Adartrel

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Ropinirolo come ropinirolo cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 0,25 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato 47,715 mg, croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), polisorbato 80 (E 433).

Compresse rivestite con film da 0,5 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato 47,43 mg, croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), indigotina (E 132).

Compresse rivestite con film da 2 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (46,92 mg), croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E 172).

* Prodotta da cotone geneticamente modificato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 0,25 mg (bianco), 0,5 mg (giallo) e 2 mg (rosa) di ropinirolo come ropinirolo cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) idiopatica.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti:

Si raccomanda una titolazione della dose individuale in funzione dell'efficacia e della tollerabilità. La dose deve essere assunta immediatamente prima di coricarsi. Tuttavia, la dose può anche essere assunta fino a tre ore prima di coricarsi. Le compresse rivestite con film di Adartrel possono essere assunte con o senza cibo.

Inizio del trattamento (settimana 1):

La dose iniziale raccomandata è di 0,25 mg una volta al giorno per 2 giorni. Se questa dose è ben tollerata, deve essere aumentata a 0,5 mg una volta al giorno per il resto della settimana 1.

Regime terapeutico (dalla settimana 2):

Dopo la fase iniziale del trattamento, la dose giornaliera deve essere aumentata fino a raggiungere una risposta terapeutica ottimale. Informazioni dettagliate sullo svolgimento dell'incremento progressivo della dose sono riportate nella tabella sottostante.

Tabella: raccomandazioni per la titolazione della dose

In alcuni pazienti, i primi segni di un effetto terapeutico sono evidenti già dopo una settimana, anche se per raggiungere un'efficacia ottimale è probabile che sia necessario un ulteriore incremento della dose. Negli studi clinici è stata determinata una dose media di circa 2 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo non sono state ancora studiate dosi superiori a 4,0 mg una volta al giorno.

Come per altri agonisti della dopamina, la somministrazione di Adartrel deve essere interrotta gradualmente, riducendo il numero di dosi giornaliere nell'arco di una settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il trattamento viene interrotto per più di qualche giorno, quando si riprende il trattamento si deve titolare di nuovo la dose seguendo lo schema sopra descritto.

Durata della terapia

Se la terapia non porta a un miglioramento dei sintomi entro 8 settimane, deve essere rivalutata e, se necessario, interrotta. Questo vale in particolare per il trattamento delle pazienti di sesso femminile, poiché negli studi clinici con Adartrel la differenza di efficacia di Adartrel rispetto al placebo era significativamente inferiore nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (cfr. «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di ropinirolo non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. La somministrazione di ropinirolo non è raccomandata in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30-50 mL/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Uno studio sull'uso di ropinirolo in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (pazienti che necessitano di emodialisi) ha dimostrato che in questa popolazione di pazienti è necessario un aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata in questi pazienti è di 0,25 mg una volta al giorno. Ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati in base alla tollerabilità e all'efficacia rilevate. La dose massima raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia dialitica regolare è di 3 mg/die. Dopo la dialisi non è necessaria la somministrazione di dosi aggiuntive.

L'uso di ropinirolo non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) senza dialisi regolare.

Pazienti anziani

Sebbene nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni la clearance del ropinirolo sia più bassa, in questi pazienti la dose può essere titolata come di consueto.

Bambini e adolescenti

Non vi sono dati sull'uso di ropinirolo in pazienti di età inferiore a 18 anni affetti da sindrome delle gambe senza riposo. Pertanto, l'uso di Adartrel in questa fascia di età non è raccomandato.

Controindicazioni

L'uso di Adartrel è controindicato nei pazienti:

·con ipersensibilità al ropinirolo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Adartrel,

·con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) senza dialisi regolare (cfr. «Posologia/impiego»),

·con insufficienza epatica.

Adartrel è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Sonno improvviso e sonnolenza

I pazienti devono essere informati della possibilità che si manifestino, soprattutto all'inizio del trattamento, episodi di sonno improvviso senza segni premonitori, sonnolenza e capogiri (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine» e «Effetti indesiderati»).

Ipotensione arteriosa

Si raccomanda cautela nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari; soprattutto all'inizio del trattamento, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa a causa del rischio di ipotensione.

Disturbi psicotici

I pazienti con gravi disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti della dopamina solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Disturbi del controllo degli impulsi

In pazienti trattati con agenti dopaminergici, incluso il ropinirolo, sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi (incapacità di resistere agli impulsi) e disturbi maniacali. Ad esempio, sono stati riportati dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, aumento della libido inclusa ipersessualità, acquisto compulsivo e alimentazione incontrollata (binge eating) (cfr. «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»). Se compaiono tali sintomi, bisogna prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento, perché così questi sintomi possono essere reversibili. In alcuni casi, segnalati durante il trattamento con ropinirolo, erano presenti anche altri fattori, ad esempio un'anamnesi di comportamento compulsivo o un trattamento dopaminergico concomitante. Siccome i pazienti non percepiscono necessariamente questi sintomi come anormali, bisogna interrogare regolarmente sia loro che i loro caregiver sui disturbi del controllo degli impulsi.

Augmentation ed effetto rebound mattutino nella sindrome delle gambe senza riposo

Durante il trattamento con ropinirolo, è stato osservato il seguente peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo: augmentation (insorgenza precoce, aumento dell'intensità o diffusione dei sintomi ad arti precedentemente non colpiti) o effetto rebound mattutino (ricomparsa dei sintomi nelle prime ore del mattino). In questo caso, il trattamento con ropinirolo deve essere rivalutato, prendendo in considerazione un aggiustamento della dose o l'interruzione del trattamento.

Sindrome da astinenza da agonisti dopaminergici

Se il trattamento viene interrotto, la dose di ropinirolo deve essere ridotta gradualmente (cfr. «Posologia/impiego»). Quando si riduce gradualmente o si interrompe la somministrazione di agonisti dopaminergici (incluso il ropinirolo), possono verificarsi effetti indesiderati non motori. I sintomi includono insonnia, apatia, ansia, depressione, spossatezza, sudorazione e talvolta dolore intenso. I pazienti devono essere informati in proposito prima della riduzione della dose e successivamente devono essere monitorati regolarmente. In caso di sintomi persistenti, potrebbe essere necessario aumentare temporaneamente la dose di ropinirolo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

In caso di brusca interruzione della terapia dopaminergica sono stati riportati sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna. Pertanto, si raccomanda una riduzione graduale del trattamento (vedere «Posologia/impiego»).

In alcuni pazienti in trattamento con Adartrel, si è osservata una sindrome da disregolazione della dopamina (DDS). Si tratta di una malattia da dipendenza che porta all'uso eccessivo di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e chi li assiste devono essere avvertiti del potenziale rischio di sviluppare una DDS (vedere anche «Effetti indesiderati»).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di neurolettici e altri antagonisti della dopamina ad azione centrale (p. es. sulpiride o metoclopramide) con Adartrel deve essere evitata, poiché queste sostanze possono ridurre l'efficacia di Adartrel.

Il ropinirolo è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. Uno studio di farmacocinetica (con una dose di ropinirolo di 2 mg tre volte al giorno) ha dimostrato che la ciprofloxacina ha incrementato la C_max del ropinirolo del 60% e la sua AUC dell'84%, per cui il rischio di effetti indesiderati potrebbe essere aumentato. Pertanto, nei pazienti già in trattamento con Adartrel è necessario un aggiustamento della dose, nel caso in cui venga iniziata o interrotta la somministrazione aggiuntiva di medicamenti che inibiscono l'isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 (p. es. ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina).

Uno studio di interazione con ropinirolo (alla dose di 2 mg tre volte al giorno) e teofillina (un substrato del CYP1A2) non ha mostrato alcuna modifica della farmacocinetica del ropinirolo né della teofillina.

È noto che il fumo induce il citocromo CYP1A2. Pertanto, può rendersi necessario un aggiustamento della dose nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con ropinirolo.

Nelle pazienti in terapia ormonale sostitutiva è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ropinirolo. Nelle pazienti che hanno ricevuto una sostituzione ormonale prima dell'inizio della terapia con ropinirolo, il trattamento può essere iniziato gradualmente secondo i normali schemi terapeutici. Se invece una terapia ormonale sostitutiva viene iniziata o interrotta durante il trattamento con ropinirolo, può essere necessario un aggiustamento della dose di ropinirolo in base all'efficacia clinica o alla comparsa di effetti indesiderati.

Non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche tra il ropinirolo e il domperidone (un medicamento usato per trattare nausea e vomito) che renderebbero necessario un aggiustamento della dose dell'uno o dell'altro medicamento.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'utilizzo di Adartrel in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Il medicamento è controindicato durante la gravidanza.

Durante la gravidanza, le concentrazioni di ropinirolo possono aumentare gradualmente (vedere «Farmacocinetica»).

Allattamento

Non vi sono informazioni concernenti l'escrezione di ropinirolo nel latte materno. Il ropinirolo è stato rilevato nel latte di ratto (vedere «Dati preclinici»). Poiché il ropinirolo può inibire la lattazione, il medicamento è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti del ropinirolo sulla fertilità nell'essere umano. In studi sulla fertilità nelle femmine di ratto è stato rilevato un effetto sull'impianto (vedere «Dati preclinici»). Nei ratti, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Finora non sono stati condotti studi con il ropinirolo concernenti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti che, soprattutto all'inizio del trattamento, possono verificarsi episodi di sonno improvviso senza sintomi premonitori, sonnolenza e capogiri (comprese vertigini).

I pazienti devono essere informati della possibilità che si manifestino episodi di sonno improvviso durante il trattamento con ropinirolo e altri medicamenti dopaminergici utilizzati in particolare per il trattamento del morbo di Parkinson. I pazienti interessati possono addormentarsi del tutto improvvisamente senza alcun segno premonitore o evidente sonnolenza diurna (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti del fatto che addormentarsi improvvisamente durante la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine mette a repentaglio la loro sicurezza, ma anche quella di altre persone. Ai pazienti devono essere sconsigliate la guida di veicoli o altre attività potenzialmente pericolose, qualora soffrano di sonnolenza diurna estrema e/o di sonno improvviso, in particolare se ciò si verifica durante attività che richiedono una partecipazione attiva.

Effetti indesiderati

Uso di ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo

L'effetto indesiderato più comune negli studi clinici sull'uso di ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo è stata la nausea (circa il 30% dei pazienti). Negli studi clinici, gli effetti collaterali gastrointestinali (come nausea e vomito) sono stati osservati più frequentemente nelle donne che negli uomini. Gli eventi indesiderati sono stati di solito di grado da lieve a moderato e si sono verificati all'inizio del trattamento o in caso di aumento della dose. Solo pochi pazienti hanno interrotto la loro partecipazione agli studi clinici a causa di eventi indesiderati.

Negli studi clinici della durata di 12 settimane, nel gruppo trattato con ropinirolo sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati con una frequenza superiore al 10%.

Negli studi clinici della durata di 12 settimane, nel gruppo trattato con ropinirolo sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con una frequenza ≥1% rispetto al placebo.

Questi effetti indesiderati sono elencati per classe di organi e frequenza. Le frequenze negli studi clinici sono state determinate rispetto al placebo e classificate come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) o molto raro (<1/10'000).

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo.

Non comune: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri (compresa vertigine), sonnolenza, sincope, augmentation (sintomi che compaiono precocemente, aumentano di intensità o si diffondono ad arti precedentemente non colpiti), effetto rebound mattutino (ricomparsa dei sintomi nelle prime ore del mattino) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione posturale, ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito.

Comune: dolori addominali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Se si manifestano eventi indesiderati significativi, va presa in considerazione una riduzione della dose. Se in seguito gli effetti indesiderati si attenuano, si può iniziare di nuovo ad aumentare la dose gradualmente.

Altre esperienze con il ropinirolo

Negli studi clinici su pazienti con malattia di Parkinson trattati con dosi fino a 24 mg/die sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con un'incidenza ≥10% (monoterapia e terapia combinata).

Negli studi clinici su pazienti con malattia di Parkinson trattati con dosi fino a 24 mg/die sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati. Questi effetti indesiderati sono elencati per classe di organi e frequenza e le frequenze negli studi clinici sono state determinate rispetto al placebo e classificate come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) o molto raro (<1/10'000).

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza, sincope, discinesia.

Comune: capogiri (comprese vertigini), sonno improvviso.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione posturale, ipotensione.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: dolore addominale, vomito, bruciore di stomaco.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico (incluso edema delle gambe).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi orticaria, angioedema, eruzione cutanea, prurito). In una singola notifica di anafilassi non è stata dimostrata alcuna associazione causale con la somministrazione di ropinirolo.

Disturbi psichiatrici

Non comune: reazioni psicotiche (escluse le allucinazioni) tra cui vaneggiamento, paranoia, delirio.

Disturbi del controllo degli impulsi. Ad esempio, sono stati riportati dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, aumento della libido inclusa ipersessualità, acquisto compulsivo e alimentazione incontrollata (binge eating) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggressività*.

Molto raro: mania.

* L'aggressività è stata associata a reazioni psicotiche e a sintomi compulsivi.

Frequenza non nota: sindrome da disregolazione della dopamina.

La sindrome da disregolazione della dopamina (DDS) è una malattia da dipendenza, osservata in alcuni pazienti trattati con Adartrel. I pazienti colpiti presentano un uso improprio compulsivo di medicamenti dopaminergici a dosi superiori a quelle necessarie al controllo adeguato dei sintomi che compromettono la sequenza dei movimenti. Questo può portare in alcuni casi a severe discinesie (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: sonnolenza estrema, sonno improvviso**.

** Analogamente ad altre terapie dopaminergiche, sono stati riportati casi di sonnolenza estrema e attacchi di sonno improvvisi, in particolare nei pazienti affetti da malattia di Parkinson. I pazienti che si addormentano improvvisamente non riescono a resistere all'impulso di addormentarsi e al risveglio spesso non ricordano di aver manifestato sonnolenza prima di addormentarsi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Sulla base di dati provenienti da segnalazioni spontanee, i pazienti si sono ripresi dopo la riduzione della dose o la sospensione della somministrazione del medicamento. Nella maggior parte dei casi, questi pazienti avevano ricevuto in concomitanza un medicamento con un effetto potenzialmente sedativo.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, ipotensione posturale.

Patologie epatobiliari

Molto raro: reazioni epatiche, in particolare aumento degli enzimi epatici.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: sindrome da astinenza farmacologica^††.

^†† Sindrome da astinenza da agonisti dopaminergici (inclusa insonnia, apatia, ansia, depressione, spossatezza, sudorazione e dolore).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di ropinirolo è probabile il manifestarsi di sintomi dovuti all'attività dopaminergica del principio attivo.

Trattamento

Questi sintomi possono essere alleviati mediante trattamento con antagonisti della dopamina quali i neurolettici o la metoclopramide.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BC04

Meccanismo d'azione

Il ropinirolo è un agonista della dopamina D₂/D₃ non ergolinico. La fisiopatologia della sindrome delle gambe senza riposo può essere ricondotta a un deficit di attività dopaminergica (per esempio a causa della riduzione della sintesi della dopamina e della densità dei recettori D₂ della dopamina nel corpo striato). Evidenze di neurofarmacologia suggeriscono un coinvolgimento primario del sistema dopaminergico con possibile partecipazione di altri sistemi neurotrasmettitori. Studi di tomografia a emissione di positroni indicano che una lieve disfunzione dopaminergica a livello presinaptico nel corpo striato potrebbe essere coinvolta nella patogenesi della sindrome delle gambe senza riposo.

Farmacodinamica

Vedere il capitolo «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

La sindrome delle gambe senza riposo è classificata come uno stato neurologico con un forte effetto sul comportamento del sonno. Caratteristiche della sindrome sono le sensazioni di fastidio agli arti inferiori e la necessità impellente di muovere gli arti colpiti per alleviare i sintomi. I sintomi peggiori sono quelli a riposo, che si manifestano prevalentemente di sera o di notte e sono parzialmente alleviati dall'attività fisica. In circa l'80% dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo si manifestano regolarmente movimenti delle gambe durante il sonno. Si tratta di movimenti ripetitivi e stereotipati in una o in entrambe le gambe, che possono svegliare il paziente più volte durante la notte. Poiché questi movimenti spesso interrompono il sonno, contribuiscono in modo significativo alla morbilità della sindrome delle gambe senza riposo. Il trattamento con ropinirolo riduce questi movimenti delle gambe e, di conseguenza, anche gli episodi di risveglio notturno.

Nei due studi cardine per la valutazione di efficacia, ciascuno della durata di 12 settimane, i pazienti con sindrome delle gambe senza riposo sono stati randomizzati al gruppo ropinirolo o al gruppo placebo. L'efficacia è stata valutata alla settimana 12 utilizzando i punteggi delle scale International Restless Legs Syndrome e Clinical Global Impression (CGI) rispetto ai valori basali all'inizio dello studio. La dose media di ropinirolo è stata di 1,9 mg al giorno. In entrambi gli studi sono state osservate differenze statisticamente significative tra il ropinirolo e il placebo. Differenze significative tra il ropinirolo e il placebo sono state rilevate sia nel punteggio della scala International Restless Legs Syndrome sia nel punteggio della scala Clinical Global Impression dopo solo 1 settimana di trattamento. In un'analisi aggregata dei dati raccolti nell'arco di 12 settimane, il tasso di risposta ad Adartrel è stato simile nei pazienti di sesso maschile e femminile, ma significativamente più donne che uomini hanno risposto al placebo. Ciò significa che la differenza di trattamento osservata è stata significativamente inferiore nelle donne rispetto agli uomini.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, condotto in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo, è stato valutato, mediante polisonnografia, l'effetto del trattamento con ropinirolo sui movimenti periodici delle gambe nel sonno e su quei movimenti periodici delle gambe nel sonno che portavano al risveglio. Per tutta la durata del trattamento sono state osservate differenze statisticamente significative tra il ropinirolo e il placebo sia nei movimenti periodici delle gambe durante il sonno (p ≤ 0,001) sia nell'indice dei movimenti periodici delle gambe durante il sonno che portavano al risveglio (p = 0,0096).

Rispetto ai pazienti del gruppo placebo, i pazienti trattati con ropinirolo hanno riportato miglioramenti significativi riguardanti i disturbi del sonno, la durata del sonno, la qualità del sonno e la sonnolenza diurna.

Il mantenimento a lungo termine dell'efficacia del trattamento della RLS è stato dimostrato in uno studio di 36 settimane. Dopo un periodo di trattamento di 24 settimane in singolo cieco (dosi flessibili di ropinirolo da 0,25 mg a 4 mg una volta al giorno), i responder, cioè i pazienti che avevano risposto al trattamento (definito come una diminuzione > 6 punti del punteggio complessivo della scala IRLS rispetto al basale), sono stati randomizzati al placebo o al proseguimento del trattamento con ropinirolo per ulteriori 12 settimane in doppio cieco. Dopo la randomizzazione, 45 pazienti sono stati trattati con ropinirolo (24 uomini e 21 donne) e 47 pazienti hanno ricevuto il placebo (17 uomini e 30 donne). Il tasso di recidiva è stato definito come un aumento di almeno 6 punti del punteggio complessivo della scala IRLS fino a un punteggio complessivo di almeno 15 o un'interruzione del trattamento per mancanza di efficacia. Per i pazienti che hanno risposto alla terapia, la dose media di ropinirolo alla settimana 24 era di 2 mg (intervallo della varianza da 0,25 a 4 mg). I pazienti di sesso maschile che avevano continuato a ricevere il ropinirolo hanno mostrato un tasso di recidiva significativamente inferiore rispetto ai pazienti di sesso maschile randomizzati nel gruppo trattato con placebo (22,7% rispetto a 62,6%, p=0,0080). Il tasso di recidiva per le pazienti di sesso femminile che avevano continuato a ricevere il ropinirolo è stato inferiore rispetto alle pazienti di sesso femminile randomizzate al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata statisticamente significativa (42,9% rispetto a 55,2%, p=0,4680). Questa mancanza di significatività statistica potrebbe essere attribuita al numero relativamente basso di pazienti in ciascun sottogruppo. Nel complesso, i pazienti che avevano continuato a ricevere il ropinirolo hanno mostrato un tasso di recidiva significativamente inferiore rispetto ai pazienti randomizzati nel gruppo trattato con placebo (32,6% rispetto a 57,8%, p=0,0156).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il ropinirolo viene assorbito rapidamente e in pratica completamente. La biodisponibilità del ropinirolo è di circa il 50% (36-57%). In seguito ad assunzione di una dose singola a digiuno si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime dopo un tempo medio di 1,5 ore. La biodisponibilità del ropinirolo assunto dopo i pasti è stata simile a quella del ropinirolo assunto a digiuno. Tuttavia, un pasto ricco di grassi compromette il tasso di assorbimento del ropinirolo. Ciò si manifesta con un ritardo del tempo medio fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) di 2,6 ore e con una riduzione media della concentrazione plasmatica massima (C_max) del 25%. I parametri farmacocinetici erano soggetti a una forte variabilità interindividuale.

L'aumento dell'esposizione sistemica (C_max e AUC) è proporzionale in tutto l'intervallo di dosaggio terapeutico. Per quanto riguarda la clearance dopo somministrazione orale di ropinirolo, non vi è alcuna differenza tra somministrazione singola e ripetuta.

Distribuzione

Il principio attivo si lega solo in misura ridotta alle proteine plasmatiche (10-40%). A causa della sua elevata lipofilia, il ropinirolo ha un grande volume di distribuzione (circa 7 L/kg).

Metabolismo

Il ropinirolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso metabolizzazione da parte del CYP1A2 ed escrezione dei metaboliti risultanti, che avviene per la maggior parte nell'urina. Nel modello animale, il metabolita principale (composto N-despropilico) ha un'attività dopaminergica 100 volte inferiore a quella del ropinirolo.

Eliminazione

Il ropinirolo viene eliminato dalla circolazione sistemica con un'emivita media di eliminazione di circa 6 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL/min) non è stata osservata alcuna variazione della clearance del ropinirolo.

In pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi regolare, la clearance del ropinirolo dopo somministrazione orale è ridotta di circa il 30%. La dose massima raccomandata è di 3 mg/die (vedere «Posologia/impiego – Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

La clearance del ropinirolo dopo somministrazione orale in pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni) è del 15% inferiore rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Gravidanza

È probabile che i cambiamenti fisiologici durante la gravidanza (inclusa la diminuzione dell'attività del CYP1A2) determinino un graduale aumento dell'esposizione sistemica materna al ropinirolo (secondo i modelli farmacocinetici basati su dati fisiologici fino a quasi il doppio nel terzo trimestre).

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla fertilità nei ratti è stato osservato un effetto sull'impianto dovuto alla riduzione del livello di prolattina indotta dal ropinirolo. Nella donna, per l'impianto è fondamentale la gonadotropina corionica e non la prolattina. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile.

Studi sulla funzione riproduttiva in ratti a dosaggi tossici per la madre hanno mostrato una riduzione del peso corporeo fetale alla dose di 60 mg/kg p.c., un aumento della mortalità fetale alla dose di 90 mg/kg p.c. e malformazioni delle dita dei piedi alla dose di 150 mg/kg p.c. (corrispondenti rispettivamente a 33, 49 e 81 volte l'AUC media nell'uomo alla MRHD). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti alla dose di 120 mg/kg p.c. (65 volte l'AUC media nell'uomo alla MRHD). Anche nel coniglio non sono emerse evidenze di effetti sull'organogenesi con somministrazione in monoterapia di dosi di 20 mg/kg (60 volte la C_max media nell'uomo alla MRHD). Tuttavia, la somministrazione di ropinirolo alla dose di 10 mg/kg (30 volte la C_max media nell'uomo alla MRHD) in combinazione con L-dopa orale ha determinato nel coniglio una maggiore incidenza e gravità di malformazioni delle dita dei piedi rispetto alla somministrazione di sola L-dopa.

Nel latte di ratti di sesso femminile in lattazione sono state rilevate minime quantità di composti simili al ropinirolo (circa lo 0,01% della dose somministrata alla madre per cucciolo).

Tossicologia e/o farmacologia negli animali

Effetti preclinici sono stati osservati solo a esposizioni considerevolmente superiori all'esposizione massima nell'uomo, per cui questi effetti sono da considerare di scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Il ropinirolo è ben tollerato negli animali da esperimento nell'intervallo di dosaggio di 15-50 mg/kg (15 mg/kg [scimmia], 20 mg/kg [topo] e 50 mg/kg [ratto], corrispondenti rispettivamente a 8,8, 3,5 e 27 volte l'AUC media alla dose massima raccomandata nell'uomo [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Il profilo tossicologico è determinato prevalentemente dall'attività farmacologica del medicamento (alterazioni comportamentali, ipoprolattinemia e abbassamento della pressione arteriosa e del polso, ptosi e salivazione).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25°C e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56907 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 0,25 mg: 12 (confezione iniziale per la prima settimana di trattamento) (B).

Compresse rivestite con film da 0,5 mg: 84 (B).

Compresse rivestite con film da 2 mg: 84 (B).

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Novembre 2021