Privigen^®

CSL Behring AG

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana normale per somministrazione endovenosa (IVIg).

Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) ≥98 %.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG₁ 69 %, IgG₂ 26 %, IgG₃ 3 %, IgG₄ 2 %.

Il contenuto massimo di IgA è 25 microgrammi/ml.

Il titolo di isoagglutinina per gli anticorpi anti-A è di 1:8 e per gli anticorpi anti-B è di 1:4 (mediana misurata con il test di agglutinazione diretta secondo la farmacopea europea (Ph. Eur.)).

Sostanze ausiliarie

L-prolina, idrossido di sodio (pari a max. 1 mmol/l di sodio), acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione per somministrazione endovenosa.

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di IgG del 98% (soluzione al 10%).

La soluzione è limpida o lievemente opalescente, da incolore a colore giallo chiaro, con un'osmolalità di 320 mOsmol/kg ed è quindi isotonica.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva in caso di

·immunodeficienze primarie (PID) quali:

·agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia;

·immunodeficienza comune variabile;

·immunodeficienza combinata grave;

·sindrome di Wiskott-Aldrich.

·immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e con aumento insufficiente comprovato degli anticorpi vaccinali (PSAF*) oppure livello sierico di IgG <4 g/l.

* PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico (PSAF = Proven Specific Antibody Failure).

Immunomodulazione

·Trombocitopenia immune primaria (ITP) in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica

·Sindrome di Guillain-Barré

·Sindrome di Kawasaki

·Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

·Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Trapianto allogenico di midollo osseo

Posologia/Impiego

Posologia

Il dosaggio e gli intervalli delle infusioni dipendono dall'indicazione. Nella terapia sostitutiva il dosaggio va adattato individualmente in base alla risposta clinica. I dosaggi riportati di seguito sono indicativi.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primarie (PID)

Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di un livello sierico di valle di IgG (determinazione del livello sierico delle IgG subito prima della successiva infusione) di almeno 5-6 g/l. Sono necessari 3-6 mesi dall'inizio del trattamento per raggiungere l'equilibrio in termini di concentrazione. La dose iniziale consigliata è di 0,4-0,8 g/kg di peso corporeo (p.c.), seguita da almeno 0,2 g/kg p.c. somministrati ogni 3-4 settimane.

La dose necessaria per mantenere un livello sierico di valle di IgG di 5-6 g/l è di 0,2-0,8 g/kg p.c./mese. Dopo il raggiungimento dell'equilibro in termini di concentrazione, l'intervallo tra le dosi è di 3-4 settimane. Per determinare la dose necessaria e il corretto intervallo di somministrazione, stabilire il livello sierico di valle di IgG.

Immunodeficienze secondarie (SID):

la dose consigliata è di 0,2-0,4 g/kg p.c. ogni 3-4 settimane.

Misurare il livello sierico minimo di IgG e valutarlo in relazione all'incidenza delle infezioni. In caso di bisogno, adeguare la dose per ottenere una protezione ottimale dalle infezioni. In pazienti con infezioni persistenti potrebbe rendersi necessario un aumento della dose; una riduzione della dose può invece essere considerata se il paziente rimane libero da infezioni.

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

Per il trattamento di un episodio acuto, il primo giorno vengono somministrati 0,8-1 g/kg p.c. Il trattamento può essere ripetuto una volta entro 3 giorni; oppure somministrare 0,4 g/kg p.c. per 2-5 giorni consecutivi. In caso di recidiva, è possibile ripetere la terapia (v. anche la sezione «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg p.c./giorno per 5 giorni. L'esperienza nei bambini è limitata.

Sindrome di Kawasaki

1,6-2,0 g/kg p.c. distribuiti su 2-5 giorni, oppure 2,0 g/kg p.c. come dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

La dose iniziale consigliata è di 2 g/kg p.c. suddivisa in più dosi somministrate in 2-5 giorni consecutivi. Dopo di che, somministrare ogni 3 settimane dosi di mantenimento di 1 g/kg p.c. in un giorno o frazionate in due giorni consecutivi.

Il trattamento a lungo termine oltre le 25 settimane si basa sulla risposta alla terapia di mantenimento. La dose di mantenimento efficace minima e il regime posologico vanno regolati in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg p.c. somministrati in 2-5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1 g/kg p.c. ogni 2-4 settimane oppure 2 g/kg p.c. ogni 4-8 settimane. Interrompere il trattamento se dopo 6 mesi non si osserva un effetto sufficiente. Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata a discrezione del medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare nel singolo caso la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Trapianto allogenico di midollo osseo

Il trattamento con immunoglobulina umana può fare parte del condizionamento e della fase post-trapianto. Adattare il dosaggio individualmente per il trattamento di infezioni e per la profilassi della reazione graft versus host.

La dose iniziale è di solito di 0,5 g/kg p.c./settimana, con inizio sette giorni prima del trapianto. Proseguire il trattamento fino a 3 mesi dopo il trapianto. In caso di persistente carenza anticorpale, si consiglia una dose di 0,5 g/kg p.c./mese fino alla normalizzazione del livello sierico delle IgG.

I dosaggi consigliati sono riassunti nella tabella seguente:

p.c. = peso corporeo

Modo di somministrazione

Privigen va somministrato per via endovenosa.

Velocità d'infusione

Privigen va infuso a una velocità iniziale di 0,3 ml/kg p.c./ora (nell'arco di ca. 30 minuti).

Se ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente a 4,8 ml/kg p.c./ora.

In pazienti con immunodeficienze che ben tollerano la terapia sostitutiva con Privigen, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 7,2 ml/kg p.c./ora.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti (da 0 a 18 anni) non differisce da quello degli adulti, in quanto per ogni indicazione si basa sul peso corporeo e viene modificato in base al decorso clinico delle patologie sopra menzionate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere la sezione «Composizione»).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in pazienti affetti da carenza di IgA, se tali pazienti presentano anticorpi anti-IgA.

Iperprolinemia di tipo 1 o 2. L'iperprolinemia è una patologia molto rara che interessa solo singole famiglie nel mondo.

Avvertenze e misure precauzionali

Determinati effetti collaterali gravi possono dipendere dalla velocità di infusione. Rispettare rigorosamente la velocità di infusione indicata nella sezione «Posologia/Somministrazione: Modo di somministrazione». I pazienti vanno monitorati da vicino per tutto il periodo dell'infusione e subito dopo al fine di rilevare tempestivamente l'eventuale insorgenza di sintomi di qualunque tipo (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»/«Effetti indesiderati»).

Determinati effetti collaterali possono manifestarsi più di frequente

·con una velocità di infusione maggiore;

·in pazienti con ipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia con o senza carenza di IgA;

·in pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta oppure, in casi rari, al cambio del preparato a base di immunoglobuline, o ancora dopo una lunga pausa dal trattamento.

Possibili complicazioni possono essere evitate assicurando che i pazienti:

·non presentino alcuna ipersensibilità alle immunoglobuline umane, iniettando il preparato inizialmente in modo lento (0,3 ml/kg p.c./ora);

·siano monitorati da vicino per tutta la durata dell'infusione al fine di rilevare sintomi di qualunque tipo. In particolare, vanno monitorati durante la prima infusione e per l'ora successiva i pazienti che ricevono immunoglobuline umane per la prima volta, pazienti precedentemente trattati con un altro preparato a base di immunoglobuline o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dalla precedente infusione, al fine di rilevare eventuali effetti collaterali. Tutti gli altri pazienti vanno monitorati per almeno 20 minuti dopo l'infusione.

In caso di effetti collaterali, ridurre la velocità di infusione oppure sospenderla (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»/«Effetti indesiderati»). Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.

In caso di sintomi da shock, impiegare le misure mediche standard per il trattamento dello shock.

In caso di dosaggi più elevati prevedere un aumento del tasso di effetti collaterali. Di conseguenza, per il singolo paziente si dovrebbe mirare a raggiungere la dose minima efficace e stabilire un' attenta routine di monitoraggio.

Per tutti i pazienti, il trattamento con IVIg necessita un'adeguata idratazione prima dell'inizio dell'infusione di IVIg.

Ipersensibilità

Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono manifestarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Nei pazienti affetti da deficit selettivo di IgA senza interessamento di altre classi di Ig, l'IVIg non può essere utilizzata quale sostituzione delle Ig.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare un calo della pressione sanguigna con reazione anafilattica, anche in pazienti che in precedenza abbiano tollerato il trattamento.

Anemia emolitica

I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi contro l'antigene del gruppo sanguigno. Tali anticorpi, sotto forma di emolisina, possono causare il legame in vivo delle immunoglobuline agli eritrociti. Ciò può causare una reazione antiglobulina diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, emolisi. Dopo un trattamento a base di IVIg si può verificare anemia emolitica a seguito dell'aumento del sequestro degli eritrociti (vedi capitoli «Effetti indesiderati» / «Proprietà/effetti»).

In correlazione con l'emolisi sono stati osservati singoli casi di disturbi della funzionalità renale/insufficienza renale o coagulazione intravascolare disseminata che in alcuni casi hanno portato al decesso.

I seguenti fattori di rischio sono posti in correlazione con la comparsa di emolisi: dosi elevate somministrate come dose singola o in dosi parziali su più giorni (suddividere la somministrazione delle IVIg in più dosi singole non è una soluzione adatta a prevenire l'emolisi poiché l'emivita delle immunoglobuline è di 3-4 settimane); gruppi sanguigni A, B o AB; patologia infiammatoria sottostante concomitante. Poiché l'emolisi è stata segnalata di frequente in pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB, che ricevevano al contempo elevate dosi di IVIg per indicazioni di immunodeficienze non primarie (PID), in questi casi si raccomanda particolare cautela. L'emolisi è stata segnalata solo di rado in pazienti con PID in terapia sostitutiva.

Un rischio nettamente superiore di emolisi clinicamente rilevante sussiste per i pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB che cumulativamente ricevono≥ (1-) 2 g/kg p.c. di IVIg con un elevato titolo di isoagglutinina. Nell'uso di prodotti a base di IVIg con un titolo anti-A mediano ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretta secondo la Ph. Eur.) sono stati segnalati solo rari casi di emolisi. Privigen ha un titolo anti-A mediano di 1:8 (v. sezione «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

I pazienti a cui vengono somministrate IVIg vanno monitorati ai fini della rilevazione di eventuali segni e sintomi di emolisi. Se durante o dopo l'infusione di IVIg manifestano segni e/o sintomi di emolisi, il medico curante dovrà considerare l'interruzione del trattamento con IVIg (v. anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Con il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa sono stati segnalati casi di AMS (vedi capitolo «Effetti indesiderati»). La sindrome si manifesta di norma entro un periodo che va da poche ore fino a 2 giorni dopo l'inizio del trattamento con IVIg.

I pazienti devono essere informati dei sintomi iniziali come forte mal di testa, rigidità nucale, stordimento, febbre, fotofobia, nausea e vomito.

I pazienti che presentano questi segni e sintomi devono essere sottoposti a un'attenta indagine neurologica, comprese analisi del liquor, per escludere altre cause di meningite. Le analisi del liquor sono spesso positive alla pleocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³ (prevalentemente granulociti) e mostrano un elevato livello di proteine fino a diverse centinaia di mg/dl.

L'AMS può manifestarsi più di frequente in caso di trattamento a dosaggi elevati (≥2 g/kg p.c.) e/o elevate velocità infusionali di immunoglobuline e.v. (vedi capitolo «Posologia/impiego» / «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'interruzione del trattamento ha portato generalmente a una remissione dell'AMS entro pochi giorni senza danni conseguenti.

I pazienti che manifestano una ricomparsa dell'AMS in relazione a un trattamento con IVIg devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento dei sintomi che potenzialmente potrebbero evolvere in edema cerebrale.

Tromboembolia

Sussistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Tali effetti sono probabilmente da ricondurre a un aumento relativo della viscosità ematica con l'utilizzo di immunoglobuline in pazienti a rischio. Si raccomanda quindi cautela nella prescrizione e nell'esecuzione dell'infusione di immunoglobuline in pazienti sovrappeso e in pazienti con preesistenti fattori di rischio per eventi tromboembolici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito, patologie vascolari o episodi trombotici nell'anamnesi, tendenza alla trombosi congenita o acquisita, immobilità per lunghi periodi, ipovolemia grave e patologie che aumentano la viscosità del sangue).

In pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, i preparati a base di IVIg vanno somministrati alla velocità d'infusione più bassa possibile e alla dose più bassa possibile praticabile in base alla valutazione clinica.

Insufficienza renale acuta

Casi di insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti trattati con una terapia a base di immunoglobuline per via endovenosa. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio, ad es. insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaco concomitante nefrotossico o età superiore ai 65 anni.

In caso di compromissione della funzionalità renale, considerare la sospensione dei preparati a base di IVIg.

Malgrado le segnalazioni di disturbi della funzionalità renale e di insufficienza renale acuta siano state messe in relazione all'utilizzo di preparati a base di IVIg omologati contenenti diversi altri ingredienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, la percentuale di preparati contenente saccarosio quale stabilizzatore era sproporzionatamente elevata. Quindi, nei pazienti a rischio andrebbe considerato l'impiego di IVIg prive di saccarosio. Privigen non contiene né saccarosio, né glucosio o maltosio.

In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i preparati a base di IVIg vanno somministrati alla velocità d'infusione più bassa possibile e alla dose più bassa possibile praticabile in base alla valutazione clinica.

Insufficienza polmonare acuta associata a trasfusione (TRALI)

In casi molto rari si può manifestare un edema polmonare non cardiogeno a seguito del trattamento con preparati a base di IVIg. La TRALI è caratterizzata da segni clinici quali insufficienza respiratoria grave, edema polmonare, ipossiemia, funzionalità normale del ventricolo sinistro e febbre. I sintomi compaiono di solito entro 1-6 ore dopo il trattamento.

I pazienti vanno quindi monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni indesiderate a livello polmonare. La TRALI può essere trattata con una terapia a base di ossigeno e adeguata ventilazione.

Sicurezza nei confronti degli agenti patogeni trasmissibili

Privigen è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione e l'introduzione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus (cfr. anche la sezione «Proprietà/effetti»). Malgrado ciò, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus finora sconosciuti o emergenti e ad altri agenti patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), così come contro virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

L'esperienza clinica dimostra che non si verificano trasmissioni di infezioni da epatite A o parvovirus B19 attraverso le immunoglobuline e si presuppone che il livello di anticorpi fornisca un importante contributo in termini di sicurezza nei confronti dei virus.

Ogni volta che Privigen viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del preparato per poter stabilire, se opportuno, una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Contenuto di sodio

Privigen contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Bambini e adolescenti

I dati limitati disponibili sui pazienti pediatrici indicano che le stesse avvertenze, misure precauzionali e gli stessi fattori di rischio valgono in ugual misura per bambini e adolescenti. Ciononostante, Privigen va somministrato a bambini e adolescenti con la dovuta cautela e sotto stretta osservanza delle misure precauzionali indicate.

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

L'uso di immunoglobuline può compromettere l'efficacia di vaccini vivi attenuati come i vaccini contro morbillo, parotite, rosolia e varicella, per un periodo da un minimo di 6 settimane e fino a 3 mesi. Dopo la somministrazione del preparato, rispettare un tempo di attesa di 3 mesi prima di procedere alla vaccinazione con vaccini vivi attenuati. Nel caso della vaccinazione contro il morbillo, l'effetto negativo può perdurare fino a un anno. Di conseguenza, verificare lo stato anticorpale dei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.

Malgrado non siano disponibili corrispondenti studi di interazione su bambini e adolescenti, per quanto riguarda la somministrazione di vaccini vivi, si devono ritenere probabili interazioni analoghe a quelle osservate negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici controllati sull'uso di Privigen in gravidanza. Per l'uso in gravidanza si richiede pertanto cautela. I prodotti a base di IVIg attraversano la barriera placentare, in particolare nell'ultimo trimestre della gravidanza. La lunga esperienza clinica con le immunoglobuline indica tuttavia che non si devono prevedere effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Studi sperimentali sugli animali con la sostanza ausiliaria L-prolina non hanno mostrato alcuna tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o su quello del feto.

Allattamento

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da agenti trasmissibili tramite le mucose.

Fertilità

L'esperienza clinica con le immunoglobuline lascia presupporre che non ci sia da prevedere alcun effetto dannoso sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Privigen ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

La capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine può essere influenzata negativamente da determinati effetti collaterali di Privigen. I pazienti che manifestano effetti collaterali durante il trattamento dovrebbero riprendere a guidare un veicolo o a utilizzare macchine solo dopo la regressione degli effetti collaterali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In relazione alla somministrazione per via endovenosa di immunoglobuline umane possono manifestarsi occasionalmente reazioni indesiderate quali brividi, mal di testa, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, dolori articolari, ipotensione arteriosa e dolori alla schiena di media entità.

Raramente, l'immunoglobulina umana può causare reazioni di ipersensibilità con calo improvviso della pressione sanguigna, e che in casi isolati possono arrivare allo shock anafilattico, anche nei casi in cui il paziente non abbia mostrato alcuna ipersensibilità in trattamenti precedenti (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi di meningite asettica reversibile e rari casi di reazioni cutanee temporanee (tra cui lupus eritematoso cutaneo – frequenza non nota) sono stati osservati con l'impiego di immunoglobuline umane (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB, sono state osservate reazioni emolitiche. In rari casi, dopo una terapia ad alto dosaggio di IVIg, si può verificare un'anemia emolitica che richiede una trasfusione (v. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati osservati aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raramente, sono stati osservati insufficienza polmonare acuta associata a trasfusione, episodi tromboembolici come infarto miocardico, insulto apoplettico (ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda (vedi capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati del medicamento

Con Privigen sono stati effettuati sette studi clinici, che comprendevano pazienti con immunodeficienze primarie (PID), trombocitopenia immune primaria (ITP) e polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). Nello studio cardine PID, 80 pazienti sono stati arruolati e trattati con Privigen. Di questi, 72 hanno portato a termine la terapia di 12 mesi. Nello studio di estensione PID sono stati arruolati e trattati con Privigen 55 pazienti. Un ulteriore studio clinico comprendeva 11 pazienti con PID in Giappone. Due studi sulla ITP comprendevano 57 pazienti ciascuno. Due studi CIDP sono stati condotti su 28 e 207 pazienti rispettivamente.

La maggior parte degli effetti indesiderati (EI) del medicamento osservati nei sette studi clinici erano di entità da lieve a moderata.

Gli EI osservati negli studi clinici e con l'impiego di Privigen in tutto il mondo dopo la commercializzazione sono indicati nell'elenco di seguito riportato. All'interno della classificazione sistemica organica, gli EI sono elencati secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune <1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000,); molto raro (<1/10'000); non noto (di cui non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli EI sono elencati in ordine di frequenza decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: anemia, emolisi (compresi anemia emolitica^¥, emoglobina bassa, test di Coombs positivo, bassa conta dei globuli rossi, ematocrito basso, aumento del livello di lattato deidrogenasi nel sangue), leucopenia.

Non comune: anisocitosi (compresa microcitosi), trombocitosi.

Non noto: bassa conta di neutrofili.

Disturbi del sistema immunitario:

Comune: ipersensibilità.

Non noto: shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: mal di testa (39%) (compresi dolori ai seni paranasali, emicrania, fastidio localizzato al capo, cefalea da tensione).

Comune: stordimento (comprese vertigini).

Non comune: meningite asettica (AMS), sonnolenza, tremore, disestesia.

Patologie cardiache:

Non comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari:

Comune: aumento della pressione sanguigna, arrossamento della cute (comprese vampate di calore, iperemia, sudorazione notturna), calo della pressione sanguigna.

Non comune: eventi tromboembolici (compresa embolia polmonare), vasculite (compresa arteriopatia periferica).

Non noto: insufficienza polmonare associata a trasfusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea (compresi dolori alla zona del petto, sensazione di costrizione al petto/collo, respirazione dolorosa).

Non noto: insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali.

Patologie epatobiliari:

Comune: iperbilirubinemia, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: malattie della pelle (inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria, esantema maculo-papulare, eritema, desquamazione).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: mialgia (compresi spasmi muscolari, rigidità dell'apparato motorio, dolori al sistema muscoloscheletrico).

Patologie renali e urinarie:

Non comune: proteinuria, aumento del livello ematico della creatinina.

Non noto: insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: dolori (19%) (compresi dolori alla schiena, dolori agli arti, artralgia, dolori al collo, dolori al viso), febbre (17%) (compresi brividi), sintomi simil-influenzali (14,7%) (compresi rinofaringite, dolori faringolaringei, formazione di vescicole a livello orofaringeo, sensazione di costrizione alla gola).

Comune: stanchezza, astenia (compresa debolezza muscolare).

Non comune: dolori nella sede di somministrazione (compresi disturbi nella sede di infusione).

^¥ Nello studio PASS, dopo l'implementazione della cromatografia di immunoaffinità per la riduzione del rischio, si è registrata una riduzione dell'89% del tasso di incidenza di una possibile anemia emolitica rispetto al periodo precedente l'introduzione della cromatografia di immunoaffinità. La riduzione del tasso di incidenza era significativa in pazienti che venivano trattati con dosi di Privigen ≥0,75 g/kg p.c. (significatività statistica basata su un rapporto del tasso di incidenza di 0,11, aggiustato per situazione stazionaria/ambulatoriale, per età, sesso, dose di Privigen e indicazione per l'uso di Privigen; valore di p unilaterale <0,01).

Per informazioni sulla sicurezza virale e altri dettagli su effetti collaterali gravi e fattori di rischio, vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici con Privigen su pazienti pediatrici con immunodeficienze o ITP la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali gravi non erano diversi da quelli dei pazienti adulti. In alcuni rapporti successivi all'introduzione sul mercato è stato osservato che la percentuale di casi di emolisi risultava leggermente superiore nei bambini rispetto agli adulti.

In uno studio osservazionale PASS (Post-Authorisation Safety Study) su pazienti stazionari, in tutto il periodo dello studio, dal 1° gennaio 2008 al 30 aprile 2019, sono stati identificati 28 pazienti pediatrici di età <18 anni con CIDP. Su un totale di 486 somministrazioni di Privigen, nessuno di questi pazienti ha sviluppato anemia emolitica, AMS, danno renale acuto, reazioni anafilattiche gravi o eventi tromboembolici. Due pazienti hanno avuto una reazione anafilattica moderata, corrispondente allo 0,4% di tutte le somministrazioni di Privigen.

Per dettagli sui fattori di rischio e suggerimenti sul monitoraggio, vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può causare un sovraccarico di volume e iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio (compresi pazienti anziani e pazienti con insufficienza cardiaca o renale).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA02

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline, immunoglobulina umana per la somministrazione endovenosa.

Meccanismo d'azione

In caso di livelli bassi di IgG, dosi sufficienti di Privigen possono ripristinare i valori normali.

Il meccanismo d'azione per indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è stato ancora esaminato completamente, tuttavia comprende effetti immunomodulatori.

Farmacodinamica

Il processo produttivo di Privigen comprende le seguenti fasi: precipitazione della frazione di IgG del plasma per mezzo di etanolo seguita da frazionamento con acido caprilico e incubazione a pH4. Le successive fasi di purificazione comprendono filtrazione profonda, cromatografia, cromatografia di immunoaffinità per la riduzione specifica della concentrazione di anticorpi anti-gruppo sanguigno A e B (isoagglutinine) (vedi «Effetti indesiderati»/«Efficacia clinica») e una fase di filtrazione delle particelle fino al raggiungimento di una dimensione massima pari a 20 nm.

Privigen contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi funzionali intatti contro agenti infettivi. Viene preservata sia la funzione Fc che la funzione Fab delle molecole di IgG. La capacità dei frammenti Fab di legarsi agli antigeni è stata comprovata per mezzo di metodi biochimici e biologici. La funzione Fc è stata testata per mezzo dell'attivazione del complemento e dell'attivazione dei leucociti mediata dal recettore per l'Fc. In Privigen viene mantenuta l'inibizione dell'attivazione del complemento indotta dall'immunocomplesso («scavenging», una funzione antinfiammatoria delle IVIg). Privigen non causa un'attivazione aspecifica del sistema del complemento o della precrallicreina.

Privigen contiene anticorpi dell'immunoglobulina G presenti nella popolazione media. È prodotto da plasma proveniente da almeno 1000 donatori. La distribuzione in sottoclassi di IgG corrisponde pressappoco a quella del plasma umano non lavorato.

Secondo la Ph. Eur., il titolo di isoagglutinina anti-A nei preparati per somministrazione endovenosa può essere al massimo di 1:64. Il titolo di isoagglutinina di Privigen per gli anticorpi anti-A è di 1:8 e per gli anticorpi anti-B è di 1:4 (mediana di 149 lotti, misurata con il test di agglutinazione diretta secondo la farmacopea europea (Ph. Eur.)).

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Privigen sono state valutate in 7 studi prospettici, in aperto, a braccio singolo e multicentrici effettuati in Europa (studi ITP, PID e CIDP), in Giappone (studi PID e CIDP) e negli USA (studi PID e CIDP), nonché a livello multinazionale (studio CIDP). Ulteriori dati sulla sicurezza e l'efficacia sono stati rilevati nell'ambito di uno studio di estensione prospettico, in aperto, a braccio singolo e multicentrico con pazienti PID negli USA.

Immunodeficienze primarie (PID)

Nello studio principale, 80 pazienti tra i 3 e i 69 anni con immunodeficienza primaria hanno ricevuto per un periodo massimo di un anno un'infusione di Privigen ogni 3-4 settimane con un dosaggio medio compreso tra 200 e 888 mg/kg p.c. In questo modo, per tutta la durata del trattamento, sono stati raggiunti livelli a valle di IgG costanti, con concentrazioni medie di 8,84-10,27 g/l. Il tasso delle infezioni batteriche gravi e acute (aSBI) era di 0,08 per paziente e per anno (il livello superiore dell'intervallo di confidenza al 97,5% era di 0,182).

Nello studio di estensione PID, Privigen è stato somministrato, come nello studio principale, complessivamente a 55 pazienti (di cui 45 già trattati nello studio principale e 10 di nuovo arruolamento). I risultati dello studio principale sono stati confermati dal livello a valle medio di IgG (da 9,31 g/l a 11,15 g/l) e dal tasso di aSBI (0,018 per paziente e per anno con un livello superiore dell'intervallo di confidenza al 97,5% di 0,098).

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

Allo studio ITP hanno partecipato 57 pazienti con ITP cronica di età compresa tra i 15 e i 69 anni. Al basale, la loro conta dei trombociti era di 20 x 10⁹/l. Dopo la somministrazione di Privigen a un dosaggio di 1 g/kg p.c. in due giorni consecutivi, nell'80,7% dei pazienti la conta dei trombociti è salita ad almeno 50 x 10/l entro 7 giorni dalla prima infusione. Nel 43% dei pazienti questo aumento è stato raggiunto già dopo un giorno prima della seconda infusione. Il tempo medio per il raggiungimento di questa conta di trombociti era di 2,5 giorni. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, la conta dei trombociti è rimasta a un valore ≥50 x 10/l per una durata media di 15,4 giorni.

Nel secondo studio ITP sono stati trattati 57 pazienti con ITP (conta di trombociti iniziale (valore basale) ≤30 x 10/l) di età compresa tra 18 e 65 anni con una dose di Privigen di 1 g/kg p.c. Il terzo giorno di trattamento i pazienti potevano ricevere una seconda dose di 1 g/kg p.c. Nei pazienti con conta dei trombociti <50×10/l questa dose era obbligatoria al giorno 3.

In 42 pazienti (74%) la conta dei trombociti è salita entro 6 giorni almeno una volta a un valore ≥50×10/l dopo la prima infusione.

In pazienti con una conta di trombociti ≥50×10/l dopo la prima infusione, la seconda dose ha rappresentato un vantaggio supplementare rilevante in termini di maggiore aumento della conta massima di trombociti raggiunta (mediana di 261,5×10/l [range: 130 – 738×10/l]) e di una maggiore durata dell'aumento della conta dei trombociti (mediana di 14,0 giorni [range: 8 – 28 giorni]) rispetto a un'unica infusione (mediana della conta dei trombociti massima raggiunta di 171,0×10/l [range: 22 – 516×10/l] con una durata mediana dell'aumento di 13,0 giorni [range: 3 – 30 giorni]).

Dopo la seconda dose obbligatoria in pazienti con conta dei trombociti <50×10/l dopo la prima dose, il 30% dei pazienti ha mostrato una risposta piastrinica ≥50×10/l.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Nel primo studio CIDP, uno studio multicentrico, in aperto PRIMA (PRIMA (Privigen impact on mobility and anatomy study), sono stati trattati 28 pazienti con CIDP (di cui 13 pazienti con precedente trattamento con IVIg e 15 pazienti senza precedente trattamento con IVIg con CIDP di nuova diagnosi da minimo 2 mesi oppure con interruzione del trattamento a base di IVIg per minimo 1 anno e progressione della malattia nei 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio) con dose iniziale di 2 g/kg p.c. distribuiti su 2-5 giorni. A ciò sono seguite 6 dosi di mantenimento da 1 g/kg p.c. distribuite su 1-2 giorni ogni 3 settimane.

Nei pazienti con precedente trattamento, prima dell'assunzione di Privigen la terapia con IVIg è stata sospesa fino alla conferma di un peggioramento dei sintomi clinici sulla base della scala INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment). Sulla scala INCAT a 10 punti, in 17 pazienti su 28 (60,7%, intervallo di confidenza 95% 42,41, 76,4) è stato osservato un miglioramento clinicamente rilevante di almeno 1 punto tra il basale e la 25ª settimana di trattamento. Nove pazienti hanno risposto alla terapia già dopo la somministrazione della dose iniziale nella 4a settimana di trattamento e 16 pazienti entro la 10a settimana di trattamento.

In un secondo studio clinico, uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato controllato verso placebo, PATH, 207 pazienti con CIDP sono stati trattati con Privigen (fase di pre-randomizzazione). Innanzitutto, in tutti i 207 pazienti precedentemente trattati con IVIg per almeno 8 settimane, in fase pre-screening è stata confermata una dipendenza da IVIg per via del peggioramento clinicamente evidente dei sintomi nella fase di sospensione di IVIg durata fino a 12 settimane. Dopo di che, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 2 g/kg p.c. di Privigen, seguita da un massimo di 4 dosi di mantenimento da 1 g/kg p.c. di Privigen ogni 3 settimane per un periodo complessivo fino a 13 settimane.

Nel 91% dei pazienti è stato osservato un miglioramento clinico dei sintomi della CIDP (188 pazienti) entro la 13a settimana in almeno uno dei seguenti criteri: regressione ≥1 punto sulla scala INCAT corretta, un aumento ≥4 punti sulla «Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale» (I-RODS), un aumento medio della forza di presa ≥8 kPa oppure un aumento del punteggio Medical Research Council (MRC)-Summenscore ≥3 punti. Complessivamente, nel 91% dei pazienti (188 pazienti) si è verificato un miglioramento in almeno uno dei criteri sopra indicati entro la 13a settimana.

Secondo la scala INCAT corretta, il tasso di risposta entro la 13a settimana era del 72,9% (151 pazienti su 207). Di questi, 149 pazienti avevano già mostrato una risposta entro la 10a settimana al trattamento con Privigen. Complessivamente, 43 su 207 pazienti hanno raggiunto uno status clinico migliore della CIDP sulla scala INCAT corretta rispetto all'inizio dello studio.

I profili di efficacia e sicurezza degli studi PRIMA e PATH per i pazienti con CIDP erano, nel complesso, simili. Il miglioramento medio dei sintomi della CIDP ottenuto secondo la scala INCAT corretta nei pazienti alla fine del trattamento era di 1,4 punti sulla scala INCAT modificata per lo studio PRIMA (1,8 punti nei pazienti con precedente trattamento con IVIg) e di 1,2 punti per lo studio PATH rispetto all'inizio del trattamento. Gli endpoint secondari (I-Rods, forza di presa e MRC) corroboravano i risultati della misurazione dell'efficacia primaria.

Efficacia in pazienti pediatrici

Nello studio principale di fase III su pazienti con PID (n = 80) sono stati trattati 19 pazienti di età compresa tra 3 e 11 anni e 15 di età compresa tra 12 e 18 anni. In uno studio di estensione su pazienti con PID (n = 55) sono stati trattati 13 pazienti dai 3 agli 11 anni e 11 pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni. Nello studio clinico su 57 pazienti con ITP cronica sono stati trattati 2 pazienti (di 15 e 16 anni). Nei tre studi non si è reso necessario nessun adeguamento di dose per i pazienti pediatrici.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione sanguigna del ricevente dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Privigen si distribuisce tra il plasma e il liquido extravascolare in modo relativamente rapido. L'equilibrio tra i compartimenti endovascolare ed extravascolare viene raggiunto dopo circa 3-5 giorni.

Eliminazione

L'IgG e i complessi di IgG vengono scomposti nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. L'emivita può variare da paziente a paziente.

I parametri farmacocinetici di Privigen sono stati determinati in entrambi gli studi clinici in pazienti con immunodeficienze primarie (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). Hanno partecipato agli studi farmacocinetici (cfr. la seguente tabella) 25 pazienti (tra i 13 e i 69 anni) nello studio principale e 13 pazienti (tra i 9 e i 59 anni) nello studio di estensione.

Parametri farmacocinetici di Privigen in pazienti con immunodeficienze primarie

L'emivita nei pazienti con immunodeficienza primaria è stata di 36,6 giorni nello studio principale e di 31,1 giorni nello studio di estensione.

Dati preclinici

La sicurezza di Privigen è stata valutata in diversi studi preclinici, in cui particolare importanza è stata attribuita alle indagini sulla sostanza ausiliaria L-prolina. La L-prolina è un amminoacido fisiologico non essenziale. Studi condotti sui ratti con dosi giornaliere di L-prolina di 1450 mg/kg p.c. non hanno fornito evidenze di teratogenicità o embriotossicità. Gli studi sulla genotossicità dell'L-prolina non hanno dato risultati patologici.

Alcuni studi pubblicati sull'iperprolinemia hanno mostrato un possibile rischio in caso di utilizzo a lungo termine di elevate dosi giornaliere di L-prolina in termini di sviluppo cerebrale in ratti molto giovani. In studi paragonabili relativi all'impiego clinico di Privigen non sono stati tuttavia rilevati effetti collaterali paragonabili. Altri studi di sicurezza farmacologica con l'L-prolina su ratti adulti e giovani non hanno fornito indizi di disturbi del comportamento.

Le immunoglobuline sono un componente naturale del corpo umano. L'analisi della tossicità acuta, cronica ed embriofetale delle immunoglobuline negli animali non è affidabile a causa delle interazioni dell'immunoglobulina di una specie eterogenea e dell'induzione di anticorpi contro la proteina eterologa. In studi sulla tollerabilità locale condotti su conigli, Privigen risultava ben tollerato nelle applicazioni endovenosa, paravenosa, endoarteriosa e sottocutanea.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento non può essere somministrato in combinazione con altri farmaci, compresa la soluzione salina fisiologica. Fa eccezione la diluizione con una soluzione di glucosio al 5%.

Influenza sui metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobuline, il possibile aumento temporaneo dei diversi anticorpi trasmessi passivamente al sangue del paziente può portare a falsi positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigene degli eritrociti, ad es. A, B e D, può falsare il risultato del test sierologico sugli alloanticorpi eritrocitari (ad es. il test di Coombs), la conta dei reticolociti e il test dell'aptoglobina.

Per interazioni con i vaccini vivi attenuati, si veda la sezione «Interazioni».

Stabilità

Privigen non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta e sul contenitore.

Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Stabilità dopo l'apertura

Privigen è destinato all'uso unico. La soluzione non contiene conservanti. Privigen deve essere utilizzato/infuso immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C. Non congelare.

Conservare il flacone nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Privigen è una soluzione pronta all'uso. Portare il prodotto a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso. Per la somministrazione, utilizzare un set di somministrazione per infusione con filtro integrato del tipo comunemente in commercio. Il tappo del flaconcino deve sempre essere forato al centro dove segnato. In caso di necessità, Privigen può essere diluito con una soluzione di glucosio al 5% in condizioni asettiche. Privigen non deve essere mescolato a soluzione salina fisiologica. È tuttavia consentito risciacquare il tubo di infusione con soluzione salina fisiologica al termine della somministrazione.

La soluzione deve essere trasparente o leggermente opalescente. Soluzioni che presentino particolati o depositi non devono essere utilizzate.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

58314 (Swissmedic).

Confezioni

Soluzione in flaconcini:

2,5 g/25 ml (B)

5 g/50 ml (B)

10 g/100 ml (B)

20 g/200 ml (B)

40 g/400 ml (B)

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Luglio 2025