Selincro^®

Lundbeck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Nalmefene (come nalmefene cloridrato diidrato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio anidro 60,68 mg/compresse rivestite con film, crospovidone, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, diossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 18,06 mg di nalmefene (come 21,92 mg di cloridrato diidrato).

Aspetto delle compresse rivestite con film:

Ovali, bianche, biconvesse con incisa una «S» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Selincro è indicato per la riduzione del consumo di alcool in pazienti adulti con dipendenza da alcool che hanno livelli di consumo ad elevato rischio (Drinking Risk Level - DRL, vedere Proprietà/effetti), che non presentano sintomi di astinenza da alcol che richiedono una disintossicazione immediata.

Il trattamento con Selincro deve essere iniziato solo in pazienti che continuano ad avere un livello di consumo ad elevato rischio 2 settimane dopo la valutazione iniziale.

Selincro deve essere prescritto solo congiuntamente a un supporto psicosociale continuativo, mirato all'aderenza al trattamento e alla riduzione del consumo di alcool (vedere Posologia/impiego e Proprietà/effetti).

Il trattamento con Selincro deve essere iniziato e monitorato da un medico debitamente qualificato con esperienza nella terapia dei pazienti con dipendenza da alcool.

Posologia/Impiego

Fase di prova

Alla visita iniziale devono essere valutati lo stato clinico del paziente, il grado di dipendenza da alcool e il livello di consumo di alcool (sulla base di quanto riferito dal paziente). I risultati della valutazione devono essere discussi con il paziente e seguiti da raccomandazioni su come modificare le sue abitudini di consumo. Questo primo contatto ha lo scopo di stabilire e sostenere il rapporto terapeutico, motivare il paziente o rafforzare la sua motivazione a cambiare le sue abitudini di consumo. Successivamente deve essere richiesto al paziente di registrare il suo consumo di alcool per un periodo di circa 2 settimane.

Avvio della terapia

Alla visita successiva, il trattamento con Selincro può essere intrapreso in quei pazienti che abbiano continuato ad avere un livello di rischio elevato (DRL, vedere «Proprietà/effetti») durante queste 2 settimane, in associazione a un supporto psicosociale continuativo mirato alla definizione degli obiettivi terapeutici e alla valutazione continua del consumo di alcol, dell'aderenza al trattamento e dello stato clinico e psicosociale del paziente. Inoltre, il paziente deve essere motivato a raggiungere gli obiettivi terapeutici attraverso riscontri, raccomandazioni e assistenza. Il supporto psicosociale deve essere garantito per tutta la durata del trattamento con Selincro.

Le indicazioni riguardo al supporto psicosociale sono disponibili nelle informazioni aggiornate dell'UFSP e reperibili, ad esempio, nell'opuscolo «Interventi brevi per il consumo di alcol ad alto rischio» (UFSP, FMH, SFA).

Nel corso degli studi pivotal, il miglioramento maggiore è stato osservato entro le prime 4 settimane.

I dati clinici disponibili relativi all'utilizzo di Selincro in condizioni di randomizzazione e controllo si riferiscono a un periodo da 6 a 12 mesi. Si raccomanda cautela se Selincro viene prescritto per un periodo superiore a 1 anno.

Posologia abituale

Selincro deve essere assunto secondo necessità: il paziente deve assumere una compressa (18 mg), preferibilmente 1-2 ore prima dell'orario previsto per il consumo di alcool, ogni giorno in cui percepisce il rischio di consumare alcool. Se il paziente ha iniziato a consumare alcool senza avere preso Selincro, il paziente deve assumere una compressa il più presto possibile.

La dose massima di Selincro è di 1 compressa al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è previsto un adeguamento della dose per questa popolazione di pazienti (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è previsto un adeguamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è previsto un adeguamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Modo di somministrazione

Selincro deve essere assunto per via orale, con o senza cibo.

Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere; non devono essere divise o rotte, in quanto il nalmefene può causare sensibilizzazione cutanea quando viene a contatto diretto con la cute (vedere Dati preclinici).

Controindicazioni

·Ipersensibilità al nalmefene o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Pazienti che stanno assumendo oppioidi agonisti (quali analgesici oppioidi, oppioidi agonisti (ad esempio metadone) o oppioidi agonisti parziali (ad esempio buprenorfina) per la terapia sostitutiva (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

·Pazienti con attuale o recente dipendenza da oppioidi o abuso di oppioidi, poiché sussiste il rischio di scatenare una sindrome acuta da astinenza da oppioidi.

·Pazienti per i quali si sospetti un recente utilizzo di oppioidi.

·Pazienti con sindrome da astinenza da oppioidi in fase acuta.

·Pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classificazione Child-Pugh).

·Pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (eGFR <30 ml/min per 1,73 m²).

·Pazienti con un'anamnesi recente di sindrome acuta da sospensione di alcool (incluse allucinazioni, convulsioni e delirium tremens).

·Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Avvertenze e misure precauzionali

Somministrazione di oppioidi

In situazioni di emergenza, quando devono essere somministrati oppioidi a pazienti in trattamento con Selincro, il quantitativo di oppioidi richiesto per ottenere l'effetto desiderato potrebbe essere superiore all'abituale. Il paziente deve essere strettamente monitorato per sintomi di depressione respiratoria conseguenti alla somministrazione di oppioidi e per altri effetti indesiderati.

Se il ricorso agli oppioidi fosse necessario in una condizione di emergenza, la dose deve essere sempre titolata individualmente. Se la dose richiesta fosse inusualmente elevata, sarà necessario effettuare uno stretto monitoraggio.

Selincro deve essere temporaneamente sospeso per 1 settimana prima di un uso programmato di oppioidi, ad esempio nel caso in cui gli oppioidi vengano utilizzati come analgesici in corso di chirurgia elettiva.

Il medico prescrittore deve avvertire i pazienti che è importante che informino gli operatori sanitari circa l'ultima assunzione di Selincro, in caso si rendesse necessario un trattamento con oppioidi.

Deve essere usata cautela quando vengono utilizzati medicinali contenenti oppioidi (ad esempio antitussigeni, analgesici oppioidi) (vedere Interazioni).

Comorbilità

Disturbi psichiatrici

Negli studi clinici sono stati segnalati effetti psichiatrici. Se i pazienti dovessero sviluppare sintomi psichiatrici non associati all'inizio del trattamento con Selincro e/o non transitori, il medico prescrittore deve considerare le possibili cause alternative per i sintomi e valutare la necessità di continuare il trattamento con Selincro.

Selincro non è stato studiato in pazienti con disturbi psichiatrici non stabilizzati. Deve essere usata cautela se Selincro viene prescritto a pazienti con comorbilità psichiatriche in atto, quali il disturbo depressivo maggiore.

L'aumento del rischio di suicidio in persone che abusano di alcool e sostanze stupefacenti, con o senza depressione associata, non viene ridotto dall'assunzione di Selincro.

Convulsioni

Nei pazienti con un'anamnesi di crisi convulsive, incluse convulsioni da astinenza da alcool, l'esperienza è limitata.

Si raccomanda cautela se si intraprende il trattamento volto alla riduzione dell'assunzione di alcool in questi pazienti.

Disturbi della funzionalità renale o epatica

Selincro è ampiamente metabolizzato a livello epatico ed escreto principalmente con le urine. Pertanto, si raccomanda cautela quando Selincro è prescritto a pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale lieve o moderata, per esempio con controlli più frequenti.

Deve essere usata cautela quando Selincro viene prescritto a pazienti con elevati livelli di ALAT o ASAT (>3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità), in quanto questi pazienti sono stati esclusi dal piano di sviluppo clinico.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Sono disponibili dati clinici limitati circa l'utilizzo di Selincro in pazienti di età ≥65 anni con dipendenza da alcool.

Si deve usare cautela quando si prescrive Selincro a pazienti di età ≥65 anni (vedere Posologia/impiego e Farmacocinetica).

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.

Interazioni

Non sono stati condotti studi in vivo di interazione farmacologica.

Sulla base degli studi in vitro, non sono prevedibili interazioni clinicamente rilevanti tra il nalmefene, o i suoi metaboliti, e i medicinali co-somministrati, metabolizzati dai più comuni enzimi CYP450 e UGT o da trasportatori di membrana.

Inibitori di enzimi

La co-somministrazione con medicinali che agiscono da potenti inibitori dell'enzima UGT2B7 (ad esempio diclofenac, fluconazolo, medrossiprogesterone acetato, acido meclofenamico) può aumentare significativamente l'esposizione al nalmefene. È improbabile che si presentino problemi per un utilizzo occasionale ma, se si inizia un trattamento concomitante a lungo termine con un potente inibitore di UGT2B7, non si può escludere un potenziale aumento dell'esposizione al nalmefene (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Induttori di enzimi

Al contrario, il trattamento concomitante con un induttore di UGT (ad esempio desametasone, fenobarbital, rifampicina, omeprazolo) può potenzialmente portare a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche di nalmefene.

Altre interazioni

Se Selincro è assunto in concomitanza con oppioidi agonisti (ad esempio alcuni medicamenti per la tosse o il raffreddore, alcuni antidiarroici e gli analgesici oppioidi), il paziente potrebbe non trarre beneficio dall'uso degli oppioidi agonisti.

Non vi sono interazioni farmacocinetiche farmacologiche clinicamente rilevanti tra nalmefene e alcool. Dopo la somministrazione di nalmefene può verificarsi una lieve alterazione delle performance cognitive e psicomotorie. Tuttavia, gli effetti della combinazione nalmefene e alcool non superano la somma degli effetti di ognuna di queste sostanze assunte separatamente

L'assunzione contemporanea di alcool e Selincro non previene gli effetti dell'intossicazione da alcool.

Gravidanza, allattamento

Si raccomanda alle pazienti in gravidanza o in allattamento di astenersi dal consumo di alcool.

Gravidanza

Non ci sono o sono limitate le informazioni sull'uso di nalmefene nelle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere Dati preclinici).

Come misura precauzionale, l'assunzione di nalmefene deve essere evitata durante la gravidanza. Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani.

Allattamento

Non è noto se il nalmefene sia escreto nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato che il nalmefene e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno (vedere Dati preclinici). Pertanto, Selincro non deve essere somministrato o deve essere sospeso durante l'allattamento.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è consigliabile consumare alcool mentre si conduce un veicolo o si impiegano macchine.

L'effetto del nalmefene sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non è stato studiato.

In seguito alla somministrazione di nalmefene possono verificarsi effetti indesiderati quali alterazione dell'attenzione, disturbi della vista, sensazione di malessere, nausea, capogiri, sonnolenza, insonnia, cefalea o reazioni indesiderate simili (vedere Effetti indesiderati). La maggior parte di queste reazioni è lieve o moderata, associata all'inizio del trattamento e di breve durata.

Queste reazioni indesiderate possono influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine, per cui i pazienti devono adottare particolare cautela quando iniziano il trattamento con Selincro.

Effetti indesiderati

Nell'ambito degli studi clinici sono stati trattati più di 3000 pazienti con nalmefene. In generale, il profilo di sicurezza è coerente in tutti gli studi clinici effettuati.

La frequenza delle reazioni avverse, riportata di seguito, è stata calcolata sulla base dei 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con dipendenza da alcool (1144 pazienti trattati con nalmefene secondo necessità e 797 pazienti trattati con placebo secondo necessità).

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, capogiri, insonnia e cefalea. La maggioranza di queste reazioni è stata lieve o moderata, associata all'inizio del trattamento e di breve durata.

Negli studi clinici sono stati segnalati stato confusionale e, raramente, allucinazioni e sintomi dissociativi. La maggioranza di queste reazioni è stata lieve o moderata, associata all'inizio del trattamento e di breve durata (da qualche ora a qualche giorno). La maggior parte di queste reazioni avverse si è risolta con la prosecuzione del trattamento e non si è ripresentata dopo ripetute somministrazioni. Questi eventi, generalmente di breve durata, possono correlarsi con psicosi alcolica, sindrome di astinenza dall'alcool o malattie psichiatriche concomitanti.

Gli esami dei parametri epatici indicano che non vi sono danni epatici indotti dal medicamento.

La frequenza è definita come segue:

Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

·Comune: diminuzione dell'appetito

Disturbi psichiatrici

·Molto comune: insonnia (13,4%)

·Comune: disturbi del sonno, stato confusionale, irrequietezza, diminuzione della libido (compresa perdita della libido)

·Non comune: allucinazioni (comprese allucinazioni uditive, tattili, visive e somatiche), dissociazione

Patologie del sistema nervoso

·Molto comune: capogiri (18,2%), cefalea (12,3%)

·Comune: sonnolenza, tremore, disturbo dell'attenzione, parestesia, ipoestesia

Patologie dell'occhio

·Non nota: Visione compromessa (temporanea)

Patologie cardiache

·Comune: tachicardia, palpitazioni

Patologie gastrointestinali

·Molto comune: nausea (22,1%)

·Comune: vomito, secchezza delle fauci, diarrea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

·Comune: iperidrosi

·Non nota: angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

·Comune: spasmi muscolari

·Non nota: mialgia

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

·Non nota: priapismo

Patologie sistemiche

·Comune: affaticamento, astenia, malessere, sensazione insolita

Esami diagnostici

·Comune: diminuzione del peso

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio in pazienti con diagnosi di gioco d'azzardo patologico sono state esaminate dosi di nalmefene fino a 90 mg al giorno per 16 settimane.

In uno studio in pazienti con cistite interstiziale, 20 pazienti hanno ricevuto 108 mg di nalmefene al giorno per più di due anni.

È stata segnalata l'assunzione di una singola dose di 450 mg di nalmefene senza che vi siano state alterazioni dei valori pressori, della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria o della temperatura corporea.

In queste condizioni non sono state rilevate tipologie di reazioni avverse non usuali, tuttavia l'esperienza è limitata.

Trattamento

Il trattamento dei casi di posologia eccessiva deve essere basato sull'osservazione e sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07BB05

Meccanismo d'azione

Il nalmefene è un modulatore del sistema degli oppioidi con un distinto profilo recettoriale μ, δ e κ.

Studi in vitro hanno dimostrato che il nalmefene è un ligando selettivo dei recettori degli oppioidi, con un'attività antagonista dei recettori μ e δ ed un agonismo parziale sui recettori κ.

Studi in vivo hanno dimostrato che il nalmefene riduce il consumo di alcool, verosimilmente modulando le funzioni cortico-mesolimbiche.

In uno studio con tomografia ad emissione di positroni (PET) su soggetti sani è stata esaminata l'occupazione dei recettori degli oppioidi nel cervello mediante nalmefene. In questo studio, 3 ore dopo una somministrazione singola o giornaliera ripetuta di 18,06 mg di nalmefene, è stata osservata un'occupazione dei recettori degli oppioidi μ molto elevata (94-100%). Questo livello elevato di occupazione recettoriale (83-100%) si è mantenuto fino a 26 ore dalla somministrazione.

I dati derivanti dagli studi preclinici, clinici e dalla letteratura non suggeriscono alcuna forma di dipendenza o potenziale d'abuso per il nalmefene.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

L'efficacia del nalmefene nel ridurre il consumo di alcool in pazienti con dipendenza da alcool (DSM-IV) è stata valutata in 2 studi di efficacia. I pazienti con un'anamnesi di delirium tremens, allucinazioni, convulsioni, significative comorbilità psichiatriche o significative alterazioni della funzionalità epatica, così come quelli con significativi sintomi fisici da astinenza alla selezione o alla randomizzazione, sono stati esclusi. La maggioranza (80%) dei pazienti inclusi presentava un livello di rischio elevato o molto elevato (consumo di alcool >60 g al giorno per gli uomini e >40 g al giorno per le donne, secondo i livelli di rischio [DRL] definiti dall'OMS per il consumo di alcool) alla selezione. Il 65% di questi pazienti ha mantenuto un DRL elevato o molto elevato tra la selezione e la randomizzazione.

Entrambi gli studi erano randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllati verso placebo. Dopo 6 mesi di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto il nalmefene sono stati nuovamente randomizzati a ricevere placebo o nalmefene per un periodo di run-out di 1 mese.

Dati a lungo termine

L'efficacia di Selincro è stata valutata anche in uno studio di sicurezza della durata di 1 anno. Anche questo studio era a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo.

Complessivamente gli studi hanno incluso 1941 pazienti, 1144 dei quali trattati con 18 mg di nalmefene secondo necessità.

Alla visita iniziale sono stati determinati lo stato clinico dei pazienti, le condizioni sociali e la modalità di consumo di alcool (sulla base di quanto riferito dai pazienti). Alla visita di randomizzazione, che ha avuto luogo dopo un periodo da 1 a 2 settimane, il DRL è stato rivalutato ed è stato iniziato il trattamento con Selincro insieme a un intervento psicosociale (BRENDA) mirato all'aderenza alla terapia e alla riduzione del consumo di alcool. Selincro è stato assunto secondo necessità, che ha comportato un'assunzione per circa la metà dei giorni.

L'efficacia del nalmefene è stata quantificata usando due endpoint primari: la variazione dal basale al mese 6 del numero mensile di giorni con consumo eccessivo di alcool (Heavy Drinking Days, HDD) e la variazione dal basale al mese 6 del consumo giornaliero totale di alcool (Total Alcohol Consumption, TAC). Un HDD è definito come un giorno con consumo ≥60 g di alcool per gli uomini e ≥40 g per le donne.

Una significativa riduzione del numero di HDD e del TAC ha avuto luogo in alcuni pazienti nel periodo tra la visita iniziale (selezione) e la randomizzazione a causa di effetti non farmacologici. Alla randomizzazione, questi pazienti consumavano quantità di alcool talmente ridotte da lasciare poco spazio per un ulteriore miglioramento (effetto pavimento).

Di conseguenza, i pazienti che hanno mantenuto un DRL elevato o molto elevato alla randomizzazione sono stati definiti post hoc come popolazione target (rispettivamente, il 58% della popolazione totale dello studio 1 (n=579) e il 46% di quella dello studio 2 (n=655). In questa popolazione l'effetto del trattamento è stato maggiore rispetto a quello della popolazione totale.

Al basale i pazienti avevano, in media, 23 HDD al mese (l'11% dei pazienti aveva meno di 14 HDD al mese) e consumavano 106 g al giorno. La maggioranza dei pazienti aveva una dipendenza da alcool bassa (il 55% aveva un punteggio da 0 a 13) o intermedia (il 26% aveva un punteggio da 14 a 21) secondo la scala di dipendenza da alcool (Alcohol Dependence Scale).

Analisi dell'efficacia nei pazienti con un livello di rischio elevato o molto elevato alla randomizzazione

Nello Studio 1, la percentuale di pazienti che hanno abbandonato lo studio è stata maggiore nel gruppo Selincro che nel gruppo placebo (50% rispetto a 32%). Il numero di HDD al basale era pari a 23 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=171) e 23 giorni al mese nel gruppo placebo (n=167). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia al mese 6, il numero di HDD era pari a 9 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=85) e 14 giorni al mese nel gruppo placebo (n=114). Il TAC al basale era pari a 102 g al giorno nel gruppo Selincro (n=171) e 99 g al giorno nel gruppo placebo (n=167). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia al mese 6, il TAC era pari a 40 g al giorno nel gruppo Selincro (n=85) e 57 g al giorno nel gruppo placebo (n=114).

Nello Studio 2, la percentuale di pazienti che hanno abbandonato lo studio è stata maggiore nel gruppo Selincro che nel gruppo placebo (30% rispetto a 28%). Il numero di HDD al basale era pari a 23 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=148) e 22 giorni al mese nel gruppo placebo (n=155). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia al mese 6, il numero di HDD era pari a 10 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=103) e 12 giorni al mese nel gruppo placebo (n=111). Il TAC al basale era pari a 113 g al giorno nel gruppo Selincro (n=148) e 108 g al giorno nel gruppo placebo (n=155). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia al mese 6, il TAC era pari a 44 g al giorno nel gruppo Selincro (n=103) e 52 g al giorno nel gruppo placebo (n=111).

In entrambi gli studi, l'effetto del nalmefene è stato osservato al mese 1 e si è mantenuto per tutta la durata del trattamento (vedere la Tabella 1 per l'efficacia al mese 6 secondo l'analisi primaria in base a un modello misto per misure ripetute (Primary Mixed Model Repeated Measures, MMRM).

Tabella 1. Risultati per gli endpoint co-primari per il mese 6 nei pazienti con un DRL elevato o molto elevato alla selezione e alla randomizzazione (MMRM)

 L'analisi dei responder sui dati aggregati dei due studi è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati dell'analisi dei responder sui dati aggregati nei pazienti con un DRL elevato o molto elevato alla selezione e alla randomizzazione

Sono disponibili dati limitati circa l'effetto di Selincro nel periodo di run-out di 1 mese.

Studio di sicurezza a 1 anno

In questo studio sono stati inclusi in totale 665 pazienti. Il 52% di questi pazienti aveva un DRL elevato o molto elevato al basale; di questi, il 52% (ovvero, il 27% della popolazione totale) ha continuato ad avere un DRL elevato o molto elevato alla randomizzazione. In questa popolazione target post hoc, un numero maggiore di pazienti che hanno ricevuto nalmefene ha abbandonato lo studio (45%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (31%).

Il numero di HDD al basale era pari a 19 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=141) e 19 giorni al mese nel gruppo placebo (n=42). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia a un anno, il numero di HDD era pari a 5 giorni al mese nel gruppo Selincro (n=78) e 10 giorni al mese nel gruppo placebo (n=29). Il TAC al basale era pari a 100 g al giorno nel gruppo Selincro (n=141) e 101 g al giorno nel gruppo placebo (n=42). Per i pazienti che hanno proseguito lo studio e fornito i dati di efficacia a un anno, il TAC era pari a 24 g al giorno nel gruppo Selincro (n=78) e 47 g al giorno nel gruppo placebo (n=29).

Pediatria

L'autorità europea di regolamentazione (EMA) ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Selincro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della dipendenza da alcool (vedere Controindicazioni).

Farmacocinetica

Assorbimento

Il nalmefene è rapidamente assorbito dopo singola somministrazione orale di 18,06 mg, con un picco di concentrazione plasmatica (C_max) di 16,5 ng/ml dopo circa 1,5 ore e un'esposizione (AUC) di 131 ng*h/ml.

La biodisponibilità orale assoluta di nalmefene è del 41%. L'assunzione di cibi ad alto contenuto di grassi aumenta l'esposizione totale (AUC) del 30% e il picco di concentrazione (C_max) del 50%; il tempo di picco di concentrazione (t_max) è ritardato di 30 minuti (il t_max è di 1,5 ore). È improbabile che queste variazioni abbiano un significato clinico.

Distribuzione

La frazione media di nalmefene legata alle proteine plasmatiche è di circa il 30%. Il volume di distribuzione stimato (Vd/F) è di circa 3200 l.

Metabolismo

A seguito di somministrazione orale, il nalmefene viene ampiamente e rapidamente metabolizzato nel principale metabolita nalmefene 3-O-glucuronide, principalmente ad opera dell'enzima UGT2B7 e, in misura minore, degli enzimi UGT1A3 e UGT1A8. Una piccola quota di nalmefene è convertita in nalmefene 3-O-solfato tramite solfatazione e in nornalmefene ad opera del CYP3A4/5. Il nornalmefene è ulteriormente convertito in nornalmefene 3-O-glucuronide e nornalmefene 3-O-solfato. Non si ritiene che i metaboliti abbiano un effetto farmacologico significativo sui recettori umani degli oppioidi, ad eccezione del nalmefene 3-O-solfato, che ha una potenza comparabile a quella del nalmefene. Tuttavia, il nalmefene 3-O-solfato è presente in concentrazioni inferiori al 10% rispetto al nalmefene, quindi si ritiene altamente improbabile che contribuisca in modo rilevante all'effetto farmacologico del nalmefene.

Eliminazione

Il principale meccanismo di clearance del nalmefene è il metabolismo mediante la glucuronidazione, con escrezione renale quale principale via di eliminazione del nalmefene e dei suoi metaboliti. Il 54% della dose totale è escreta nelle urine come nalmefene 3-O-glucuronide, mentre il nalmefene e gli altri suoi metaboliti sono presenti nelle urine in misura inferiore al 3% ciascuno. La clearance orale del nalmefene (CL/F) è stata stimata in 169 l/ora e l'emivita terminale è stata stimata in 12,5 ore. Dai dati di distribuzione, metabolismo ed escrezione, risulta che il nalmefene ha un tasso di estrazione epatica elevato.

Linearità/non linearità

Il nalmefene presenta un profilo farmacocinetico lineare dose-indipendente in un intervallo di dosaggio da 18 a 72 mg, con un incremento della C_max di 4,4 volte e dell'AUC_0-tau di 4,3 volte (allo steady state o in prossimità di esso).

Il nalmefene non presenta sostanziali differenze farmacocinetiche tra sessi, tra giovani e anziani o tra gruppi etnici.

Tuttavia, le dimensioni corporee sembrano influenzare la clearance del nalmefene in misura minore (la clearance aumenta con l'aumentare delle dimensioni corporee) ma è considerato improbabile che ciò abbia rilevanza clinica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione orale di nalmefene a pazienti con funzionalità renale compromessa.

La somministrazione endovenosa di nalmefene a pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale ha causato un aumento dell'esposizione di 1,6 volte (AUC_inf corretta per la dose) e una riduzione della C_max (di un fattore da 2,1 a 4,6 circa) rispetto ai volontari sani. L'emivita di eliminazione (26 ore) è stata più prolungata rispetto ai volontari sani (10 ore) (vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali).

Disturbi della funzionalità epatica

La somministrazione di una singola dose di 18 mg di nalmefene a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata ha aumentato l'esposizione rispetto ai volontari sani. In pazienti con compromissione epatica lieve, l'esposizione è aumentata di 1,5 volte e la clearance orale si è ridotta di circa il 35%. In pazienti con compromissione epatica moderata, l'esposizione è aumentata di 2,9 volte per AUC e 1,7 volte per C_max, mentre la clearance orale si è ridotta di circa il 60%. Non sono state rilevate variazioni clinicamente rilevanti nel t_max o nell'emivita di eliminazione di alcun gruppo. Non sono disponibili dati farmacocinetici a seguito di somministrazione orale di nalmefene in pazienti con compromissione epatica grave (vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con somministrazione orale in pazienti di età ≥65 anni. Uno studio con somministrazione endovenosa ha suggerito che non ci sono variazioni farmacocinetiche rilevanti negli anziani in confronto agli adulti non anziani (vedere Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Dati preclinici

Uno studio preclinico nei topi (Local Lymph Node Assay in Mice) ha evidenziato che il nalmefene ha un potenziale di sensibilizzazione cutanea dopo applicazione topica.

Gli studi negli animali non indicano effetti dannosi diretti relativamente a fertilità, gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale.

Negli studi di fertilità nei ratti non sono stati osservati effetti del nalmefene relativi ad accoppiamento, fertilità, gravidanza o parametri spermatici.

In uno studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio sono stati riscontrati effetti sui feti in termini di ridotto peso fetale e ossificazione ritardata, ma nessuna anormalità maggiore. L'AUC al «no observed adverse effect level» (NOAEL - dose senza effetti avversi osservati) per questi effetti è stata inferiore all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata.

Un aumento nel numero di cuccioli nati morti e una riduzione della vitalità postnatale dei cuccioli sono stati osservati negli studi di tossicità pre-postnatale nei ratti. Questo effetto è stato considerato un effetto indiretto correlato alla tossicità sulle madri.

Gli studi nei ratti hanno mostrato che il nalmefene o i suoi metaboliti sono escreti nel latte.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperature non superiori a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

I medicamenti inutilizzati o scaduti devono essere restituiti al medico o alla farmacia per lo smaltimento.

Numero dell'omologazione

62764 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 14 e 42 compresse rivestite con film da 18 mg di nalmefene [B].

Confezioni da 28 compresse rivestite con film da 18 mg di nalmefene [B] (attualmente non commercializzate in Svizzera).

Titolare dell’omologazione

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Stato dell'informazione

Novembre 2024

27122024FI