Palipéridone Sandoz^®, compresse a rilascio prolungato

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Paliperidonum.

Sostanze ausiliarie

Palipéridone Sandoz 3 mg

Nucleo: Macrogolum 200'000, macrogolum 7'000'000, butylhydroxytoluenum (E321), povidonum K30, natrii chloridum (corresp. 15,75 mg di sodio), cellulosum microcristallinum , magnesii stearas, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Pellicola di rivestimento: hydroxypropylcellulosum, cellulosi acetas, macrogolum 4000, hypromellosum, titanii dioxidum, talcum, propylenglycolum.

Inchiostro: lacca, ferrum oxydatum nigrum (E172), propylenglycolum.

Palipéridone Sandoz 6 mg

Nucleo: Macrogolum 200'000, macrogolum 7'000'000, butylhydroxytoluenum (E321), povidonum K30, natrii chloridum (corresp. 15,75 mg di sodio), cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Pellicola di rivestimento: hydroxypropylcellulosum, cellulosi acetas, macrogolum 4000, hypromellosum, titanii dioxidum ferrum oxydatum flavum (E172), talcum, propylenglycolum

Inchiostro: lacca, ferrum oxydatum nigrum (E172), propylenglycolum.

Palipéridone Sandoz 9 mg

Nucleo: Macrogolum 200'000, macrogolum 7'000'000, butylhydroxytoluenum (E321), povidonum K30, natrii chloridum (corresp. 15,75 mg di sodio, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Pellicola di rivestimento: hydroxypropylcellulosum, cellulosi acetas, macrogolum 4000, hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum (E172), talcum, propylenglycolum

Inchiostro: lacca, ferrum oxydatum nigrum (E172), propylenglycolum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse a rilascio prolungato da 3 mg, 6 mg e 9 mg di paliperidone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Palipéridone Sandoz è indicato per il trattamento della schizofrenia.

Posologia/Impiego

Adulti (≥18 anni)

Palipéridone Sandoz è per uso orale e può essere assunto con il cibo o a digiuno. La somministrazione deve avvenire sempre nelle stesse condizioni di assunzione di cibo (cfr. «Farmacocinetica»): i pazienti non devono alternare l'assunzione a digiuno con quella a stomaco pieno. Le compresse di Palipéridone Sandoz devono essere ingerite intere con un po' di liquido e non devono essere masticate, divise né frantumate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» - «Potenziale ostruzione gastrointestinale»). Il medicamento è contenuto in un involucro non assorbibile, dal quale il principio attivo viene rilasciato a tasso controllato. L'involucro della compressa è escreto dal corpo insieme ai componenti insolubili del nucleo della compressa. I pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa di simile ad una compressa.

La dose raccomandata di Palipéridone Sandoz è di 6 mg una volta al giorno, al mattino, e va assunta per quanto possibile con regolarità, ossia sempre con la colazione (o sempre a stomaco vuoto). Non è necessaria una titolazione iniziale della dose. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi minori di 3 mg o di dosi maggiori, fino a un massimo di 12 mg una volta al giorno. Eventuali aggiustamenti della dose, quando indicati, sono consentiti solo previa rivalutazione clinica. Se è indicato un aumento della dose, si raccomanda un incremento graduale, di 3 mg al giorno, generalmente a intervalli di almeno 5 giorni.

Altri gruppi di pazienti speciali

Un adeguamento della dose di Palipéridone Sandoz in base al sesso, all'appartenenza etnica o allo stato di fumatore è sconsigliato (per le donne in gravidanza o in allattamento, cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Passaggio ad altri antipsicotici

Non sono disponibili dati specifici raccolti sistematicamente sul passaggio da Palipéridone Sandoz ad altri antipsicotici. Se si ritiene che il passaggio a un altro antipsicotico sia clinicamente giustificato, visti i diversi profili farmacodinamici e farmacocinetici dei vari antipsicotici, tale passaggio deve essere subordinato a monitoraggio medico.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché Palipéridone Sandoz non è stato studiato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche, si raccomanda cautela in tali pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina da ≥50 a < 80 ml/min) è di 3 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 6 mg una volta al giorno a seconda della risposta clinica e della tollerabilità.

Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina da ≥30 a < 50 ml/min), la dose raccomandata di Palipéridone Sandoz è di 3 mg ogni due giorni; dopo una rivalutazione clinica, la dose può essere eventualmente aumentata a 3 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina da ≥10 a < 30 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Palipéridone Sandoz è di 3 mg ogni due giorni; dopo una rivalutazione clinica, la dose può essere eventualmente aumentata a 3 mg una volta al giorno. Poiché Palipéridone Sandoz non è stato studiato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, l'impiego in tali pazienti è sconsigliato.

Pazienti anziani

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min) rispecchiano quelle per gli adulti con funzione renale normale (cfr. sopra il primo paragrafo di «Posologia/impiego»). Tuttavia, poiché nei pazienti anziani la funzionalità renale potrebbe essere ridotta, si deve eventualmente adeguare la dose in base allo stato funzionale dei reni (cfr. sopra «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»). Palipéridone Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza e fattori di rischio per ictus (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Palipéridone Sandoz in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate. Il medicamento non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici fino a quando non saranno disponibili altri dati.

Controindicazioni

Palipéridone Sandoz non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota a paliperidone, risperidone o a uno degli altri componenti della formulazione.

Pazienti affetti da demenza con sintomatologia parkinsoniana in termini di rigidità, bradicinesia e alterazioni posturali parkinsoniane.

Pazienti affetti da demenza con probabile diagnosi di demenza a corpi di Lewy (presenza di almeno due dei seguenti tre sintomi oltre ai sintomi di demenza: parkinsonismo/allucinazioni visive/fluttuazioni nel decorso).

Avvertenze e misure precauzionali

Intervallo QT

Come per altri antipsicotici, occorre prudenza quando si prescrive Palipéridone Sandoz a pazienti con malattie cardiovascolari note, sindrome del QT lungo congenita o prolungamento del QT nell'anamnesi familiare, o anche in caso di impiego in concomitanza con altri medicamenti con un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QT.

Sindrome neurolettica maligna

In relazione all'uso di antipsicotici, incluso paliperidone, è stata segnalata l'insorgenza di una sindrome neurolettica maligna (SNM) caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, disturbi dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi. Altri segni clinici possono essere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In presenza di segni clinici di SNM deve essere sospeso il trattamento con tutti gli antipsicotici, incluso Palipéridone Sandoz.

Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali

I medicamenti con effetto antagonista sul recettore della dopamina sono associati a induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, tendenzialmente di lingua e/o viso. In presenza di sintomi di discinesia tardiva si deve prendere in considerazione l'interruzione di tutti gli antipsicotici, incluso Palipéridone Sandoz.

Sintomi extrapiramidali e psicostimolanti

Nei pazienti in cura con psicostimolanti (ad es. metilfenidato) in concomitanza con paliperidone occorre prudenza, perché, in caso di aggiustamento della dose di uno o di entrambi i medicamenti, possono insorgere EPS. Si deve valutare l'interruzione graduale di uno o di entrambi i trattamenti (cfr. «Interazioni»).

Iperglicemia e diabete mellito

Durante il trattamento con paliperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di diabete pregresso. La valutazione dell'associazione tra uso di antipsicotici atipici e alterazioni della glicemia è complicata dalla possibilità che il rischio di base di sviluppare diabete mellito sia aumentato nei pazienti schizofrenici e dalla crescente incidenza di diabete mellito nella popolazione generale. Alla luce di questi fattori, l'associazione tra l'uso di antipsicotici atipici e l'insorgenza di effetti indesiderati correlati a iperglicemia non è pienamente compresa. Tuttavia, gli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di insorgenza di effetti associati a iperglicemia nei pazienti in trattamento con antipsicotici atipici. Tutti i pazienti trattati con antipsicotici atipici, compreso Palipéridone Sandoz, devono essere sottoposti a monitoraggio volto a rilevare l'eventuale insorgenza di sintomi di iperglicemia e diabete mellito.

Aumento di peso

Durante l'assunzione di antipsicotici atipici è stato osservato aumento ponderale. Si raccomanda pertanto di controllare regolarmente il peso.

Ipotensione ortostatica

A causa della sua attività α-bloccante, paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti. Sulla base dei dati aggregati acquisiti nell'ambito di 3 studi controllati con placebo della durata di 6 settimane con dose fissa di paliperidone (3, 6, 9 e 12 mg), episodi di ipotensione ortostatica sono stati riportati nel 2,5% dei soggetti trattati con paliperidone e nello 0,8% dei soggetti del gruppo placebo. Palipéridone Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia, disturbi della conduzione), malattie cerebrovascolari o condizioni predisponenti ipotensione (ad es. disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicamenti antipertensivi).

Crisi epilettiche

Come tutti gli antipsicotici, Palipéridone Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o altre condizioni che possono essere associate a un abbassamento della soglia convulsiva.

Potenziale ostruzione gastrointestinale

Poiché le compresse retard di Palipéridone Sandoz non sono deformabili e la loro forma non subisce sensibili variazioni nel tratto gastrointestinale, Palipéridone Sandoz non deve di norma essere utilizzato nei pazienti con grave pregressa stenosi del tratto gastrointestinale (patologico o iatrogeno) e nei pazienti con disfagia o con gravi difficoltà di deglutizione di compresse. In pazienti con stenosi gastrointestinali note sono stati segnalati rari casi di sintomi ostruttivi associati all'assunzione di medicamenti a rilascio prolungato in formulazioni non deformabili. Poiché Palipéridone Sandoz è una formulazione a rilascio prolungato, deve essere assunto solo da pazienti che sono in grado di deglutire le compresse retard intere (cfr. «Posologia/impiego»).

Malattie con riduzione del tempo di transito gastrointestinale

Le malattie che determinano un accorciamento del tempo di transito gastrointestinale, ad es. malattie associate a diarrea cronica grave, possono indurre una riduzione dell'assorbimento di paliperidone. Tale effetto può altresì tradursi in un'attenuazione o fluttuazioni dell'efficacia antipsicotica. Questa eventualità non è stata studiata, quindi si raccomanda cautela nei pazienti con diarrea. Paliperidone non deve essere somministrato in presenza di malattie associate a diarrea cronica grave.

Compromissione della funzionalità renale

Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono più elevate nei pazienti con funzionalità renale ridotta, quindi in alcuni pazienti può essere necessario un adeguamento della dose (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati su pazienti con valori di clearance della creatinina minori di 10 ml/min. Paliperidone non deve essere utilizzato nei pazienti con valori di clearance della creatinina minori di 10 ml/min.

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati su pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di paliperidone a questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani con demenza

Palipéridone Sandoz non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza. L'impiego nei pazienti anziani con demenza è sconsigliato. Nell'ambito di studi clinici condotti con alcuni altri antipsicotici atipici è stato riportato un aumento del rischio di morte e di eventi cerebrovascolari (cfr. «Posologia/impiego» - «Pazienti anziani» e «Effetti indesiderati» - «Pazienti anziani»).

Le esperienze con risperidone sono considerate applicabili anche a paliperidone (il principale metabolita attivo di risperidone).

Aumento della mortalità totale

In una meta-analisi di 17 studi clinici controllati, i pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, presentavano un rischio di mortalità aumentato rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti trattati con risperidone la mortalità è stata del 4%, contro il 3,1% del gruppo placebo. L'età media dei pazienti deceduti era di 86 anni (intervallo di età 67-100 anni).

Incremento degli eventi cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati controllati con placebo è stato osservato, con alcuni antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo e olanzapina, un aumento di circa 3 volte il rischio di effetti collaterali cerebrovascolari, talvolta con esito fatale, nella popolazione con demenza. Il meccanismo alla base di questo incremento del rischio non è noto. Palipéridone Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza e fattori di rischio per ictus (cfr. «Posologia/impiego» - «Pazienti anziani»).

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi durante l'impiego di antipsicotici (incluso paliperidone) sono stati segnalati nell'ambito degli studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato. Dopo l'immissione in commercio sono stati osservati casi molto rari (< 1/10'000 pazienti) di agranulocitosi. I pazienti con una riduzione clinicamente significativa del numero di globuli bianchi in anamnesi o con leucopenia/neutropenia indotta da medicamenti devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e, al primo segno di una significativa riduzione del numero di globuli bianchi in assenza di altri fattori causali, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Palipéridone Sandoz.

I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per il rilevamento di eventuale insorgenza di ipertermia o altri segni di infezione ed essere trattati immediatamente all'esordio di tali sintomi. Nei pazienti con marcata neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 × 10⁹/l) la terapia con Palipéridone Sandoz deve essere interrotta ed è necessario un periodico monitoraggio dei globuli bianchi.

Tromboembolia venosa

In associazione all'uso di antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, prima e durante il trattamento con Palipéridone Sandoz devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV e devono essere adottate misure preventive (cfr. «Effetti indesiderati»).

Malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy (cfr. «Controindicazioni»)

Nei pazienti con malattia di Parkinson o demenza a corpi di Lewy, gli antipsicotici, incluso Palipéridone Sandoz, devono essere prescritti solo dopo valutazione medica del rapporto rischi-benefici e usati con cautela. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere più a rischio di sviluppare una sindrome neurolettica maligna durante l'assunzione di Palipéridone Sandoz e possono mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Questa aumentata sensibilità può manifestarsi, oltre che con sintomi extrapiramidali, anche tramite lo sviluppo di uno stato confusionale, appiattimento affettivo, riduzione della capacità di giudizio e disturbi dell'equilibrio associati a frequenti cadute.

Tendenza al suicidio e tentativi di suicidio

La malattia psicotica è associata a un aumento del rischio di tendenza al suicidio, con/senza tentativo/i di suicidio. Nei pazienti ad alto rischio, la terapia farmacologica deve essere accompagnata da uno stretto monitoraggio. Si deve sempre prescrivere il numero di compresse più basso possibile, per evitare il rischio di sovradosaggio.

Priapismo

I medicamenti che inducono un blocco α-adrenergico possono causare priapismo. Dopo l'introduzione sul mercato di paliperidone sono stati riportati casi di priapismo (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di questo rischio e istruiti a consultare immediatamente uno specialista in caso di erezione prolungata e dolorosa.

Tumori prolattino-dipendenti

Palipéridone Sandoz non deve essere assunto in presenza di tumori prolattino-dipendenti, ad es. prolattinomi dell'ipofisi o tumori probabilmente prolattino-dipendenti, come i tumori epiteliali mammari.

Regolazione della temperatura corporea

Gli antipsicotici possono compromettere la capacità dell'organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Occorre quindi prestare attenzione quando Palipéridone Sandoz viene prescritto a pazienti esposti a situazioni che comportano un aumento della temperatura corporea interna (ad es. attività fisica intensa, esposizione a calore estremo, uso concomitante di medicamenti con effetto anticolinergico o disidratazione).

Effetto antiemetico

Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Nel caso in cui si manifesti nell'uomo, tale effetto potrebbe mascherare i segni di un sovradosaggio di determinate sostanze o di malattie quali ostruzione gastrointestinale, sindrome di Reye e tumori cerebrali.

Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera

Casi di sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) sono stati osservati durante interventi di cataratta in pazienti trattati con medicamenti che antagonizzano i recettori adrenergici alfa-1a, tra cui paliperidone.

L'IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l'intervento. Prima dell'intervento si deve informare il chirurgo oftalmico dell'eventuale impiego attuale o pregresso di medicamenti che antagonizzano i recettori alfa-1a adrenergici. Il potenziale beneficio legato alla sospensione della terapia con alfa-1 antagonisti prima dell'intervento di cataratta non è stato studiato e deve essere valutato alla luce dei rischi connessi all'interruzione della terapia antipsicotica.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente «senza sodio».

Altre considerazioni

Paliperidone è un metabolita attivo di risperidone. Il profilo di rilascio e le proprietà farmacocinetiche di paliperidone differiscono sostanzialmente da quelli delle formulazioni orali di risperidone a rilascio immediato (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni

Si raccomanda cautela quando Palipéridone Sandoz viene prescritto insieme a medicamenti con un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QT, ad es. antiaritmici di classe IA (come chinidina e disopiramide) e III (come amiodarone e sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni altri antipsicotici e certi principi attivi antimalarici (ad es. meflochina).

Altre interazioni

Uso concomitante di Palipéridone Sandoz e risperidone

La somministrazione concomitante di Palipéridone Sandoz e risperidone non è stata studiata. La combinazione è sconsigliata, perché paliperidone è un metabolita attivo di risperidone e la somministrazione combinata può determinare un'esposizione additiva al paliperidone.

Uso concomitante di Palipéridone Sandoz con psicostimolanti

L'uso di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) in combinazione con paliperidone può portare, in caso di variazione di uno o di entrambi i trattamenti, all'insorgenza di EPS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di Palipéridone Sandoz su altri medicamenti

Con paliperidone non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicamenti che vengono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che paliperidone, a concentrazioni fino a 250 ng/ml, non inibisce in misura sostanziale il metabolismo dei medicamenti metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5). Si ritiene pertanto che paliperidone non inibisca la clearance dei medicamenti metabolizzati attraverso queste vie metaboliche in misura clinicamente rilevante. Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone non induce l'attività enzimatica di CYP1A2, 2C19 o 3A4.

Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp ad alte concentrazioni. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota.

Considerando gli effetti primari sul SNC di paliperidone (cfr. «Effetti indesiderati»), Palipéridone Sandoz deve essere usato con prudenza in combinazione con altri medicamenti ad azione centrale, ad es. ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppioidi e alcol. Paliperidone può ridurre l'effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Quando questa combinazione è considerata necessaria, soprattutto per il trattamento di pazienti affetti da malattia di Parkinson allo stadio terminale, deve essere prescritta la dose efficace più bassa della rispettiva terapia.

Poiché paliperidone può causare ipotensione ortostatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), può insorgere un effetto additivo in caso di combinazione con altri medicamenti che hanno tale potenziale, ad es. altri antipsicotici e triciclici.

Si raccomanda cautela quando paliperidone è combinato con altri medicamenti associati a un noto effetto di riduzione della soglia convulsiva (come fenotiazine o butirrofenoni, clozapina, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina ecc.).

Non sono stati condotti studi di interazione con paliperidone e litio. Interazioni farmacocinetiche tra paliperidone e litio sono improbabili.

La somministrazione concomitante di paliperidone (12 mg una volta al giorno) allo stato stazionario e divalproex (sodio valproato/acido valproico) compresse retard (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario del valproato. La somministrazione concomitante di paliperidone e di sodio valproato/acido valproico compresse retard ha aumentato l'esposizione a paliperidone (cfr. «Effetto di altri medicamenti su Palipéridone Sandoz»).

Effetto di altri medicamenti su Palipéridone Sandoz

Paliperidone non è un substrato di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5. Pertanto sono improbabili interazioni con inibitori o induttori di questi isoenzimi. Studi in vitro indicano che CYP2D6 e CYP3A4 potrebbero essere coinvolti in misura limitata nella degradazione di paliperidone. Tuttavia, dagli studi in vitro o in vivo non sono emerse indicazioni di un ruolo significativo svolto da questi isoenzimi nella degradazione di paliperidone.

Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Paliperidone è metabolizzato in misura limitata da CYP2D6 (cfr. «Farmacocinetica» - «Metabolismo»). Nell'ambito di uno studio volto alla valutazione delle interazioni in cui soggetti sani hanno ricevuto paliperidone in concomitanza con paroxetina, potente inibitore di CYP2D6, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone una volta al giorno e carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha portato a una riduzione della C_max media e dell'AUC di paliperidone allo stato stazionario del 37% circa. Questa riduzione è in gran parte dovuta a un aumento del 35% della clearance renale di paliperidone, presumibilmente riconducibile a un effetto combinato dell'induzione della P-gp renale ad opera della carbamazepina e di un lieve aumento della metabolizzazione ascrivibile all'induzione di CYP3A4. La lieve riduzione della quantità di principio attivo immodificato escreto nelle urine suggerisce che la somministrazione concomitante di carbamazepina abbia solo effetti minori sulla metabolizzazione da parte del CYP e sulla biodisponibilità di paliperidone. Dosi maggiori di carbamazepina potrebbero indurre una riduzione più consistente delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. Quando si inizia un trattamento con carbamazepina, occorre valutare ed eventualmente aumentare il dosaggio di Palipéridone Sandoz. Viceversa, quando si interrompe la terapia con carbamazepina, è necessario valutare e, laddove opportuno, ridurre il dosaggio di Palipéridone Sandoz. Altri medicamenti che agiscono come induttori, ad es. rifampicina o medicamenti fitoterapici come l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), potrebbero avere effetti simili su paliperidone.

Paliperidone, che è un catione a pH fisiologico, viene escreto prevalentemente immodificato per via renale, per circa la metà mediante filtrazione e per l'altra metà mediante secrezione attiva. L'uso concomitante di trimetoprim, noto inibitore del trasporto renale attivo di medicamenti cationici, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di paliperidone.

I medicamenti che influiscono sul tempo di transito gastrointestinale, ad es. metoclopramide, possono influenzare l'assorbimento di paliperidone.

La somministrazione concomitante di una dose singola di 12 mg di paliperidone e di divalproex (sodio valproato/acido valproico) compresse retard (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC di paliperidone del 50% circa. Quando Palipéridone Sandoz e valproato vengono somministrati in concomitanza, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di Palipéridone Sandoz in base al quadro clinico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di paliperidone in gravidanza.

Uno studio osservazionale retrospettivo di coorte basato su una banca dati statunitense di prestazioni sanitarie fatturate ha confrontato il rischio di malformazioni congenite nei nati vivi da donne che avevano o non avevano utilizzato antipsicotici nel primo trimestre di gravidanza. In questo studio non è stata effettuata alcuna valutazione specifica di paliperidone, il metabolita attivo di risperidone. Dopo la correzione per le variabili confondenti nella banca dati, il rischio di malformazioni congenite è risultato aumentato nelle donne trattate con risperidone rispetto alle donne non trattate con antipsicotici (rischio relativo = 1,26, IC al 95%: 1,02-1,56). Non è stato identificato alcun meccanismo biologico che potesse spiegare questa osservazione e negli studi preclinici non sono stati osservati effetti teratogeni (cfr. «Dati preclinici»). Sulla base dei risultati di questo studio singolo osservazionale non è stata riconosciuta alcuna relazione causale tra l'esposizione a risperidone in utero e la presenza di malformazioni congenite. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Paliperidone non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se è necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, l'interruzione non dovrà essere repentina.

Effetti post-natali

I neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso paliperidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi di astinenza dopo la nascita. Questi sintomi nei neonati possono comportare agitazione, insolito aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione. Tali complicanze possono essere di varia gravità. In alcuni casi sono risultate autolimitantesi, in altri casi i neonati hanno avuto bisogno di un monitoraggio in terapia intensiva o di un ricovero prolungato.

Allattamento

Negli studi condotti sugli animali con paliperidone e in quelli condotti nell'uomo con risperidone, paliperidone è stato rilevato nel latte materno. Palipéridone Sandoz non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Palipéridone Sandoz può avere effetti sulle attività che richiedono attenzione mentale e può compromettere la vista (cfr. «Effetti indesiderati»). Si deve pertanto raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o utilizzare macchine fino a quando la capacità individuale di reazione non sia stata valutata e il medico curante abbia discusso con il paziente e spiegato tale valutazione.

Effetti indesiderati

In questa rubrica sono riportati gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono eventi indesiderati per i quali si è ritenuto, sulla base di una valutazione approfondita dei dati rilevanti disponibili, che vi fosse un'associazione fondata con l'impiego di paliperidone. In casi isolati non può essere stabilita in maniera affidabile un'associazione causale con paliperidone. Poiché le condizioni in cui sono condotti gli studi clinici variano notevolmente, le frequenze degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con un medicamento non possono essere confrontate direttamente con le frequenze osservate negli studi clinici con un altro medicamento e potrebbero non rispecchiare le frequenze osservate nella pratica clinica.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente negli studi clinici sono stati: cefalea, sonnolenza, insonnia, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, distonia, capogiro, tremore, nausea, agitazione, infezione delle vie respiratorie superiori, costipazione, ansia, dispepsia, vomito, disturbi addominali, secchezza delle fauci, aumento ponderale, spossatezza, dolore muscoloscheletrico e diarrea.

Gli effetti indesiderati insorti negli studi sulla schizofrenia in relazione alla dose sono stati: cefalea, sonnolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, distonia, capogiro, tremore, infezioni delle vie respiratorie superiori, dispepsia e dolore muscoloscheletrico.

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. I profili degli effetti collaterali di queste due sostanze (nelle rispettive formulazioni orali e iniettabili) sono pertanto di reciproca rilevanza. Gli effetti collaterali riportati con risperidone possono verificarsi anche con paliperidone. Gli effetti collaterali segnalati con risperidone sono riportati nell'informazione professionale di risperidone nella rubrica «Effetti indesiderati».

Di seguito sono elencati, secondo la categoria di frequenza stimata negli studi clinici, tutti gli effetti indesiderati che sono insorti con paliperidone e/o risperidone nell'ambito degli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite.

Non comune: bronchite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie, infezione dell'orecchio, tonsillite, influenza.

Raro: polmonite, cistite, onicomicosi, cellulite, acrodermatite.

Non nota: infezione oculare.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: neutropenia, riduzione del numero di globuli bianchi, trombocitopenia, abbassamento dei valori dell'ematocrito.

Non nota: agranulocitosi, aumento del numero di eosinofili.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica, ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: iperprolattinemia^a.

Non nota: inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale, aumento dell'appetito.

Non comune: iperglicemia, calo ponderale, anoressia, inappetenza, aumento dei trigliceridi.

Raro: intossicazione da acqua, ipoglicemia, diabete mellito^b, aumento del colesterolo.

Non nota: coma diabetico, chetoacidosi diabetica, iperinsulinemia, glicosuria, polidipsia.

Disturbi psichiatrici

Comune: mania, agitazione, depressione, ansia, insonnia^c.

Non comune: disturbi del sonno, anorgasmia, incubi.

Raro: diminuzione della libido.

Non nota: catatonia, disturbo alimentare legato al sonno (assunzione incontrollata di cibo durante episodi di sonnambulismo), sonnambulismo, stati confusionali, ottundimento delle emozioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza, cefalea.

Comune: parkinsonismo^c, acatisia^c, distonia^c, capogiro, disartria, discinesia^c, tremore.

Non comune: convulsioni^c, sincope, iperattività psicomotoria, capogiro posturali, disgeusia, ipoestesia.

Raro: discinesia tardiva, ischemia cerebrovascolare, perdita di coscienza, disturbi dell'attenzione, parestesia.

Non nota: sindrome neurolettica maligna (SNM), assenza di risposta agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, disturbi dell'equilibrio, disturbi della coordinazione, tremore della testa.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata.

Non comune: congiuntivite, secchezza oculare, aumento della lacrimazione.

Raro: fotofobia.

Non nota: glaucoma, disturbi del movimento degli occhi, rotazione degli occhi, iperemia oculare, sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: dolore auricolare.

Raro: capogiro, tinnito.

Patologie cardiache

Comune: disturbi della conduzione, prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare, bradicardia, aritmia sinusale, alterazioni dell'elettrocardiogramma, palpitazioni.

Raro: fibrillazione atriale.

Non nota: sindrome da tachicardia ortostatica posturale.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipertensione.

Non comune: ipotensione.

Raro: ischemia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, naso chiuso.

Non comune: dispnea, affanno, dolore faringo-laringeo, epistassi.

Raro: sindrome da apnea notturna, iperventilazione.

Non nota: polmonite da aspirazione, congestione polmonare, ostruzione delle vie respiratorie, rantoli, disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi addominali, vomito, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, mal di denti.

Non comune: gastroenterite, disfagia, flatulenza.

Raro: ostruzione intestinale, gonfiore della lingua, incontinenza fecale, cheilite, ileo.

Non nota: pancreatite, fecaloma.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento delle transaminasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici.

Non nota: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: eruzione cutanea, cute secca, acne, dermatite seborroica.

Raro: angioedema, alopecia, eczema, eritema, alterazioni del colore della cute.

Non nota: esantema da medicamenti, orticaria, ipercheratosi, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi, crampi muscolari, gonfiore articolare, debolezza muscolare, dolore cervicale, artralgia.

Raro: rigidità articolare.

Non nota: rabdomiolisi, postura anormale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, disuria, pollachiuria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza nel neonato (cfr. «Gravidanza, allattamento» - «Effetti post-natali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, amenorrea, galattorrea, disturbi mammari.

Raro: disturbi dell'eiaculazione, disturbi mestruali^c, ginecomastia, disfunzioni sessuali, gonfiore delle ghiandole mammarie, secrezione di liquido dalle ghiandole mammarie, secrezioni vaginali.

Non nota: priapismo, mestruazioni ritardate, ingrossamento mammario.

Patologie generali

Comune: febbre, astenia, spossatezza.

Non comune: edema facciale, edema^c, aumento della temperatura corporea, sete, fastidio al torace, cadute.

Raro: brividi, disturbi della deambulazione.

Non nota: ipotermia, riduzione della temperatura corporea, sindrome da astinenza da medicamenti, malessere.

^a In alcuni casi l'iperprolattinemia può dare luogo a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea e galattorrea.

^b Negli studi cardine controllati con placebo, il diabete mellito è stato riportato nello 0,05% dei pazienti trattati con paliperidone, contro lo 0% nel gruppo placebo. L'incidenza totale in tutti gli studi clinici è stata dello 0,14% in tutti i pazienti trattati con paliperidone.

^c Insonnia comprende: insonnia iniziale, insonnia centrale.

Parkinsonismo comprende: acinesia, ipo/bradicinesia, andatura parkinsoniana, segno della ruota dentata, rigidità muscolare, tensione muscolare, rigidità muscoloscheletrica, ipersalivazione, facies a maschera, sintomi motori extrapiramidali, riflesso glabellare patologico.

Acatisia comprende: ipercinesia, «sindrome delle gambe senza riposo», irrequietezza.

Distonia comprende: blefarospasmo, spasmo cervicale, emprostotono, spasmo facciale, ipertonia muscolare, laringospasmo, contrazioni muscolari involontarie, miotonia, crisi oculogira, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, risus sardonicus, tetania, paralisi della lingua, spasmo della lingua, torcicollo, trisma.

Discinesia comprende: atetosi, corea, movimenti coreoatetosici, disturbi del movimento, fascicolazioni, mioclono.

Convulsioni comprende: attacchi di grande male.

Edema comprende: edema generalizzato, edema periferico, edema con fovea comprimibile («pitting edema»).

Disturbi mestruali comprende: mestruazioni irregolari, oligomenorrea.

Pazienti anziani

In uno studio condotto su soggetti anziani con schizofrenia è stato osservato un profilo di sicurezza simile a quello riscontrato nelle altre fasce di età. Tuttavia, visti i pochi dati disponibili negli anziani e in base alle esperienze cliniche acquisite finora, non è da escludere che gli anziani siano più soggetti a effetti indesiderati.

Palipéridone Sandoz non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza. L'uso di Palipéridone Sandoz nei pazienti anziani con demenza è sconsigliato. Negli studi clinici svolti con alcuni altri antipsicotici atipici è stato riportato un aumento del rischio di morte e di eventi cerebrovascolari (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi avversi di particolare interesse per la classe del principio attivo

Sintomi motori extrapiramidali (EPS): negli studi clinici non è stata osservata alcuna differenza tra il placebo e le dosi di paliperidone da 3 mg o 6 mg. Una dipendenza dalla dose degli EPS è stata osservata per le due dosi più elevate di paliperidone (9 mg e 12 mg). In un'analisi aggregata, con EPS si intendevano le seguenti condizioni: discinesia, distonia, ipercinesia, parkinsonismo e tremore.

Aumento di peso: negli studi clinici è stato confrontato il numero di pazienti che soddisfacevano il criterio di un aumento ponderale ≥7% del peso corporeo. Con l'impiego di 3 mg e 6 mg di paliperidone, l'incidenza di aumento ponderale è risultata simile a quella associata a placebo; con la somministrazione di dosaggi più elevati (9 mg e 12 mg) di paliperidone, l'incidenza è risultata maggiore.

Valori di laboratorio: prolattina sierica

Negli studi clinici è stato osservato in associazione all'uso di paliperidone un aumento dei livelli sierici di prolattina nel 67% dei partecipanti allo studio. Eventi avversi che possono indicare un aumento dei livelli di prolattina (ad es. amenorrea, galattorrea, ginecomastia) sono stati riportati complessivamente nel 2% dei partecipanti allo studio. Gli aumenti medi più elevati della concentrazione sierica di prolattina sono stati osservati generalmente nel 15° giorno di trattamento, ma i valori erano maggiori di quelli basali anche alla fine dello studio.

Effetti di classe

Durante il trattamento con antipsicotici possono insorgere prolungamento del QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa e inaspettata, arresto cardiaco e torsione di punta. Durante il trattamento con antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e trombosi venosa profonda alle gambe (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Il profilo di sicurezza di risperidone può essere rilevante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In generale, i sintomi previsti in caso di sovradosaggio derivano da un potenziamento degli effetti farmacologici noti di paliperidone (ovvero stordimento e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento del QT e sintomi extrapiramidali). In seguito a sovradosaggio con paliperidone orale sono state riportate torsioni di punta e fibrillazione ventricolare. In caso di sovradosaggio acuto, va considerata l'eventualità di un'intossicazione da più medicamenti.

Trattamento

Quando si valuta la necessità di trattamento e il ripristino, bisogna tenere presente che si tratta di una formulazione in compresse a rilascio prolungato. Non esiste un antidoto specifico per paliperidone. Devono essere adottate misure generali di supporto. Le vie respiratorie devono essere liberate e mantenute libere, e devono essere garantite un'ossigenazione e una ventilazione adeguate. Si deve avviare un immediato monitoraggio della funzione cardiovascolare con ECG continuo per il rilevamento di eventuali aritmie. L'ipotensione e l'insufficienza cardiovascolare devono essere trattate con misure adeguate, come idratazione endovenosa e/o somministrazione di simpaticomimetici. Va considerata la somministrazione di carbone attivo insieme a un lassativo. Eventuali gravi sintomi motori extrapiramidali devono essere trattati con una terapia anticolinergica. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto monitoraggio fino al recupero.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX13

Gruppo farmacoterapeutico: antipsicotici, altri antipsicotici.

Palipéridone Sandoz contiene una miscela racemica di (+) e (-)-paliperidone.

Meccanismo d'azione

Paliperidone, il principio attivo di Palipéridone Sandoz, è una sostanza psicotropa appartenente alla classe chimica dei derivati del benzisossazolo (antipsicotico neurolettico atipico). Palipéridone Sandoz contiene una miscela racemica di (+) e (-)-paliperidone.

Paliperidone è un antagonista ad azione centrale dei recettori della dopamina D2, con una marcata attività antagonista nei confronti dei recettori serotoninergici 5HT2A. Inoltre, paliperidone ha un effetto antagonista sui recettori adrenergici α1 e α2 e sui recettori istaminergici H1. La sostanza non ha alcuna affinità per i recettori colinergici muscarinici e per i recettori adrenergici β1 e β2. L'attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è simile sia dal punto di vista qualitativo sia sul piano quantitativo.

Come per altre sostanze efficaci nel trattamento della schizofrenia, il meccanismo d'azione di paliperidone non è noto. Tuttavia, è stato ipotizzato che l'effetto terapeutico del medicamento nella schizofrenia possa essere mediato dall'antagonismo combinato dei recettori della dopamina di tipo 2 (D2) e dei recettori della serotonina di tipo 2 (5HT2A). Alcuni degli altri effetti di paliperidone potrebbero essere dovuti a un'azione antagonista nei confronti di recettori diversi da D2 e 5HT2A.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Schizofrenia

L'efficacia di paliperidone è stata dimostrata in tre studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco, di 6 settimane, su soggetti che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la schizofrenia. I dosaggi di paliperidone utilizzati, che differivano nei tre studi, variavano da 3 a 15 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia era la diminuzione dei punteggi della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), come mostrato nella tabella di seguito. Nel giorno 4, la differenza rispetto al placebo è risultata evidente (p < 0,05) per tutti i dosaggi studiati di paliperidone. Come endpoint secondari sono state utilizzate le scale Personal and Social Performance (PSP) e Clinical Global Impression Severity (CGI-S). In tutti e tre gli studi, paliperidone ha dimostrato superiorità rispetto al placebo in termini di PSP e CGI-S.

Valutazione globale mediante PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) – Variazione dal valore basale al termine dello studio – LOCF per gli studi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 e R076477-SCH-305: popolazione per l'analisi intent to treat.

Nota: una variazione negativa del punteggio indica un miglioramento. In tutti e 3 gli studi è stato impiegato un controllo attivo (olanzapina a un dosaggio di 10 mg). LOCF = last observation carried forward. È stata utilizzata la versione 1-7 della PANSS. Nello studio R076477-SCH-305 è stata impiegata anche una dose di 15 mg, ma i risultati non sono riportati nella tabella, perché la dose è maggiore della dose massima giornaliera raccomandata di 12 mg.

In uno studio a lungo termine per la valutazione della persistenza dell'effetto, paliperidone è stato significativamente più efficace del placebo nel controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute di schizofrenia. Dopo 6 settimane di trattamento di un episodio acuto e altre 8 settimane di stabilizzazione con paliperidone (dosaggi da 3 a 15 mg una volta al giorno), i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a proseguire il trattamento con paliperidone o il trattamento con placebo fino all'insorgenza di una recidiva dei sintomi della schizofrenia. Lo studio è stato terminato in anticipo, perché in termini di efficacia nei pazienti trattati con paliperidone è stato riscontrato un tempo alla recidiva significativamente maggiore di quello associato al placebo (p = 0,0053).

Farmacocinetica

Dopo l'uso di paliperidone, la farmacocinetica di paliperidone mostra un andamento proporzionale alla dose nel range di dosi cliniche raccomandate (da 3 a 12 mg).

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una dose singola di paliperidone, i livelli plasmatici di paliperidone aumentano costantemente fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (C_max), circa 24 ore dopo la somministrazione. Con l'impiego di paliperidone una volta al giorno, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dalla maggior parte dei pazienti entro 4-5 giorni di trattamento.

A differenza del risperidone a rilascio immediato, paliperidone è associato a variazioni minime tra la concentrazione massima e la concentrazione minima, grazie alle sue specifiche caratteristiche di rilascio. In uno studio che ha confrontato la farmacocinetica allo stato stazionario dopo l'impiego una volta al giorno di 12 mg di paliperidone (sotto forma di compresse a rilascio prolungato) o di 4 mg di risperidone (a rilascio immediato) in soggetti schizofrenici, l'indice di fluttuazione è stato del 38% con paliperidone a rilascio modificato contro il 125% con risperidone a rilascio immediato (cfr. figura 1).

Figura 1: profilo della concentrazione allo stato stazionario dopo la somministrazione di 12 mg di paliperidone sotto forma di 6 compresse a rilascio prolungato da 2 mg una volta al giorno per 6 giorni (sono rappresentate le concentrazioni di paliperidone) o la somministrazione di risperidone a rilascio immediato alla dose di 2 mg una volta al giorno nel giorno 1 e di 4 mg una volta al giorno nei giorni da 2 a 6 (sono rappresentate le concentrazioni di paliperidone + risperidone).

Dopo l'uso di paliperidone si osserva un'interconversione degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone, che determina un rapporto AUC(+)/(-) di circa 1,6 allo stato stazionario. Dopo la somministrazione di paliperidone, la biodisponibilità orale assoluta di paliperidone è del 28%.

Dopo l'assunzione di paliperidone compresse retard con un pasto standardizzato ricco di grassi e calorie, i valori di C_max e AUC di paliperidone sono fino al 50-60% maggiori di quelli associati all'assunzione a stomaco vuoto.

Negli studi clinici per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di paliperidone non è stato tenuto conto degli effetti dell'assunzione di cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Paliperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione apparente è di 487 l. Il legame alle proteine plasmatiche di paliperidone è del 74%. Il principio attivo si lega prevalentemente all'α1-glicoproteina acida e all'albumina.

Metabolismo

Una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale di paliperidone 1 mg a rilascio immediato marcato con ¹⁴C, il 59% della dose era stato escreto immodificato nelle urine. Questo indica che paliperidone non è ampiamente metabolizzato nel fegato. Circa l'80% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e l'11% nelle feci. In vivo sono state identificate quattro vie metaboliche, nessuna delle quali riguarda più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione del benzisossazolo. Sebbene studi in vitro suggeriscano un coinvolgimento di CYP2D6 e CYP3A4 nella metabolizzazione di paliperidone, non vi sono dati in vivo che indichino un ruolo significativo di questi isoenzimi nel metabolismo di paliperidone. Sebbene nella popolazione generale esistano marcate differenze nella capacità di metabolizzare substrati di CYP2D6, le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato differenze significative tra i metabolizzatori rapidi (extensive metabolisers) e i metabolizzatori lenti (poor metabolisers) dei substrati di CYP2D6 in termini di clearance apparente di paliperidone dopo l'impiego di paliperidone. Studi in vitro con preparazioni di microsomi di sistemi eterologhi hanno mostrato che CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 non sono coinvolti nella metabolizzazione di paliperidone. L'emivita di eliminazione terminale di paliperidone è di circa 23 ore.

Eliminazione

Cfr. la rubrica «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati segni di differenze etniche nella farmacocinetica di paliperidone dopo l'uso di paliperidone. La clearance apparente di paliperidone dopo la somministrazione di paliperidone era del 38% circa minore negli individui di pelle scura rispetto agli individui di altra origine etnica. Questa differenza non ha probabilmente una rilevanza clinica. Le raccomandazioni posologiche per paliperidone si applicano indipendentemente dall'origine etnica del paziente, in quanto la dose va adeguata dopo l'inizio del trattamento sulla base dell'esame clinico.

Nell'ambito di uno studio svolto su soggetti di origine giapponese e caucasica non sono state osservate differenze nella farmacocinetica.

Sesso

Dopo l'uso di paliperidone, la clearance apparente di paliperidone nelle donne è del 19% circa minore di quella osservata negli uomini. Questa diversità può essere spiegata in gran parte dalle differenze di genere nella massa corporea magra e nella clearance della creatinina.

Stato di fumatore

Studi in vitro con enzimi epatici umani indicano che paliperidone non è un substrato di CYP1A2; il fumo non dovrebbe quindi influenzare la farmacocinetica di paliperidone. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un'esposizione a paliperidone lievemente minore nei fumatori rispetto ai non fumatori. Tuttavia, la differenza non è probabilmente clinicamente rilevante.

Disturbi della funzionalità epatica

Paliperidone non è ampiamente metabolizzato nel fegato. Nell'ambito di uno studio condotto su soggetti con disfunzione epatica moderata (classe Child-Pugh B), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero sono risultate simili a quelle osservate nei soggetti sani. Non sono disponibili dati sui pazienti affetti da grave riduzione della funzione epatica (Child Pugh classe C).

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione di paliperidone diminuisce al ridursi della funzionalità renale. Nei partecipanti agli studi con riduzione della funzionalità renale, la clearance totale di paliperidone è risultata minore del 32% in caso di lieve compromissione (CrCl = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in caso di compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% in caso di grave compromissione (CrCl = da 10 a < 30 ml/min) della funzione renale. L'emivita media di eliminazione terminale di paliperidone è stata di 24, 40 e 51 ore nei soggetti con disfunzioni renali rispettivamente lievi, moderate e gravi, contro 23 ore nei soggetti con funzione renale normale (CrCl ≥80 ml/min).

Pazienti anziani

Un aggiustamento della dose sulla base dell'età è sconsigliato. I dati di uno studio farmacocinetico su pazienti anziani (≥65 anni, n = 26) hanno mostrato che la clearance apparente di paliperidone allo stato stazionario dopo la somministrazione di paliperidone era ridotta del 20% rispetto ai soggetti adulti (18-45 anni, n = 28). Tuttavia, l'analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti schizofrenici non ha mostrato alcun effetto rilevabile dell'età dopo la correzione per la riduzione della CrCl legata all'età.

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (risp. tossicità per somministrazione ripetuta)

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno mostrato che paliperidone, come altri antagonisti del recettore della dopamina D2, induce un aumento delle concentrazioni di prolattina nel siero.

Mutagenicità

Nel test di mutazione inversa di Ames, nel test del linfoma murino e nel test dei micronuclei nei ratti non sono state riscontrate indicazioni di un potenziale mutageno di paliperidone.

Cancerogenicità

La valutazione del potenziale cancerogeno di paliperidone, il metabolita attivo di risperidone, si basa su studi con risperidone nei topi e nei ratti. I topi sono stati trattati con risperidone a dosi fino a 10 mg/kg/giorno per un periodo di 18 mesi, i ratti per un periodo di 25 mesi. È stato osservato un aumento statisticamente significativo di adenomi ipofisari, adenomi del pancreas endocrino e adenocarcinomi della ghiandola mammaria. Nei roditori, dopo la somministrazione cronica di altri antipsicotici è stato registrato un aumento dei tumori della mammella, dell'ipofisi e del pancreas endocrino, presumibilmente ascrivibile alla mediazione dell'antagonismo a lungo termine dei recettori della dopamina D2. La rilevanza di questi dati sui tumori nei roditori per il rischio nell'uomo non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Effetti tossici nelle madri sono stati osservati sia nei ratti sia nei conigli. Il NOAEL per le madri era di 0,63 mg/kg nei ratti e di 0,31 mg/kg nei conigli. Rispetto ai valori di AUC nell'uomo alla dose massima di 12 mg/giorno (896 ng × h/ml), l'esposizione nei ratti di 804 ng × h/ml era minore dell'esposizione clinica, quella nei conigli di 8827 ng × h/ml era 10 volte maggiore. Il NOAEL per la tossicità embriofetale era maggiore di quello per la tossicità materna: 10 mg/kg nei ratti e 1,25 mg/kg nei conigli. Non sono disponibili dati sull'esposizione fetale; l'esposizione (AUC) materna era 19-22 volte superiore all'esposizione clinica.

Sebbene il trattamento con paliperidone abbia provocato effetti mediati dalla prolattina e dal SNC, non è stato osservato alcun impatto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine. A dosi tossiche per le madri, il numero di embrioni vivi nei ratti femmine è risultato lievemente ridotto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e non al di sopra di 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67200 (Swissmedic)

Confezioni

Palipéridone Sandoz compresse a rilascio prolungato da 3 mg: 28, 56 [B]

Palipéridone Sandoz compresse a rilascio prolungato da 6 mg: 28, 56 [B]

Palipéridone Sandoz compresse a rilascio prolungato da 9 mg: 28, 56 [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Novembre 2022