno di una volta alla settimana. Per comportamento aggressivo si intende colpire (anche se stessi), calciare, graffiare, afferrare, spingere, ferire se stessi o altri, lanciare oggetti, imprecare o aggredire verbalmente, sputare, strappare oggetti o distruggere proprietà, gridare e mordere. Inoltre, i pazienti dello studio 331-14-213dovevano soddisfare il criterio di agitazione nei pazienti con disturbi cognitivi secondo la definizione preliminare di consenso dell'International Psychogeriatric Association (IPA) (2014).

I pazienti dello studio 331-12-283 sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa di REXULTI 1 mg una volta al giorno, 2 mg una volta al giorno o placebo. In questo studio, i pazienti che hanno ricevuto REXULTI 2 mg una volta al giorno hanno mostrato un miglioramento dei punteggi CMAI alla settimana 12 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. I pazienti dello studio 331-14-213 sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa di REXULTI 2 mg o 3 mg una volta al giorno (braccio di trattamento combinato) o placebo. In questo studio, i pazienti che hanno ricevuto REXULTI 2 mg o 3 mg una volta al giorno hanno mostrato un miglioramento dei punteggi CMAI alla settimana 12 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Come mostrato nella Tabella 5, la variazione media del punteggio CMAI alla settimana 12 è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con 2 mg/die o 3 mg/die di REXULTI rispetto al placebo. La dose di 1 mg una volta al giorno non ha determinato una variazione significativamente maggiore del punteggio CMAI in questa popolazione di pazienti rispetto al basale.

Tabella 5: Variazione del punteggio totale CMAI dal basale alla settimana 12 nei pazienti con agitazione nella demenza di Alzheimer nello Studio 331-12-283 e nello Studio 331-14-213

DS: Deviazione standard, ES: Errore standard, SL Media: valore medio aggiustato (media dei minimi quadrati), CI: intervallo di confidenza non aggiustato

^† Differenza (farmaco meno placebo) tra le variazioni dei valori medi aggiustati rispetto al basale

^‡ Dosi statisticamente superiori al placebo

* Campione di efficacia arricchito (soggetti ADA con un minimo di comportamento aggressivo, definito come criterio CMAI fattore 1).

L'esame dell'endpoint primario in sottogruppi di popolazione (per età, etnia o sesso) non ha rivelato differenze nella risposta tra questi gruppi.

Per lo studio 331-14-213, è stata condotta un'analisi post-hoc della risposta in cui un cambiamento clinicamente significativo all'interno del paziente (MWPC) al brexpiprazolo è stato definito come un cambiamento nel punteggio totale CMAI di almeno 20 punti dal basale alla settimana 12. La percentuale di pazienti con MWPC è stata del 57% nei pazienti trattati con REXULTI e del 37% nei pazienti trattati con placebo.

Dati a lungo termine

Schizofrenia

Lo studio a lungo termine (studio 331-10-232) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per misurare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di REXULTI 1 - 4 mg/giorno come terapia di mantenimento negli adulti con schizofrenia. In questo studio, la dose di brexpiprazolo poteva essere aggiustata a discrezione dello sperimentatore. La dose modale più comune per i pazienti stabilizzati randomizzati a brexpiprazolo era di 4 mg/giorno (64 pazienti, 66%), seguiti da 3 mg/giorno (25 pazienti, 25,8%), 2 mg/giorno (7 pazienti, 7,2%) e 1 paziente (1%) ha ricevuto una dose modale di 1 mg/giorno.

Agitazione nella demenza di Alzheimer

Uno studio di estensione in aperto di 12 settimane (Studio 331-201-00182) che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità del brexpiprazolo in pazienti con agitazione associata a demenza di tipo Alzheimer ha mostrato punteggi CMAI totali medi simili dopo 12 settimane di trattamento in pazienti precedentemente trattati con brexpiprazolo o placebo nel precedente studio controllato. Con punteggi CMAI medi al basale diversi (gruppo brexpiprazolo precedente 57,3 [SD 17,2] contro gruppo placebo precedente 62,9 [18,1], la variazione media (SD) dal basale è stata, come previsto, maggiore negli 86 soggetti del gruppo placebo precedente (-12,5 [SD 16,6]) rispetto ai 140 soggetti del gruppo brexpiprazolo precedente (-7,1 [SD 12,3]).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di REXULTI compresse, brexpiprazolo è ben assorbito, con concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano tra le 4,0 e le 8 ore dopo la somministrazione di una singola dose. La biodisponibilità orale assoluta della formulazione in compresse è del 95,1%. Le concentrazioni allo stato stazionario di brexpiprazolo vengono raggiunte dopo 10 - 12 giorni di somministrazione e sono circa 4 volte superiori rispetto alla prima dose. REXULTI può essere assunto con o senza cibo. L'assunzione di una compressa di REXULTI 4 mg con un pasto standard ad alto contenuto di grassi non ha avuto effetti significativi sulla C_max o sull'AUC di brexpiprazolo. Dopo dosi singole e multiple fino a 8 mg una volta al giorno, l'esposizione a brexpiprazolo (C_max e AUC) è aumentata proporzionalmente alla dose somministrata. Studi in vitro non hanno indicato che brexpiprazolo sia un substrato per trasportatori di efflusso come MDR1 (P-gp) e BCRP.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di brexpiprazolo dopo somministrazione endovenosa è elevato (1,56 ± 0,418 l/kg), indicando una distribuzione extravascolare. Nel plasma brexpiprazolo mostra un forte legame proteico con l'albumina sierica (superiore al 99%) e con la α1-glicoproteina acida. Il suo legame con le proteine ​​non è influenzato dalle disfunzioni renali o epatiche. I risultati degli studi in vitro non mostrano alcun effetto sul legame proteico del brexpiprazolo da parte di warfarin, diazepam o digossina.

Metabolismo

Gli studi in vitro sul metabolismo di brexpiprazolo che hanno utilizzato citocromo P450 umano ricombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) hanno mostrano che brexpiprazolo è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP2D6.

In vivo, brexpiprazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2D6. Dopo somministrazioni singole e ripetute brexpiprazolo e un metabolita principale, il DM-3411, sono i principali costituenti del medicamento presenti nella circolazione sistemica. Allo stato stazionario, il DM-3411 rappresenta il 23,1 - 47,7% dell'esposizione plasmatica (AUC) a brexpiprazolo. Tuttavia, studi preclinici in vivo hanno dimostrato che a esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti di brexpiprazolo, l'esposizione di DM-3411 nel cervello era inferiore al limite di rilevabilità. Pertanto, è improbabile che DM-3411 contribuisca all'effetto terapeutico di brexpiprazolo.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di brexpiprazolo marcato con [14C], circa il 24,6% della radioattività somministrata è stata rilevata nelle urine e il 46% nelle feci. Meno dell'1% di brexpiprazolo immodificato è stato escreto nelle urine e circa il 14% della dose orale è stato rilevato immodificato nelle feci. La clearance orale apparente di brexpiprazolo dopo somministrazione di una compressa al giorno è 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Dopo somministrazioni multiple di REXULTI una volta al giorno, l'emivita terminale di eliminazione di brexpiprazolo è di 91,4 ore e il principale metabolita DM-3411 è di 85,7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età/sesso

Dopo la somministrazione di una singola dose di REXULTI (2 mg), i soggetti anziani sani (di età superiore ai 65 anni) hanno mostrato un'esposizione sistemica (Cmax e AUC) a brexpiprazolo simile a quella dei soggetti adulti (di età compresa tra 18 e 45 anni). I soggetti di sesso femminile hanno mostrato un'esposizione sistemica (Cmax e AUC) a brexpiprazolo del 40-50% più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile. Nello studio di farmacocinetica di popolazione, l'età e il sesso femminile sono stati identificati come covariate statisticamente significative che influiscono sulla farmacocinetica di brexpiprazolo ma non sono considerate clinicamente rilevanti.

Bambini e adolescenti

Uno studio farmacocinetico multidose (0,5, 1, 2, 3 o 4 mg/die) è stato condotto su 43 pazienti pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni. Un'analisi farmacocinetica basata sulla popolazione ha mostrato che la disponibilità sistemica (C_max e AUC) di brexpiprazolo nei pazienti pediatrici (da 13 a 17 anni) era paragonabile a quella dei pazienti adulti nell'intero intervallo di dose da 0,5 a 4 mg.

Etnia

Sebbene non sia stato condotto alcuno studio di farmacocinetica specifico sull'effetto dell'etnia sull'esposizione a brexpiprazolo, la valutazione della farmacocinetica di popolazione non ha rivelato alcuna evidenza di differenze clinicamente significative correlate all'etnia nella farmacocinetica di brexpiprazolo.

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Circa l'8% dei caucasici e il 3 - 8% delle persone di colore/afroamericani non hanno la capacità di metabolizzare i substrati del CYP2D6. Sono classificati come metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PM), rispetto ai metabolizzatori forti (extensive metabolisers, EM). L'esposizione a brexiprazolo è circa 1,8 volte superiore nei CYP2D6 PM rispetto agli EM. (vedi Posologia/Impiego).

Fumo

Studi in vitro con enzimi epatici umani mostrano che brexpiprazolo non è un substrato per il CYP1A2. Pertanto, il fumo non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di brexpiprazolo.

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥7) avevano generalmente una maggiore esposizione a brexpiprazolo rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Pertanto, la dose massima raccomandata deve essere ridotta. Nei soggetti con vari gradi di compromissione epatica (classi Child-Pugh A, B e C), l'AUC di brexpiprazolo orale (dose singola da 2 mg) è aumentata del 24% nell'insufficienza epatica lieve e del 60% in quella moderata rispetto a soggetti sani, mentre è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica grave.

Disfunzioni renali

I pazienti con compromissione renale (CLcr < 60 ml/min) avevano una maggiore esposizione a brexpiprazolo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Pertanto, la dose massima raccomandata deve essere ridotta. Nei soggetti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min), l'AUC di brexpiprazolo orale (dose singola da 2 mg) è aumentata del 69% rispetto ai soggetti sani, mentre la C_max è rimasta invariata.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Nei ratti, brexpiprazolo ha indotto catalessi a dosi elevate (ED₅₀ = 20 mg/kg) (modello animale per il rischio di sindrome extrapiramidale [EPS]). Questo dimostra che brexpiprazolo ha un basso potenziale di indurre l'EPS in condizioni cliniche.

Nei cani e nelle scimmie sono stati osservati riduzione della pressione sanguigna e prolungamento dell'intervallo QT e QTc. L'effetto sulla pressione arteriosa è stato attribuito al blocco degli α1-adrenorecettori nei vasi periferici, che corrisponde al profilo farmacologico di brexpiprazolo. Il prolungamento dell'intervallo QT e QTc può essere correlato all'abbassamento farmacologicamente mediato della temperatura corporea; tuttavia, brexpiprazolo ha anche inibito il trasporto di ioni attraverso il canale hERG (con un valore IC50 di 0,117 μM).

I principali segni clinici che determinano il NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level) in studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie sono stati attribuiti alla depressione farmacologica del sistema nervoso centrale (riduzione dei movimenti, tremore, sonnolenza, occhi chiusi, ipotermia). Altri segni clinici come convulsioni cloniche, iperattività e aggressività osservate nel ratto sono state di breve durata.

Come per altri antipsicotici, l'indice terapeutico misurato dall'AUC nei ratti e nelle scimmia e dall'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 4 mg/giorno è relativamente basso (maschi/femmine: 0,1/0,8 e 0,4/0,4 nei ratti e scimmie, rispettivamente).

In generale, gli effetti osservati nei ratti e cani giovani dopo la somministrazione di brexpiprazolo sono stati osservati anche negli animali adulti; non sono stati solo i giovani animali a reagire in modo sensibile a brexpiprazolo.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno di brexpiprazolo è stato valutato nel test in vitro di mutazione batterica inversa, nel test in vitro di mutazione genetica su cellule di linfoma di topo, nel test in vitro di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), nel test in vivo del micronucleo nei ratti e nel test di sintesi del DNA non programmato nei ratti. Nei test con cellule di mammifero in vitro, brexpiprazolo è risultato mutageno e clastogenico, ma solo a dosi che inducono citotossicità. In altri studi non è stata osservata mutagenicità o genotossicità. Sulla base delle evidenze, brexpiprazolo non è considerato genotossico per l'uomo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno permanente di brexpiprazolo è stato valutato in uno studio di due anni su topi ICR e ratti Sprague-Dawley. Ai topi è stato somministrato brexpiprazolo per via orale (gavage) per due anni a dosi di 0,75, 2 e 5 mg/kg/giorno (con un'AUC plasmatica di 0,3 - 3,1 volte (maschi) e 0,2 - 1,1 volte (femmine) l'esposizione clinica alla dose orale umana massima raccomandata di 4 mg [MRHD]). Negli animali maschi, l'incidenza di tumori non è aumentata in nessun gruppo di dosaggio. Nelle femmine di topo, si è verificata un'aumentata incidenza di adenocarcinomi delle ghiandole mammarie, dei carcinomi adenosquamosi e degli adenomi della pars distalis della ghiandola pituitaria. Brexpiprazolo è stato somministrato per via orale (gavage) per due anni a ratti a dosi di 1,3 e 10 mg/kg/giorno nei maschi e 3, 10 e 30 mg/kg/ giorno nelle femmine (con esposizioni AUC plasmatiche fino a 1,0 volte (maschi) e 4,4 volte (femmine) rispetto all'esposizione alla MRHD di 4 mg/giorno). Brexpiprazolo non è risultato cancerogeno nei ratti.

Problemi di fertilità

Gli effetti di brexpiprazolo sulla fertilità sono stati studiati in ratti maschi e femmine. Brexpiprazolo è stato somministrato per via orale una volta al giorno mediante sonda gastrica a femmine di ratto prima dell'accoppiamento con maschi non trattati fino al concepimento e all'impianto di ovociti a dosi di 0; 0,3; 3 o 30 mg/kg/giorno con un'esposizione (AUC plasmatica) fino a 4,1 volte l'esposizione clinica utilizzando la MRHD). A 3 e 30 mg/kg/giorno sono stati osservati diestro prolungato e ridotta fertilità, a esposizioni (plasma) ≥0,2 volte l'esposizione clinica alla MRHD. A 30 mg/kg/giorno (esposizione AUC 4,1 volte superiore all'esposizione clinica con MHRD), sono stati osservati un lieve prolungamento della fase di accoppiamento e un significativo aumento delle perdite di ovociti prima dell'impianto. Il NOAEL per brexpiprazolo era 0,3 mg/kg/giorno (0,7 volte la MRHD orale di 4 mg per un paziente di 60 kg, calcolato sulla base di un confronto di superficie corporea).

Brexpiprazolo è stato somministrato per via orale mediante sonda gastrica a ratti maschi una volta al giorno a dosi di 0,3, 10 o 100 mg/kg/giorno con un'esposizione (AUC plasmatica) aumentata fino a 11,6 volte rispetto all'esposizione clinica alla MRHD. Dopo 63 giorni di somministrazione, i maschi trattati sono stati accoppiati con femmine non trattate per un massimo di 14 giorni. Non ci sono state differenze distinguibili nella durata dell'accoppiamento o negli indici di fertilità in nessuno dei gruppi trattati con brexpiprazolo.

Tossicità in fase evolutiva e lattazione

Negli studi di tossicità sullo sviluppo, brexpiprazolo non è risultato teratogeno e non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo. In questi studi, femmine di ratto e coniglio in stato di gravidanza hanno ricevuto brexpiprazolo a dosi fino a 30 mg/kg/giorno durante la fase di organogenesi ad esposizioni (AUC plasmatica) 4,1 volte e 5,9 volti superiore rispetto all'esposizione clinica alla MRHD).

Nello studio sullo sviluppo embrio-fetale nei conigli, a una dose orale che causava tossicità materna (150 mg/kg/giorno, esposizione 16 volte l'AUC rispetto all'esposizione clinica), i feti osservati avevano peso corporeo ridotto, ritardo nella formazione ossea e maggiore incidenza di anomalie delle viscere e dello scheletro.

Quando brexpiprazolo è stato somministrato a femmine di ratto gravide durante il periodo tra l'organogenesi e l'allattamento, il numero di decessi perinatali dei cuccioli è aumentato a 30 mg/kg/giorno (esposizione plasmatica AUC 4,1 volte rispetto all'esposizione clinica a 4 mg MRHD); la dose priva di effetti era di 10 mg/kg/giorno (0,8 volte l'esposizione rispetto all'esposizione clinica).

Effetto sulla prolattina sierica

Dopo somministrazione cronica di antipsicotici nei roditori, sono state osservate alterazioni proliferative e/o neoplastiche delle ghiandole mammarie e della ghiandola pituitaria, che sono probabilmente mediate dalla prolattina. Brexpiprazolo ha mostrato un potenziale aumento dei livelli di prolattina sierica sia nei topi che nei ratti. La rilevanza di questi dati sui tumori endocrini dei roditori mediati dalla prolattina per il rischio umano non è nota.

Rischio di abuso

Brexpiprazolo non ha mostrato né potenziale di indurre dipendenza fisica nei ratti, né un effetto rafforzante nelle scimmie Rhesus. In uno studio sul potenziale abuso di droghe nei ratti, non erano evidenti segni di astinenza indicativi di dipendenza fisica. Brexpiprazolo non è considerato in grado di indurre dipendenza fisica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Numero dell'omologazione

66475 (Swissmedic)

Confezioni

REXULTI (brexpiprazolo) compresse rivestite con film è disponibile come:

compresse rivestite con film 0.5 mg: 7 [B]

compresse rivestite con film 1 mg: 10, 28 [B]

compresse rivestite con film 2 mg: 28 [B]

compresse rivestite con film 3 mg: 28 [B]

compresse rivestite con film 4 mg: 28 [B]

Titolare dell’omologazione

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Stato dell'informazione

Agosto 2026

11082026FI