Trajenta^®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composizione

Principi attivi

Linagliptin.

Sostanze ausiliarie

·Nucleo della compressa: mannitolo, amido pregelatinizzato, amido di mais, copovidone, magnesio stearato.

·Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossiso (E171), talco, macrogol 6000, ferro ossido rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di linagliptin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trajenta in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico è usato per trattare pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2) non adeguatamente controllato

·come monoterapia nei pazienti con una intolleranza o controindicazione alla metformina

·in associazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti (vedere rubrica «Proprietà/effetti», paragrafo «Efficacia clinica» per le associazioni valutate negli studi clinici e i rispettivi risultati)

Posologia/Impiego

Adulti

La dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno.

Trajenta può essere assunto con o senza cibo in qualsiasi momento della giornata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I risultati degli studi di farmacocinetica suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica, ma non è disponibile alcuna esperienza clinica in questi pazienti.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

L'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni non è stata dimostrata nell'ambito di uno studio clinico (vedere «Efficacia clinica»)»). L'uso di Trajenta nei bambini e negli adolescenti non è quindi raccomandato. Trajenta non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Trajenta non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta nei pazienti in terapia con linagliptin. I pazienti devono essere informati sui sintomi della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Trajenta deve essere interrotto. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

In studi clinici con linagliptin è stato occasionalmente osservato un aumento dell'amilasi e/o della lipasi a >3 volte ULN (vedere «Effetti indesiderati»).

Ipoglicemia

Linagliptin in monoterapia ha mostrato un'incidenza di episodi ipoglicemici paragonabile a quella del placebo.

Negli studi clinici con linagliptin come componente di una terapia di associazione con sostanze che non sono note causare ipoglicemia (metformina, tiazolidindioni), i tassi di ipoglicemia registrati in pazienti che assumevano linagliptin erano simili a quelli registrati in pazienti che assumevano placebo.

I secretagoghi di insulina, come le sulfaniluree e l'insulina, possono causare ipoglicemie. È quindi richiesta prudenza in caso di impiego di linagliptin in associazione con insulina o a una sulfanilurea. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di insulina o di sulfanilurea.

Pemfigoide bolloso

Sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA (vedere «Proprietà/effetti»), è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di contattare il medico in caso di comparsa di vesciche o erosione della pelle durante il trattamento con linagliptin. Il trattamento con Trajenta deve essere sospeso se si sospetta l'insorgenza di pemfigoide bolloso.

Miopatia/rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Trajenta sono state segnalate miopatie, che si sono manifestate sotto forma di dolore, debolezza o sensibilità muscolare insieme con un tasso fortemente accresciuto della creatinchinasi (CK, dieci volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta manifestarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa di una mioglobinuria e avere, in rari casi, esito fatale.

I medici devono prescrivere Trajenta con cautela ai pazienti con fattori predisponenti per una rabdomiolisi. Nelle seguenti situazioni deve essere presa in considerazione la determinazione del valore della creatinchinasi prima di iniziare il trattamento:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotireosi non controllata

·miopatie ereditarie nell'anamnesi personale o familiare

·tossicità muscolare con una statina o un fibrato nell'anamnesi

·dipendenza da alcool

·persone anziane (≥65 anni): la necessità di una tale misurazione va presa in considerazione in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi

In tali situazioni va preso in considerazione il rischio di un trattamento in relazione al possibile benefico.

Interazioni

Studi in vitro di interazioni con altri medicamenti

Linagliptin è un inibitore da debole a moderato del CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Linagliptin non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e dei risultati degli studi in vivo sulle interazioni con altri medicamenti, è considerato improbabile che linagliptin a concentrazioni terapeutiche causi interazioni con altri substrati della P-gp.

Studi in vivo di interazioni con altri medicamenti

Gli induttori di CYP3A4 o della glicoproteina P (ad es. rifampicina) determinano una riduzione dell'esposizione a linagliptin a concentrazioni subterapeutiche e presumibilmente inefficaci. Si consiglia di prescrivere ai pazienti, che necessitano di questo tipo di medicamenti, un medicamento diverso da linagliptin. Come da indicazioni fornite da studi in vivo sussiste solo una bassa propensione a causare interazioni con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatori di cationi organici (OCT). Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica descritti, non si raccomanda per Trajenta alcun aggiustamento della dose.

Effetti di altri medicamenti su linagliptin

Metformina: la somministrazione concomitante di 850 mg di metformina tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno, non ha prodotto alcuna variazione clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin in volontari sani.

Sulfaniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Ritonavir: la somministrazione concomitante di una dose singola di 5 mg di linagliptin e di dosi multiple di 200 mg di ritonavir, un efficace inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato i valori dell'AUC e della C_max di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. La parte non legata, solitamente inferiore all'1% della dose terapeutica di linagliptin, era aumentata di 4–5 volte dopo la somministrazione concomitante con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l'aumento dell'esposizione non è associato ad un aumento dell'accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un efficace induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell'AUC e della C_max di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell'inibizione del DPP-4 alla concentrazione minima. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta in certe condizioni, in particolare se questi medicamenti vengono somministrati a lungo termine. La somministrazione concomitante con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Effetti di linagliptin su altri medicamenti

Metformina: la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina, substrato dell'OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica della metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree: la somministrazione concomitante di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell'AUC che della C_max di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.

Digossina: la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P.

Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola. Non sono disponibili studi di interazione con acenocumarolo o fenprocomone.

Simvastatina: dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione concomitante di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione con 40 mg di simvastatina per 6 giorni, i valori di AUC plasmatica di simvastatina sono risultati aumentati del 34% e i valori di C_max plasmatica del 10%.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di linagliptin nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Trajenta durante la gravidanza.

Allattamento

I risultati farmacodinamici/tossicologici di studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di linagliptin e suoi metaboliti nel latte.

Non è noto se il medicamento passi nel latte materno umano. Non è possibile escludere un rischio per i bambini allattati al seno. Pertanto Trajenta non deve essere assunto durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Trajenta sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti indesiderati sulla fertilità fino alla dose massima di 240 mg/kg/giorno (corrispondente, sulla base di confronti dell'AUC, a circa 943 volte l'esposizione umana).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati di un aumento del rischio di ipoglicemia, quando Trajenta è somministrato in associazione con insulina o una sulfanilurea.

Effetti indesiderati

La valutazione della sicurezza di Trajenta 5 mg una volta al giorno in pazienti con diabete di tipo 2 si basa sui risultati di 19 studi controllati con placebo.

Linagliptin 5 mg una volta al giorno come monoterapia è stato esaminato in tre studi controllati con placebo con un trattamento della durata di 4 settimane e in quattro studi a lungo termine controllati con placebo con un trattamento della durata di ≥ 12 settimane. L'impiego di linagliptin in associazione con altri principi attivi ipoglicemizzanti è stato esaminato in 12 studi controllati con placebo, cinque dei quali con metformina (con una durata del trattamento di 12, 24 o 54 settimane), uno con una sulfanilurea (con una durata del trattamento di 18 settimane), uno con metformina e una sulfanilurea (con una durata del trattamento di 24 settimane), uno con pioglitazone (con una durata del trattamento di 24 settimane), tre con insulina (con una durata del trattamento di 24 o 52 settimane) e uno con metformina ed empagliflozin.

In pazienti, cui sono stati somministrati 5 mg di linagliptin in studi clinici o dopo introduzione sul mercato, come monoterapia o terapia aggiuntiva, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Le categorie di frequenza sono state definite nel seguente modo: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: Nasofaringite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità.

Raro: Orticaria, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Aumento di peso (in caso di uso in associazione con pioglitazone).

Non nota: Ipertrigliceridemia (in caso di uso in associazione con una sulfanilurea), iperlipidemia (in caso di uso in associazione con pioglitazone).

In caso di uso in associazione con metformina e a una sulfanilurea è stata segnalata molto comunemente anche ipoglicemia (vedere anche paragrafo «Ipoglicemia» seguente).

Patologie respiratorie

Non comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Aumento della lipasi (>3 volte ULN).

Non comune: Stipsi (in caso di uso in associazione con insulina basale), aumento dell'amilasi (>3 volte ULN).

Raro: Ulcere del cavo orale, pancreatite.

Patologie epatibiliari

Non comune: Colelitiasi e colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzione cutanea.

Raro: Pemfigoide bolloso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: Rabdomiolisi.

Uno studio randomizzato su circa 7'000 pazienti (CARMELINA; vedere «Proprietà/effetti») ha permesso di esaminare la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto al placebo (in ciascun caso in aggiunta al trattamento standard) in diabetici di tipo 2 con un rischio cardiovascolare elevato. All'inizio dello studio il 57% dei pazienti è stato trattato con insulina, il 54% con metformina e il 32% con sulfaniluree. I dati di sicurezza di questo studio hanno confermato nel complesso il profilo di sicurezza di linagliptin precedentemente conosciuto. L'incidenza globale di eventi indesiderati e l'incidenza di eventi indesiderati gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin, sono risultate comparabili a quelle dei pazienti che ricevevano placebo.

Ipoglicemia

Negli studi controllati con placebo sono stati segnalati eventi ipoglicemici nel 7,6% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 4,1% dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza dell'ipoglicemia è risultata comparabile a quella dei pazienti trattati con placebo quando linagliptin è stato somministrato in monoterapia o in associazione doppia con metformina o pioglitazone.

Quando linagliptin è stato somministrato in associazione con metformina e una sulfanilurea, l'ipoglicemia è stata l'effetto indesiderato segnalato più di frequente, osservato con questa associazione tripla. In associazione con metformina e una sulfanilurea sono stati segnalati eventi ipoglicemici nel 22,9% dei pazienti in trattamento con linagliptin rispetto al 14,8% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio con linagliptin in terapia aggiuntiva a una dose stabile di insulina per un periodo di 52 settimane (n=1261) non è stata riscontrata una differenza significativa rispetto agli eventi ipoglicemici segnalati dal medico sperimentatore (definiti come tutti gli eventi sintomatici o asintomatici con autodeterminazione della glicemia ≤3,9 mmol/l) tra i gruppi trattati con linagliptin (31,4%) e con placebo (32,9%). Durante lo stesso periodo sono stati segnalati eventi ipoglicemici gravi (definiti come eventi che hanno richiesto l'intervento di un'altra persona per l'apporto attivo di carboidrati o glucagone o per altre misure di rianimazione) nell'1,7% dei pazienti in trattamento con linagliptin e nell'1,1% in trattamento con placebo. Eventi considerati come minacciosi per la vita o eventi che hanno richiesto degenza ospedaliera si sono manifestati nello 0,5% dei pazienti in trattamento con linagliptin e nello 0,2% dei pazienti in trattamento con placebo.

Nello studio CARMELINA (vedere «Proprietà/effetti») eventi ipoglicemici gravi che hanno richiesto l'aiuto di terzi sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti in trattamento con linagliptin e nel 3,1% dei pazienti in trattamento con placebo. Nei pazienti che all'inizio dello studio assumevano sulfaniluree, l'incidenza di un evento ipoglicemico grave in questo studio è stata del 2,0% nei pazienti trattati con linagliptin e dell'1,7% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che all'inizio dello studio erano trattati con insulina, l'incidenza di un evento ipoglicemico grave è stata del 4,4% nei pazienti trattati con linagliptin e del 4,9% nei pazienti trattati con placebo.

Pancreatite

Nell'ambito del programma di questo studio clinico è stata segnalata una pancreatite in 15,2 casi per 10'000 anni paziente, rispetto a 3,7 casi per 10'000 anni paziente con preparati di confronto (placebo e sostanza di confronto, sulfanilurea). Altri tre casi di pancreatite sono stati segnalati dopo l'ultima dose somministrata di linagliptin.

Nell'ambito del grande studio sulla sicurezza CARMELINA (vedere «Proprietà/effetti»), è stato segnalato un caso accertato di pancreatite acuta nello 0,3% dei pazienti in trattamento con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti in trattamento con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In studi clinici controllati su volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non c'è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico del paziente e, se necessario, istituire misure cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BH05

Categoria farmacoterapeutica: inibitore del DPP-4.

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Linagliptin è un inibitore dell'enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell'inattivazione degli ormoni incretine GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall'enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l'assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell'insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto dei livelli di incretina e a un prolungamento dell'attività di questi ormoni. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento del controllo della glicemia. Linagliptin si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettività di oltre 10'000 volte superiore rispetto a quella per DPP-8 o DP-9.

Efficacia clinica

Linagliptin come monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin come monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con una dose di 5 mg di linagliptin una volta al giorno ha prodotto un miglioramento significativo dell'HbA1c (variazione di -0,69% rispetto al placebo), in pazienti con livello basale di HbA1c pari a circa l'8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) (variazione di -1,3 mmol/l rispetto al placebo) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo.

Il miglioramento del livello dell'HbA1c era indipendente da sesso, età, provenienza etnica e BMI iniziale. L'incidenza dell'ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.

Linagliptin come monoterapia in pazienti che non possono essere trattati con metformina

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 18 settimane, seguito da una fase di estensione di 34 settimane per valutare la sicurezza del medicamento (pazienti trattati con placebo, passati a glimepiride), sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza di una monoterapia con linagliptin anche in pazienti per i quali la terapia con metformina non è appropriata, a causa di intolleranza o di controindicazione accertata. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell'HbA1c (variazione di -0,60% rispetto al placebo) rispetto a un valore basale medio di HbA1c di 8,09%. La variazione media del valore dell'HbA1c rispetto al valore iniziale è rimasta costante durante il trattamento con linagliptin dalla settimana 18 fino alla settimana 52. Linagliptin ha indotto anche dei miglioramenti del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) (variazione di -1,1 mmol/l rispetto al placebo).

L'incidenza di eventi ipoglicemici osservata in pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo e inferiore rispetto a quella dei pazienti trattati con glimepiride durante la fase di estensione. Per quanto riguarda il peso corporeo non è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi.

Linagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo dei valori dell'HbA1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo) rispetto a un valore basale medio di HbA1c dell'8%.

Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) (variazione di -1,2 mmol/l rispetto al placebo) e dei valori della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) (variazione di -3,7 mmol/l rispetto al placebo). L'incidenza dell'ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin in aggiunta all'insulina basale

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin 5 mg in aggiunta alla sola insulina basale o all'insulina basale in associazione con metformina o pioglitazone sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. In questo studio la dose di insulina non doveva essere modificata. La variazione corretta per placebo dell'HbA1c per linagliptin in associazione con insulina basale dopo 24 ore (LOCF) era di -0,65% (IC 95% -0,74; -0,55; p <0,0001) con un valore basale medio di HbA1c dell'8,3%. La variazione media del valore dell'HbA1c rispetto al basale è risultata generalmente maggiore nei pazienti che presentavano valori basali dell'HbA1c più alti. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi del glucosio plasmatico a digiuno di -0,62 mmol/l (IC 95% -0,9; -0,35; p <0,0001) rispetto al placebo e una maggiore percentuale dei pazienti ha raggiunto un valore target dell'HbA1c di <7,0% rispetto al placebo. Dopo 24 settimane di trattamento la dose di insulina media giornaliera nei pazienti trattati con linagliptin era di 42 unità, mentre nei pazienti trattati con placebo di 40 unità. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati neutri. L'incidenza degli eventi ipoglicemici era simile in entrambi i gruppi trattati (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Linagliptin in aggiunta a una terapia combinata con metformina e sulfanilurea

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto ai corrispondenti valori del gruppo placebo in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un'associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo dei valori dell'HbA1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo) rispetto a un valore basale medio di HbA1c dell'8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti dei valori della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo (variazione di -0,7 mmol/l rispetto al placebo). Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.

Linagliptin come terapia aggiuntiva a una combinazione di metformina ed empagliflozin

In pazienti con un metabolismo glucidico non adeguatamente controllato con metformina ed empagliflozin (10 mg [n = 247] o 25 mg [n = 217]), un trattamento di 24 settimane con terapia aggiuntiva di linagliptin 5 mg, rispetto a una terapia aggiuntiva con placebo, ha prodotto una riduzione significativamente maggiore dell'HbA1c rispetto al valore basale (differenza della terapia -0,32 % [IC 95%: -0,52, -0,13] o -0,47% [IC 95%: -0,66; -0,28]). Tra i pazienti che presentavano un valore basale dell'HbA1c ≥7,0%, una porzione significativamente più alta di pazienti, che avevano ricevuto una terapia aggiuntiva con linagliptin, ha raggiunto un valore target dell'HbA1c <7% rispetto al placebo.

Linagliptin in terapia combinata con pioglitazone

In uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane con linagliptin 5 mg in associazione con pioglitazone (30 mg), questa terapia ha prodotto un miglioramento significativo dei valori dell'HbA1c rispetto a pioglitazone più placebo (-0,51%), partendo da un valore basale medio di HbA1c dell'8,6%. La terapia combinata con linagliptin più pioglitazone ha anche prodotto un miglioramento dei valori della glicemia a digiuno (FPG) (variazione -0,8 mmol/l rispetto al placebo). L'aumento del peso corporeo durante la terapia combinata con linagliptin più pioglitazone è stato significativamente più alto dell'aumento con la terapia a base di pioglitazone più placebo (2,4 kg rispetto a 1,2 kg).

Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia combinata con metformina rispetto a glimepiride

In uno studio in cui vengono confrontate l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media di 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era di -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e di- -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (IC 97,5%: 0,09; 0,299). L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin era significativamente inferiore (7,5%) a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo (-1,39 kg) dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti trattati con glimepiride (+1,29 kg).

Linagliptin nei pazienti con compromissione renale severa

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin sono state valutate anche in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con compromissione renale severa (GFR <30 ml/min secondo la formula MDRD) in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, nel quale la terapia antidiabetica di base doveva essere mantenuta invariata. Quest'ultima comprendeva diversi antidiabetici quali insulina, sulfaniluree, glinidi e pioglitazone. È seguito un ulteriore periodo di follow-up di 40 settimane durante il quale era consentito apportare aggiustamenti alla dose delle terapie antidiabetiche di base. Il valore basale dell'HbA1c era in media dell'8,2%.

Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo dei valori dell'HbA1c (variazione di -0,59% rispetto al placebo). Durante il trattamento con linagliptin rispetto al placebo è stato rilevato un aumento della percentuale di pazienti che hanno raggiunto il target range dell'HbA1c di <7,0%. Dopo 52 settimane la differenza dei valori dell'HbA1c rispetto al placebo era di -0,72%.

Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. L'incidenza degli episodi ipoglicemici nei pazienti trattati con linagliptin è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo; (63,2% rispetto a 49,2%). Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi negli episodi ipoglicemici severi.

Linagliptin in terapia combinata negli anziani (età: ≥70 anni) con diabete di tipo 2

L'efficacia e la sicurezza di linagliptin in pazienti con diabete di tipo 2, di ≥70 anni di età, sono state valutate in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane rispetto al placebo. Linagliptin ha prodotto un miglioramento significativo del valore dell'HbA1c di -0,64% (IC 95% -0,81, -0,48, p <0,0001) rispetto al placebo, partendo da un valore basale medio di HbA1c pari al 7,8%.

Nel complesso, sono stati segnalati eventi indesiderati in 60 pazienti del gruppo placebo (75,9%), e in 123 pazienti (75,9%) del gruppo linagliptin. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado da lieve a moderato. L'effetto indesiderato più comune, osservato più comunemente nel trattamento con linagliptin rispetto al trattamento con placebo, è stato l'ipoglicemia (16,5% placebo; 22,8% linagliptin), seguito da nasofaringite (8,9% placebo; 10,5% linagliptin). Non vi sono indicazioni di particolari preoccupazioni per la sicurezza nei pazienti anziani.

Studi di sicurezza clinici

Sicurezza cardiovascolare

Sono stati condotti due studi randomizzati su un totale di circa 13'000 pazienti con diabete di tipo 2, al fine di dimostrare la non inferiorità di linagliptin in termini di rischio cardiovascolare rispetto al placebo (CARMELINA) o rispetto a glimepiride (CAROLINA). L'endponit primario dei due studi era l'endpoint composito «3P-MACE», cioè morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. I due studi, dopo un follow-up mediano di 2,2 anni e 6,25 anni, non hanno evidenziato per linagliptin alcun aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi.

Sicurezza renale

Nello studio CARMELINA summenzionato (con un totale di circa 7'000 partecipanti) è stata valutata anche la sicurezza renale di linagliptin, come principale endpoint secondario, rispetto al placebo. Lo studio comprendeva pazienti con accertata malattia renale o malattia macrovascolare. Il 62% dei pazienti presentava insufficienza renale. Il 19% circa della popolazione presentava un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) tra ≥45 e <60 ml/min/1,73 m², il 28% tra ≥30 e <45 ml/min/1,73 m² e il 15% <30 ml/min/1,73 m².

Non è stato osservato alcun aumento del rischio di eventi renali facenti parte dell'endpoint composito definito come insufficienza renale terminale, riduzione prolungata dell'eGFR di ≥40% o morte per insufficienza renale, dopo un follow-up mediano di 2,2 anni nei pazienti trattati con linagliptin rispetto al placebo. Per la progressione dell'albuminuria, l'hazard ratio stimato è stato di 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95).

Bambini e adolescenti

L'efficacia clinica e la sicurezza di linagliptin 5 mg, somministrati una volta al giorno nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2, sono state valutate nello studio DINAMO della durata di 26 settimane, uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. Allo studio è seguita una fase di estensione attiva per valutare la sicurezza della durata fino a 52 settimane. I partecipanti allo studio erano stati pre-trattati con metformina, una combinazione di metformina più insulina o insulina, oppure non erano mai stati trattati in precedenza. Il valore basale medio dell'HbA1c era dell'8,05%.

L'endpoint primario dello studio era la variazione del valore dell'HbA1c dal basale fino alla fine della settimana 26, indipendentemente da una terapia di salvataggio o da un'interruzione del trattamento. Il trattamento con linagliptin 5 mg non ha prodotto un miglioramento significativo del valore dell'HbA1c. La differenza della variazione media aggiustata dell'HbA1c tra il trattamento con linagliptin (N=52) e con il placebo (N=53) è stata di -0,34% (IC 95% -0,99; 0,30; p = 0,2935). La variazione media aggiustata del valore dell'HbA1c rispetto al basale è stata dello 0,33% nei pazienti trattati con linagliptin e dello 0,68% nei pazienti trattati con il placebo.

Complessivamente, il profilo di sicurezza di linagliptin è risultato simile a quello osservato per la popolazione adulta.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di linagliptin è stata caratterizzata in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o volontari sani, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (t_max mediano) verificatesi 1,5 ore dopo l'assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera almeno bifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è principalmente correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all'accumulo del medicamento. L'emivita effettiva per l'accumulo di linagliptin, determinata in seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Con una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, lo stato stazionario viene raggiunto dopo la terza dose. L'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell'AUC di linagliptin intraindividuale e interindividuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Con l'aumento delle dosi, l'AUC plasmatica di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla proporzionalità. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. L'assunzione concomitante di linagliptin con un pasto ad alto contenuto di grassi ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C_max di 2 ore e ha ridotto la C_max del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull'AUC_0-72h.

Non è attesa alcuna variazione clinicamente rilevante dei valori di C_max e T_max; pertanto linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in volontari sani è di circa 1'110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a una concentrazione di 1 nmol/l fino a 75–89% a ≥30 nmol/L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l'aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, il 70–80% di linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DP-4, pertanto il 30–20% era nel plasma in forma libera.

Metabolismo

A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [¹⁴C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell'eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un'esposizione relativa pari al 13,3% di quella di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all'attività di inibizione di linagliptin sul DPP-4 plasmatico.

Eliminazione

A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [¹⁴C] a volontari sani, circa l'85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 mL/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza renale

È stato condotto uno studio in aperto a dose multipla, per valutare la farmacocinetica di linagliptin (dose da 5 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo con funzionalità renale normale. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata come lieve (da 50 a <80 mL/min), moderata (da 30 a <50 mL/min) e severa (<30 mL/min), così come pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre, i pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale severa (<30 mL/min) erano comparati ai pazienti con diabete di tipo 2 con funzione renale normale. La clearance della creatinina è stata valutata tramite misurazioni della clearance urinaria della creatinina di 24 ore oppure è stata stimata dalla creatinina sierica sulla base della formula di Cockcroft-Gault.

Allo stato stazionario, l'esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei volontari sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell'esposizione pari a circa 1,7 volte rispetto ai soggetti di controllo. L'esposizione nei pazienti con diabete di tipo 2 con compromissione renale severa era aumentata di 1,4 volte rispetto ai pazienti con diabete di tipo 2 con funzionalità renale normale. Le previsioni per l'AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un'esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Inoltre, non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e severa (secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori dell'AUC e della C_max media del medicamento erano simili a quelli dei relativi soggetti sani di controllo a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sul BMI. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi di fase I e fase II, il BMI non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sul sesso. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi di fase I e fase II, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sull'età. In un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di studi di fase I e fase II, l'età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (da 65 a 80 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani.

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state studiate la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin. Le reazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono risultate in linea con quelle osservate per i volontari adulti. Linagliptin 5 mg ha mostrato di essere superiore a linagliptin 1 mg in relazione ai valori di valle dell'inibizione di DPP-4 (72% vs 32%, p = 0,0050) e ha prodotto una riduzione numericamente maggiore in relazione alla variazione media corretta per placebo del valore dell'HbA1c (-0,63% vs -0,48%, NS) dopo 12 settimane.

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state studiate la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di 5 mg di linagliptin. Il rapporto esposizione-efficacia osservato è risultato complessivamente simile nei pazienti pediatrici e adulti. La somministrazione per os di linagliptin ha prodotto un'esposizione entro l'intervallo osservato nei pazienti adulti. Le concentrazioni di valle medie geometriche e le concentrazioni medie geometriche osservate 1,5 ore dopo la somministrazione allo stato stazionario erano rispettivamente di 4,30 nmol/l e 12,6 nmol/l.

Etnia

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sull'etnia. In un'analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine europea, ispanica, afroamericana e asiatica, l'appartenenza etnica non ha avuto alcun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre, le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi, caucasici e afroamericani con diabete di tipo 2.

Dati preclinici

Cancerogenicità

In uno studio sulla cancerogenicità della durata di due anni, ratti di sesso maschile e femminile hanno ricevuto per via orale linagliptin in dosi di 6, 18 e 60 mg/kg/giorno. Non è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori in nessuna classe d'organi con somministrazione di dosi fino a 60 mg/kg/giorno. Come dimostrato dal confronto delle AUC, a questa posologia l'esposizione è di circa 418 volte l'esposizione umana alla dose quotidiana massima raccomandata per l'adulto (maximum recommended human dose, MRHD) di 5 mg/giorno. In uno studio sulla cancerogenicità di due anni, topi di sesso maschile e femminile hanno ricevuto per via orale dosi di 8,25 e 80 mg/kg/giorno. Anche in questo caso, a dosi fino a 80 mg/kg/giorno, cioè pari a circa 242 volte l'esposizione umana in caso di somministrazione della MRHD, non sono emerse indicazioni di potenziale cancerogeno.

Genotossicità

Con o senza attivazione metabolica, linagliptin non ha mostrato alcun effetto mutageno né clastogeno nel test di Ames di mutagenicità su batteri, in un test d'aberrazione cromosomica su linfociti umani e in un test in vivo sui micronuclei.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla fertilità su ratti con dosi di 10, 30 e 240 mg/kg/giorno somministrate oralmente con sonda, i ratti di sesso maschile sono stati trattati durante le 4 settimane precedenti l'accoppiamento e durante l'accoppiamento, i ratti di sesso femminile durante le 2 settimane precedenti l'accoppiamento fino al 6° giorno della gestazione. Non sono stati osservati effetti indesiderati del trattamento a dosi fino a 240 mg/kg/giorno (secondo i confronti delle AUC, 943 volte circa l'esposizione dell'uomo a MRHD di 5 mg/giorno) sullo sviluppo embrionale precoce, il comportamento d'accoppiamento, la fertilità e la capacità di dare alla luce una prole vitale.

In studi sullo sviluppo embrionale e fetale su ratti e conigli, linagliptin non ha evidenziato alcun effetto teratogeno a dosi massime di 240 mg/kg/giorno (943 volte MRHD) nei ratti e di 150 mg/kg/giorno (1943 volte MRHD) nei conigli.

Il NOAEL per la embrio/fetotossicità nei ratti e nei conigli è stato fissato rispettivamente a 30 mg/kg/giorno (49 volte MRHD) e 25 mg/kg (78 volte MRHD).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61893 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film: 30 e 90 (B)

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Stato dell'informazione

Novembre 2023