Verzenios^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Abemaciclib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Sodio croscarmelloso, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, silice colloidale idrata, sodio stearil fumarato.

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203), PEG 3350 (E1521), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) (non presente in Verzenios 100 mg), ossido di ferro rosso (E172) (non presente in Verzenios 100 mg e 150 mg).

Una compressa rivestita con film da 50 mg contiene 0.7 mg di sodio e 14 mg di lattosio monoidrato

Una compressa rivestita con film da 100 mg contiene 1.4 mg di sodio e 28 mg di lattosio monoidrato

Una compressa rivestita con film da 150 mg contiene 2.0 mg di sodio e 42 mg di lattosio monoidrato

Una compressa rivestita con film da 200 mg contiene 2.7 mg di sodio e 56 mg di lattosio monoidrato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Verzenios compresse rivestite con film 50 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di abemaciclib.

Compresse ovali beige con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «50» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 100 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di abemaciclib.

Compresse ovali bianche con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «100» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 150 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di abemaciclib.

Compresse ovali gialle con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «150» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 200 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di abemaciclib.

Compresse ovali beige, con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «200» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario in fase iniziale

Verzenios in associazione alla terapia endocrina è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulte con carcinoma mammario in fase iniziale, positivo al recettore ormonale (HR), negativo al recettore del fattore di crescita umano epidermico di tipo 2 (HER2), linfonodo-positivo, ad alto rischio di recidiva definito in base allo stato dei linfonodi, alla dimensione del tumore primario e al grado istologico (vedere «Proprietà/Effetti»).

Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina con inibitore dell'aromatasi deve essere associata a un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH = luteinising hormone-releasing hormone).

Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Verzenios è indicato nelle donne in età postmenopausale per il trattamento del tumore al seno localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori ormonali (HR), negativo al recettore del fattore di crescita umano epidermico di tipo 2 (HER2):

·in associazione con un inibitore dell'aromatasi, come terapia endocrina iniziale;

·in associazione con fulvestrant in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina;

·in monoterapia dopo progressione della malattia a seguito di terapia endocrina e uno o due regimi chemioterapici in caso di malattia metastatica, qualora una chemioterapia non sia idonea.

Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere combinata con un agonista LHRH.

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

La terapia con Verzenios deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nell'uso di terapie antitumorali.

Posologia abituale

Terapia in associazione

Terapia endocrina

La dose raccomandata di abemaciclib è di 150 mg due volte al giorno se utilizzato in associazione con la terapia endocrina. Per quanto concerne la posologia fare riferimento all'informazione professionale del medicamento utilizzato come terapia endocrina in associazione. Le donne che ricevono un'associazione di abemaciclib e di terapia endocrina diversa da tamoxifene devono essere in postmenopausa (naturale o indotta terapeuticamente) prima del trattamento.

Verzenios in monoterapia

La dose raccomandata di abemaciclib è di 200 mg due volte al giorno.

Durata del trattamento

Carcinoma mammario in fase iniziale

Si raccomanda di effettuare il trattamento adiuvante con Verzenios del carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) per un periodo di 2 anni. In caso di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile, interrompere il trattamento.

Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Verzenios deve essere assunto in maniera continuativa finché la paziente trae beneficio clinico dalla terapia o finché si verifica una tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La gestione di alcuni effetti indesiderati può richiedere l'interruzione della terapia e/o la riduzione della dose come indicato nelle Tabelle 1-7. Se è necessario ridurre la dose, questa deve essere ridotta ogni volta di 50 mg. Abemaciclib deve essere sospeso nelle pazienti che non tollerano l'assunzione di 50 mg due volte al giorno.

Tabella 1. Aggiustamenti della dose consigliati a causa di effetti indesiderati

Tabella 2. Raccomandazioni per la gestione delle tossicità ematologiche

I parametri ematochimici devono essere monitorati come segue: prima dell'inizio della terapia con Verzenios ogni 2 settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e come clinicamente indicato.

^a Criteri NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

^b ANC: Grado 1: ANC < LLN–1500/mm³; Grado 2: ANC 1000 - <1500/mm³;
 Grado 3: ANC 500 - <1000/mm³; Grado 4: ANC <500/mm³

ANC = absolute neutrophil count, conta assoluta di neutrofili; LLN = lower limit of normal, limite inferiore di normalità

Tabella 3. Raccomandazioni per la gestione della diarrea

Il trattamento con farmaci antidiarroici, come loperamide, deve essere iniziato al primo segno di feci molli.

^a Criteri NCI CTCAE

Tabella 4. Raccomandazioni per la gestione dell'aumento delle transaminasi

L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere monitorate prima dell'inizio della terapia con Verzenios, ogni due settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e se clinicamente indicato.

^a Criteri NCI CTCAE. ULN, upper limit of normal, limite superiore di normalità

Tabella 5. Raccomandazioni per la gestione di interstiziopatia polmonare (ILD)/polmonite

^a NCI CTCAE

Tabella 6. Raccomandazioni per la gestione di eventi di tromboembolismo venoso (TEV)

^a NCI CTCAE

Tabella 7. Raccomandazioni per la gestione delle tossicità non ematologiche (escluse diarrea e aumento delle transaminasi, ILD/polmonite e TEV)

^a Criteri NCI CTCAE

Istruzioni posologiche speciali

Inibitori del CYP3A4

L'uso in associazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitato. In caso di associazione con inibitori CYP3A4 moderati o deboli occorre procedere con cautela (vedere «Interazioni»).

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato. Se gli inibitori potenti del CYP3A4 non possono essere evitati, la dose di abemaciclib deve essere ridotta a 100 mg due volte al giorno.

Nelle pazienti che hanno già avuto una riduzione della dose a 100 mg di abemaciclib due volte al giorno e nelle quali la co-somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose di abemaciclib deve essere ulteriormente ridotta a 50 mg due volte al giorno.

Nelle pazienti che hanno già avuto una riduzione della dose a 50 mg di abemaciclib due volte al giorno e nelle quali non è possibile evitare la co-somministrazione di inibitori potenti del CYP3A4, la dose di abemaciclib può essere proseguita con un attento monitoraggio dei segni di tossicità. In alternativa, la dose di abemaciclib può essere ridotta a 50 mg una volta al giorno o interrotta.

Se l'inibitore del CYP3A4 viene interrotto, la dose di abemaciclib deve essere aumentata fino alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore (dopo un tempo pari a 3-5 emivite dell'inibitore).

Induttori del CYP3A4

L'uso in associazione con induttori del CYP3A4 deve essere evitato. Deve essere presa in considerazione una sostanza alternativa che non induca il CYP3A4.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessarie modifiche della dose nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Nelle pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica è raccomandata la diminuzione della frequenza della dose a una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessarie modifiche della dose nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado lieve o moderato. Non sono disponibili dati riguardanti la somministrazione di abemaciclib nelle pazienti con compromissione renale severa, malattia renale allo stadio terminale o pazienti dializzate (vedere «Farmacocinetica»). Abemaciclib deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione renale severa.

Pazienti anziane

Non sono richieste modifiche della dose in base all'età (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Abemaciclib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Le pazienti dovrebbero assumere le dosi all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Se una paziente vomita dopo aver assunto una dose o dimentica una dose, deve prendere la dose successiva all'ora prevista.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

La compressa deve essere deglutita intera (non deve essere masticata, rotta o divisa prima di essere deglutita). La dose può essere assunta durante o al di fuori dei pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Carcinoma mammario in fase iniziale (Early Breast Cancer, EBC)

Per le pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia (neo)adiuvante, i dati disponibili sono limitati, poiché solo il 2% delle pazienti nello studio monarchE apparteneva a questo gruppo (vedere «Efficacia clinica»).

Nelle pazienti che durante o dopo la terapia adiuvante hanno sviluppato una malattia metastatica rimane da chiarire se la terapia adiuvante con abemaciclib porti a una migliore sopravvivenza globale rispetto a un trattamento successivo in caso di recidiva. Inoltre, non è stato valutato in prospettiva se un precedente trattamento adiuvante con abemaciclib riduca la risposta al trattamento rispetto a un trattamento successivo del carcinoma mammario avanzato o metastatico con abemaciclib o con inibitori delle CDK 4 e 6 (vedere «Efficacia clinica»).

Neutropenia

La neutropenia è stata riportata nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib. È raccomandata la modifica della dose per le pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/Impiego»). Eventi fatali di sepsi neutropenica si sono verificati in <1% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico (vedere «Effetti indesiderati») . Le pazienti devono essere istruite a segnalare al loro medico qualsiasi episodio di febbre.

Infezioni

Nelle pazienti in trattamento con abemaciclib sono state riferite infezioni polmonari senza neutropenia concomitante. In <1% delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico si sono verificati eventi fatali. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di infezioni e trattate come clinicamente appropriato (vedere «Effetti indesiderati»). Raccomandare alle pazienti di segnalare al loro medico qualsiasi episodio di febbre.

Interstiziopatia polmonare (ILD)/polmonite

In pazienti trattate con abemaciclib sono state riferite interstiziopatia polmonare (ILD)/polmonite (vedere «Effetti indesiderati»). Nel corso degli studi clinici, nel 3% delle pazienti è stata riferita una ILD/polmonite di tutti i gradi, nello 0.3% di grado 3 o 4, e nello 0.1% con esito fatale. Sono stati osservati altri casi di ILD/polmonite dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riferiti decessi.

Monitorare le pazienti alla ricerca di sintomi polmonari che possano indicare una ILD/polmonite e trattarle con i medicinali adeguati. Istruire le pazienti a riferire immediatamente tutti i sintomi polmonari nuovi o in peggioramento. A seconda del grado della ILD/polmonite può essere necessario un adattamento della dose di abemaciclib (vedere «Posologia/Impiego»). È necessario sospendere definitivamente abemaciclib nelle pazienti con ILD/polmonite di grado 3 o 4.

Diarrea

La diarrea è un effetto collaterale molto comune, che è stato osservato, di tutti i gradi, nell'83% delle pazienti trattate con Verzenios. Negli studi clinici il tempo mediano di comparsa del primo evento di diarrea è stato di circa 6-8 giorni e la durata mediana della diarrea è stata da 6 a 12 giorni (Grado 2) e da 5 a 8 giorni (Grado 3). La diarrea può essere associata a disidratazione. Al primo segno di feci molli le pazienti devono iniziare il trattamento con agenti antidiarroici come loperamide, aumentare l'assunzione di liquidi per via orale e informare il proprio medico.

Un aggiustamento della dose è raccomandato per le pazienti che sviluppano diarrea di Grado ≥2 (vedere «Posologia/Impiego»).

Aumento delle transaminasi

Nelle pazienti affette da carcinoma mammario in fase iniziale trattate con abemaciclib in associazione con la terapia endocrina sono stati riportati aumenti di ALT e AST di Grado ≥3 rispettivamente nel 2.4% e 1.8% delle pazienti. Nelle pazienti affette da carcinoma mammario in fase avanzata o metastatico che hanno ricevuto abemaciclib in associazione con la terapia endocrina, sono stati riportati aumenti di ALT e AST di Grado ≥3 nel 4.9% delle pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di ALT e AST di Grado ≥3 è stato da 57 a 61 giorni e da 71 a 185 giorni. Nelle pazienti trattate con abemaciclib in monoterapia, sono stati riportati aumenti di ALT e AST di Grado ≥3 rispettivamente nello 0.8% e nel 2.3% delle pazienti. I valori ALT e AST devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia con abemaciclib, ogni due settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e come clinicamente indicato. In funzione dell'entità dell'aumento di ALT o AST, possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di abemaciclib (vedere «Posologia/Impiego»).

Tromboembolismo venoso

Negli studi clinici sono stati riportati eventi tromboembolici (TEV) (inclusa l'embolia polmonare (1.4 % delle pazienti) ed eventi letali (0.1 % delle pazienti)) nel 3.1% delle pazienti trattate con abemaciclib. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e trattate come clinicamente appropriato. In base al grado di TEV, abemaciclib può richiedere la modifica della dose (vedere «Posologia/Impiego»).

Eventi tromboembolici arteriosi

Negli studi per il trattamento del carcinoma mammario metastatico (metastatic breast cancer, mBC) sono stati riferiti più frequentemente eventi tromboembolici arteriosi gravi (ETA), inclusi ictus ischemico e infarto miocardico nei bracci di trattamento con abemaciclib, quando abemaciclib è stato somministrato in associazione con terapie endocrine. Devono essere presi in considerazione i benefici e i rischi della continuazione di abemaciclib nelle pazienti che manifestano un ETA grave.

Tossicità embriofetale

Sulla base dei dati di esperimenti condotti sugli animali e del meccanismo d'azione di abemaciclib, la sua assunzione da parte di donne in gravidanza può danneggiare il feto (vedere «Gravidanza/Allattamento» e «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza devono essere avvertite circa il possibile rischio per il feto. Durante il trattamento e fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultimo utilizzo di abemaciclib, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace.

Fertilità

L'effetto di abemaciclib sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati derivanti dagli studi preclinici sulla sicurezza, la terapia con abemaciclib può compromettere la fertilità negli uomini (vedere «Dati preclinici»).

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Abemaciclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti di Verzenios su altri prodotti medicinali

Possibili effetti di abemaciclib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Medicamenti che sono substrati degli enzimi CYP

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti non inibiscono, in vitro, CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 o 1A2.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti non determinano, in vitro, l'induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A. In vitro, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti determinano la sottoregolazione degli mRNA dei CYP, fra i quali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. Il meccanismo di questa down-regulation non è noto.

In uno studio clinico d'interazione farmacologica nelle pazienti affette da carcinoma la somministrazione ripetuta di abemaciclib (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) non ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di CYP1A2 (caffeina), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2D6 (destrometorfano) e substrati di CYP3A4 (midazolam).

Gli effetti clinici della down-regulation di CYP2C8 e CYP2B6 non sono noti.

Abemaciclib è substrato di CYP3A4 e non sono state osservate alterazioni tempo-dipendenti della farmacocinetica di abemaciclib quale conseguenza dell'auto-inibizione del proprio metabolismo.

Sostanze che sono substrati dei trasportatori

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi principali metaboliti circolanti non determinano l'inibizione dei trasportatori epatici OCT1, OATP1B1 e OATP1B3 né dei trasportatori renali OAT1 e OAT3.

Abemaciclib e i suoi metaboliti principali attivi inibiscono i trasportatori renali OCT2, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni che possono essere raggiunte con i dosaggi ammissibili raccomandati. L'aumento della creatinina sierica osservato in studi clinici con abemaciclib è probabilmente riconducibile a un'inibizione della secrezione tubulare della creatinina da parte di OCT2, MATE1 e MATE2-K. In vivo possono verificarsi interazioni di abemaciclib con substrati clinicamente rilevanti di questi trasportatori quali la creatinina (vedere «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico sulle interazioni fra medicamenti in soggetti sani, l'uso concomitante di una dose singola di 1000 mg di metformina, un substrato clinicamente rilevante di trasportatori renali OCT2, MATE1 e MATE2-K, con una dose singola di 400 mg di abemaciclib ha comportato un aumento della AUC_0-INF della metformina pari al 37% e della C_max pari al 22% rispetto alla sola metformina. Abemaciclib ha ridotto la clearance renale e la secrezione renale della metformina del 45% e del 62% rispetto alla sola metformina, senza effetti sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR), calcolata sulla base della clearance di iohexolo e della cistatina C nel siero.

Nei soggetti sani la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di abemaciclib e di loperamide, un substrato della glicoproteina P (P-gp), ha determinato un aumento dell'esposizione plasmatica di loperamide del 9% relativamente all'AUC_0-∞ e del 35% relativamente alla C_max. Questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Tuttavia, sulla base dell'inibizione in vitro della P-gp e della proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP) osservate con abemaciclib, in vivo possono verificarsi interazioni di abemaciclib con i substrati di questi trasportatori.

Si raccomandano prudenza e un monitoraggio della tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di P-gp o BCRP che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina e il dabigatran. Substrati sensibili della P-gp o della BCRP che non hanno un indice terapeutico ristretto, come simvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina, possono essere utilizzati ma con prudenza.

In uno studio clinico condotto su pazienti con tumore al seno non è stata osservata un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante fra abemaciclib e anastrozolo, fulvestrant, exemestane, letrozolo o tamoxifene.

Attualmente non è noto se abemaciclib riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Si consiglia quindi di aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.

Effetti di altri prodotti medicinali su Verzenios

Possibili effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di abemaciclib

Inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione di abemaciclib con gli inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. Nelle pazienti con carcinoma in fase avanzata e/o metastatico, la co-somministrazione dell'inibitore del CYP3A4 claritromicina ha determinato un aumento dell'esposizione plasmatica (AUC) di abemaciclib di 3.4 volte e un aumento di 2.2 volte dell'esposizione plasmatica combinata di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. Se devono essere co-somministrati inibitori potenti del CYP3A4, quali ad esempio claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavor, posaconazolo o voriconazolo, la dose di abemaciclib deve essere ridotta (vedere «Posologia/Impiego»). L'assunzione di pompelmo o di succo di pompelmo deve essere evitata.

In caso di co-somministrazione di inibitori moderati o deboli del CYP3A4, non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Deve essere tuttavia condotto un rigoroso monitoraggio della tossicità.

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di abemaciclib con induttori del CYP3A4, come per esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. La co-somministrazione di abemaciclib con l'induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione dell'esposizione plasmatica di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi pari al 77% relativamente all'AUC_0-∞ e al 45% relativamente alla C_max. L'uso concomitante degli induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere «Posologia/Impiego»).

Inibitori della P-gp e della BCRP

Abemaciclib è substrato della P-gp e della BCRP. Gli effetti dell'inibizione della P-gp o della BCRP sulla farmacocinetica di abemaciclib non sono stati analizzati.

Inibitori dei trasportatori epatici

Abemacilib e i suoi metaboliti principali attivi non sono substrati dei trasportatori epatici OCT1, OATP1B1 o OATP1B3.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di abemaciclib nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, Verzenios non deve essere assunto durante la gravidanza o da donne fertili che non fanno uso di contraccettivi salvo nel caso in cui ciò sia assolutamente necessario.

Se Verzenios viene impiegato durante la gravidanza o se una paziente resta incinta durante la terapia, occorre richiamare l'attenzione della paziente sul rischio potenziale per il feto. Alle donne fertili si raccomanda un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia con Verzenios. Durante il trattamento e fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultima assunzione di Verzenios, le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e devono essere informate sul rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se abemaciclib passi nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/bambini in tenera età. Le donne non devono allattare durante il trattamento con abemaciclib e almeno fino a 3 settimane dopo l'ultima assunzione di abemaciclib.

Fertilità

L'effetto di abemaciclib sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Effetti citotossici sull'apparato riproduttivo maschile nei ratti, nei topi e nei cani indicano che abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi. Non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi femminili.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Verzenios può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con Verzenios sono stati osservati stanchezza, capogiro e nausea. Le pazienti che presentano tali sintomi devono essere informate del rischio durante la guida o l'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza generale di Verzenios si basa sui dati combinati di 3691 pazienti che hanno ricevuto abemaciclib in associazione con la terapia endocrina (N=327 in associazione con anastrozolo o letrozolo, N=441 in associazione con fulvestrant, N=132 in monoterapia) nell'ambito di studi clinici per il trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico HR positivo e HER2 negativo, e di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HR positivo e HER2 negativo (N=2791, in associazione con un trattamento standard endocrino adiuvante).

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati sono stati diarrea (83%), infezioni (47%), neutropenia (45%), stanchezza (41%), dolori addominali (35%), leucopenia (34%), nausea (33%), anemia (25%), vomito (20%) e diminuzione dell'appetito (16%).

Le categorie di frequenza si basano sulla frequenza massima osservata in pazienti con carcinoma mammario avanzato e in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, qualora sussistano differenze significative.

Il seguente elenco riporta la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA per abemaciclib in monoterapia o con terapia endocrina in pazienti affette da carcinoma mammario HR positivo e HER2 negativo.

Le classificazioni di frequenza sono: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10.000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10.000) e «non noto» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni* (46.9%, Grado 3: 4.7%, Grado 4: 0.6%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (45.1%, Grado 3: 20.0%, Grado 4: 1.2%), anemia (25.3%, Grado 3: 3.2%, Grado 4: 0.05%), leucopenia (34.3%, Grado 3: 10.3%, Grado 4: 0.2%), trombocitopenia (13.4%, Grado 3: 1.4%, Grado 4: 0.4%).

Comune: linfopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (16%, Grado 3: 0.8%, Grado 4: 0.0%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (18.1%), disgeusia (7.4%, Grado 3: 0.0%, Grado 4: 0.0%), capogiro (11.1%, Grado 3: 0.2%, Grado 4: 0.0%).

Patologie dell'occhio

Comune: aumento della lacrimazione.

Non comune: fotopsia.

Patologie vascolari

Comune: tromboembolismo venoso (eventi tromboembolici venosi includono trombosi venosa profonda, embolismo polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi della vena ascellare e della succlavia, trombosi venosa profonda della vena cava inferiore e trombosi della vena pelvica).

Non comune: eventi tromboembolici arteriosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: ILD/polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (83.3%, Grado 3: 9.0%, Grado 4: 0.0%), nausea (32.9%, Grado 3: 0.9%, Grado 4: 0.0%), dolori addominali (34.5%, Grado 3: 1.5%, Grado 4: 0.0%), vomito (19.8%, Grado 3: 0.7%, Grado 4: 0.0%), stomatite (13.4%, Grado 3: 0.2%, Grado 4: 0.0%).

Comune: secchezza della bocca.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (19%, Grado 3: 4.0%, Grado 4: 0.2%) aumento dell'aspartato aminotransferasi (18%, Grado 3: 3.3%, Grado 4: 0.0%)**.

Non comune: colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (12.4%, Grado 3: 0.0%, Grado 4: 0.0%), eruzione cutanea (10.7%, Grado 3: 0.5%, Grado 4: 0.0%), prurito (9.3%, Grado 3: 0.1%, Grado 4: 0.0%).

Comune: cute secca.

Raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (40.6%, Grado 3: 3.1% Grado 4: 0.0%), piressia (10%, Grado 3: 0.2%, Grado 4: 0.02%).

* include tutti i termini preferiti che fanno parte del gruppo «Infezioni e infestazioni» della Classificazione per sistemi e organi.

** Aumenti dei valori nel test di funzionalità epatica sono stati osservati più frequentemente in presenza di MBC (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Neutropenia

Negli studi è stata segnalata frequentemente neutropenia. La neutropenia di tutti i gradi è stata riportata nel 45% delle pazienti, e una diminuzione della conta dei neutrofili (basata sui risultati di laboratorio) di Grado 3 o 4 è stata riferita dal 27% delle pazienti. Nel corso degli studi il tempo mediano di insorgenza della neutropenia di Grado 3 o 4 era da 29 a 33 giorni, e il tempo mediano per la risoluzione era di 11-16 giorni. Nello 0.5% delle pazienti è stata riportata neutropenia febbrile. È raccomandato un aggiustamento della dose per le pazienti che sviluppano neutropenia di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/Impiego», Tabella 2).

Diarrea

La diarrea è stata l'effetto indesiderato maggiormente riportato negli studi, ed è stato riferito dall'83.4% delle pazienti trattate con Verzenios. La maggiore incidenza è stata osservata durante il primo mese di trattamento con abemaciclib e si è ridotta successivamente. Durante gli studi, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di diarrea è stato approssimativamente da 6 a 8 giorni e la durata mediana della diarrea è stata da 6 a 12 giorni (Grado 2) e da 5 a 8 giorni (Grado 3). La diarrea si è risolta o è passata ad un grado inferiore con un trattamento di supporto come loperamide e/o aggiustamento della dose (vedere «Posologia/Impiego»).

Aumento delle transaminasi

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattate con abemaciclib in associazione con la terapia endocrina sono stati riportati frequentemente aumenti di ALT e AST (rispettivamente del 10.4% e 10.1%). Aumenti delle ALT o AST di Grado 3 o 4 (sulla base di risultati di laboratorio) sono stati riportati nel 2.4% e nell'1.8% delle pazienti. Il tempo mediano d'insorgenza dell'aumento di ALT di Grado 3 o 4 è stato pari a 86.5 giorni e il tempo mediano di risoluzione è stato di 13 giorni. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di AST di Grado 3 o 4 è stato pari a 88 giorni e il tempo mediano di risoluzione è stato di 11 giorni.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata o metastatico trattate con abemaciclib in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant, sono stati riportati molto frequentemente aumenti di ALT e AST (rispettivamente del 17.1% e del 16.1%). Aumenti delle ALT e AST di Grado 3 o 4 (sulla base di risultati di laboratorio) sono stati riportati nel 4.4% e nel 3.4% delle pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di ALT di Grado 3 o 4 è stato pari a 57-61 giorni e il tempo mediano di risoluzione è stato di 14 giorni. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di AST di Grado 3 o 4 è stato da 71 a 185 giorni e il tempo mediano di normalizzazione è stato di 13-15 giorni. Nelle pazienti trattate con abemaciclib in monoterapia, sono stati riportati aumenti di ALT e AST di Grado ≥3 rispettivamente nello 0.8% e nel 2.3% delle pazienti. È raccomandata la modifica della dose per le pazienti che sviluppano un aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 (vedere «Posologia/Impiego»).

Eventi tromboembolici venosi

Sono stati riportati eventi tromboembolici venosi (ETV) nel 3.1% delle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib, inclusa l'embolia polmonare (1.4% ed eventi fatali (0.1%). Quando abemaciclib è stato associato alla terapia endocrina, il rischio di ETV è aumentato rispetto alla sola terapia endocrina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aumento dei valori di creatinina

Il trattamento con abemaciclib ha determinato un aumento della creatinina sierica nel 77.8% delle pazienti (lo 0.8% dei casi era di Grado 3 o 4). È stato dimostrato che abemaciclib aumenta la creatinina sierica a causa dell'inibizione dei trasportatori della secrezione tubulare renale senza alterare la funzione glomerulare (misurata mediante clearance di iohexolo) (vedere «Interazioni»). Negli studi clinici, l'aumento della creatinina sierica si è verificato entro il primo mese di somministrazione di abemaciclib, è rimasto elevato ma stabile durante il periodo di trattamento, è risultato reversibile dopo l'interruzione del trattamento e non è stato accompagnato da alterazioni nei marcatori della funzionalità renale, come l'azoto ureico ematico, la cistatina C o la velocità di filtrazione glomerulare calcolata sulla base della cistatina C.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischi-benefici del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

In caso di sovradosaggio deve essere fornita una terapia di supporto. Non sono noti antidoti da assumere in caso di sovradosaggio di abemaciclib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EF03

Meccanismo d'azione

Abemaciclib è un inibitore potente e selettivo delle chinasi ciclino-dipendenti (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 e 6, con maggiore attività nei confronti della ciclina D1/CDK4 in test enzimatici. Abemaciclib previene la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) bloccando la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S della divisione cellulare, il che porta alla soppressione della crescita del tumore. In modelli di xenotrapianto di tumore al seno, la monoterapia con abemaciclib somministrato quotidianamente senza interruzione a concentrazioni clinicamente rilevanti ha determinato, da solo o in associazione con antiestrogeni, una riduzione delle dimensioni del tumore.

Farmacodinamica

Nelle pazienti oncologiche abemaciclib inibisce la CDK4 e CDK6 con inibizione della fosforilazione del Rb e delle topoisomerasi-II-alfa, che determina l'inibizione del ciclo cellulare a monte del punto di restrizione G1, raggiunto due volte al giorno ai dosaggi da 50 mg a 200 mg. Tale inibizione ha potuto essere associata a un beneficio clinico.

Le analisi della risposta all'esposizione confermano il dosaggio iniziale di 150 mg due volte al giorno in associazione con la terapia endocrina, il dosaggio di 200 mg due volte al giorno in monoterapia, nonché riduzioni della dose, all'occorrenza fino a un limite inferiore di 50 mg due volte al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di abemaciclib sull'intervallo QTcF è stato valutato in 144 pazienti con carcinoma avanzato. Nessun grande cambiamento nell'intervallo QTcF (cioè >20 ms) è stato rilevato alla massima concentrazione media di abemaciclib osservata allo stato stazionario a seguito dello schema di dosaggio terapeutico.

Efficacia clinica

Risposta clinica

Carcinoma mammario in fase iniziale

Studio randomizzato di fase 3 MonarchE: Verzenios in associazione con terapia endocrina

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios in associazione con una terapia adiuvante endocrina sono state valutate nello studio monarchE, uno studio aperto di fase 3 randomizzato in donne con carcinoma mammario in fase iniziale HR positivo, HER2 negativo, linfonodopositivo ad alto rischio di recidiva. Le pazienti avevano completato la terapia locoregionale principale e il 98% aveva ricevuto una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (vedi sotto).

Nel complesso sono state randomizzate 5637 pazienti in un rapporto 1:1 per ricevere Verzenios 150 mg due volte al giorno più trattamento endocrino standard a discrezione del medico o la sola terapia endocrina standard per un periodo fino a 2 anni. Sono state incluse nello studio 5120 (91%) pazienti che, per caratteristiche cliniche e patologiche, presentavano un alto rischio, definito come ≥4 pALN (linfonodi ascellari positivi) o da 1 a 3 pALN e con almeno uno dei seguenti criteri: dimensione del tumore ≥5 cm o grado istologico 3. Le pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno continuato la terapia endocrina adiuvante per un totale di 5-10 anni, a discrezione del medico. Gli agonisti LHRH sono stati utilizzati quando clinicamente indicato, ad esempio nelle donne in pre- e perimenopausa.

I dati demografici all'inizio dello studio e le caratteristiche prognostiche delle pazienti nei due bracci di trattamento erano comparabili. L'età mediana delle pazienti arruolate era di 51 anni (intervallo 22-89 anni), il 15% era di età pari o superiore a 65 anni, il 99% erano donne, lo 0.6% uomini, il 71% era di origine caucasica, il 24% di origine asiatica e il 5% di altra origine. Il 43% delle pazienti era in pre- o perimenopausa. La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto in precedenza chemioterapia (36% neoadiuvante, 62% adiuvante) e radioterapia (96%). La terapia endocrina iniziale ricevuta dalle pazienti comprendeva letrozolo (39%), tamoxifene (31%), anastrozolo (22%) o exemestane (8%).

Il 65% delle pazienti presentavano 4 o più linfonodi positivi, il 41% aveva un carcinoma di Grado 3 e il 24% una dimensione patologica del tumore ≥5 cm.

L'endpoint primario era l'Invasive Disease-Free Survival (la sopravvivenza libera da malattia, IDFS) nella popolazione ITT, definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione al primo evento di recidiva di carcinoma mammario invasivo omolaterale, di recidiva di carcinoma mammario invasivo regionale, di recidiva distale, di carcinoma mammario invasivo controlaterale, di secondo carcinoma primario invasivo non mammario o di morte per qualsiasi causa.

L'endpoint primario dello studio è stato raggiunto alla valutazione intermedia pre-pianificata (data di cut-off 16 marzo 2020). È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell'IDFS nelle pazienti che hanno ricevuto Verzenios più terapia endocrina rispetto alle pazienti che hanno ricevuto la sola terapia endocrina (HR=0.747, IC 95% [0.598, 0,932], p=0.0096), analizzate nella popolazione ITT. Si è registrato un beneficio anche per la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS) (HR=0.717, IC 95% [0.559, 0.920]). Il tempo mediano di osservazione in detta valutazione intermedia è stato di 15.4 mesi con Verzenios più terapia endocrina e di 15.5 mesi con la sola terapia endocrina. Nel sottogruppo con carcinoma mammario lobulare, in un totale di 94 pazienti (26.5%) nel gruppo trattato con Verzenios più terapia endocrina si è verificato un evento IDFS, rispetto a 96 pazienti (28.7%) nel gruppo con sola terapia endocrina (HR=0.914, IC 95% [0.688, 1.215]), e un evento DRFS si è verificato in un totale di 86 pazienti (24.2 %) nel gruppo trattato con Verzenios più terapia endocrina, rispetto a 84 pazienti (25.1%) nel gruppo con sola terapia endocrina (HR=0.967, ic 95% 0.716, 1.306]).

Nell'ultima analisi eseguita (tempo mediano di osservazione 76 mesi), Verzenios più terapia endocrina ha continuato a mostrare un miglioramento dell'IDFS rispetto alla sola terapia endocrina, nonché un beneficio per la sopravvivenza libera da recidiva a distanza. Mentre al momento dell'omologazione temporanea l'HR per la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) dopo un tempo mediano di osservazione di 54 mesi era 0.903 (IC 95%: 0.749, 1.088), al momento dell'analisi finale pre-specificata della OS (data di cut-off 15 luglio 2025) nelle pazienti che avevano ricevuto Verzenios in associazione con una terapia endocrina si è raggiunto un miglioramento dell'OS (HR (IC 95%) 0.842 (0.722, 0.981)) rispetto alla sola terapia endocrina nella popolazione ITT. Il tasso di sopravvivenza dopo 72 mesi è stato pari all'89.2% con Verzenios più terapia endocrina e dell'87.9% con la sola terapia endocrina. Nel sottogruppo con carcinoma mammario lobulare, in un totale di 57 pazienti (16.1 %) nel gruppo trattato con Verzenios più terapia endocrina si è verificato un evento OS, rispetto a 51 pazienti (15.2%) nel gruppo trattato con la sola terapia endocrina (HR=1.092, IC 95% [0.748, 1.593]).

Nell'interpretazione dei risultati OS occorre tenere presente che, dopo la comparsa di metastasi, solo il 52% delle pazienti nel braccio di controllo ha ricevuto una terapia successiva con un inibitore di CDK4 e CDK6. Non sono disponibili analisi prospettiche dei dati che consentano di stabilire se una terapia adiuvante con abemaciclib, rispetto a un trattamento con un inibitore di CDK4 e CDK6 iniziato in caso di ricaduta, migliori la sopravvivenza globale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

Studio randomizzato di fase 3 MONARCH 3: Verzenios in associazione con inibitori dell'aromatasi

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 3, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, HR positivo, HER2 negativo che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per questa patologia. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto 2:1 per ricevere Verzenios 150 mg due volte al giorno più un inibitore dell'aromatasi non steroideo somministrato giornalmente alla dose raccomandata. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1; i principali endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

I dati demografici all'inizio dello studio e le caratteristiche prognostiche delle pazienti nel braccio abemaciclib più inibitore dell'aromatasi (IA) e nel braccio placebo più lA erano comparabili. L'età mediana delle pazienti arruolate era di 63 anni (intervallo 32-88 anni). Nel setting (neo)adiuvante, circa il 39% delle pazienti aveva ricevuto una chemioterapia e il 44% aveva ricevuto una terapia antiormonale prima della diagnosi di un tumore al seno avanzato. La maggior parte delle pazienti (96%) aveva una malattia metastatica al basale. Approssimativamente il 22% delle pazienti presentava metastasi esclusivamente ossee e il 53% delle pazienti aveva metastasi viscerali.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) (data di cut-off: 3 novembre 2017) è stata significativamente prolungata nel braccio Verzenios più inibitore dell'aromatasi (IA) (Hazard-Ratio [HR] di 0.540 [IC 95%: 0.418-0.698]); la PFS mediana è stata di 28.2 mesi nel braccio Verzenios più IA e 14.8 mesi nel braccio placebo più IA.

La PFS mediana all'analisi finale della OS (data di cut-off: 29 settembre 2024) è stata di 29 mesi nel braccio Verzenios più IA e di 14.8 mesi con placebo più IA (hazard ratio [HR] di 0.535 [IC 95%, da 0.429 a 0.668].

Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è stato del 49.7% (IC 95%: 44.3, 55.1) con Verzenios più IA e del 37.0% (IC 95%: 29.6, 44.3) nel braccio placebo più IA.

Nell'analisi finale della OS (data di cut-off: 29 settembre 2024), sono stati osservati 314 eventi nei due bracci, con una OS mediana di 66.8 mesi nel braccio abemaciclib più IA e 53.7 mesi nel braccio placebo. L'HR osservato è stato di 0.804 (IC 95%: 0.637, 1.015). I risultati dell'analisi finale della OS non sono stati statisticamente significativi.

Studio randomizzato di fase 3 MONARCH 2: Verzenios in associazione con fulvestrant

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 2, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, HR positivo, HER2 negativo. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto 2:1 per ricevere Verzenios 150 mg due volte al giorno più fulvestrant 500 mg a intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg somministrata due settimane dopo la dose iniziale, rispetto a placebo più fulvestrant secondo lo stesso schema posologico. L'endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1; i principali endpoint secondari di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), il tasso di beneficio clinico (CBR, Clinical Benefit Rate) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

Le pazienti trattate con abemaciclib più fulvestrant e placebo più fulvestrant sono risultate fra loro ben comparabili sulla base dei dati demografici all'inizio dello studio e delle caratteristiche prognostiche. L'età mediana delle pazienti arruolate era di 60 anni (range 32-91 anni). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca e nessuna aveva ricevuto una chemioterapia o una precedente terapia endocrina per la malattia metastatica. Il 17% delle pazienti era in fase pre/perimenopausale. Circa il 56% delle pazienti aveva metastasi viscerali. Circa il 25% delle pazienti presentava una resistenza primaria alla terapia endocrina sulla base delle Linee guida ESMO (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer), mentre la maggior parte delle pazienti presentava una resistenza secondaria.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario e ha evidenziato un allungamento statisticamente significativo della PFS.

La PFS mediana è stata significativamente prolungata con Verzenios più fulvestrant (HR di 0.553 [IC 95%: 0.449-0.681]); la PFS mediana era di 16.4 mesi rispetto a 9.3 mesi con placebo più fulvestrant. Questi risultati corrispondono a una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 44.7%.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è stato del 35.2% (IC 95%: 30.8-39.6) con Verzenios più fulvestrant e del 16.1% (IC 95%: 11.3-21.0) con placebo più fulvestrant.

Al momento dell'analisi finale della PFS (data di cut-off: 14 febbraio 2017), la sopravvivenza globale mediana (OS) non era stata raggiunta: con abemaciclib più fulvestrant sono stati osservati 85 decessi/446 pazienti (19.1%) e con placebo più fulvestrant 48 decessi/223 pazienti (21.5%). L'HR era di 0.854 (IC 95%: 0.598-1.221).

Al momento dell'analisi intermedia della OS (data di cut-off: 20 giugno 2019) lo studio ha raggiunto il suo principale endpoint secondario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della OS. Verzenios più fulvestrant ha aumentato la sopravvivenza mediana di 9.47 mesi rispetto al placebo più fulvestrant: 46.72 mesi nel braccio abemaciclib più fulvestrant e 37.25 mesi con placebo più fulvestrant. Sono stati osservati 211 decessi/446 pazienti (47.3%) con abemaciclib più fulvestrant e 127/223 (57.0%) con placebo più fulvestrant. L'HR era pari a 0.757 (IC 95%: 0.606, 0.945).

Studio di fase 2 MONARCH 1: Verzenios in monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 1, uno studio aperto a un braccio, con 132 donne con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2 negativo e fallimento di una precedente terapia endocrina, che avevano precedentemente ricevuto 1 o 2 chemioterapie per lo stadio metastatico della loro malattia. Le pazienti non erano state trattate precedentemente con un inibitore CDK 4 e 6. Non è stato ammesso l'arruolamento di pazienti con metastasi del SNC. Le pazienti hanno ricevuto Verzenios 200 mg due volte al giorno. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate).

Il tasso di risposta obiettiva di tutte le pazienti arruolate valutato dallo sperimentatore è stato di 19.7% (IC 95%: 13.3-27.5); il tempo mediano di risposta è stato di 3.7 mesi (range 1.1-14.2 mesi) e la durata mediana di risposta di 8.6 mesi (range 5.8-10.2 mesi). A una revisione indipendente il tasso di risposta obiettiva è stato del 17.4% (IC 95%: 11.4-25.0), il tempo mediano di risposta di 3,9 mesi (range: 1,7-9,9 mesi) e la durata mediana di risposta di 7.2 mesi (IC 95% 5.6 NR). La PFS mediana di tutte le pazienti arruolate è stata di 6.0 mesi (IC 95%: 4.2-7.5). La sopravvivenza globale mediana all'analisi finale è stata di 22.3 mesi (IC 95% 17.7 NR).

Crisi viscerale

Non ci sono dati sull'efficacia e la sicurezza di abemaciclib in pazienti con crisi viscerale.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di abemaciclib è lento, con un T_max di 8 ore e una biodisponibilità assoluta media di circa il 45%. Nell'intervallo di dosaggio terapeutico di 50-200 mg l'aumento dell'esposizione plasmatica (AUC) e della C_max è proporzionale alla dose. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 5 giorni dopo la somministrazione ripetuta due volte al giorno e abemaciclib si è accumulato con valori della media geometrica del fattore di accumulo di 3.7 (58% CV) e 5.8 (65% CV), rispettivamente per la C_max e l'AUC. Un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUC combinata di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi del 9% e ha aumentato la C_max del 26%. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Quindi, abemaciclib può essere assunto durante o al di fuori dei pasti.

Distribuzione

Abemaciclib è altamente legato alle proteine plasmatiche negli esseri umani (frazione legata media approssimativamente dal 96% al 98%). La media geometrica del volume di distribuzione sistemico è di circa 747 l (68.6 % CV), che indica la distribuzione di abemaciclib nei tessuti.

Nei pazienti con patologia tumorale avanzata, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi nel liquido cebrospinale erano paragonabili alle concentrazioni plasmatiche libere.

Metabolismo

Il metabolismo epatico è la principale via di eliminazione di abemaciclib e passa principalmente dal citocromo P450 (CYP) 3A4. Il metabolismo primario consiste principalmente nell'idrossilazione a un metabolita (M20) che rimane in circolo con una AUC pari al 77% di quella del farmaco originario. Inoltre, i metaboliti N-desetil e N-desetil-idrossi (M2 e M18) rimangono in circolo con un'AUC pari al 39% e al 15% del farmaco originario. Questi metaboliti circolanti sono attivi con una potenza simile a quella di abemaciclib.

Eliminazione

La clearance media geometrica (CL) di abemaciclib era 21.8 l/h (39.8% CV) e l'emivita media di eliminazione plasmatica di abemaciclib nei pazienti era di 29.3 ore (18% CV), 72,6 ore (23% CV) [M2], 35.3 ore (16% CV) [M20] e 47.5 ore (13% CV) [M18]). Dopo una singola dose orale di [¹⁴C]-abemaciclib, circa l'81% della dose è stata escreta nelle feci e il 3.4% è stata escreta nell'urina. La maggior parte della dose eliminata nelle feci (52%) era costituita da metaboliti, il 7% è stata eliminata come abemaciclib.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere e peso corporeo

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta tra pazienti oncologici (135 maschi e 859 femmine, fascia d'età 24-91 anni e peso corporeo 36-175 kg) l'età, il genere e il peso corporeo non hanno avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib.

Disturbi della funzionalià epatica

Abemaciclib è metabolizzato nel fegato. Una compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. Nei soggetti con compromissione epatica severa l'AUC libera delle sostanze attive (abemaciclib e i suoi metaboliti attivi) è aumentata di 2.69 volte e l'emivita è aumentata da 24 a 55 ore. Nei pazienti con compromissione epatica severa la frequenza di somministrazione deve essere ridotta a una volta al giorno.

Disturbi della funzionalià renale

La clearance renale di abemaciclib e dei suoi metaboliti è ridotta. Una compromissione renale lieve o moderata non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib. Non ci sono dati su pazienti con compromissione renale severa, malattia renale allo stadio terminale o pazienti in dialisi.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Gli effetti principali a carico degli organi bersaglio primari di potenziale rilevanza per gli esseri umani hanno incluso effetti d'organo gastrointestinali ed emolinfopoietici, come pure sul tratto riproduttivo maschile in topi, ratti e cani in studi con durata fino a 13 settimane.

Sono stati osservati effetti sugli occhi e sulle valvole cardiache solo nei roditori a esposizioni inferiori ai livelli di esposizione umana. Effetti sui reni si sono verificati solo nei roditori a esposizioni almeno 1.8 volte superiori ai livelli di esposizione umana. I reperti correlati ad abemaciclib osservati a carico di testicoli, epididimo, prostata e vescicola seminale di ratti e cani hanno incluso riduzione del peso degli organi, detriti cellulari intratubulari, ipospermia, dilatazione tubolare, atrofia e degenerazione/necrosi.

Effetti sul polmone e sulla muscolatura scheletrica si sono verificati solo nei ratti a livelli di esposizione di circa 2 volte superiori ai livelli di esposizione umana. Il recupero completo o parziale è stato osservato per tutti gli organi bersaglio alla fine del periodo di recupero di 28 giorni, ad eccezione degli effetti sul tratto riproduttivo maschile, mentre non è stato esaminato il recupero relativo agli occhi.

Mutagenicità

Abemaciclib e i suoi metaboliti attivi umani M2 e M20 non sono risultati mutageni in un test di reversione di una mutazione batterica (Ames) e non sono risultati clastogenici in un test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule ovariche del criceto cinese (CHO) o su linfociti ematici periferici umani. Abemaciclib non è risultato clastogenico in un test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

Carcinogenicità

La cancerogenicità di abemaciclib è stata esaminata in studi di 2 anni su ratti e topi. In ratti maschi, la somministrazione orale giornaliera di abemaciclib ha determinato adenomi benigni delle cellule interstiziali nei testicoli a esposizioni approssimativamente equivalenti all'esposizione clinicamente rilevante alla dose massima raccomandata. Questo risultato è stato preceduto da iperplasia cellulare interstiziale a esposizioni corrispondenti a circa 0.1 volte l'esposizione clinica umana. Non è noto se questi effetti siano applicabili agli esseri umani. Non sono stati riscontrati effetti neoplastici nei topi o nelle femmine di ratto.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità: gli effetti di abemaciclib sugli organi riproduttivi primari di topi, ratti e cani nonché sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile sono stati analizzati in studi sulla tossicità con ripetute somministrazioni. Nei topi, nei ratti e nei cani sono stati osservati effetti citotossici sul tratto riproduttivo maschile che indicano che abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi.

Gli effetti sul tratto riproduttivo maschile sono comparsi nei roditori a dosi ≥10 mg/kg/giorno e nei cani a dosi ≥0.3 mg/kg/giorno. Queste dosi nei roditori e nei cani corrispondevano a esposizioni di solo 2 volte superiori, rispettivamente 2 volte inferiori alle esposizioni cliniche negli esseri umani (sulla base di AUC) ai dosaggi raccomandati.

Nei topi, nei ratti o nei cani non si sono riscontrati effetti sugli organi riproduttivi femminili, nei ratti non si sono inoltre osservati effetti sulla fertilità femminile nè sullo sviluppo embrionale precoce.

Tossicità embriofetale: i dati preclinici hanno indicato tossicità riproduttiva. Abemaciclib è risultato teratogeno e ha causato una riduzione del peso fetale in ratte gravide. In uno studio sullo sviluppo embriofetale, durante la fase dell'organogenesi a ratte gravide sono state somministrate dosi orali di abemaciclib fino a 15 mg/kg/giorno. Dosi ≥4 mg/kg/giorno hanno causato una riduzione del peso corporeo fetale e un aumento dell'incidenza di malformazioni e variazioni cardiovascolari e scheletriche. Questi risultati comprendono assenza di arteria brachiocefalica e arco aortico, anomalia di posizione dell'arteria succlavia, sternebre non ossificate, ossificazione bipartita del centro toracico e costole rudimentali o nodose. Nelle ratte che hanno ricevuto 4 mg/kg/giorno, l'esposizione sistemica materna corrispondeva approssimativamente all'esposizione umana (sulla base di AUC) al dosaggio raccomandato.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata sulla confezione con «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66833 (Swissmedic).

Confezioni

Verzenios 50 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (A)

Verzenios 100 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (A)

Verzenios 150 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (A)

Verzenios 200 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film (A)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Luglio 2026