SKYRIZI^® Concentrato per soluzione per infusione, soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Risankizumab, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO), modificate mediante tecnologia genetica.

Sostanze ausiliarie

Concentrato per soluzione per infusione

Acido acetico 99%, polisorbato 20, sodio acetato triidrato, trealosio diidrato e acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 10 ml. Contiene 2.1 mg di sodio.

Soluzione iniettabile in cartuccia (180 mg) per dispensatore di dose

Acido acetico 99%, polisorbato 20, sodio acetato triidrato, trealosio diidrato e acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 1.2 ml. Contiene 0.25 mg di sodio.

Soluzione iniettabile in cartuccia (360 mg) per dispensatore di dose

Acido acetico 99%, polisorbato 20, sodio acetato triidrato, trealosio diidrato e acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 2.4 ml. Contiene 0.5 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione

Per somministrazione endovenosa.

Ogni flacone contiene 600 mg di risankizumab in 10.0 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Per somministrazione sottocutanea.

Ogni cartuccia contiene 180 mg di risankizumab in 1.2 ml di soluzione.

Ogni cartuccia contiene 360 mg di risankizumab in 2.4 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di Crohn

SKYRIZI è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva moderata o grave che non hanno risposto adeguatamente alla terapia convenzionale o a un biologico, che non vi rispondono più o che non li tollerano.

Colite ulcerosa

SKYRIZI è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva moderata o grave che non hanno risposto adeguatamente alla terapia convenzionale o a un biologico, che non vi rispondono più o che non li tollerano.

Posologia/Impiego

L'uso di SKYRIZI deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui SKYRIZI è indicato. Prima dell'inizio della terapia, il medico deve accertarsi che i pazienti abbiano compreso che SKYRIZI è una nuova terapia con esperienza limitata di un anno e rischi a lungo termine non noti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia raccomandata

Malattia di Crohn

La dose raccomandata è di 600 mg, somministrata per infusione endovenosa alla settimane 0, alla settimana 4 e alla settimana 8, seguita da 360 mg come iniezione sottocutanea alla settimana 12 e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti che non mostrano segni di efficacia terapeutica dopo 12 settimane, prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Colite ulcerosa

La dose raccomandata è di 1'200 mg, somministrata per infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8. A partire dalla settimana 12 e successivamente ogni 8 settimane, la dose raccomandata si basa sulla risposta individuale del paziente:

·Si raccomanda una dose di 180 mg come iniezione sottocutanea per i pazienti nei quali si è riscontrato un sufficiente beneficio terapeutico dopo l'induzione.

·Si raccomanda una dose di 360 mg come iniezione sottocutanea per i pazienti nei quali non si è riscontrato alcun beneficio terapeutico sufficiente dopo l'induzione.

Nei pazienti che non mostrano segni di beneficio terapeutico dopo 12 settimane, interrompere il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non sono stati condotti studi specifici per determinare l'impatto dell'insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di SKYRIZI. In generale, non si ritiene che queste condizioni influenzino significativamente la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene pertanto necessario un adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di SKYRIZI per il trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Concentrato per soluzione per infusione

SKYRIZI viene somministrato mediante infusione endovenosa.

Il concentrato per infusione di SKYRIZI è destinato al solo uso endovenoso. La dose da 600 mg va somministrata nell'arco di almeno un'ora, la dose da 1'200 mg nell'arco di almeno due ore. Nella sezione «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione» sono riportate le istruzioni per diluire il medicamento prima dell'uso.

Soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

SKYRIZI viene somministrato mediante iniezione sottocutanea.

L'iniezione va praticata sulla coscia o sul basso ventre. I pazienti non devono praticare l'iniezione su aree cutanee sensibili, con soffusioni emorragiche, arrossate, indurite o sede di lesioni.

I pazienti possono iniettarsi SKYRIZI da soli, dopo un'adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, utilizzando il dispensatore di dose. I pazienti devono essere invitati a leggere la sezione «Istruzioni per l'uso» del foglietto illustrativo prima della somministrazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità verso il principio attivo o una delle sostanze ausiliarie.

Infezioni attive clinicamente rilevanti (p. es. tubercolosi attiva).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

SKYRIZI può aumentare il rischio di infezioni. In studi clinici sulla psoriasi, sono comparse infezioni durante un trattamento di 16 settimane nel 22,1% dei pazienti del gruppo trattato con SKYRIZI, rispetto al 14,7% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tasso di infezioni gravi nel gruppo trattato con SKYRIZI era dello 0,4% (5/1306) e dello 0,3% (1/300) nel gruppo trattato con placebo. Nei pazienti con infezione attiva clinicamente rilevante, il trattamento con SKYRIZI non deve essere avviato fino a risoluzione o adeguato trattamento dell'infezione. I pazienti precedentemente sieropositivi ad HCV o HIV, quelli positivi al test per infezione da epatite B e quelli con anamnesi di infezioni croniche o recidivanti sono stati esclusi dagli studi clinici.

Nei pazienti con infezioni croniche o anamnesi nota di infezioni recidivanti, il trattamento non deve essere iniziato fino a quando l'infezione non si sia risolta oppure non sia stata adeguatamente trattata.

I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico se compaiono segni o sintomi di un'infezione clinicamente significativa. Se un paziente sviluppa una tale infezione o non risponde alla terapia standard per l'infezione, esso deve essere strettamente monitorato e il trattamento con SKYRIZI deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'infezione.

Tubercolosi

Negli studi clinici di fase III sulla psoriasi, nessuno dei 72 pazienti affetti da tubercolosi (TB) latente, che nel corso degli studi aveva ricevuto SKYRIZI e una profilassi antitubercolare adeguata, ha sviluppato tubercolosi attiva durante il periodo di follow-up medio di 61 settimane. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per infezione da TB. Nei pazienti con TB latente, deve essere avviata una terapia antitubercolare prima della somministrazione di SKYRIZI. SKYRIZI non deve essere impiegato in pazienti con TB attiva.

I pazienti in trattamento con SKYRIZI devono essere monitorati durante la terapia per segni e sintomi di una TB attiva.

Vaccinazioni

Prima dell'inizio della terapia con SKYRIZI, deve essere completato l'intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. SKYRIZI non deve essere impiegato in associazione a vaccini vivi. Non sono disponibili dati relativi alla risposta a vaccini vivi o inattivati. In conformità alle direttive vigenti in materia di vaccinazioni relative ai medicamenti immunosoppressivi, è opportuno rispettare un intervallo sufficiente fra la vaccinazione con vaccini vivi e l'inizio del trattamento. Le informazioni professionali dei medicamenti immunosoppressivi forniscono istruzioni sul loro uso in concomitanza con alcuni vaccini.

Patologie maligne

Negli studi clinici sulla psoriasi con periodo di osservazione superiore a un anno, non è emersa finora alcuna evidenza di rischio aumentato di malattie maligne.

Prima e durante il trattamento con SKYRIZI, è necessario sottoporre in modo accurato a screening per la presenza di tumori cutanei i pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con UV.

Terapie concomitanti con altri immunosoppressivi sistemici o con fototerapia

La sicurezza e l'efficacia di SKYRIZI in associazione con biologici non sono state studiate.

Ipersensibilità

Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, con l'uso di SKYRIZI (cfr. «Effetti indesiderati»). Se compare una reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di SKYRIZI deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Altri componenti con effetti noti

Concentrato per soluzione per infusione

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè essenzialmente «senza sodio».

Soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per cartuccia, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non si ritiene che SKYRIZI sia metabolizzato attraverso gli enzimi epatici né che sia escreto per via renale. Non sono attese interazioni farmacologiche fra SKYRIZI e gli inibitori o gli induttori degli enzimi metabolizzanti i principi attivi.

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica in pazienti con psoriasi a placche, malattia di Crohn o colite ulcerosa, per valutare l'effetto della somministrazione ripetuta di risankizumab sulla farmacocinetica dei substrati sonda sensibili al citocromo P450 (CYP). L'esposizione a caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato del CYP3A4) dopo il trattamento con risankizumab era comparabile a quella prima del trattamento con risankizumab, il che indica l'assenza di interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi enzimi.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'esposizione a risankizumab non era influenzata da medicamenti concomitanti usati da alcuni pazienti con psoriasi a placche, artrite psoriasica, malattia di Crohn e colite ulcerosa.

Non è necessario alcun adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante di risankizumab con substrati del citocromo P450.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento e almeno nelle 20 settimane successive.

Gravidanza

I dati limitati sull'uso di SKYRIZI in gravidanza non sono sufficienti alla descrizione dei rischi associati al medicamento. Gli studi sugli animali non mostrano effetti nocivi diretti o indiretti relativi alla tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'uso di SKYRIZI in gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

Non sono disponibili dati relativi al passaggio di risankizumab nel latte materno umano, agli effetti sul bambino allattato o agli effetti sulla produzione di latte. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o se rinunciare al trattamento con SKYRIZI. Bisogna tenere in conto sia il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino, sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di risankizumab sulla fertilità. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno fornito alcuna indicazione circa gli effetti diretti o indiretti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Studi clinici

Psoriasi a placche

Nell'ambito dello sviluppo clinico, sono stati trattati con SKYRIZI in totale di 2234 pazienti negli studi sulla psoriasi a placche; ciò corrisponde a un'esposizione di 2167 anni-paziente. Di questi, 1208 pazienti con psoriasi sono stati trattati con SKYRIZI per almeno un anno. 1590 pazienti hanno ricevuto 150 mg di SKYRIZI dopo randomizzazione o dopo 16 settimane di trattamento con placebo, che corrisponde a un'esposizione di 1688 anni paziente. Di questi, 1091 pazienti sono stati trattati con SKYRIZI per almeno un anno.

I dati derivanti dagli studi controllati con placebo e sostanza attiva sono stati combinati per valutare la sicurezza di SKYRIZI su un periodo massimo di 16 settimane. Nel gruppo trattato con SKYRIZI 150 mg, sono stati valutati i dati di 1306 persone in totale. Il 2,4% dei pazienti trattati con SKYRIZI ha sviluppato effetti indesiderati gravi (9,9 eventi per 100 anni paziente) rispetto al 4,0% nel gruppo trattato con placebo (17,4 eventi per 100 anni paziente), al 5,0% nel gruppo trattato con ustekinumab (18,4 eventi per 100 anni paziente) e al 3,0% nel gruppo trattato con adalimumab (14,7 eventi per 100 anni paziente).

Gli effetti indesiderati di SKYRIZI negli studi clinici (Tabella 1) vengono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (< 1/10, ≥1/100); non comune (< 1/100, ≥1/1000); raro (< 1/1'000, ≥1/10'000); molto raro (< 1/10'000).

Tabella 1: Elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Psoriasi a placche

Infezioni

Durante le prime 16 settimane di trattamento negli studi sulla psoriasi a placche, il 22,1% dei pazienti nel gruppo trattato con SKYRIZI ha presentato infezioni (90,8 eventi per 100 anni paziente), rispetto al 14,7% nel gruppo trattato con placebo (56,5 eventi per 100 anni paziente), al 20,9% nel gruppo trattato con ustekinumab (87,0 eventi per 100 anni paziente) e al 24,3% nel gruppo trattato con adalimumab (104,2 eventi per 100 anni paziente). Nella maggior parte dei casi, le infezioni non erano gravi, erano di grado da lieve a moderato e non hanno comportato l'interruzione di SKYRIZI.

In tutto il programma di ricerca sulla psoriasi, compresa l'esposizione a lungo termine a SKYRIZI, il tasso di infezioni (75,5 eventi per 100 anni paziente) è stato simile a quello osservato nelle prime 16 settimane di trattamento.

Sicurezza a lungo termine

Durante il trattamento negli studi sulla psoriasi a placche, l'incidenza di effetti indesiderati fino alla settimana 52 inclusa è stata coerente con il profilo di sicurezza durante le prime 16 settimane di trattamento. Il tasso di eventi indesiderati gravi per 100 anni paziente, aggiustato in base all'esposizione, si è attestato fino alla settimana 52 compresa a 9,4 nei pazienti trattati con SKYRIZI e a 10,9 nei pazienti trattati con ustekinumab. Nei pazienti esposti fino a un massimo di 77 settimane a SKYRIZI, non è stato segnalato alcun nuovo effetto indesiderato rispetto alle prime 16 settimane di trattamento.

Artrite psoriasica

Il profilo di sicurezza di SKYRIZI negli studi sulla PsA con durata di esposizione fino a 52 settimane è stato coerente con il profilo osservato fino a 24 settimane. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con artrite psoriasica in trattamento con SKYRIZI era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti con psoriasi a placche.

Malattia di Crohn

La maggior parte delle infezioni è stata non grave e di severità lieve o moderata e non ha portato all'interruzione di SKYRIZI.

Il tasso di infezioni nei dati aggregati degli studi di induzione di 12 settimane è stato di 83,3 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 600 mg e.v., rispetto a 117,7 eventi per 100 anni-paziente con placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,4 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 600 mg e.v., rispetto a 16,7 eventi per 100 anni-paziente con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 57,7 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 360 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI, rispetto a 76,0 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo dopo la fase di induzione con SKYRIZI. Il tasso di infezioni gravi è stato di 6,0 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 360 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI, rispetto a 5,0 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo dopo la fase di induzione con SKYRIZI (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo l'induzione con SKYRIZI, il colesterolo totale medio è aumentato di 0,24 mmol/l dal basale a un valore assoluto medio di 4,53 mmol/l e il colesterolo LDL medio è aumentato di 0,17 mmol/l dal basale a un valore assoluto medio di 2,40 mmol/l alla settimana 12. Con la terapia di mantenimento con SKYRIZI 360 mg, il colesterolo totale medio è aumentato dal basale di 0,54 mmol/l a un valore assoluto medio di 4,71 mmol/l e il colesterolo LDL medio è aumentato dal basale di 0,35 mmol/l a un valore assoluto medio di 2,60 mmol/l alla settimana 52.

Colite ulcerosa

Il profilo di sicurezza nei pazienti con colite ulcerosa in trattamento con SKYRIZI era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti nelle altre indicazioni. Non sono state identificate nuove reazioni avverse al farmaco negli studi su SKYRIZI nella colite ulcerosa.

La maggior parte delle infezioni è stata non grave e di severità lieve o moderata e non ha portato all'interruzione di SKYRIZI.

Il tasso di infezioni nei dati aggregati dello studio di induzione di 12 settimane è stato di 77,5 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 1'200 mg e.v., rispetto a 75,4 eventi per 100 anni-paziente con placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 2,9 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 1'200 mg e.v., rispetto a 5,1 eventi per 100 anni-paziente con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 67,4 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 180 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI e di 56,5 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 360 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI, rispetto a 64,6 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo dopo la fase di induzione con SKYRIZI. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,1 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 180 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI e 0,6 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con SKYRIZI 360 mg s.c. dopo la fase di induzione con SKYRIZI, rispetto a 2,3 eventi per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo dopo la fase di induzione con SKYRIZI (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche SKYRIZI possiede un potenziale di immunogenicità. L'identificazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. L'incidenza osservata della positività per gli anticorpi (ivi compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da numerosi fattori, fra i quali il metodo di determinazione, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo dei campioni, i medicamenti concomitanti e la patologia sottostante. Pertanto, un confronto dell'incidenza degli anticorpi anti-risankizumab con l'incidenza degli anticorpi contro altri agenti biologici deve essere interpretato con cautela.

Psoriasi a placche

Dei pazienti che hanno ricevuto SKYRIZI per 52 settimane alla dose clinica raccomandata nell'ambito degli studi clinici sulla psoriasi, il 24% (263/1079) dei pazienti valutati durante il trattamento ha sviluppato anticorpi contro il principio attivo e il 14% (150/1079) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Nella maggior parte dei pazienti con psoriasi a placche, gli anticorpi anti-risankizumab, tra cui gli anticorpi neutralizzanti, non sono stati associati a variazioni della risposta clinica o della sicurezza. I titoli anticorpali più elevati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con SKYRIZI erano associati a concentrazioni inferiori di risankizumab e a una risposta clinica ridotta.

Artrite psoriasica

In studi clinici sull'artrite psoriasica, nei pazienti che hanno ricevuto SKYRIZI alla dose clinica raccomandata per un massimo di 28 settimane, sono stati rilevati anticorpi contro il principio attivo nel 12,1% (79/652) e anticorpi neutralizzanti nello 0% (0/652) dei pazienti valutati in trattamento. Gli anticorpi contro risankizumab non sono stati associati a variazioni nella risposta clinica o nella sicurezza.

Malattia di Crohn

Nei pazienti trattati con SKYRIZI alle dosi di induzione e.v. e alle dosi di mantenimento s.c. raccomandate per un periodo fino a 64 settimane negli studi clinici sulla malattia di Crohn (MC), sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco correlati al trattamento e anticorpi neutralizzanti rispettivamente nel 3,4% (2/58) e nello 0% (0/58) dei pazienti esaminati.

Sebbene la quantità di dati sia limitata a causa della bassa immunogenicità nella malattia di Crohn, nel complesso gli anticorpi anti-risankizumab, compresi gli anticorpi neutralizzanti, non sembrano essere associati ad alterazioni della risposta clinica o della sicurezza in base alla valutazione di tutti i partecipanti che avevano ricevuto una qualsiasi dose di risankizumab durante la fase di induzione e/o di mantenimento e che avevano sviluppato anticorpi anti-risankizumab.

Colite ulcerosa

Nei pazienti trattati con SKYRIZI alle dosi di induzione e.v. e alle dosi di mantenimento s.c. raccomandate (180 mg o 360 mg) per un periodo fino a 64 settimane negli studi clinici sulla colite ulcerosa, sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco correlati al trattamento e anticorpi neutralizzanti rispettivamente nell'8,9% (8/90) e nel 6,7% (6/90) con 180 mg s.c. e rispettivamente nel 4,4% (4/91) e 2,2% (2/91) con 360 mg s.c. dei pazienti esaminati.

Nei pazienti che avevano ricevuto risankizumab e avevano sviluppato anticorpi anti-farmaco negli studi clinici sulla colite ulcerosa (CU), gli anticorpi anti-risankizumab, inclusi gli anticorpi neutralizzanti, non erano associati a cambiamenti nella risposta clinica o nella sicurezza.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati durante l'uso di SKYRIZI dopo l'omologazione. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni imprecisate, non è sempre possibile stimarne la frequenza in modo attendibile o stabilire una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

·Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eczema, eruzione cutanea, orticaria

·Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e di avviare immediatamente un trattamento sintomatico adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC18

Risankizumab, un inibitore dell'interleuchina 23, è un anticorpo monoclonale umanizzato del tipo immunoglobulina G1 (IgG1). Risankizumab viene prodotto da una linea cellulare di mammifero mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Meccanismo d'azione

Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), che si lega selettivamente con elevata affinità alla subunità p19 della citochina umana interleuchina 23 (IL-23) e inibisce la sua interazione con il complesso del recettore IL-23. La IL-23 è una citochina presente naturalmente coinvolta nelle reazioni infiammatorie e immunitarie. La IL-23 favorisce la proliferazione, il mantenimento e l'attivazione delle cellule Th17, che producono IL-17A, IL-17F e IL-22 e altre citochine proinfiammatorie e svolgono un ruolo centrale nella patogenesi di malattie infiammatorie autoimmuni come la psoriasi, la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Nei pazienti affetti da psoriasi a placche, si osserva una regolazione positiva dell'espressione della IL-23 nelle lesioni cutanee rispetto alle zone non interessate. La IL-23 è elevata nella mucosa intestinale infiammata dei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa rispetto alla mucosa intestinale delle persone sane. Bloccando il legame dell'IL-23 al suo recettore, risankizumab inibisce il segnale cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie.

Risankizumab non si lega all'IL-12 umana che, come l'IL-23, possiede una subunità p40.

Farmacodinamica

In uno studio condotto su pazienti con psoriasi, si è osservata una diminuzione dell'espressione dei geni dell'asse IL-23/IL-17 nella cute dopo dosi singole di risankizumab. Nelle lesioni psoriasiche, si è osservata inoltre una riduzione dello spessore epidermico, dell'infiltrazione di cellule infiammatorie e dell'espressione di marcatori della malattia psoriasica.

In uno studio su pazienti con artrite psoriasica che hanno ricevuto risankizumab 150 mg alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 12 settimane, risankizumab ha ridotto i livelli sierici di IL-17A, IL-17F e IL-22 entro la Settimana 24 rispetto al basale e anche al placebo.

In uno studio di fase II su pazienti con malattia di Crohn, l'espressione di geni associati all'asse IL-23/Th17 era diminuita nel tessuto intestinale dopo dosi multiple di risankizumab. In studi di induzione di fase III su pazienti affetti da malattia di Crohn, si è osservata dopo dosi multiple una riduzione della calprotectina fecale (FCP), della proteina C reattiva (CRP) e di IL-22. La riduzione di FCP, CRP e IL-22 nel siero si è mantenuta fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento.

In uno studio di fase IIb/III su pazienti con colite ulcerosa, alla settimana 12 dello studio di induzione è stata osservata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dei biomarcatori infiammatori FCP e CRP nonché del biomarcatore IL-22 associato alla via di segnalazione della IL-23 nel siero rispetto al basale. La riduzione di FCP, CRP e IL-22 nel siero si è mantenuta fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento.

Efficacia clinica

Malattia di Crohn

L'efficacia e la sicurezza del risankizumab sono state esaminate in 1419 pazienti con malattia di Crohn attiva moderata o grave in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. I pazienti arruolati avevano un'età di almeno 16 anni e un indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) compreso tra 220 e 450, una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (FE) ≥4 e/o un punteggio medio giornaliero di dolore addominale (DA) ≥2, e un Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) ≥6 (o ≥4 per la malattia isolata dell'ileo), con la componente di stenosi esclusa e confermata da un revisore centrale.

Durante gli studi, erano consentiti i medicamenti convenzionali per la malattia di Crohn, quali aminosalicilati, corticosteroidi, immunomodulatori, agenti antidiarroici e antibiotici correlati alla malattia di Crohn.

Sono stati condotti due studi di induzione per via endovenosa della durata di 12 settimane (ADVANCE e MOTIVATE). ADVANCE e MOTIVATE sono stati seguiti da uno studio randomizzato di sospensione di 52 settimane con terapia di mantenimento sottocutanea (FORTIFY), che ha incluso pazienti con una risposta clinica FE/DA alla terapia di induzione endovenosa, con una durata del trattamento di almeno 64 settimane.

ADVANCE e MOTIVATE

Negli studi ADVANCE e MOTIVATE, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab alle settimane 0, 4 e 8 alla dose di 600 mg e.v. (dose raccomandata) o 1'200 mg e.v. o placebo.

In ADVANCE, il 58% (491/850) dei pazienti non ha risposto o non ha tollerato il trattamento con uno o più biologici (precedente fallimento della terapia con biologici) e il 42% (359/850) non ha risposto o non ha tollerato il trattamento con terapie convenzionali ma non con biologici (nessun precedente fallimento della terapia con biologici). In ADVANCE, l'87% (314/359) dei pazienti senza precedente fallimento della terapia con biologici, non era ancora stato trattato con un biologico e il restante 13% aveva ricevuto un biologico ma non aveva avuto fallimento o intolleranza al trattamento. Tutti i pazienti di MOTIVATE avevano un precedente fallimento della terapia con biologici.

Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica basata su FE e DA (FE medio giornaliero ≤2,8 e non peggiore del basale e punteggio medio giornaliero per DA ≤1 e non peggiore del basale) alla settimana 12 e la risposta endoscopica (diminuzione del SES-CD di oltre il 50% o una diminuzione di almeno 2 punti nei pazienti con un punteggio basale di 4 e malattia isolata dell'ileo) alla settimana 12. In entrambi gli studi, una quota maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI ha raggiunto la remissione clinica e la risposta endoscopica alla settimana 12 rispetto al placebo (Tabella 2). La risposta clinica FE/DA estesa e la remissione clinica sono risultate significative nei pazienti trattati con SKYRIZI già alla settimana 4 e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 12.

Altri endpoint secondari misurati alla settimana 12 comprendevano la quota di pazienti con una risposta clinica FE/DA migliorata (riduzione ≥60% del numero medio giornaliero di FE e/o riduzione ≥35% del punteggio medio giornaliero di DA ed entrambi non peggiori rispetto al basale, e/o remissione clinica), remissione endoscopica (SES-CD ≤4 e diminuzione di almeno 2 punti rispetto al basale e nessun subscore di una singola variabile > 1), guarigione della mucosa (subscore SES-CD di ulcere superficiali pari a 0 nei pazienti con un subscore > 1 al basale), diminuzione del CDAI di almeno 100 punti rispetto al basale e un CDAI < 150 alla settimana 12.

Tabella 2. Risultati di efficacia negli studi ADVANCE e MOTIVATE

I risultati degli endpoint co-primari per i pazienti con e senza precedente fallimento della terapia con biologici sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla settimana 12 nei pazienti con precedente fallimento della terapia con biologici e nei pazienti con precedente fallimento della terapia convenzionale in ADVANCE

FORTIFY

Nello studio di mantenimento FORTIFY sono stati esaminati 462 pazienti con risposta clinica FE/DA a 12 settimane di terapia di induzione con SKYRIZI e.v. negli studi ADVANCE e MOTIVATE. I pazienti sono stati randomizzati a continuare a ricevere, come regime di mantenimento, SKYRIZI 360 mg s.c. (dose raccomandata) o SKYRIZI 180 mg s.c. ogni 8 settimane, oppure a interrompere la terapia di induzione con SKYRIZI e ricevere placebo s.c. ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane.

Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica alla settimana 52 e la risposta endoscopica alla settimana 52. Gli endpoint co-primari sono stati valutati anche nei pazienti con e senza precedente fallimento della terapia con biologici (cfr. Tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia in FORTIFY alla settimana 52 (64 settimane dopo l'inizio della dose di induzione)

Una remissione profonda è stata osservata più frequentemente alla settimana 52 nei pazienti trattati con SKYRIZI e.v./ SKYRIZI s.c. rispetto ai pazienti che avevano ricevuto SKYRIZI e.v./placebo s.c. (rispettivamente 28% e 10%, p < 0,001).

Risultati correlati alla salute e qualità della vita

La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), il 36-item Short Form Health Survey (SF-36) e il questionario European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D). Il miglioramento della stanchezza è stato valutato con la scala FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

Alla settimana 12 di ADVANCE e MOTIVATE, i pazienti trattati con SKYRIZI hanno ottenuto, rispetto al placebo, miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale nel punteggio totale IBDQ, in tutti i punteggi dei domini dell'IBDQ (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale), nelle componenti fisiche e psichiche dell'SF-36, nella VAS EQ-5D e nella FACIT-Fatigue.

Si sono osservati più miglioramenti nella produttività lavorativa nei pazienti trattati con SKYRIZI rispetto al placebo, come valutato dal questionario WPAI-CD alla settimana 12. In particolare, nello studio MOTIVATE si è messa in evidenza una maggiore riduzione della compromissione durante le ore di lavoro, della compromissione complessiva del lavoro e della compromissione dell'attività, mentre nello studio ADVANCE si è messa in evidenza una maggiore riduzione della compromissione dell'attività.

Rispetto al placebo, i pazienti trattati con SKYRIZI hanno ottenuto un miglioramento clinicamente significativo rispetto al basale dei sintomi correlati alla MC e dell'effetto sul sonno alla settimana 12, come valutato con il questionario Crohn's Symptom Severity (CSS). Questi miglioramenti si sono mantenuti nei pazienti trattati con SKYRIZI e.v./ SKYRIZI s.c. in FORTIFY fino alla settimana 52.

Colite ulcerosa

In pazienti con colite ulcerosa attiva moderata o grave, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di SKYRIZI in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I pazienti arruolati avevano un'età ≥18 e ≤80 anni e avevano un Mayo Score modificato (mMS) da 5 a 9 (utilizzando il sistema di punteggio Mayo, esclusa la valutazione generale del medico [Physician's Global Assessment, PGA]) con un subscore endoscopico (ES) di 2 o 3 durante lo screening, confermato da una revisione centrale.

Lo studio di induzione endovenosa di 12 settimane (INSPIRE) è stato seguito da uno studio randomizzato di 52 settimane di interruzione della terapia di mantenimento sottocutanea (COMMAND). Questo includeva pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica a 12 settimane di terapia di induzione endovenosa con SKYRIZI nella settimana 12 e quindi avevano avuto un periodo di trattamento di almeno 64 settimane. La risposta clinica era definita come una riduzione del mMS di ≥2 punti e ≥30% rispetto al basale e una riduzione del subscore di sanguinamento intestinale [rectal bleeding score, RBS] di ≥1 o un valore assoluto di RBS ≤1.

INSPIRE

Nello studio INSPIRE, 975 pazienti sono stati randomizzati a ricevere SKYRIZI 1'200 mg o placebo alle settimane 0, 4 e 8.

Il 52% (503/975) dei pazienti nello studio INSPIRE aveva mostrato fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) a uno o più farmaci biologici, inibitori JAK e/o modulatori del recettore S1P prima del basale. Di questi 503 pazienti, 408 (81%) avevano mostrato fallimento solo con farmaci biologici.

Ai pazienti arruolati nello studio era consentito l'uso di una dose stabile di corticosteroidi orali (fino a 20 mg/giorno di prednisone o principio attivo equivalente), immunomodulatori e aminosalicilati. Al basale dello studio INSPIRE, il 36% dei pazienti riceveva corticosteroidi, il 17% immunomodulatori e il 73% aminosalicilati. L'attività della malattia è risultata moderata nel 58% dei pazienti (mMS ≤7) e grave nel 42% dei pazienti (mMS > 7).

Nello studio INSPIRE, rispetto al placebo, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI ha raggiunto l'endpoint primario di remissione clinica in base al mMS (definito come subscore della frequenza delle evacuazioni [SFS] ≤1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤1 senza evidenza di friabilità) alla settimana 12 (Tabella 5). I risultati relativi all'endpoint primario e ai principali endpoint secondari sono elencati nella Tabella 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia in INSPIRE alla settimana 12

COMMAND

Nello studio di mantenimento COMMAND sono stati esaminati 272 pazienti con risposta clinica dopo 12 settimane di terapia di induzione con SKYRIZI e.v. (1'200 mg) nello studio INSPIRE. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un regime di mantenimento con SKYRIZI 180 mg s.c. o SKYRIZI 360 mg s.c. ogni 8 settimane, oppure hanno interrotto la terapia di induzione con SKYRIZI e hanno ricevuto placebo s.c. ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane.

Nello studio COMMAND, il 53% (144/272) dei pazienti con risposta clinica a 12 settimane di terapia di induzione con SKYRIZI e.v. 1200 mg prima della terapia di induzione al basale ha mostrato un fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) a uno o più farmaci biologici, inibitori JAK e/o modulatori del recettore S1P. Di questi 144 pazienti, 114 (79%) avevano mostrato un fallimento solo con farmaci biologici.

Nello studio COMMAND, alla settimana 52 una percentuale significativamente maggiore dei 272 pazienti sopra citati trattati con SKYRIZI 180 mg s.c. o SKYRIZI 360 mg s.c. ha raggiunto l'endpoint primario di remissione clinica secondo mMS rispetto al placebo (cfr. Tabella 6). I risultati relativi all'endpoint primario e ai principali endpoint secondari sono elencati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati di efficacia in COMMAND alla settimana 52 (64 settimane dopo l'inizio della dose di induzione)

I risultati degli endpoint secondari aggiuntivi sono elencati di seguito.

I risultati per la settimana 52 includono quei pazienti che avevano ricevuto una terapia di induzione con SKYRIZI e.v. con SKYRIZI 1'200 mg per 12 settimane e poi erano stati randomizzati a SKYRIZI 180 mg s.c., 360 mg s.c. o placebo.

Valutazione endoscopica e istologica

La remissione endoscopica (normalizzazione dell'aspetto endoscopico della mucosa) è stata definita come ES pari a 0. Nella settimana 12 dello studio INSPIRE, una quota significativamente maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI ha raggiunto la remissione endoscopica rispetto al placebo (11% vs. 3%, p < 0,00001). Nella settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 180 mg s.c. o SKYRIZI e.v./SKYRIZI 360 mg s.c. ha ottenuto una remissione endoscopica rispetto a SKYRIZI e.v./placebo (rispettivamente 26% e 35% vs 16%, p = 0,0410 e p = 0,0010).

La guarigione profonda della mucosa è stata definita come ES = 0 e punteggio Geboes < 2,0 (indica assenza di neutrofili nelle cripte o nella lamina propria e nessun aumento degli eosinofili, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione). Alla settimana 12 dello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI ha raggiunto la guarigione della mucosa rispetto al placebo (6% vs 1%, p < 0,00001). Nella settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale più elevata di pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 180 mg s.c. e una percentuale più elevata di pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 360 mg s.c. hanno ottenuto una guarigione della mucosa rispetto a SKYRIZI e.v./placebo (rispettivamente 18% e 21% vs 11%, p = 0,1320 e p = 0,0453).

Nello studio COMMAND, è stato osservato il mantenimento del miglioramento endoscopico alla settimana 52 (ES ≤1 senza friabilità) nei pazienti che avevano ottenuto un miglioramento endoscopico alla fine della fase di induzione in una percentuale maggiore di pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 180 mg s.c. e in una percentuale numericamente più elevata di pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 360 mg rispetto a SKYRIZI e.v./placebo (rispettivamente 75% e 59% vs 51%, p = 0,0345 e p = 0,5453).

Risultati correlati alla salute e qualità della vita

I pazienti trattati con SKYRIZI hanno ottenuto, rispetto al placebo, miglioramenti clinicamente significativi nell'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale) rispetto al basale. Le variazioni del punteggio totale dell'IBDQ rispetto al basale sono state 42,6 per SKYRIZI rispetto a 24,3 per il placebo alla settimana 12. Le variazioni rispetto al basale del punteggio totale dell'IBDQ alla settimana 52 nei pazienti trattati con SKYRIZI e.v./SKYRIZI 180 mg s.c., SKYRIZI e.v./SKYRIZI 360 mg s.c. e SKYRIZI e.v./placebo sono state rispettivamente 52,5, 46,8 e 37,2.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del risankizumab è risultata comparabile tra i pazienti con psoriasi a placche e i pazienti con artrite psoriasica, così come tra i pazienti con malattia di Crohn e i pazienti con colite ulcerosa.

Assorbimento

Il risankizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare, con un aumento dose-proporzionale dell'esposizione, in un intervallo di dosi compreso tra 18 e 360 mg e tra 0,25 e 1 mg/kg per via sottocutanea e tra 200 e 1800 mg e tra 0,01 e 5 mg/kg per via endovenosa.

In seguito alla somministrazione sottocutanea di risankizumab, le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte da 3 a 14 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata del 74-89%. Con lo schema posologico per i pazienti affetti da psoriasi (150 mg alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane), le concentrazioni plasmatiche massime e di valle allo stato stazionario stimate sono rispettivamente di 12 e 2 µg/ml.

Nei pazienti con malattia di Crohn trattati con una dose di induzione di 600 mg e.v. alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 360 mg s.c. alla settimana 12 e successivamente ogni 8 settimane, le concentrazioni massime mediane di picco e di valle durante la fase di induzione (settimane 8-12) sono stimate rispettivamente di 156 e 38,8 µg/ml e le concentrazioni mediane di picco e di valle allo stato stazionario durante la fase di mantenimento (settimane 40-48) sono stimate rispettivamente di 28,0 e 8,13 µg/ml.

Nei pazienti con colite ulcerosa trattati con una dose di induzione di 1'200 mg e.v. alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 180 mg o 360 mg s.c. alla settimana 12 e successivamente ogni 8 settimane, le concentrazioni mediane di picco e di valle durante la fase di induzione (settimane 8-12) sono stimate rispettivamente di 350 e 87,7 μg/ml, e le concentrazioni mediane di picco e di valle allo stato stazionario durante la fase di mantenimento (settimane 40-48) sono stimate rispettivamente di 19,6 e 4,64 μg/ml per la dose di 180 mg s.c. e 39,2 e di 9,29 μg/ml per la dose di 360 mg s.c.

Distribuzione

In un paziente tipico affetto da psoriasi, con un peso corporeo di 90 kg, il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) era di 11,2 l, il che indica che la distribuzione del risankizumab è principalmente confinata agli spazi vascolari e interstiziali. In un tipico paziente con malattia di Crohn con un peso corporeo di 70 kg, il V_ss era di 7,68 l.

Metabolismo

Gli anticorpi terapeutici monoclonali IgG vengono di regola degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche come le IgG endogene. Si ritiene che risankizumab non venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

In un paziente tipico affetto da psoriasi, con un peso corporeo di 90 kg, la clearance (CL) sistemica di risankizumab era di 0,31 l/giorno e l'emivita di eliminazione terminale di risankizumab era di 28 giorni. In un tipico paziente con malattia di Crohn con un peso corporeo di 70 kg, la CL era di 0,30 l/giorno e l'emivita di eliminazione terminale di 21 giorni.

Quale anticorpo monoclonale IgG1, non si ritiene che risankizumab venga filtrato mediante filtrazione glomerulare dei reni o che venga escreto come molecola intatta nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale o epatica

Non sono stati condotti studi specifici per determinare l'impatto dell'insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di risankizumab. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, i livelli sierici di creatinina, la clearance della creatinina o i valori di funzionalità epatica (ALT/AST/bilirubina) non hanno avuto un effetto significativo sulla clearance del risankizumab nei pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, malattia di Crohn o colite ulcerosa.

Quale anticorpo monoclonale IgG1, risankizumab viene eliminato principalmente attraverso il catabolismo cellulare e non si ritiene che venga sottoposto al metabolismo attraverso gli enzimi epatici del citocromo P450 né che venga eliminato per via renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Dei 2234 pazienti con psoriasi a placche esposti a SKYRIZI, 243 avevano 65 anni o più e 24 avevano almeno 75 anni. Su 1574 pazienti con malattia di Crohn trattati con SKYRIZI, 72 avevano almeno 65 anni d'età. Dei 1512 pazienti con colite ulcerosa trattati con SKYRIZI, 103 avevano 65 anni o più e 8 avevano almeno 75 anni. Complessivamente non si sono osservate differenze in termini di esposizione, sicurezza ed efficacia di risankizumab tra pazienti anziani e giovani trattati con SKYRIZI (cfr. «Posologia/Impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del risankizumab nei bambini e negli adolescenti sotto i 16 anni non è stata esaminata. L'esposizione al risankizumab nei pazienti di 16-17 anni affetti da malattia di Crohn era paragonabile a quella dei pazienti adulti. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non si è osservata alcun effetto significativo dell'età sull'esposizione al risankizumab.

Peso corporeo

La clearance e il volume di distribuzione di risankizumab aumentano con il peso corporeo. Non è stata osservata alcuna correlazione fra il peso corporeo e modificazioni clinicamente significative dell'efficacia e della sicurezza di risankizumab; non si rende necessario quindi alcun adeguamento posologico.

Sesso od origine etnica

Nei pazienti adulti con psoriasi a placche, artrite psoriasica, malattia di Crohn o colite ulcerosa, il genere o l'origine etnica non hanno avuto alcun effetto significativo sulla clearance del risankizumab. Negli studi clinici di farmacocinetica condotti su volontari sani, non si sono osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione al risankizumab tra volontari cinesi o giapponesi e volontari caucasici.

Dati preclinici

Sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute, compresi gli studi di farmacologia di sicurezza e uno studio esteso di tossicità dello sviluppo pre e postnatale nelle scimmie cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana, corrispondenti a un'esposizione ≥70 volte l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata per l'uomo [MRHD, maximum recommended human dose]) nella psoriasi e nell'artrite psoriasica (150 mg s.c.), i dati preclinici non hanno suggerito particolari pericoli per l'uomo. Nella malattia di Crohn, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 10 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e a 39 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 360 mg s.c. ogni 8 settimane. Nella colite ulcerosa, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 5 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 1'200 mg e.v. ogni 4 settimane e rispettivamente a 65 volte e 32 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 180 mg e 360 mg s.c. ogni 8 settimane.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione della mutagenicità di SKYRIZI.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione della cancerogenicità di SKYRIZI. Non si sono osservate lesioni pre-neoplastiche o neoplastiche in uno studio di tossicità cronica di 26 settimane in scimmie cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (circa 70 volte l'esposizione clinica alla MRHD nella psoriasi e nell'artrite psoriasica). Nella malattia di Crohn, nello studio di 26 settimane sulla tossicità cronica in scimmie cynomolgus, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 7 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e 28 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 360 mg s.c. ogni 8 settimane. Nella colite ulcerosa, nello studio di 26 settimane sulla tossicità cronica in scimmie cynomolgus, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 3 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 1'200 mg e.v. ogni 4 settimane e rispettivamente a 45 volte e 23 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 180 mg e 360 mg s.c. ogni 8 settimane.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi con SKYRIZI nelle scimmie cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (circa 70 volte l'esposizione clinica secondo la MRHD nella psoriasi e nell'artrite psoriasica, 7 e 28 volte l'esposizione clinica rispettivamente durante le fasi di induzione e mantenimento nella malattia di Crohn e 3, 45 e 23 volte l'esposizione clinica durante le fasi di induzione [1'200 mg e.v.] e mantenimento [180 e 360 mg s.c.] nella colite ulcerosa) non hanno messo in evidenza segni di effetti avversi diretti o indiretti sulla fertilità maschile o femminile. Nello studio di tossicità a dose ripetuta di 26 settimane, l'esame istopatologico degli organi riproduttivi di scimmie cynomolgus maschi e femmine non ha messo in evidenza risultati in tal senso. In uno studio della durata di 26 settimane con somministrazione ripetuta a maschi sessualmente maturi di scimmie cynomolgus non si sono riscontrati effetti sui parametri della fertilità maschile.

Farmacologia e/o tossicologia negli animali

In uno studio tossicologico di 26 settimane con dosi sottocutanee settimanali fino a 50 mg/kg, non si sono osservati effetti indesiderati in scimmie cynomolgus maschio e femmina a esposizioni pari a circa 70 volte l'esposizione clinica alla MRHD per la psoriasi e l'artrite psoriasica (150 mg s.c.). Nella malattia di Crohn, nello studio di 26 settimane sulla tossicità cronica nelle scimmie, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 7 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e 28 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 360 mg s.c. ogni 8 settimane. Nella colite ulcerosa, nello studio di 26 settimane sulla tossicità cronica nella scimmia, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 3 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 1'200 mg e.v. ogni 4 settimane e rispettivamente a 45 volte e 23 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 180 mg e 360 mg s.c. ogni 8 settimane.

È stato condotto uno studio ampliato con scimmie cynomolgus per valutare la tossicità dello sviluppo pre- e post-natale. Le scimmie cynomolgus gravide sono state trattate settimanalmente a partire dal giorno di gestazione 20 e fino al parto con dosi subcutanee di 5 o 50 mg/kg di risankizumab. Le scimmie cynomolgus (le madri e i cuccioli) sono stati osservati per 6 mesi (180 giorni) dopo la nascita. Queste dosi hanno comportato un'esposizione ≥70 volte l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) per la psoriasi e l'artrite psoriasica (150 mg s.c.). Nella malattia di Crohn, queste dosi hanno comportato un'esposizione clinica 10 volte superiore durante l'induzione alla dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e un'esposizione clinica 39 volte superiore durante la terapia di mantenimento con la somministrazione di 360 mg s.c. ogni 8 settimane. Nella colite ulcerosa, queste dosi hanno comportato esposizioni equivalenti a 5 volte le esposizioni cliniche durante la terapia di induzione alla dose di 1'200 mg e.v. ogni 4 settimane e rispettivamente a 65 volte e 32 volte le esposizioni cliniche per la terapia di mantenimento alla dose di 180 mg e 360 mg s.c. ogni 8 settimane. Non si sono osservati casi di decesso e/o malformazioni nei feti o nei cuccioli degli animali riconducibili al principio attivo. Alla valutazione dei parametri esterni, viscerali, scheletrici e neurocomportamentali e degli endpoint immunotossicologici dello sviluppo, non sono emersi effetti sulla crescita e sullo sviluppo. Le concentrazioni sieriche medie nei cuccioli aumentavano proporzionalmente alla dose e corrispondevano a circa il 20 - 90% delle rispettive concentrazioni materne. Dopo la nascita, la maggior parte delle femmine adulte di scimmia cynomolgus e tutti i cuccioli nei gruppi trattati con risankizumab mostravano concentrazioni sieriche misurabili fino a 91 giorni dopo il parto. Le concentrazioni sieriche a 180 giorni dalla nascita erano al di sotto del limite misurabile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Concentrato per soluzione per infusione

Il medicamento può essere miscelato solo con i medicamenti elencati in «Indicazioni per la manipolazione».

Soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Non essendo stati effettuati studi di compatibilità, questo medicamento non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

I medicamenti non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Concentrato per soluzione per infusione

Soluzione diluita per infusione endovenosa

La stabilità chimico-fisica all'apertura è stata dimostrata per 20 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C (al riparo dalla luce) o fino a 8 ore a temperatura ambiente (al riparo dalla luce solare). Il periodo di conservazione a temperatura ambiente inizia una volta preparata la soluzione diluita. L'infusione deve essere completata entro 8 ore dalla diluizione nella sacca per infusione. L'esposizione alla luce interna è accettabile durante la conservazione a temperatura ambiente e la somministrazione.

Per ragioni microbiologiche, l'infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, la stabilità all'apertura e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore, non devono superare le 20 ore e mantenersi tra 2°C e 8°C.

Non congelare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. La cartuccia può essere conservata fuori dal frigorifero (fino a un massimo di 25°C) per un periodo massimo di 24 ore.

Conservare questo medicamento nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere questo medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Concentrato per soluzione per infusione

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione per la fase di induzione endovenosa:

Controllo delle soluzioni

Le soluzioni devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione, per individuare particelle o decolorazioni. La soluzione deve essere incolore o lievemente gialla, limpida o lievemente opalescente. Il medicamento e le sue diluizioni non devono essere utilizzati se la soluzione è scolorita o torbida o se sono presenti particelle estranee.

Avvertenze per la diluizione

SKYRIZI deve essere preparato da operatori sanitari in condizioni asettiche.

SKYRIZI deve essere diluito prima della somministrazione.

Il concentrato nel flacone e le diluizioni non devono essere agitati.

Le soluzioni di SKYRIZI per somministrazione endovenosa vengono preparate diluendo il medicamento in una sacca per infusione endovenosa o in un flacone di vetro contenente glucosio al 5% in acqua (D5W) o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, fino a una concentrazione finale del medicamento compresa tra 1,2 mg/ml e 6 mg/ml circa. Le istruzioni per la diluizione, a seconda dell'indicazione del paziente, sono riportate nella tabella sottostante.

Prima di iniziare l'infusione endovenosa, il contenuto della sacca per infusione o del flacone di vetro deve essere a temperatura ambiente.

Somministrazione

La soluzione diluita con 600 mg di SKYRIZI deve essere infusa per un periodo di almeno un'ora e la soluzione diluita con una dose di 1200 mg di SKYRIZI deve essere infusa per un periodo di almeno due ore.

Ogni flacone è monouso; il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Avvertenze relative alla soluzione iniettabile per la fase di mantenimento sottocutanea:

SKYRIZI deve essere utilizzato sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario. Il personale infermieristico deve essere addestrato alla tecnica di iniezione sottocutanea di SKYRIZI.

I pazienti possono iniettarsi SKYRIZI da soli utilizzando la cartuccia con il dispensatore di dose sul corpo, dopo essere stati addestrati alla tecnica di iniezione sottocutanea.

Controllo e preparazione della soluzione iniettabile

Si raccomanda un controllo visivo della cartuccia prima dell'uso. La soluzione è priva di particelle estranee e praticamente priva di particelle del prodotto. SKYRIZI non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida o colorata o se contiene particelle di grandi dimensioni. La cartuccia non deve essere agitata.

La soluzione deve essere incolore o gialla, limpida o lievemente opalescente.

Prima dell'iniezione, la confezione deve essere tolta dal frigorifero e raggiungere la temperatura ambiente per 45-90 minuti, senza rimuovere la cartuccia dalla confezione e al riparo dalla luce solare diretta.

Somministrazione

SKYRIZI non deve essere iniettato in aree in cui la cute è sensibile, presenta soffusioni emorragiche, arrossata, indurita o sede di lesioni. Le istruzioni dettagliate per l'uso sono contenute nell'informazione per il paziente.

Ogni dispensatore di dose con cartuccia è monouso.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68946, 68947 (Swissmedic)

Confezioni

SKYRIZI 600 mg, concentrato per soluzione per infusione

Ogni scatola contiene 1 o 2 flacone/flaconi. (B)

SKYRIZI 180 mg, soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Ogni scatola contiene 1 cartuccia e 1 dispensatore di dose. (B)

SKYRIZI 360 mg, soluzione iniettabile in cartuccia per dispensatore di dose

Ogni scatola contiene 1 cartuccia e 1 dispensatore di dose. (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham, Svizzera

Stato dell'informazione

Maggio 2025