Spiriva®
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
Composizione
Principi attivi
Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato (contiene proteine del latte) 5.5 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule per inalazione da 18 µg di tiotropio corrispondenti a 22.5 µg di tiotropio bromuro monoidrato.
La dose erogata (cioè la dose emessa dal boccaglio del dispositivo HandiHaler) è pari a 10 µg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Il tiotropio è un broncodilatatore per la terapia di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Si consiglia di inalare il contenuto di una capsula una volta al giorno alla stessa ora con l'ausilio dell'HandiHaler (consultare le istruzioni per l'uso dell'HandiHaler).
Le capsule di tiotropio non sono indicate per l'uso orale.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate. Si raccomanda quindi di non usare il tiotropio nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
I pazienti con disturbi della funzionalità renale possono usare il tiotropio alla posologia raccomandata. Per i pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤50 ml/min) vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».
Pazienti anziani
I pazienti anziani possono utilizzare il tiotropio alla posologia raccomandata.
Bambini e adolescenti
L'efficacia e la sicurezza della polvere per inalazione di tiotropio nei bambini non sono state studiate, quindi il tiotropio non deve essere usato nei bambini.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al tiotropio, all'atropina o ai suoi derivati, ad es. ipratropio o ossitropio, o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti del medicamento (secondo la composizione, vedere «Sostanze ausiliarie»).
Avvertenze e misure precauzionali
Questo medicamento contiene 5,5 mg di lattosio monoidrato per capsula.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, galattosemia o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Il tiotropio, un broncodilatatore per la terapia di mantenimento con somministrazione monogiornaliera, non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, ad esempio per la terapia di emergenza.
Dopo la somministrazione della polvere per inalazione di tiotropio sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo immediato.
Come altri anticolinergici, anche il tiotropio deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica o stenosi vescicale.
I medicamenti somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo da inalazione.
Nelle seguenti situazioni sono disponibili solo dati clinici limitati per il tiotropio: glaucoma ad angolo stretto, iperplasia prostatica sintomatica, stenosi del collo della vescica, insufficienza renale con valori della creatinina > 176 µmol/L e/o clearance ≤50 ml/min, epatopatia con livelli ASAT o ALAT > 80 UI/L, recente infarto del miocardio, aritmia richiedente trattamento e insufficienza cardiaca richiedente trattamento in regime ospedaliero.
Poiché la concentrazione plasmatica aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤50 ml/min) il tiotropio deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi.
I pazienti devono essere avvisati di evitare che la polvere giunga negli occhi a causa di un uso inappropriato. Devono essere avvisati che ciò può avere come conseguenza la comparsa o un peggioramento di un glaucoma ad angolo stretto, dolore o fastidio agli occhi, temporaneo offuscamento della vista, visione di aloni o immagini colorate in associazione ad occhi arrossati da congestione congiuntivale o edema corneale. Se compare uno di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente il trattamento con tiotropio e consultare un medico.
I colliri miotici non sono considerati un trattamento efficace di questi sintomi.
Il tiotropio non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere «Posologia eccessiva»).
Le capsule di tiotropio devono essere utilizzate esclusivamente con l'HandiHaler (consultare le istruzioni per l'uso dell'HandiHaler).
Interazioni
Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione con altri medicamenti, il tiotropio è stato impiegato insieme ad altri medicamenti abitualmente utilizzati per il trattamento della BPCO senza evidenza clinica di interazioni. Tali medicamenti includono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e inalatori.
In uno studio sulla disponibilità sistemica dopo somministrazione di 18 mcg di tiotropio una volta al giorno e di 50 mcg di salmeterolo due volte al giorno, somministrati sia in combinazione libera che in monoterapia, l'esposizione allo stato stazionario al tiotropio e al salmeterolo nei pazienti con BPCO è risultata praticamente identica.
Due studi clinici offrono dati limitati riguardo alla co-somministrazione di Spiriva con altri anticolinergici: la somministrazione di una dose singola di ipratropio bromuro con Spiriva come terapia di mantenimento in pazienti con BPCO (n=64) e volontari sani (n=35) non è risultata associata ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati, di alterazioni dei parametri vitali o di riscontri all'ECG. La somministrazione aggiuntiva di ipratropio bromuro è risultata tuttavia associata ad una riduzione della secrezione delle ghiandole salivari (-16%).
La terapia di mantenimento con Spiriva e altri anticolinergici non è stata studiata e non è quindi consigliata.
Si ipotizza che il tiotropio venga escreto attivamente tramite trasportatori cationici finora non identificati. In linea generale, sono riportate interazioni soprattutto con i trasportatori cationici cimetidina, trimetoprim e inibitori della proteasi. Per il tiotropio esiste uno studio di interazione con la cimetidina (concentrazioni terapeutiche allo stato stazionario). In questo caso sono stati osservati una riduzione della clearance del tiotropio (monosomministrazione e.v. a dose quasi sovraterapeutica) di circa il 20% e un aumento dell'esposizione (AUC0-4h) di circa il 20%. Viceversa, non è stata osservata alcuna interazione con la ranitidina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull'uso del tiotropio durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato che in caso di tossicità materna esistono anche effetti tossici per la riproduzione (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Per precauzione, si raccomanda di non usare Spiriva durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull'uso del tiotropio durante l'allattamento. Studi nei roditori hanno mostrato che il tiotropio passa nel latte materno in quantità ridotta.
Pertanto il tiotropio deve essere usato durante l'allattamento solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il tiotropio. Uno studio preclinico con il tiotropio non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. La comparsa di vertigini e offuscamento della vista può tuttavia compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al medicamento sono state stabilite sulla base dei dati di studi clinici e di segnalazioni spontanee durante l'uso del medicamento dopo la relativa omologazione. Il database degli studi clinici include 9647 pazienti trattati con tiotropio in 28 studi clinici controllati verso placebo con periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e quattro anni, per un totale di 12'469 anni-persona di esposizione al tiotropio.
La frequenza è indicata come segue:
comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1000 - <1/100); raro (≥1/10'000 - <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza si basa prevalentemente su segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato e non può essere definita con precisione sulla base dei dati disponibili).
Patologie cardiache
Non comune: Fibrillazione atriale.
Raro: Tachicardia, palpitazioni, tachicardia sopraventricolare.
Patologie dell'occhio
Non comune: Offuscamento della vista.
Raro: Aumento della pressione intraoculare, glaucoma.
Patologie gastrointestinali
Comune: Secchezza della bocca normalmente lieve.
Non comune: Stitichezza, reflusso gastroesofageo, candidosi orofaringea.
Raro: Occlusione intestinale incl. ileo paralitico, nausea, gengivite, glossite, disfagia, stomatite.
Non nota: Carie.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota: Disidratazione.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: Edema articolare.
Patologie del sistema nervoso
Non comune: Vertigini, cefalea, disturbi del gusto
Raro: Insonnia.
Patologie renali e urinarie
Non comune: Minzione difficoltosa e ritenzione urinaria (in soggetti anziani di sesso maschile predisposti).
Raro: Infezioni urogenitali.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Raucedine, tosse, faringite.
Raro: Broncospasmo, epistassi, laringite, sinusite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Rash.
Raro: Angioedema, orticaria, prurito, reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni di tipo immediato).
Non nota: Infezioni e ulcere cutanee, pelle secca.
La maggior parte degli effetti indesiderati sopra elencati può essere attribuita alle proprietà anticolinergiche di Spiriva.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Dosi elevate di tiotropio possono indurre la comparsa di sintomi anticolinergici.
Tuttavia, in volontari sani non sono stati osservati effetti collaterali anticolinergici sistemici a seguito dell'inalazione di una dose singola fino a 282 mcg di tiotropio. Congiuntivite bilaterale e secchezza della bocca sono state osservate in volontari sani a seguito di un'inalazione monogiornaliera ripetuta di 141 mcg. Questi sintomi sono scomparsi già durante il trattamento. In uno studio con dosi multiple condotto su pazienti con BPCO trattati con una dose giornaliera massima di 36 mcg di tiotropio per la durata di 4 settimane non sono stati osservati effetti collaterali significativi. La secchezza della bocca è stata l'unico effetto indesiderato attribuito al tiotropio.
È improbabile che si verifichi un'intossicazione acuta in seguito ad assunzione orale accidentale di capsule di tiotropio, poiché il tiotropio presenta solo una ridotta biodisponibilità orale.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
R03BB04
Il tiotropio è un composto di ammonio quaternario non chirale ed è solubile in acqua solo limitatamente. Il tiotropio viene somministrato mediante inalazione di polvere secca. Il tiotropio è un antimuscarinico specifico a lunga durata d'azione, definito spesso come anticolinergico in medicina clinica.
Meccanismo d'azione
Presenta la stessa affinità per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. La dissociazione dal recettore M2 è tuttavia più rapida rispetto a quella dal recettore M3, come è evidenziato in studi funzionali in vitro da una selettività (cineticamente controllata) superiore per il sottotipo M3 del recettore rispetto al sottotipo M2.
Farmacodinamica
Nelle vie aeree, l'inibizione dei recettori M3 induce il rilassamento della muscolatura liscia. L'effetto competitivo e reversibile di questa attività antagonista è stato dimostrato nei recettori umani e animali, nonché in preparati organici isolati. Sia negli studi preclinici in vitro che negli studi in vivo l'effetto broncospasmolitico è stato dose-dipendente ed è perdurato per 24 ore. La lunga durata di azione è dovuta verosimilmente alla dissociazione molto lenta dai recettori M3, con un'emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio.
La broncodilatazione successiva ad inalazione di tiotropio rappresenta principalmente un effetto diretto nella sede di azione, non un effetto sistemico.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio mirato sull'intervallo QT condotto con 53 volontari sani per la durata di 12 giorni, Spiriva (18 mcg e 54 mcg, cioè una dose tre volte superiore alla dose terapeutica) non ha prolungato l'intervallo QT dell'ECG.
Efficacia clinica
Il programma di sviluppo clinico ha incluso quattro studi randomizzati, in doppio cieco della durata di un anno e due studi randomizzati, in doppio cieco della durata di 6 mesi con 2663 pazienti (1308 dei quali trattati con tiotropio). Due degli studi di un anno erano controllati verso placebo e due verso controllo attivo (ipratropio). I due studi della durata di 6 mesi erano controllati sia verso placebo che verso salmeterolo. Sono stati valutati principalmente l'effetto broncodilatatore e l'influenza sulla dispnea.
Funzionalità polmonare
La somministrazione monogiornaliera di tiotropio ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC)) entro 30 minuti dalla prima dose, che è perdurato per 24 ore. Lo stato stazionario farmacodinamico è stato raggiunto entro una settimana, con la parte principale dell'effetto di broncodilatazione osservata già a partire dal terzo giorno. Il tiotropio ha migliorato significativamente il PEFR (peak expiratory flow rate/tasso di picco del flusso espiratorio) mattutino e serale secondo le registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori del tiotropio si sono mantenuti costanti nel corso di un anno di somministrazione senza insorgenza di problemi di tolleranza.
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto con 96 pazienti affetti da BPCO ha mostrato che la broncodilatazione è stata mantenuta per l'intervallo di somministrazione di 24 ore rispetto al placebo, indipendentemente da una somministrazione mattutina o serale del medicamento.
Studi clinici a lungo termine sulla BPCO (6 e 12 mesi)
Dispnea, tolleranza allo sforzo
Il tiotropio ha migliorato significativamente la dispnea (valutata mediante il Transition Dyspnea Index/indice transizionale di dispnea).
Questo miglioramento si è mantenuto costante per l'intera durata del trattamento.
L'influenza del miglioramento della dispnea (respiro affannoso) sulla tolleranza allo sforzo è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti con 433 pazienti affetti da BPCO da moderata a severa. In questi studi, il trattamento con Spiriva della durata di sei settimane ha migliorato significativamente la tolleranza allo sforzo limitata dai sintomi durante un test al cicloergometro con carico di lavoro massimo al 75%, precisamente del 19,7% (studio A: 640 secondi con Spiriva rispetto a 535 secondi con placebo, a confronto con un tempo al basale di 492 secondi prima del trattamento) e del 28,3% (studio B: 741 secondi con Spiriva rispetto a 577 secondi con placebo, a confronto con un tempo al basale di 537 secondi prima del trattamento). I miglioramenti sono stati osservati 2,25 ore dopo la somministrazione e si spiegano in primo luogo con gli effetti broncodilatatori di Spiriva sul flusso espiratorio e sul volume polmonare.
Qualità della vita correlata allo stato di salute
Il tiotropio ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute secondo il St. George's Respiratory Questionnaire specifico della malattia. Questo miglioramento è perdurato per l'intera durata del trattamento.
Riacutizzazioni della BPCO
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto con 1829 pazienti affetti da BPCO da moderata a severa, il tiotropio bromuro ha ridotto la percentuale di pazienti con riacutizzazioni della BPCO in misura statisticamente significativa (dal 32,2% al 27,8%). Inoltre, il numero di riacutizzazioni si è ridotto in misura statisticamente significativa del 19% (da 1,05 a 0,85 riacutizzazioni per anno-paziente).
I ricoveri in ospedale per riacutizzazioni della BPCO hanno interessato il 7,0% dei pazienti nel gruppo tiotropio e il 9,5% dei pazienti nel gruppo placebo (p=0,056); il numero dei ricoveri in ospedale per BPCO si è ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno-paziente).
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con disegno double-dummy, a gruppi paralleli, della durata di un anno ha confrontato l'effetto prodotto da un trattamento con 18 mcg di Spiriva con quello prodotto da un trattamento con un beta2-agonista a lunga durata di azione (LABA) sull'incidenza delle riacutizzazioni moderate e severe in 7376 pazienti con BPCO, che avevano manifestato riacutizzazioni nel corso dell'ultimo anno.
Rispetto ad un LABA, Spiriva ha prolungato il tempo fino alla prima riacutizzazione e il tempo fino alla prima riacutizzazione severa (associata a ricovero in ospedale). Inoltre, il numero annuale di riacutizzazioni moderate o severe (associate a ricovero in ospedale) si è significativamente ridotto.
Dati a lungo termine
Studi clinici a lungo termine (da >1 a <4 anni)
In uno studio della durata di 4 anni a cui hanno partecipato 5993 pazienti, Spiriva non ha potuto modificare il tasso annuale di declino del FEV1 (endpoint primario). Lo studio ha però evidenziato i benefici di Spiriva in relazione a diversi endpoint secondari. L'effetto prodotto dal trattamento aggiuntivo con Spiriva, che si è manifestato in un miglioramento dei valori FEV1 all'inizio della terapia, ha potuto quindi essere mantenuto per l'intera durata dello studio.
Figura: Variazione del valore FEV1 mattutino prima dell'uso del preparato (cioè valore di valle) rispetto al valore al basale nel gruppo di pazienti trattati con tiotropio o placebo per un periodo di 4 anni.
P < 0,001 per tutti i momenti dopo la randomizzazione.
Inoltre, durante il trattamento con Spiriva è stata riscontrata una mortalità minore (la mortalità non era un endpoint primario in questo studio).
L'incidenza della mortalità è risultata pari a 4,79 pazienti su 100 nel gruppo placebo rispetto a 4,10 pazienti su 100 nel gruppo tiotropio (hazard ratio (tiotropio/placebo) = 0,84; IC al 95%: 0,73; 0,97).
Farmacocinetica
In linea generale, nella somministrazione per via inalatoria la maggior parte della dose erogata si deposita nel tratto digerente e solo una minima parte nell'organo bersaglio, cioè il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta pari al 19,5%, misurata in giovani volontari in seguito a inalazione della polvere secca, indica che la frazione che raggiunge i polmoni presenta un'elevata biodisponibilità. Le soluzioni orali di tiotropio presentano una biodisponibilità assoluta pari al 2–3%. I livelli plasmatici massimi di tiotropio vengono raggiunti 5 minuti dopo l'inalazione. Non si prevede che l'assunzione di alimenti influenzi l'assorbimento di questo composto di ammonio quaternario.
La concentrazione plasmatica massima di tiotropio è stata raggiunta 5–7 minuti dopo l'inalazione. Nei pazienti con BPCO, il tiotropio ha raggiunto una concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario pari a 12,9 pg/ml, che si è ridotta rapidamente secondo un modello multicompartimentale. Il valore minimo della concentrazione plasmatica allo stato stazionario è stato di 1,71 pg/ml.
Distribuzione
Il tiotropio presenta un legame con le proteine plasmatiche del 72% e ha un volume di distribuzione di 32 l/kg. La concentrazione polmonare locale non è nota, ma il modo di somministrazione suggerisce che questa concentrazione sia molto più elevata. Studi nei ratti hanno dimostrato che il tiotropio non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Metabolismo
La metabolizzazione è scarsa. Ciò si evince dal fatto che il 74% di una dose somministrata per via endovenosa a giovani volontari viene escreto per via renale immodificato.
L'estere di tiotropio è scisso per via non enzimatica nell'alcool (N-metilscopina) e nell'acido (acido ditienilglicolico). Nessuna delle due sostanze influenza i recettori muscarinici. Studi in vitro su microsomi epatici umani ed epatociti umani suggeriscono che un'ulteriore frazione del medicamento (< 20% della dose somministrata per via endovenosa) venga metabolizzata per ossidazione citocromo P450-dipendente e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di fase II.
Studi in vitro su microsomi epatici mostrano che la via catabolica enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP450 2D6 (e 3A4) chinidina, ketoconazolo e gestodene. CYP450 2D6 e 3A4 sono quindi coinvolti nella via catabolica che è responsabile di una piccola parte del metabolismo del tiotropio. Il tiotropio non inibisce il citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani, neppure in concentrazioni sovraterapeutiche.
Eliminazione
In volontari sani e in pazienti con BPCO l'emivita effettiva del tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore. La clearance totale è risultata pari a 880 ml/min dopo somministrazione endovenosa in giovani volontari sani. Il tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente in forma immodificata tramite le urine (74%). Dopo inalazione della polvere secca da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario il 7% (1,3 µg) della dose immodificata viene escreta tramite le urine nell'arco di 24 ore, mentre la frazione restante, trattandosi prevalentemente di un medicamento non assorbito dall'intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, il che indica un'escrezione attiva per via renale. A seguito di somministrazione cronica una volta al giorno in pazienti con BPCO, la farmacocinetica allo stato stazionario è stata raggiunta dopo il giorno 7, senza il verificarsi di successivi accumuli.
Linearità/non linearità
Il tiotropio mostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico, sia dopo somministrazione per via endovenosa che dopo inalazione di polvere secca.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Il tiotropio viene escreto principalmente per via renale (74% nei giovani volontari sani) e mediante una semplice scissione non enzimatica degli esteri in prodotti che non si legano ai recettori muscarinici. Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (ClCR > 80 ml/min), nei pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale lieve (CLCR 50–80 ml/min) l'inalazione monogiornaliera di tiotropio ha prodotto un maggiore incremento dell'AUC0-6,ss (dall'1,8 al 30% in più) e valori Cmax,ss simili allo stato stazionario.
Non sono disponibili dati a lungo termine per pazienti con insufficienza renale severa. Nei pazienti affetti da BPCO con insufficienza renale da moderata a severa (CLCR < 50 ml/min), la concentrazione plasmatica dopo somministrazione endovenosa di tiotropio è raddoppiata (incremento dell'82% dell'AUC0-4h e incremento del 52% della Cmax rispetto ai pazienti affetti da BPCO con funzionalità renale normale). Ciò è stato confermato anche dopo inalazione di polvere secca.
Pazienti anziani
Per il tiotropio, come si prevede per tutti i medicamenti escreti principalmente per via renale, l'avanzare dell'età è risultato associato ad una diminuzione della clearance renale (365 ml/min nei pazienti con BPCO di età inferiore a 65 anni e fino a 271 ml/min nei pazienti con BPCO con più di 65 anni), che si spiega con una riduzione della funzionalità renale. In media, ciò non ha determinato un corrispondente aumento dei valori dell'AUC0-6,ss e della Cmax,ss.
Bambini e adolescenti
Vedere «Posologia/impiego»
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Molti effetti osservati in studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio. Negli animali sono stati osservati i seguenti effetti tipici: ridotto consumo di cibo, inibizione dell'incremento ponderale, secchezza della bocca e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi e aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono stati i seguenti: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo, evidenziata da rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi vescicale nel ratto. Le alterazioni respiratorie (irritazioni) e urogenitali (prostatite) e gli effetti tossici per la riproduzione sono stati osservati dopo la somministrazione di dosi locali o sistemiche più di 5 volte superiori alla dose terapeutica.
Mutagenicità
Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.
Tossicità per la riproduzione
Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embriofetale, il parto o lo sviluppo post-natale sono stati dimostrati solo a dosi maternotossiche. Il tiotropio non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. In uno studio esaustivo sulla riproduzione e sulla fertilità nel ratto, a nessuna posologia di tiotropio esaminata sono state osservate indicazioni di effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento sia nei genitori trattati che nella loro prole.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Le capsule non devono essere utilizzate per più di 9 giorni dall'apertura del blister.
L'HandiHaler può essere utilizzato per un anno.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25 °C.
Non conservare in frigorifero e non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Consultare le istruzioni per l'uso dell'HandiHaler.
Numero dell'omologazione
55855 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione con 30 capsule (3 blister) (B)
Confezione con 90 capsule (9 blister) (B)
Titolare dell’omologazione
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
Stato dell'informazione
Maggio 2021