Imatinib GIST-Teva, compresse rivestite con film

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Imatinib in forma di imatinib mesilato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa rivestita con film: calcio fosfato dibasico anidro, crospovidone tipo A, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: alcool polivinilico, macrogol 3350, ossido di ferro giallo (E172), talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 100 mg (divisibili) e da 400 mg (divisibili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) maligni non resecabili e/o metastatici.

·Trattamento adiuvante di pazienti adulti con rischio significativo di recidiva dopo resezione di un GIST positivo al KIT (CD117): i pazienti con un basso rischio di recidiva non dovrebbero ricevere alcun trattamento adiuvante.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

La dose prescritta deve essere assunta durante un pasto con un abbondante bicchiere d'acqua.

In generale, gli adulti assumono dosi giornaliere di 400 mg o 600 mg in un'unica somministrazione giornaliera e dosi giornaliere da 800 mg suddivise in 2 dosi da 400 mg (mattina e sera).

La posologia consigliata di Imatinib GIST-Teva nei pazienti adulti con GIST maligno non resecabile e/o metastatico è di 400 mg/die.

In assenza di effetti indesiderati, è possibile considerare di aumentare la dose da 400 mg/die a 600 mg/die oppure a 800 mg/die, allorquando opportuni esami diagnostici abbiano dimostrato una risposta insufficiente alla terapia con 400 mg/die di Imatinib GIST-Teva.

Il trattamento con Imatinib GIST-Teva deve essere continuato fino alla progressione della malattia.

La dose consigliata di Imatinib GIST-Teva per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con GIST dopo la resezione è di 400 mg/die. La durata minima consigliata del trattamento è di 36 mesi. A oggi, si dispone di esperienze fino a 3 anni.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se durante il trattamento con Imatinib GIST-Teva si verificano reazioni indesiderate gravi di natura non ematologica (come ritenzione idrica grave), il trattamento con Imatinib GIST-Teva deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione. In seguito, il trattamento può essere ripreso, a seconda della gravità iniziale della reazione.

Adeguamento della dose a causa di grave epatotossicità

Se si verificano aumenti della bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o delle transaminasi >5 volte l'ULN, il trattamento con Imatinib GIST-Teva deve essere sospeso finché i valori della bilirubina non scendono a <1.5 volte o quelli delle transaminasi a <2.5 volte l'ULN. In seguito, il trattamento con Imatinib GIST-Teva può essere ripreso a una dose giornaliera ridotta.

Negli adulti la dose giornaliera deve essere ridotta da 400 mg a 300 mg, da 600 mg a 400 mg o da 800 mg a 600 mg, mentre nei bambini e negli adolescenti deve essere ridotta da 340 mg/m² a 260 mg/m².

Adeguamento della dose a causa di neutropenia o trombocitopenia

Se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/l, il trattamento con Imatinib GIST-Teva deve essere sospeso finché i valori dei granulociti siano aumentati a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può quindi essere ripreso a una dose di 400 mg/die. Se i valori tornano su livelli critici, il trattamento deve essere sospeso e quindi ripreso alla dose ridotta di 300 mg/die.

Pazienti con difficoltà deglutitorie

Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, queste possono essere sciolte in acqua non gasata o succo di mela (una compressa rivestita con film da 100 mg in circa 50 ml, una compressa da 400 mg in circa 200 ml). La sospensione deve essere assunta subito dopo la completa dissoluzione (mescolare!) della/e compressa/e.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata devono assumere inizialmente la dose minima consigliata di 400 mg/die. Per i pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina >3 volte l'ULN) si raccomanda una dose bassa di 100 mg/die, che può essere aumentata fino a 400 mg/die in assenza di effetti indesiderati.

Insufficienza renale

Poiché la clearance renale di imatinib è trascurabile, nei pazienti con insufficienza renale non si prevede alcuna diminuzione della clearance del principio attivo libero. Ai pazienti con funzionalità renale limitata o sottoposti a dialisi, è possibile somministrare inizialmente la dose minima consigliata di 400 mg/die (cfr. «Farmacocinetica»). Tuttavia, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intollerabilità oppure aumentata per mancanza di efficacia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Si dispone solo di esperienze limitate nel trattamento di bambini e adolescenti con GIST. La sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con GIST non sono state valutate nell'ambito di studi clinici. La posologia nei bambini è calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Si consiglia una dose giornaliera di 340 mg/m² (dose massima 600 mg). La dose calcolata deve essere arrotondata a seconda del caso per eccesso o per difetto ai 100 mg più vicini. Nei bambini (<12 anni) si deve utilizzare possibilmente la dose arrotondata a 50 mg.

Il trattamento può essere somministrato come dose giornaliera singola; in alternativa la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni (mattino e sera).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con patologie cardiache o disturbi della funzionalità renale

I pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o disturbi della funzionalità renale nell'anamnesi devono essere monitorati attentamente. Ogni paziente con segni di patologia cardiaca o renale deve essere valutato e trattato con cautela.

Sono stati riferiti singoli casi di riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e insorgenza di un'insufficienza cardiaca congestizia in corso di terapia con imatinib. Negli studi sugli animali, l'inibizione dell'attività della chinasi c-ABL ha provocato una reazione da stress nei cardiomiociti e in uno studio sulla cancerogenicità condotto sui ratti è stata osservata la comparsa di cardiomiopatia. Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o manifesta patologia cardiaca devono essere sottoposti ad attenta sorveglianza. Nei pazienti anziani o in quelli affetti da patologie cardiache, si deve determinare la LVEF prima di iniziare il trattamento con Imatinib GIST-Teva. I pazienti con segni di insufficienza cardiaca durante la terapia devono essere monitorati scrupolosamente e trattati secondo la sintomatica clinica.

Il trattamento a lungo termine con Imatinib GIST-Teva può essere associato a una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale. Pertanto, la funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con Imatinib GIST-Teva e monitorata rigorosamente nel corso del trattamento, con particolare attenzione per i pazienti che presentano fattori di rischio per disfunzione renale. Se si rileva un disturbo della funzionalità renale, si deve avviare un trattamento appropriato in conformità con le linee guida terapeutiche standard.

Epatotossicità

La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e poi a cadenza mensile, oppure in funzione del quadro clinico. In caso di necessità la dose deve essere adeguata. Nei pazienti con compromissione epatica (lieve, moderata o grave) devono essere monitorati attentamente l'emocromo e gli enzimi epatici (cfr. «Posologia/impiego»).

Si deve tenere presente che i pazienti con GIST possono sviluppare metastasi epatiche che possono causare una compromissione della funzionalità epatica.

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+), è stata osservata epatotossicità reversibile e irreversibile (grado 3/4), talvolta con esito fatale.

Ritenzione idrica

Casi di grave ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) sono stati segnalati in circa il 2.5% dei pazienti con leucemia mieloide cronica Ph+ di nuova diagnosi (LMC Ph+) trattati con imatinib. Si consiglia quindi di pesare regolarmente i pazienti. Un aumento di peso deve essere valutato attentamente e, se necessario, deve essere avviato un trattamento di supporto adeguato. In particolare nei pazienti pediatrici, la ritenzione idrica può manifestarsi senza edemi riconoscibili.

Si raccomanda cautela anche con pazienti con glaucoma (cfr. «Effetti indesiderati»).

Emorragia gastrointestinale

Negli studi clinici di fase III sui GIST nei pazienti affetti da GIST maligno non resecabile o metastatico, 211 pazienti hanno riportato emorragie di grado 3/4 in sedi non meglio definite. Nello studio clinico di fase II sui GIST nei pazienti affetti da GIST maligno non resecabile o metastatico (Studio B2222), 8 pazienti (5.4%) hanno riportato emorragie gastrointestinali e 4 pazienti (2.7%) emorragie intratumorali in sede addominale o epatica a seconda della localizzazione del tumore. È possibile che anche la localizzazione del tumore sia stata un fattore predisponente alle emorragie gastrointestinali in questi pazienti. Nell'esperienza post-marketing, l'ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE), un caso raro di emorragia gastrointestinale, è stata osservata nei pazienti con LMC, LLA e altre patologie. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati all'inizio e durante il trattamento con Imatinib GIST-Teva per eventuali sintomi gastrointestinali. Se necessario, considerare l'interruzione del trattamento con Imatinib GIST-Teva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ipotiroidismo

Casi clinici di ipotiroidismo sono stati riportati in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib. In questi pazienti occorre monitorare attentamente i livelli dell'ormone tireostimolante (TSH).

Esami di laboratorio

Durante la terapia con Imatinib GIST-Teva, occorre eseguire un emocromo completo nel primo mese ogni settimana, nel secondo mese ogni 14 giorni e successivamente secondo necessità (ad es. ogni 2–3 mesi). In caso di insorgenza di neutropenie o trombocitopenie gravi, il trattamento deve essere adeguato (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS). Di conseguenza, prima dell'inizio del trattamento con Imatinib GIST-Teva, si raccomanda di correggere disidratazione clinicamente significativa e iperuremia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nei pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV) si è verificata una riattivazione del virus dopo che avevano assunto inibitori della tirosinchinasi (TKI) BCR-ABL. In alcuni casi, ciò ha portato a insufficienza epatica acuta o a epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare un trattamento con imatinib, i pazienti devono essere sottoposti a test per verificare la presenza di infezione da HBV. I pazienti attualmente in trattamento con imatinib devono essere sottoposti a un test di riferimento per la ricerca dell'HBV al fine di identificare i portatori cronici del virus. Prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (compresi quelli con malattia attiva) occorre consultare specialisti nelle patologie epatiche e nel trattamento dell'epatite B. Questo vale anche per i pazienti risultati positivi al test per l'HBV durante il trattamento. I portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento con imatinib vanno monitorati attentamente per segni e sintomi di un'infezione attiva da epatite B durante la terapia e per molti mesi dopo la sua conclusione.

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosinchinasi (TKI) BCR-ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica (MAT), anche in singoli casi con imatinib (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si riscontrano risultati di laboratorio o clinici associati alla MAT in un paziente che assume Imatinib GIST-Teva, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguita un'indagine approfondita per la MAT, compresa la determinazione dell'attività di ADAMTS13 e degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imatinib GIST-Teva non deve essere ripreso.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'uomo in pazienti di sesso maschile trattati con imatinib allo scopo di valutarne l'effetto sulla fertilità e sulla spermatogenesi. I pazienti di sesso maschile che durante il trattamento con Imatinib GIST-Teva si preoccupano per la loro fertilità devono consultare il proprio medico (cfr. «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

Sono stati riportati casi di ritardo nella crescita in bambini e preadolescenti trattati con imatinib. Gli effetti a lungo termine sulla crescita nei bambini trattati a lungo con imatinib non sono noti. Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente la crescita nei bambini trattati con imatinib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Medicamenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di imatinib

Inibitori del CYP3A4

Nei probandi, la somministrazione concomitante con ketoconazolo ha mostrato un aumento significativo della concentrazione di imatinib (aumento della C_max media e dell'AUC di imatinib del 26% e 40%, rispettivamente). Non si dispone di esperienze con altri inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, eritromicina, claritromicina).

Induttori del CYP3A4

Nei probandi trattati con rifampicina, la clearance di imatinib è aumentata di 3.8 volte (intervallo di confidenza 90% = 3.5–4.3 volte) mentre C_max, AUC_(0-24) e AUC_(0-∞) sono diminuite del 54%, 68% e 74%, rispettivamente. Negli studi clinici è stato rilevato che la somministrazione concomitante di carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbital o primidone ha ridotto la concentrazione di imatinib. Ciò è risultato nell'assenza di risposta alla terapia. In due studi pubblicati, la somministrazione concomitante di imatinib e di un preparato a base di erba di San Giovanni ha indotto una diminuzione dell'AUC di imatinib del 30–32%. Problemi simili si prevedono con altri induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone). Pertanto, si consiglia di evitare la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 e imatinib.

Medicamenti le cui concentrazioni plasmatiche possono venire alterate da Imatinib GIST-Teva

Imatinib aumenta i valori medi di C_max e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) di 2 e 3.5 volte, rispettivamente. Occorre pertanto considerare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. benzodiazepine, calcio-antagonisti diidropiridinici, altri inibitori della HMG-CoA reduttasi ecc.) causato da imatinib. Di conseguenza, l'uso di Imatinib GIST-Teva con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad es. ciclosporina, pimozide) deve avvenire con cautela.

Imatinib può ritardare la clearance del metotrexato, in particolare se quest'ultimo viene somministrato a dosi elevate (>500 mg/m²). Si raccomanda cautela quando Imatinib GIST-Teva viene somministrato in concomitanza con metotrexato.

In vitro

Imatinib inibisce l'attività del CYP2D6 alle stesse concentrazioni che influenzano anche l'attività del CYP3A4.

Allo stesso modo, imatinib inibisce in vitro l'attività del CYP2C9 e del CYP2C19. In caso di trattamento concomitante con warfarin è stato rilevato un prolungamento del PT. Il trattamento con derivati cumarinici deve quindi avvenire con il controllo a breve termine del PT all'inizio e alla fine del trattamento con Imatinib GIST-Teva nonché in caso di variazioni della posologia.

In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo. In uno studio clinico su 12 pazienti trattati con 400 mg di imatinib al giorno e con una dose singola da 1 g di paracetamolo, non è stata rilevata alcuna variazione significativa della glucuronidazione del paracetamolo. Non sono disponibili dati sulla somministrazione ripetuta di paracetamolo. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante cronica di paracetamolo e Imatinib GIST-Teva.

In vivo

La somministrazione di imatinib 400 mg due volte al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul metabolismo del metoprololo mediato dal CYP2D6.

Gravidanza, allattamento

Le donne in età fertile che assumono Imatinib GIST-Teva devono impiegare un metodo contraccettivo efficace (metodi che portano a meno dell'1% di gravidanze) per tutta la durata del trattamento e per 15 giorni dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, compresa teratogenicità, nel ratto (cfr. «Dati preclinici/Tossicità riproduttiva»). Non sono disponibili studi clinici sull'utilizzo di imatinib in gravidanza.

Vi sono state segnalazioni post-marketing di malformazioni letali, aborti spontanei e anomalie congenite.

Imatinib GIST-Teva non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se si decide di somministrare Imatinib GIST-Teva in gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Sia imatinib che il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno umano. Il rapporto latte/plasma individuato è risultato di 0.5 per imatinib e di 0.9 per il suo metabolita, a suggerire una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Se si considera la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita, come pure l'assunzione giornaliera massima di latte dei neonati, l'esposizione complessiva dovrebbe essere modesta (circa il 10% di una dose terapeutica). Poiché nel lattante possono manifestarsi effetti indesiderati gravi, si consiglia di non allattare durante il trattamento con Imatinib GIST-Teva e per almeno 15 giorni dopo la sua conclusione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili studi specifici su un possibile effetto di imatinib sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché durante il trattamento con Imatinib GIST-Teva possono manifestarsi effetti indesiderati quali stanchezza, debolezza, nausea, vomito, vertigine o visione annebbiata, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Sul profilo di sicurezza generale di imatinib nella pratica clinica sono disponibili i dati di oltre dodici anni di esperienza. Gli effetti indesiderati (EI) da medicamento più comuni (>10%) sono stati neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, dispepsia, edema, guadagno ponderale, nausea, vomito, crampi muscolari, dolore muscolare e osseo, diarrea, eruzione cutanea, spossatezza e dolore addominale. Gli eventi sono stati di grado da lieve a moderato.

Nei pazienti con GIST le emorragie gastrointestinali e intratumorali hanno evidenziato un'incidenza e un grado di gravità più elevati rispetto ai pazienti che hanno assunto imatinib per il trattamento di altre patologie. Problemi gastrointestinali come ostruzione, perforazione e ulcerazione, epatotossicità, insufficienza renale acuta, ipofosfatemia, effetti indesiderati respiratori gravi e sindrome da lisi tumorale sono eventi rari specifici per l'indicazione.

A seconda del grado di gravità degli eventi può rendersi necessario un adeguamento della dose.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Frequenze: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), compresi casi singoli.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Raro: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sepsi, infezione polmonare (in particolare in caso di GIST), herpes simplex, herpes zoster, nasofaringite, sinusite, cellulite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite.

Raro: infezioni fungine.

Non nota: riattivazione dell'epatite B.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (14%), trombocitopenia (14%), anemia (11%).

Comune: pancitopenia, neutropenia febbrile.

Non comune: linfopenia, depressione midollare, trombocitemia, eosinofilia, linfoadenopatia.

Raro: anemia emolitica, microangiopatia trombotica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: guadagno ponderale (14%).

Comune: anoressia, perdita di peso.

Non comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, iponatriemia, appetito aumentato, appetito ridotto, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia.

Raro: ipomagnesiemia, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: depressione, angoscia, libido diminuita.

Raro: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (in particolare in caso di GIST, 11%).

Comune: stordimento, parestesia, disgeusia, ipoestesia.

Non comune: emorragie cerebrali, sincope, ischialgia, neuropatia periferica, sonnolenza, emicrania, compromissione della memoria, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, edema cerebrale.

Raro: aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica.

Patologie dell'occhio

Comune: edema palpebrale, aumento del flusso lacrimale, emorragia congiuntivale, congiuntivite, occhi secchi, visione annebbiata.

Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia sclerale, emorragia retinica, blefarite, edema maculare.

Raro: edema papillare, glaucoma, cataratta, emorragia del corpo vitreo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine, tinnito, perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, tachicardia.

Raro: aritmie, fibrillazioni atriali, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica, pericardite, tamponamento cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: arrossamenti, emorragia.

Non comune: ipertensione, ematoma, ematomi subdurali, sensazione di freddo periferico, ipotensione, sindrome di Raynaud, trombosi/embolia.

Molto raro: shock anafilattico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, dispnea, tosse, versamento pleurico.

Non comune: dolore a livello della gola e della faringe, faringite, insufficienza respiratoria acuta (inclusi casi letali in pazienti con patologia avanzata, infezioni gravi, neutropenia grave e altri stati clinici gravi concomitanti), malattia polmonare interstiziale.

Raro: dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (51%), vomito (25%), diarrea (25%), dispepsia (13%), dolore addominale (in particolare in caso di GIST, 14%).

Comune: gonfiore addominale, flatulenza, stitichezza, reflusso gastroesofageo, bocca secca, gastrite, emorragie gastrointestinali.

Non comune: stomatite, ulcerazione della bocca, ileo/ostruzione intestinale, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite, eruttazione, sanguinamento del tumore, perforazione gastrointestinale (inclusi casi con esito fatale).

Raro: colite, ileo, sindrome dell'intestino irritabile, diverticolite, ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE).

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Non comune: itterizia, epatite, iperbilirubinemia.

Raro: insufficienza epatica e necrosi epatica (inclusi casi con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: edema periorbitale (32%), dermatite/eczema/eruzione cutanea (26%).

Comune: edema della faccia, prurito, eritema, cute secca, alopecia, sudorazione notturna, fotosensibilità.

Non comune: esantema pustoloso, petecchie, contusione, sudorazione aumentata, orticaria, ecchimosi, tendenza agli ematomi aumentata, fragilità delle unghie, follicolite, porpora, ipotricosi, iper- e ipopigmentazione della cute, psoriasi, dermatite esfoliativa, formazione di vescicole bollose, eritrodisestesia palmo-plantare, panniculite (incluso eritema nodoso).

Raro: esantema bolloso, sindrome di Stevens-Johnson, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), scolorimento delle unghie, edema angioneurotico, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, lichen ruber planus, esantema pustoloso acuto generalizzato, cheratosi lichenoide, lichen planus, pemfigo.

Molto raro: necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria.

Non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: spasmi e crampi muscolari (36%), dolore muscoloscheletrico durante e dopo la terapia con imatinib incluse mialgia (14%) e artralgia (14%).

Comune: gonfiore articolare, dolore osseo.

Non comune: rigidità articolare e muscolare, osteonecrosi.

Raro: debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia.

Non nota: ritardo della crescita nei bambini.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale acuta, dolori renali, frequenza di minzione aumentata, ematuria.

Non nota: insufficienza renale cronica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, disfunzione erettile, ingrossamento del seno, edema scrotale, menorragia, mestruazioni irregolari, dolore ai capezzoli, disturbi della funzionalità sessuale.

Molto raro: cisti emorragica del corpo luteo/cisti follicolare emorragica (ovaio).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: ritenzione idrica ed edema periferico (56%), stanchezza (15%).

Comune: stato febbrile, debolezza, edema generalizzato del tessuto sottocutaneo, brividi, rigor.

Non comune: dolore toracico, malessere.

Esami diagnostici

Non comune: livelli ematici di creatinina, creatinfosfochinasi, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina aumentati.

Raro: livelli ematici di amilasi aumentati.

Riattivazione dell'epatite B

In correlazione agli inibitori della tirosinchinasi BCR-ABL sono state osservate riattivazioni dell'epatite B. In alcuni casi, queste hanno indotto insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza con dosi superiori a quelle terapeutiche è limitata. Casi isolati di posologia eccessiva di imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. In genere, l'esito riportato in questi casi è stato un miglioramento o una risoluzione. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e trattato in modo adeguato a seconda dei sintomi.

Con diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi:

Posologia eccessiva nella popolazione adulta

Da 1200 a 1600 mg (durata variabile tra 1 e 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edemi, gonfiori, stanchezza, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore al basso ventre, cefalea, appetito ridotto. Da 1800 a 3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, creatinfosfochinasi aumentata, bilirubina aumentata, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): la letteratura riporta un singolo caso con nausea, vomito, dolore al basso ventre, piressia, edema della faccia, numero dei neutrofili ridotto, transaminasi aumentate.

Da 8 a 10 g (dose singola): sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale.

Posologia eccessiva nella popolazione pediatrica

Un bambino di 3 anni che ha assunto una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia. Un altro bambino di 3 anni dopo somministrazione di una dose singola di 980 mg ha presentato riduzione della conta dei leucociti e diarrea.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EA01

Meccanismo d'azione

Imatinib è un inibitore della proteina tirosinchinasi a basso peso molecolare che inibisce l'attività della tirosinchinasi (TK) BCR-ABL a livello cellulare in vitro e in vivo. Inoltre, inibisce diversi recettori delle TK: KIT, il recettore per il fattore della cellula staminale (SCF) codificato attraverso il proto-oncogeno c-KIT, i recettori per il dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore per il fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinib può anche inibire processi cellulari veicolati dall'attivazione di questi recettori tirosinchinasici.

Farmacodinamica

In vitro imatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule dei tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST), che esprimono una mutazione attivante di KIT.

In casi rari, negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di una resistenza. A seconda del momento in cui insorge, la resistenza a imatinib si può distinguere in primaria (con mancata efficacia dall'inizio del trattamento) e secondaria (con perdita di efficacia nel corso dell'esposizione a imatinib). I meccanismi molecolari dello sviluppo della resistenza sono mutazioni del BCR-ABL, che aumentano di pari passo con la crescente progressione/durata della malattia. Una resistenza si è sviluppata anche in pazienti trattati con dosi basse o che non assumevano regolarmente il medicamento. È quindi importante iniziare quanto prima il trattamento e rispettare rigorosamente la posologia.

Efficacia clinica

Studi clinici con GIST non resecabile o metastatico

Dopo l'immissione in commercio di imatinib, sono stati condotti due studi randomizzati in aperto da EORTC e SWOG. Complessivamente, sono stati trattati con imatinib 1640 pazienti con dose di 400 mg o 800 mg. La sopravvivenza globale mediana è stata di 21 mesi; con 400 mg di 18.9 mesi, con 800 mg di 23.2 mesi. Il tasso di risposta è stato del 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).

Uno studio di fase II, multinazionale, randomizzato, in aperto è stato condotto con pazienti con GIST maligni non resecabili o metastatici. In questo studio sono stati arruolati 147 pazienti, che sono stati randomizzati in 2 gruppi trattati con 400 mg o 600 mg di imatinib/die una volta al giorno per via orale (in media 6–12 mesi, max 36 mesi). L'età di questi pazienti era compresa tra 18 e 83 anni e la diagnosi patologica era di GIST KIT-positivo, maligno, non resecabile e/o metastatico.

I due gruppi di trattamento non hanno evidenziato differenze nel tasso di risposta. Il tasso di risposta parziale è stato del 66.7% e quello di risposta completo dello 0.7%. L'intervallo mediano fino alla risposta è stato di 13 settimane (IC 95%: 12–23). L'intervallo mediano fino al fallimento del trattamento in pazienti che avevano risposto al trattamento è stato di 122 settimane (IC 95%: 106–147), mentre quello dell'intero studio è stato di 84 settimane (IC 95%: 71–109). La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta.

Studi clinici con GIST non resecabile o metastatico

La terapia adiuvante dopo resezione del GIST è stata valutata su 713 pazienti trattati con 400 mg di imatinib/die o placebo per un anno.

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da recidiva.

Imatinib ha prolungato la sopravvivenza libera da recidiva: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259–0.610], p <0.0001. Dopo un anno, la sopravvivenza libera da recidiva è significativamente migliorata per imatinib (97.7%) rispetto al placebo (82.3%), (p <0.0001), il che corrisponde a una riduzione del rischio di recidiva di circa l'89% rispetto al placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).

Un secondo studio di fase III in aperto (studio SSG XVIII/AIO) ha confrontato una terapia adiuvante con imatinib 400 mg/die per 12 mesi con un trattamento di 36 mesi negli adulti con elevato rischio di recidiva dopo resezione chirurgica di un GIST KIT-positivo e una delle seguenti caratteristiche: diametro del tumore >5 cm e conta mitotica >5/50 High Power Fields (HPF); oppure diametro del tumore >10 cm con conta mitotica qualsiasi oppure tumore di qualsiasi diametro con conta mitotica >10/50 HPF oppure rottura del tumore nella cavità peritoneale.

In totale sono stati randomizzati 397 pazienti (199 nel braccio di 12 mesi e 198 nel braccio di 36 mesi), l'età mediana era 61 anni (da 22 a 84 anni). Il tempo mediano di follow-up è stato 54 mesi (dalla randomizzazione fino all'ultimo giorno di rilevazione dei dati). L'intervallo tra la randomizzazione del primo paziente e il giorno dell'ultima rilevazione dei dati è stato 83 mesi. L'endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da recidiva (intervallo dalla randomizzazione al giorno della comparsa della recidiva o del decesso per qualsiasi causa). Il trattamento con imatinib per 36 mesi ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al trattamento per 12 mesi (sopravvivenza libera da recidiva dopo 5 anni: 65.6% vs. 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).

Inoltre, il trattamento per 36 mesi con imatinib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto a quello per 12 mesi (sopravvivenza globale dopo 5 anni: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).

Il numero totale di decessi è stato di 25 per il braccio di 12 mesi e di 12 per quello di 36 mesi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di imatinib è stata valutata in un intervallo di dose da 25 a 1000 mg dopo dose singola e allo stato di equilibrio dinamico. L'aumento dell'AUC media è risultato dose-dipendente nell'intervallo 25–1000 mg. Dopo somministrazione ripetuta, l'accumulo allo stato di equilibrio («steady state») è stato pari a 1.5–2.5 volte.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di imatinib è pari al 98%. Il coefficiente di variazione dell'AUC plasmatica di imatinib è del 40–60% dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione insieme a un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento di imatinib si riduce in modo trascurabile (11% di diminuzione della C_max e prolungamento del t_max) con una modesta diminuzione dell'AUC (7.4%) rispetto alle condizioni di digiuno.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95%, principalmente all'albumina, minimamente alla glicoproteina alfa-acida e solo un minimo legame alla lipoproteina. La distribuzione nell'organismo è elevata, con un volume di distribuzione di 4.9 l/kg di peso corporeo. La percentuale negli eritrociti è bassa. La distribuzione nei tessuti è documentata solo a livello preclinico, dove si riscontrano un elevato assorbimento a livello surrenalico e genitale e solo un assorbimento minimo a livello del sistema nervoso centrale.

Metabolismo

Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un'efficacia simile al principio attivo immodificato. L'AUC plasmatica di questo metabolita è pari al 16% dell'AUC di imatinib e il suo legame plasmatico corrisponde a quello di imatinib. Imatinib è un substrato del CYP3A4 e un inibitore di CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 e può quindi influenzare il metabolismo di medicamenti somministrati in concomitanza (cfr. «Interazioni»). Imatinib è un inibitore della glucuronidazione (cfr. «Interazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di Imatinib è di 18 ore, mentre quella del suo metabolita attivo di 40 ore. Circa l'81% della dose viene ritrovato nel giro di 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nell'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose di imatinib resta immodificato (5% nell'urina, 20% nelle feci), il resto sono metaboliti. Le percentuali di metabolita attivo e della sostanza madre nelle feci e nell'urina sono identiche. L'emivita di eliminazione apparente media, stimata sulla base di studi di farmacocinetica con dose singola, è di 13.5 ore. L'emivita di tutti i componenti marcati con ¹⁴C nel plasma è stata di 41–72 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In analisi cinetiche di popolazione non sono state rilevate differenze tra i sessi ed è emersa una dipendenza dal peso corporeo trascurabile negli adulti.

A parità di dose (400 mg/die), l'esposizione allo stato di equilibrio dinamico è stata 1.5 volte più alta nei pazienti con GIST rispetto ai pazienti con LMC Ph+. Sulla base di precedenti analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti con GIST si rilevano tre variabili (albumina, conta dei leucociti e bilirubina) che hanno un influsso statisticamente significativo sulla farmacocinetica di imatinib. Bassi livelli di albumina, come anche un'elevata conta dei leucociti, hanno ridotto la clearance. Questi effetti non sono tuttavia sufficientemente marcati da giustificare un adeguamento della dose.

Pediatria

Nota bene: la sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con GIST non sono state valutate in ambito di studi clinici.

Nei bambini e adolescenti, posologie di 260 e 340 mg/m² hanno portato a un'esposizione pari a quella delle dosi da 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra l'AUC_(0-24) il giorno 8 e il giorno 1 alla dose di 340 mg/m²/die ha rivelato un accumulo del medicamento di 1.7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.

Pazienti anziani

Negli studi clinici comprendenti più del 20% dei pazienti di 65 o più anni, la farmacocinetica non ha evidenziato differenze significative correlate all'età.

Insufficienza renale

A confronto con i pazienti con funzionalità renale normale, i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata mostrano un'esposizione plasmatica maggiore di circa 1.5–2 volte. Questo si spiega con un aumento di 1.5 volte dei livelli di glicoproteina alfa-acida.

Insufficienza epatica

In uno studio con pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, l'esposizione media di imatinib (AUC normalizzata per la dose) non è aumentata rispetto a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. La funzionalità epatica non è stata valutata secondo la classificazione di Child Pugh, bensì nel modo seguente:

Lieve: bilirubina totale >1–1.5 IULN; SGOT normale o <3 IULN (limite superiore della norma istituzionale).

Moderata: bilirubina totale >1.5–3.0 IULN; SGOT qualsiasi.

Grave: bilirubina totale >3–10 IULN; SGOT qualsiasi.

Dati preclinici

Con il trattamento cronico con imatinib, nei ratti è stato osservato un aumento del tasso di infezioni opportunistiche, nelle scimmie un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse. Negli studi a lungo termine sulla cancerogenicità le lesioni non neoplastiche osservate hanno interessato il sistema cardiovascolare, i reni, il pancreas, il sistema endocrino e i denti. Le alterazioni più importanti sono state nefropatia cronica progressiva (negli animali femmine), ipertrofia e dilatazione cardiaca, che in singoli casi hanno portato a insufficienza cardiaca.

Mutagenicità

Imatinib non ha mostrato caratteristiche genotossiche quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), un'analisi delle cellule di mammifero in vitro (analisi del linfoma di topo) e un'analisi del micronucleo del ratto in vivo. Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un'analisi delle cellule di mammifero in vitro per la clastogenicità (aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) in presenza di attivazione metabolica. Due composti intermedi del processo di produzione, presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames. Uno di questi è risultato inoltre positivo all'analisi del linfoma di topo.

Tossicità riproduttiva

I ratti maschi trattati nell'ambito di uno studio sulla fertilità per 70 giorni con 60 mg/kg, (corrispondenti circa alla dose clinica massima di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea), hanno evidenziato una riduzione del peso dei testicoli e dell'epididimo, come anche un calo della motilità degli spermatozoi.

Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata osservata anche nei cani a dosi orali di >30 mg/kg. In uno studio sulla fertilità su ratti femmine non è emerso alcun effetto sull'accoppiamento né sul numero di gravidanze. Una posologia di 60 mg/kg, ma non dosi di ≤20 mg/kg, ha determinato una perdita post-impianto significativamente elevata e un minor numero di feti vivi.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, le femmine sono state trattate durante la gestazione (dall'impianto) e la lattazione con dosi orali di imatinib mesilato fino a 45 mg/kg/die. In cinque animali (≈20.08%) del gruppo trattato con 45 mg/kg/die è stata osservata ai giorni 14 e 15 della gestazione una perdita vaginale di colore rosso, il cui significato non è noto, poiché tutte le femmine hanno partorito cuccioli vitali e nessuna femmina ha evidenziato un aumento della perdita di feti post-impianto. Altri effetti sulla madre, osservati solo alla dose di 45 mg/kg/die (circa la metà della dose massima di 800 mg/die nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea), sono stati un aumento del numero di nati morti e un aumento del numero di cuccioli che morivano tra 0 e 4 giorni dopo il parto.

Nella generazione F1, nello stesso gruppo posologico, è stata rilevata una diminuzione del peso corporeo medio dalla nascita fino al sacrificio terminale e un numero leggermente inferiore di cuccioli che hanno raggiunto il momento del distacco del prepuzio. La fertilità della generazione F1 non è stata influenzata, mentre è stato osservato un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali. La dose senza effetto osservabile (NOAEL) è stata di 15 mg/kg/die (un quarto della dose massima di 800 mg nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea) per le madri e la generazione F1.

Imatinib si è rivelato teratogeno nei ratti quando somministrato durante l'organogenesi a dosi ≥100 mg/kg, che equivalgono circa a una volta e mezzo la dose clinica massima di 800 mg/die. Gli effetti teratogeni hanno incluso exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali e/o assenza delle ossa parietali. Tali effetti non sono stati osservati a dosi ≤30 mg/kg.

Nei conigli, a dosi 1.5 volte superiori a quella massima nell'uomo di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea, non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità in relazione a siti di impianto, numero di feti vivi, rapporto tra i sessi o peso fetale. Le analisi condotte sui feti non hanno dimostrato alterazioni morfologiche farmaco-dipendenti.

Gli organi bersaglio identificati (sistema immunitario, tratto gastrointestinale, cuore, reni, organi riproduttivi) in uno studio di tossicità per lo sviluppo nei ratti giovani (dal giorno 10 al giorno 70 dopo il parto) sono risultati gli stessi identificati negli animali adulti. L'esposizione sistemica nelle femmine è stata solo di poco superiore a quella dei maschi, ma data la grande variabilità dei dati non è stato possibile stabilire differenze univoche tra i sessi. A un'esposizione equivalente a circa 0.3–2 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m², sono stati osservati effetti temporanei sulla crescita e di ritardo nell'apertura vaginale, come pure nella separazione del prepuzio. Il NOAEL è stato stabilito a 5 mg/kg/die (corrispondente a 0.06 volte l'esposizione umana, AUC, a 340 mg/m²). Decessi sono stati osservati a partire da un'esposizione (AUC) equivalente a circa 3 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m².

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni nei ratti, imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità delle femmine (≥30 mg/kg/die) e dei maschi (60 mg/kg/die). Gli esami istopatologici dei cadaveri hanno rivelato come cause principali di morte o come motivo del sacrificio la cardiomiopatia (entrambi i sessi), la nefropatia cronica progressiva (femmine) e il papilloma della ghiandola prepuziale. Gli organi con alterazioni neoplastiche sono risultati i reni (adenomi/carcinomi), la vescica e l'uretra (papillomi), la ghiandola prepuziale e clitoridea, l'intestino tenue (adenocarcinomi), le ghiandole paratiroidee (adenomi), le ghiandole surrenali (tumori midollari benigni e maligni) e la parte non ghiandolare del prestomaco (papillomi/carcinomi). Il livello senza effetto osservabile (NOEL, dall'inglese «no observed effect levels») per i diversi organi bersaglio con lesioni neoplastiche è stato 30 mg/kg/die per i reni, la vescica, l'uretra, l'intestino tenue, le ghiandole paratiroidee, le ghiandole surrenali e la parte non ghiandolare del prestomaco, e 15 mg/kg/die per la ghiandola prepuziale e clitoridea.

I papillomi/carcinomi della ghiandola prepuziale e clitoridea sono stati rilevati a dosi ≥30 mg/kg/die, equivalente a circa 0.5 e 0.3 volte la dose giornaliera di 400 mg/die e 800 mg/die, rispettivamente, negli adulti e a circa 0.4 volte la dose giornaliera (calcolata in base all'AUC) a 340 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota, per cui non si può escludere un rischio per l'uomo. Un'analisi dei dati sulla sicurezza provenienti da studi clinici e da segnalazioni spontanee di effetti indesiderati non ha dimostrato alcuna evidenza di una maggiore frequenza di alterazioni maligne nei pazienti trattati con imatinib rispetto alla popolazione generale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66621 (Swissmedic).

Confezioni

Imatinib GIST-Teva 100 mg compresse rivestite con film (divisibili): 60. [A]

Imatinib GIST-Teva 400 mg compresse rivestite con film (divisibili): 30. [A]

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Novembre 2025.

Numero interno della versione: 7.1