TRECONDI

Composizione

Principi attivi

Treosulfan

Sostanze ausiliarie

Nessuna

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere cristallina bianca per soluzione per infusione.

TRECONDI 1 g polvere per soluzione per infusione

Un flaconcino di polvere contiene 1 g di treosulfan.

TRECONDI 5 g polvere per soluzione per infusione

Un flaconcino di polvere contiene 5 g di treosulfan.

Dopo la ricostituzione 1ml della soluzione per infusione contiene 50 mg di treosulfan.

Indicazioni/Possibilità d’impiego

TRECONDI in associazione con fludarabina è indicato nell’ambito di un regime di condizionamento, prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT), in pazienti adulti e in adolescenti e bambini di età superiore a un mese con patologie maligne e non maligne.

Posologia/Impiego

La somministrazione di TRECONDI deve essere eseguita sotto la supervisione di un medico esperto nel regime di condizionamento seguito da alloHSCT.

Adulti con patologia maligna

TRECONDI è somministrato in associazione con fludarabina.

La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti:

-TRECONDI 10 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30 g/m²;

-Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4, -3, -2) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²;

-TRECONDI deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -4, -3, -2 (regime FT10).

Adulti con patologia non maligna

TRECONDI è somministrato in associazione con fludarabina, con o senza tiotepa.

La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti:

-TRECONDI 14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 42 g/m²;

-Fludarabina 30 mg/m² di BSA al giorno, come infusione endovenosa di 0,5 ore somministrata in cinque giorni consecutivi (giorno -7, -6, -5, -4, -3) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di fludarabina è 150 mg/m²;

-TRECONDI deve essere somministrato prima di fludarabina i giorni -6, -5, -4 (regime FT14).

-Tiotepa (regime intensificato) 5 mg/kg due volte al giorno, somministrato in due infusioni endovenose nell’arco di 2-4 ore il giorno -2 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0).

Istruzioni speciali per il dosaggio

Pazienti anziani

Non sono stati inclusi pazienti di età superiore a 70 anni. Non è necessario un aggiustamento della dose in alcun sottogruppo della popolazione anziana.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata; tuttavia, TRECONDI è controindicato in pazienti con compromissione severa (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica di età superiore a 1 mese

TRECONDI è somministrato in associazione con fludarabina, con tiotepa (regime intensificato; regime FT10-14TT) o senza tiotepa (regime FT10-14).

La dose e lo schema di somministrazione raccomandati sono i seguenti:

-TRECONDI 10-14 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno, come infusione endovenosa di due ore somministrata in tre giorni consecutivi (giorno -6, -5, -4) prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). La dose totale di treosulfan è 30-42 g/m²;

-La dose di TRECONDI deve essere adattata alla BSA del paziente, come riportato di seguito (vedere la rubrica ”Proprietà farmacocinetiche”):

Superficie corporea (m²)	Dose di TRECONDI (g/m²)
< 0,4	10,0
≥ 0,4 to< 0,9	12,0
≥ 0,9	14,0

-TRECONDI deve essere somministrato prima di fludarabina;

-Tiotepa (regime intensificato 5 mg/kg due volte al giorno), somministrato in due infusioni endovenose nell’arco di 2-4 ore il giorno -2 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0).

TRECONDI non è approvato per l’uso nei bambini al di sotto di 1 mese di età.

Modo di somministrazione

TRECONDI è per uso endovenoso come infusione della durata di due ore.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicamento

Nella manipolazione di TRECONDI, si devono evitare l’inalazione, il contatto cutaneo o il contatto con le mucose. Il personale in gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione di citotossici.

La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura, per evitare lo stravaso (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo

·Malattia infettiva attiva non controllata

·Severa compromissione cardiaca, polmonare, epatica e renale concomitante

·Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione delle rotture del DNA

·Gravidanza (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»)

·Somministrazione di vaccini vivi

Avvertenze e misure precauzionali

Mielosoppressione

Una profonda mielosoppressione con pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato per tutti i pazienti sottoposti al regime di condizionamento a base di TRECONDI (vedere la rubrica «Patologie del sistema emolinfopoietico» in «Effetti indesiderati»). Si raccomanda pertanto di monitorare frequentemente il quadro emocromocitometrico fino al recupero del sistema ematopoietico.

Durante le fasi di neutropenia severa (la durata mediana del periodo neutropenico è 14-17,5 giorni negli adulti e 20-22 giorni nei bambini e negli adolescenti) aumenta il rischio di infezione. Si deve pertanto considerare un trattamento antinfettivo profilattico o empirico (delle infezioni batteriche, virali, micotiche). Una terapia di supporto con fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF), piastrine e/o eritrociti deve essere somministrata come indicato.

Tumori maligni secondari

I tumori maligni secondari sono complicanze accertate nei sopravvissuti a lungo termine dopo alloHSCT. Non è nota la quantità di TRECONDI che contribuisce alla loro comparsa. Il possibile rischio di tumori maligni secondari deve essere spiegato al paziente. Sulla base dei dati nell’uomo, TRECONDI è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo.

Mucosite

La mucosite orale (anche di alto grado di severità) è un effetto indesiderato molto comune del regime di condizionamento a base di TRECONDI seguito da alloHSCT (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si raccomanda l'uso della profilassi per la mucosite (ad es. antimicrobici topici, protettivi della mucosa orale, ghiaccio e igiene orale adeguata).

VaccinI

L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato.

Fertilità

TRECONDI può compromettere la fertilità. Pertanto, si raccomanda agli uomini trattati con TRECONDI di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con TRECONDI.

Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali si verificano con frequenza comune nelle pazienti in premenopausa (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Popolazione pediatrica

Crisi convulsive

Vi sono state segnalazioni isolate di crisi convulsive in neonati (≤ 4 mesi d'età) con immunodeficienze primarie, dopo il regime di condizionamento con TRECONDI in associazione a fludarabina o ciclofosfamide. Pertanto, i lattanti di età ≤ 4 mesi devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di reazioni avverse neurologiche. Sebbene non possa essere dimostrato un nesso causale con TRECONDI, può essere considerato l’uso di una profilassi appropriata per i bambini di età inferiore a 1 anno.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Vi è stata un'associazione significativa tra età e tossicità respiratoria nei bambini e negli adolescenti trattati con il condizionamento a base di TRECONDI.

I bambini di età inferiore a 1 anno (principalmente patologie non maligne, in particolare immunodeficienze) hanno manifestato maggiore tossicità respiratoria di grado III/IV, probabilmente dovuta a infezioni polmonari esistenti prima dell'inizio del regime di condizionamento.

Dermatite da pannolino

Dermatite da pannolino può verificarsi nei bambini piccoli a causa dell’escrezione di TRECONDI nelle urine. Pertanto, i pannolini devono essere cambiati spesso fino a 6-8 ore dopo ogni infusione di TRECONDI.

Stravaso

TRECONDI è considerato un irritante. La somministrazione endovenosa deve essere eseguita mediante una tecnica sicura. In caso di sospetto stravaso, adottare le misure di sicurezza generali. Nessuna misura specifica si è dimostrata raccomandabile.

Interazioni

Non è stata osservata alcuna interazione di TRECONDI nella chemioterapia ad alto dosaggio.

Dettagliati studi in vitro non hanno completamente escluso potenziali interazioni tra elevate concentrazioni plasmatiche di TRECONDI e substrati del CYP3A4, CYP2C19 o della glicoproteina-P (P-gp).

TRECONDI non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 utilizzando il testosterone come substrato. Tuttavia, utilizzando midazolam come substrato, TRECONDI si è rivelato un inibitore reversibile per CYP2C19 e 3A4. TRECONDI non inibisce il trasporto del substrato tramite varie proteine di trasporto ad eccezione di P-gp e MATE2 a concentrazioni molto elevate.

Modelli di farmacocinetica su base fisiologica hanno previsto un’interazione da debole (rapporto delle AUC compreso fra ≥ 1,25 e < 2) a moderata (rapporto delle AUC compreso fra ≥ 2 e < 5) con il CYP3A4, un’interazione debole con il CYP2C19 e un’interazione trascurabile (rapporto delle AUC < 1,25) con la P-gp. Pertanto, i medicamenti con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina) che sono substrati del CYP3A4 o del CYP2C19, non devono essere somministrati durante il trattamento con TRECONDI.

Prendendo in considerazione le tempistiche complessive dei trattamenti e le rispettive proprietà farmacocinetiche dei medicamenti utilizzati in concomitanza (ad es. l’emivita), il potenziale di interazione può essere ridotto a “nessuna interazione” (rapporto delle AUC < 1,25) se tutti i medicamenti utilizzati in concomitanza vengono somministrati 2 ore prima oppure 8 ore dopo l’infusione endovenosa di 2 ore di TRECONDI.

Non è noto l’effetto di TRECONDI sulla farmacocinetica di fludarabina.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Gli uomini e le donne in età fertile sessualmente attivi devono usare misure contraccettive efficaci per tutta la durata del trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Ad oggi non vi è alcuna esperienza in merito all’uso di TRECONDI in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere la rubrica «Dati preclinici»). TRECONDI è controindicato durante la gravidanza (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se TRECONDI sia escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TRECONDI.

Fertilità

TRECONDI può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli uomini devono chiedere consulenza sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile.

Come noto per altri agenti di condizionamento alchilanti, TRECONDI può causare soppressione ovarica e amenorrea con sintomi menopausali nelle donne in premenopausa.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

TRECONDI ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. È probabile che alcuni effetti collaterali di TRECONDI, come nausea, vomito o capogiro, influiscano su queste funzioni.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Una profonda mielosoppressione/pancitopenia è l’effetto terapeutico desiderato del regime di condizionamento e si verifica in tutti i pazienti sottoposti a trattamento.

Gli effetti collaterali più comunemente osservati (adulti/pazienti pediatrici) dopo il condizionamento a base di TRECONDI seguito da alloHSCT comprendono patologie gastrointestinali (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomito [22,5 %/42,1 %], nausea [38,0 %/26,4 %], diarrea [14,4 %/33,1 %], dolore addominale [9,6 %/17,4 %]), epatotossicità (0,3 %/26,4 %), bilirubina aumentata (17,1 %/6,6 %), debolezza (affaticamento, astenia, letargia) (14,7%/1,7%), eruzione cutanea, eruzione maculopapulosa inclusa (5,9 %/13,2 %), piressia (4,1 %/13,2 %), infezioni totali (sepsi incluso) (10,1 %/11,6 %), aumenti di alanina transaminasi (ALT [4,9 %/10,7 %]), prurito (2,8 %/10,7 %), neutropenia febbrile (10,1 %/1,7 %), alopecia (1,5 %/9,9 %), appetito ridotto (8,0 %/0,8 %), aspartato transaminasi aumentato (AST [4,1 %/6,6 %]) ed edema (6,2 %/0,8 %).

Adulti

I seguenti effetti collaterali sono derivati da 5 sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 613 pazienti), in cui TRECONDI in associazione a fludarabina è stato studiato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti adulti. Treosulfan è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in 3 giorni consecutivi.

Gli effetti collaterali sono elencati di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni*

Comune: Infezioni (batteriche, virali, micotiche) (tutti i gradi: 8,2%, grado 3 o superiore: 4,2%), Sepsi^a(tutti i gradi: 2,0%, grado 3 o superiore: 2,0%), Proteina C-reattiva aumentata (tutti i gradi: 1,6%, grado 3 o superiore: 0,7%)

Non nota: Shock settico

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Non nota: Tumore maligno secondario correlato al trattamento

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Molto comune: Mielosuppressione (tutti i gradi: 100%), Pancitopenia (tutti i gradi: 100%), Neutropenia febbrile (tutti i gradi: 10,1%, grado 3 o superiore: 10,0%)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità (tutti i gradi: 1,1%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Appetito ridotto (tutti i gradi: 8,0%, grado 3 o superiore: 1,6%), Peso aumentato (tutti i gradi: 1,8%), Peso diminuito (tutti i gradi: 1,1%)

Non comune: Tolleranza al glucosio alterata, incluse iperglicemia e ipoglicemia (tutti i gradi: 0,5%, grado 3 o superiore: 0,5%), Acidosis^b(tutti i gradi: 0,3%, grado 3 o superiore: 0,3%)

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia (tutti i gradi: 1,0%)

Non comune: Stato confusionale (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,2%)

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea (tutti i gradi: 4,9%, grado 3 o superiore: 0,5%), Capogiro (tutti i gradi: 2,9%)

Non comune: Neuropatia sensitiva periferica (tutti i gradi: 0,7%, grado 3 o superiore: 0,2%), Emorragia intracranica (tutti i gradi: 0,5%, grado 3 o superiore: 0,3%), Encefalopatia (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Disturb extrapiramidale (tutti i gradi: 0,3%), Sincope (tutti i gradi: 0,3%, grado 3 o superiore: 0,3%), Parestesia (tutti i gradi: 0,3%)

Patologie dell’occhio

Non nota: Occhio secco

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigine (tutti i gradi: 0,5%)

Patologie cardiache*

Comune: Aritmie cardiache (ad es. Fibrillazione atriale, Aritmia sinusale) (tutti i gradi: 3,6%, grado 3 o superiore: 0,7%)

Non comune: Arresto cardiaco (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Insufficienza cardiaca (tutti i gradi: 0,2%), Infarto miocardico (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Effusione pericardica (tutti i gradi: 0,2%)

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione (tutti i gradi: 2,8%, grado 3 o superiore: 0.7%), Ipotensione (tutti i gradi: 1,1%), Rossore (tutti i gradi: 1,0%)

Non comune: Ematoma (tutti i gradi: 0,7%), Embolia (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Epistassi (tutti i gradi: 4,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Dispnea (tutti i gradi: 1,5%, grado 3 o superiore: 0,5%)

Non comune: Infiammazione faringea o laringea (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,3%), Singhiozzo (tutti i gradi: 0,8%), Versamento della pleura (tutti i gradi: 0,7%, grado 3 o superiore: 0,3%), Polmonite (tutti i gradi: 0,5%, grado 3 o superiore: 0,2%), Dolore orofaringeo (tutti i gradi: 0,5%), Dolore della laringe (tutti i gradi: 0,3%), Tosse (tutti i gradi: 0,3%), Disfonia (tutti i gradi: 0,3%)

Patologie gastrointestinali*

Molto comune: Nausea (tutti i gradi: 38,0%, grado 3 o superiore: 3,8%), Stomatite/Mucosite (tutti i gradi: 36,4%, grado 3 o superiore: 5,7%), Vomito (tutti i gradi: 22,5%, grado 3 o superiore: 0,5%), Diarrea (tutti i gradi: 14,4%, grado 3 o superiore: 1,6%)

Comune: Dolore addominale (tutti i gradi: 9,6%, grado 3 o superiore: 1,5%), Stipsi (tutti i gradi: 2,9%), Dispepsia (tutti i gradi: 2,6%), Disfagia (tutti i gradi: 1,5%, grado 3 o superiore: 0,7%), Dolore orale (tutti i gradi: 1,1%, grado 3 o superiore: 0,5%), Gastrite (tutti i gradi: 1,0%), Dolore esofageo o gastrointestinale (tutti i gradi: 1,0%, grado 3 o superiore: 0,7%)

Non comune: Distensione dell’addome (tutti i gradi: 0,8%), Bocca secca (tutti i gradi: 0,8%), Emorragia della bocca (tutti i gradi: 0,7%, grado 3 o superiore: 0,2%), Emorragia gastrointestinale (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Colite neutropenica (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%), Esofagite (tutti i gradi: 0,3%), Infiammazione anale (tutti i gradi: 0,3%)

Patologie epatobiliari*

Molto comune: Bilirubina aumentata (tutti i gradi: 17,1%, grado 3 o superiore: 3,9%)

Comune: Transaminasi (ALT/AST) (tutti i gradi: 9,0%, grado 3 o superiore: 5,9%) e γGT (tutti i gradi: 2,9%, grade 3 or higher: 2,0%) aumentate

Non comune: Malattia veno-occlusiva epatica (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,2%), Fosfatasi alcalina nel sangue aumentata (tutti i gradi: 0,7%, grado 3 o superiore: 0,3%), Epatotossicità (tutti i gradi: 0,3%, grado 3 o superiore: 0,2%), Epatomegalia (tutti i gradi: 0,3%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione maculo-papulosa (tutti i gradi: 5,2%, grado 3 o superiore: 0,7%), Porpora (tutti i gradi: 3,4%, grado 3 o superiore: 0,2%), Eritema (tutti i gradi: 3.1%, grado 3 o superiore: 0,2%), Prurito (tutti i gradi: 2,8%), Alopecia (tutti i gradi: 1,5%), Eritrodisestesia palmo-plantare (tutti i gradi: 1,3%)

Non comune: Eritema multiforme (tutti i gradi: 0,7%), Dermatite acneiforme (tutti i gradi: 0,7%), Eruzione cutanea (tutti i gradi: 0,7%), Cute secca (tutti i gradi: 0,5%), Necrosis cutanea (tutti i gradi: 0,2%, grado 3 o superiore: 0,2%) o Ulcera cutanea (tutti i gradi: 0,2%), Dermatite (tutti i gradi: 0,3%, grado 3 o superiore: 0,2%), Iperpigmentazione cutanea (tutti i gradi: 0,3%)^d

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore a un arto (tutti i gradi: 1,3%, grado 3 o superiore: 0,2%), Dolore dorsale (tutti i gradi: 1,3%), Dolore osseo (tutti i gradi: 1,3%, grado 3 o superiore: 0,2%), Artralgia (tutti i gradi: 1,0%, grado 3 o superiore: 0,2 %)

Non comune: Mialgia (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie renali e urinarie

Comune: Ematuria (tutti i gradi: 1,5%, grado 3 o superiore: 0,3%), Lesione traumatica renale acuta (tutti i gradi: 1,3%, grado 3 o superiore: 0,7%)

Non comune: Dolore alle vie urinarie (tutti i gradi: 0,5%), Insufficienza renale (tutti i gradi: 0,2%), disuria (tutti i gradi: 0,3%)

Non nota: Cistite emorragica^c

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Condizioni asteniche (stanchezza, astenia, letargia) (tutti i gradi: 14,7%, grado 3 o superiore: 1,1%)

Comune: Edema (tutti i gradi: 6,2%), Piressia^s(tutti i gradi: 4,1%, grado 3 o superiore: 0,2%), Brividi (tutti i gradi: 1,3%)

Non comune: Dolore toracico non cardiaco (tutti i gradi: 0,7%, grado 3 o superiore: 0,2%), Dolore (tutti i gradi: 0,5%)

Esami diagnostici

Non comune: Latticodeidrogenasi ematica (LDH) aumentata (tutti i gradi: 0,3%)

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito.

^a Infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con neutropenia di grado 3 o 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] < 1,0 x 10⁹/l) e sepsi

^b L'acidosi può essere una conseguenza del rilascio di acido metansolfonico attraverso l’attivazione/scissione di TRECONDI nel plasma

^c Casi clinici (> 2) dopo condizionamento a base di TRECONDI ottenuti da altre fonti

^d Pigmentazione bronzea

^e Febbre in assenza di neutropenia, dove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni totali

L'incidenza complessiva di infezioni è stata del 10,1 % (62/613). Questo dato comprende l’incidenza di infezioni batteriche, virali e micotiche (50/613; 8,1 %) e di sepsi totale (12/613; 2 %). Il tipo di infezione più frequente è stata l'infezione polmonare (10/62 [16,1 %]). I patogeni comprendevano batteri (ad es. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virus (ad es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV]) e funghi (ad es. candida). La sepsi totale comprende sepsi (9/613; 1,5 %), sepsi da stafilococco (2/613; 0,3 %) e sepsi da enterococco (1/613; 0,2 %). Il tasso di infezione inferiore è stato osservato nei pazienti trattati con il regime posologico di 10 g/m² di TRECONDI al giorno, dal giorno -4 a -2 (8,1 %).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Uno dei 613 pazienti adulti (0,2 %) ha sviluppato un tumore maligno secondario (cancro della mammella). Alcuni ulteriori casi di tumori maligni secondari dopo condizionamento a base di TRECONDI sono stati segnalati da altri sperimentatori. Dopo la terapia a lungo termine con dosi convenzionali di treosulfan per via orale in pazienti con tumori solidi, leucemia mieloide acuta è stata osservata nell’1,4 % dei 553 pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Patologie ematologiche sono state osservate in 62 dei 613 pazienti adulti (10,1 %). L’effetto collaterale più frequente è stato la neutropenia febbrile (10,1 %). L'incidenza minima è stata riscontrata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (4,4 %).

La durata mediana (percentili 25 %/75 %) della neutropenia è stata di 14 (12, 20) giorni con la dose di TRECONDI 10 g/m² e 17,5 (14, 21) giorni con la dose di TRECONDI 14 g/m².

Patologie cardiache

Patologie cardiache sono state osservate in 21 pazienti (3,4 %). Gli effetti collaterali più frequenti sono stati aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale (1,0 %), tachicardia sinusale (0,8 %), tachicardia sopraventricolare (0,3 %) ed extrasistole ventricolare (0,3 %). Si sono verificati casi isolati di arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e infarto miocardico. La frequenza minima di patologie cardiache è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (2,6 %).

Patologie gastrointestinali

Patologie gastrointestinali sono state osservate in 379 pazienti (61,8 %). Gli effetti collaterali più frequenti segnalati sono stati nausea (38,0 %), stomatite (36,4 %), vomito (22,5 %), diarrea (14,4 %) e dolore addominale (9,6 %). La frequenza minima di questi effetti collaterali è stata osservata con il regime posologico di 10 g/m²/die, dal giorno -4 a -2 (rispettivamente 21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % e 6,7 %).

Patologie epatobiliari

L'incidenza complessiva di malattia veno-occlusiva epatica (VOD) è stata dello 0,8 % (5/613). VOD si è verificata solo con il regime posologico di 14 g/m²/die di TRECONDI. Nessuno di questi casi è stato fatale o potenzialmente letale.

Popolazione pediatrica

I seguenti effetti collaterali sono derivati da due sperimentazioni cliniche (comprendenti in totale 121 pazienti; età mediana 7 anni [intervallo 0-17 anni), in cui TRECONDI in associazione a fludarabina (e per lo più con tiotepa supplementare) è stato somministrato come regime di condizionamento prima di alloHSCT in pazienti pediatrici con patologie maligne o non maligne. TRECONDI è stato somministrato in un intervallo di dosi di 10-14 g/m² di BSA in tre giorni consecutivi.

Infezioni ed infestazioni*

Molto comune: Infezioni (batteriche, virali, micotiche) (tutti i gradi: 11,6%, grado 3 o superiore: 5,0%)

Comune: Proteina C-reattiva aumentata (tutti i gradi: 2,5%, grado 3 o superiore: 1,7%)

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Non nota (incluso grado 3 o superiore): Tumore maligno secondario correlato al trattamento^a

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Molto comune: Mielosoppressione (100%), pancitopenia (100%)

Comune: Neutropenia febbrile (tutti i gradi: 1,7 %, grado 3 o superiore: 1,7%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Alcalosi (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Squilibrio elettrolitico (tutti i gradi: 0,8%), Ipomagnesiemia (tutti i gradi: 0,8%), Appetito ridotto (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie del sistema nervoso*

Comune: Cefalea (tutti i gradi: 2,5%), Parestesia (tutti i gradi: 1,7%, grado 3 o superiore: 0,8%)

Non comune: Crisi convulsiva (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie dell’occhio

Non comune: Emorragia della congiuntiva (tutti i gradi: 0,8%), Occhio secco (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie vascolari

Non comune: Sindrome da perdita capillare (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Ipertensione (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Ipotensione (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dolore orofaringeo (tutti i gradi: 4,1%), Epistassi (tutti i gradi: 4,1%)

Non comune: Ipossia (tutti i gradi; 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Tosse (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie gastrointestinali*

Molto comune: Stomatite/Mucosite (tutti i gradi: 66,1%, grado 3 o superiore: 32,2%), Vomito (tutti i gradi: 42,1%, grado 3 o superiore: 4,1%), Diarrea (tutti i gradi: 33,1%, grado 3 o superiore: 7,4%), Nausea (tutti i gradi: 26,4%, grado 3 o superiore: 8,3%), Dolore addominale (tutti i gradi: 17,4 %, grado 3 o superiore: 0,8%)

Comune: Infiammazione anale (tutti i gradi: 3,3%), Disfagia (tutti i gradi: 2,5%, grado 3 o superiore: 2,5%), Dolore orale (tutti i gradi: 2,5%), Dispepsia (tutti i gradi: 1,7%), Proctite (tutti i gradi: 1,7%)

Non comune: Colite neutropenica (tutti i gradi; 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Dolore gengivale (tutti i gradi: 0,8%), Dolore esofageo (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Stipsi (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie epatobiliari

Molto comune: Epatotossicità (tutti i gradi: 26,4%), ALT aumentata (tutti i gradi: 10,7%, grado 3 o superiore: 3,3%)

Comune: AST aumentata (tutti i gradi: 6,6%, grado 3 o superiore: 1,7%), Bilirubina nel sangue aumentata (tutti i gradi: 6,6%, grado 3 o superiore: 2,5%), Malattia veno-occlusiva epatica (tutti i gradi: 1,7%), Epatomegalia (tutti i gradi: 1,7%), γGT aumentata (tutti i gradi: 1,7%, grado 3 o superiore: 0,8%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Prurito (tutti i gradi: 10.7 %),

Comune: Alopecia (tutti i gradi: 9,9%, grado 3 o superiore: 2,5%), Eruzione maculo-papulosa (tutti i gradi: 7,4%, grado 3 o superiore: 2,5%), Eruzione cutanea (tutti i gradi: 5,8%), Eritema (tutti i gradi: 4,1%, grado 3 o superiore: 0,8%), Iperpigmentazione cutanea^b(tutti i gradi: 4,1%), Dolore cutaneo (tutti i gradi: 3,3%), Dermatite esfoliativa (tutti i gradi e grado 3 o superiore: 2,5%), Orticaria (tutti i gradi: 2,5%), Ulcera cutanea (tutti i gradi: 1,7%)

Non comune: Eritema multiforme (tutti i gradi: 0,8%), Dermatite bollosa (tutti i gradi: 0,8%), Dermatite acneiforme (tutti i gradi: 0,8%), Eritrodisestesia palmo-plantare (tutti i gradi: 0,8%)

Non nota: Dermatite da pannolino^a

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore a un arto (tutti i gradi: 1,7%)

Patologie renali e urinarie

Comune: Lesione traumatica renale acuta (tutti i gradi: 1,7%, grado 3 o superiore: 1,7%)

Non comune: Insufficienza renale (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Cistite non infettiva (tutti i gradi: 0,8%, grado 3 o superiore: 0,8%), Ematuria (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie dell'apparato riproduttivo e del seno

Comune: Dolore al pene (tutti i gradi: 1,7%)

Non comune: Eritema dello scroto (tutti i gradi: 0,8%)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia (tutti i gradi: 13,2%)^c

Comune: Brividi (tutti i gradi: 2,5%), Stanchezza (tutti i gradi: 1,7%)

Non comune: Edema della faccia (tutti i gradi 0,8%), Dolore (tutti i gradi: 0,8%)

* Vedere paragrafi dettagliati di seguito

^a Casi clinici (> 1) dopo condizionamento a base di TRECONDI ottenuti da altre fonti

^b Pigmentazione bronzea

^c Febbre in assenza di neutropenia, laddove la neutropenia è definita come ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

L'incidenza complessiva di infezioni in 121 pazienti pediatrici è stata dell’11,6 % (14/121) e quindi paragonabile a quella osservata negli adulti. La frequenza è stata più elevata nella fascia di età pediatrica 12-17 anni (6/39 [15,4 %]) rispetto ai bambini più piccoli (7/59 [11,9 %]).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Un caso di tumore maligno secondario (sindrome mielodisplastica) è stato segnalato in un bambino circa 12 mesi dopo il condizionamento a base di TRECONDI per l’anemia falciforme.

Sei casi di tumore maligno secondario sono stati segnalati da altri sperimentatori dopo il condizionamento a base di TRECONDI. Cinque pazienti pediatrici erano stati sottoposti ad alloHSCT per immunodeficienze primarie, ossia malattie che comportano di per sé un maggiore rischio di neoplasie. Essi hanno sviluppato sindrome mielodisplastica, leucemia linfoblastica acuta e sarcoma di Ewing. Un paziente con linfoistiocitosi emofagocitica ha sviluppato leucemia mieloide cronica giovanile.

Patologie del sistema emolinfopoietico

La durata mediana (percentili 25 %/75 %) della neutropenia è stata di 22 (17, 26) giorni nei pazienti pediatrici con patologie maligne e di 20 (15, 25) giorni nei pazienti con patologie non maligne.

Nei pazienti con patologie non maligni, la durata mediana della neutropenia e della leucopenia di grado IV CTCAE è stata più lunga in modo statisticamente significativo nel gruppo TRECONDI rispetto al gruppo busulfan (rispettivamente 20,0 giorni e 19,0 giorni rispetto a 14,5 giorni) (vedere «Mielosoppressione» sotto «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Crisi convulsiva nel contesto di un'infezione dell’encefalo è stata segnalata in uno dei 121 pazienti pediatrici. Una segnalazione derivata da uno studio clinico non commerciale, eseguito nei bambini con immunodeficienze primarie, riporta cinque casi di crisi convulsive verificatisi dopo altri regimi di condizionamento a base di TRECONDI (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il principale effetto tossico di TRECONDI è costituito da profonda mieloablazione e pancitopenia. Inoltre, possono verificarsi acidosi, tossicità cutanea, nausea, vomito e gastrite. In assenza di trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la dose raccomandata di TRECONDI costituisce un sovradosaggio.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico al sovradosaggio TRECONDI. Lo stato ematologico deve essere attentamente monitorato e devono essere istituite energiche misure di supporto, come indicato dal punto di vista medico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01AB02

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, agenti alchilanti

Meccanismo d’azione/farmacodinamica

TRECONDI è un pro-farmaco di un agente alchilante bifunzionale con attività citotossica nei confronti delle cellule precursori ematopoietiche. L'attività di TRECONDI è dovuta alla conversione spontanea in un intermedio monoepossido ed L-diepossibutano (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Gli epossidi formati reagiscono con i centri nucleofili dell’acido desossiribonucleico (DNA) e sono in grado di indurre legami crociati nel DNA, considerati responsabili degli effetti di deplezione delle cellule staminali e antineoplastici.

Efficacia clinica

Pazienti adulti con patologie maligne

Nello studio registrativo di fase III, pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD) e a maggiore rischio per le terapie di condizionamento standard, a causa dell'età più elevata (≥ 50 anni) o comorbilità (punteggio dell’indice di comorbilità del trapianto di cellule ematopoietiche [HCT-CI] > 2), sono stati randomizzati a ricevere un regime di condizionamento con 3 × 10 g/m² di TRECONDI associato a fludarabina (FT10; n = 268) o un regime di busulfan per via endovenosa (dose totale 6,4 mg/kg) associato a fludarabina (FB2; n = 283), seguito da alloHSCT. Il 64 % dei pazienti aveva LMA e il 36 % SMD. L’età mediana dei pazienti era di 60 anni (intervallo 31-70 anni); il 25 % dei pazienti aveva più di 65 anni.

L’endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) dopo 2 anni. Gli eventi erano definiti come recidiva della malattia, disfunzione del trapianto o decesso (a seconda dell’evento verificatosi prima). La non-inferiorità di FT10 rispetto a FB2 di riferimento è stata dimostrata statisticamente.

Dopo 24 mesi, il 36,2 % nel braccio treosulfan e il 48,4 % nel braccio busulfan hanno avuto un evento EFS. L’EFS dopo 2 anni è stato del 65,7% nel braccio treosulfan e del 51,2% nel braccio busulfan con un hazard ratio di 0,64 (IC al 95% 0,49-0,84).

Dopo 24 mesi, il tasso di sopravvivenza globale è stato del 72,7% nel braccio treosulfan e del 60,2 % nel braccio busulfan. L’incidenza cumulativa di GvHD acuta è stata del 52,8 % (grado 3-4: 6,4 %) nel braccio treosulfan e del 57,2 % (grado 3-4: 8,1 %) nel braccio busulfan. GvHD cronica (fino a 2 anni dopo allo-HSCT) è stata osservata nel 61,7 % dei pazienti nel braccio treosulfan e nel 60,3 % nel braccio busulfan.

Le analisi dell’EFS a 2 anni per vari sottogruppi predefiniti (tipo di donatore, gruppo di rischio, malattia, fascia d'età, punteggio; HCT-CI, stato di remissione all'ingresso nello studio e varie combinazioni di questi parametri) sono risultate sempre a favore del regime di treosulfan (hazard ratio [HR] di FT10 vs FB2 < 1), con una sola eccezione (gruppo di rischio II di pazienti con donatore compatibile correlato [MRD]; HR 1,18 [IC al 95 % 0,61, 2,26]).

Pazienti adulti con patologie non maligne

Sono disponibili informazioni limitate sul condizionamento a base di treosulfan (regime FT14 ± tiotepa; vedere la rubrica «Posologia/impiego») in pazienti adulti con patologie non maligne. Le principali indicazioni per un alloHSCT con condizionamento a base di treosulfan in pazienti adulti affetti da patologie non maligne sono emoglobinopatie (ad es. anemia falciforme, talassemia major [TM]), immunodeficienza primaria, emofagocitosi, disregolazione immunitaria e insufficienza midollare.

In uno studio, 31 pazienti affetti da patologie non maligne sono stati trattati con il regime FT14 più globulina antitimocitaria. L’età dei pazienti era compresa tra 0,4 e 30,5 anni e il 29 % aveva punteggi HCT-CI > 2. L’attecchimento è avvenuto in tutti i pazienti, con un tempo mediano al recupero dei neutrofili di 21 (intervallo, 12-46) giorni. La sopravvivenza globale proiettata a 2 anni era del 90 %. Risposte complete della malattia sono state osservate in 28 pazienti (90 %), come misurato dai sintomi clinici e dai test di laboratorio.

Un gruppo italiano ha trattato 60 pazienti affetti da TM (intervallo di età 1-37 anni; inclusi 12 adulti) con il regime FT14 più tiotepa. L’attecchimento è avvenuto in tutti i pazienti eccetto uno, deceduto il giorno +11. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili e delle piastrine è stato di 20 giorni. Con un follow-up mediano di 36 mesi (intervallo, 4-73), la probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni era del 93 % (IC al 95 % 83-97 %). Non sono state osservate differenze in termini di esito tra bambini e adulti.

Un confronto retrospettivo tra il condizionamento a base di treosulfan (n = 16) e il condizionamento a base di busulfan (n = 81) in pazienti adulti ha rivelato tassi di sopravvivenza abbastanza paragonabili (70,3 ± 15,1 % vs 69,3 ± 5,5 %), mentre il rischio di GvHD acuta è risultato inferiore nel gruppo treosulfan (odds ratio 0,28; IC al 95 % 0,12-0,67; p = 0,004)

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici con patologie maligne

L'efficacia e la sicurezza del condizionamento a base di treosulfan sono state valutate in 70 pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA), LMA, SMD o leucemia mielomonocitica giovanile (LMMG), sottoposti a un regime di condizionamento con treosulfan e fludarabina con (n = 65) o senza (n = 5) tiotepa (vedere la rubrica «Posologia/impiego»). La dose di treosulfan è stata adattata alla BSA del paziente. Sono stati somministrati 10, 12 o 14 g/m² di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa di due ore nei giorni -6, -5 e -4 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). In totale, 37 pazienti (52,9 %) avevano un’età inferiore a 12 anni.

Nessun paziente ha manifestato disfunzione primaria del trapianto, ma un paziente con LLA ha manifestato una disfunzione secondaria del trapianto. L'incidenza di chimerismo completo secondo il tipo di donatore è stata del 94,2 % (IC al 90 % 87,2-98,0 %) alla visita del giorno +28, del 91,3 % (IC al 90 % 83,6-96,1 %) alla visita del giorno +100 e del 91,2 % (IC al 90 % 82,4-96,5 %) alla visita del mese 12.

La sopravvivenza globale dopo 12 mesi è stata del 91,4 % (IC 90% 83,9-95,5%). In totale, 7 dei 70 pazienti (10,0 %) sono deceduti entro questo periodo, due pazienti a causa di recidiva/progressione della malattia, tre pazienti per complicanze legate al trapianto e altri due pazienti per altri motivi. La libertà da mortalità correlata al trapianto fino al giorno +100 post-HSCT (endpoint primario) è stata del 98,6 % (IC 90 % 93,4-99,7 %)

La mortalità correlata al trapianto a 12 mesi è stata del 2,9 % (IC 90 % 0,9-8,9 %). Undici pazienti hanno avuto recidiva/progressione della malattia. L’incidenza cumulativa di recidiva/progressione è stata del 15,7 % (IC 90 % 8,6-22,9 %) al mese + 12 mesi.

La sopravvivenza globale a 24 mesi è stata dell’85,7 % (IC al 90 % 77,1-91,2 %). In totale, 12 dei 70 pazienti (17,1 %) sono deceduti, 8 pazienti a causa di recidiva/progressione della malattia e 4 pazienti per complicanze legate al trapianto. La libertà da mortalità correlata al trapianto fino al giorno +100 post-HSCT (endpoint primario) è stata del 98,6 % (IC al 90 % 93,4-99,9 %). È stato osservato un decesso correlato al trapianto/trattamento fino al giorno +100 post-HSCT.

La mortalità correlata a trapianto a 24 mesi è stata del 4,6 % (IC al 90 % 1,8-11,4 %). Sedici pazienti hanno avuto recidiva/progressione della malattia. L’incidenza cumulativa di recidiva/progressione è stata del 23,0 % (IC al 90 % 14,7-31,3 %) al mese +24.

Pazienti pediatrici con patologie non maligne

L'efficacia e la sicurezza del condizionamento a base di treosulfan/fludarabina ± tiotepa sono state ulteriormente valutate in 51 pazienti con patologie non maligne (immunodeficienza primaria, emoglobinopatia, difetto congenito del metabolismo e sindromi da insufficienza midollare). La dose di treosulfan è stata adattata alla BSA del paziente. Sono stati somministrati 10, 12 o 14 g/m² di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa di due ore i giorni -6, -5 e -4 prima dell’infusione di cellule staminali (giorno 0). Nel corso dello studio, il regime posologico è stato adattato in termini di categorie di BSA applicate per le diverse dosi, di conseguenza 2 pazienti hanno ricevuto una dose superiore rispetto al regime posologico iniziale. Cinquanta pazienti valutabili trattati con il regime di condizionamento di riferimento, busulfan/fludarabina ± tiotepa, sono stati utilizzati come gruppo di controllo attivo. La dose di busulfan è stata adattata al peso corporeo del paziente, e sono state somministrati dai 3,2 ai 4,8 mg/kg/die nei giorni -7, -6, -5 e -4. La maggior parte dei soggetti dello studio (84 % in entrambi i bracci) ha ricevuto il regime intensificato con tiotepa, somministrato in 2 dosi singole di 5 mg/kg/peso corporeo il giorno -2. La maggior parte dei pazienti aveva un’età compresa tra 28 giorni e 11 anni (88,2 % nel braccio treosulfan e 80 % nel braccio busulfan). In questo studio l’alfa non è stato controllato per test multipli. L’incidenza della libertà da mortalità correlata al trapianto/trattamento fino al giorno +100 (endpoint primario) è stata del 100,0 % (IC al 90 % 94,3-100,0 %) nel braccio treosulfan e del 90,0 % (IC al 90 % 80,1-96,0 %) nel braccio busulfan. Dopo 3 anni, la mortalità correlata al trapianto è stata del 3,9% (IC 90% 1,2-12,0%) con treosulfan e del 14,0% (IC 90% 7,8-24,5%) con busulfan. La sopravvivenza globale a 1 anno è stata del 96,1 % (IC al 90 % 88,0 %-98,8 %) con treosulfan e dell’88,0 % con busulfan (IC al 90 % 77,9-93,7 %). Dopo 3 anni, la sopravvivenza globale nel braccio treosulfan è stata del 94,1% (IC 90% 85,4-97,7%) e nel braccio busulfan dell’86,0% (IC 90% 75,5-92,2%). In totale, 2 pazienti (3,9 %) nel braccio treosulfan e 2 pazienti (4,0 %) nel braccio busulfan hanno manifestato disfunzione primaria del trapianto, mentre è stata segnalata disfunzione secondaria del trapianto in 9 pazienti (18,4 %) che erano stati trattati con il condizionamento a base di treosulfan. Nessun caso di fallimento secondario del trapianto è stato segnalato per i pazienti trattati con condizionamento a base di busulfan. L'incidenza del chimerismo completo del tipo del donatore al giorno +28 era paragonabile tra i gruppi. Con il passare del tempo, l’incidenza del chimerismo completo del donatore è diminuita in entrambi i gruppi, mentre il chimerismo completo del donatore è stato meno sostenuto nel gruppo di pazienti trattati con treosulfan.

Farmacocinetica

Treosulfan è un pro-farmaco che viene convertito spontaneamente in condizioni fisiologiche (pH 7,4; 37 °C) in un intermedio monoepossido ed L-diepossibutano, con un’emivita di 2,2 ore.

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, i picchi plasmatici si raggiungono al termine del tempo di

infusione. I livelli plasmatici massimi (Media ± Deviazione standard) in pazienti adulti dopo un’infusione endovenosa di 2 ore di 10, 12, o 14 g/m² di treosulfan erano pari rispettivamente a 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml e 494 ± 126 µg/ml.

Distribuzione

Treosulfan viene rapidamente distribuito nell’organismo; tuttavia la penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica è piuttosto limitata (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Il volume di distribuzione nei pazienti adulti è di circa 20-30 litri. Non è stato osservato un accumulo della dose con il trattamento quotidiano raccomandato in tre giorni consecutivi.

Treosulfan non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

In condizioni fisiologiche (pH 7,4, temperatura 37 °C), il treosulfan farmacologicamente inattivo viene convertito spontaneamente (non per via enzimatica) nell’intermedio monoepossido attivo (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epossibutano-3,4-diol-4-metansolfonato) e infine in L-diepossibutano (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepossibutano).

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di treosulfan si riducono esponenzialmente e sono preferibilmente descritte da un modello bicompartimentale con un processo di eliminazione di primo grado.

L'emivita terminale (T1/2ß) di treosulfan somministrato per via endovenosa (fino a 47 g/m²) è di circa 2 ore. Circa il 25-40 % della dose di treosulfan viene escreto immodificato con le urine entro 24 ore, per quasi il 90 % entro le prime 6 ore dopo la somministrazione.

Linearità/non linearità

L'analisi di regressione dell'area sotto la curva (AUC_0-∞) rispetto alla dose di treosulfan ha indicato una correlazione lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con treosulfan in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale o epatica, poiché tali pazienti sono in genere esclusi da alloHSCT. Circa il 25-40 % di treosulfan viene escreto nelle urine; tuttavia, non si è osservata un’influenza della funzionalità renale sulla clearance renale di treosulfan.

Pazienti pediatrici

Il calcolo della dose convenzionale basato unicamente sulla BSA produce un'esposizione significativamente più elevata (AUC) dei bambini più piccoli e dei lattanti con bassa BSA, rispetto agli adolescenti o agli adulti. Pertanto, la posologia di treosulfan nei pazienti pediatrici deve essere adattata alla BSA (vedere la rubrica «Posologia/impiego»); ciò si traduce in un’esposizione a treosulfan paragonabile nei bambini di tutte le fasce di età, corrispondente a un’esposizione di 3 x 14 g/m² negli adulti.

L’emivita terminale apparente media di treosulfan è risultata paragonabile tra le diverse fasce di età ed era compresa tra 1,3 e 1,6 ore.

La valutazione PK/PD non ha mostrato alcuna variazione significativa del tempo di attecchimento in

funzione dell’AUC.

Dati preclinici

Nei ratti, quattro settimane di trattamento subcronico per via endovenosa hanno determinato variazioni ematologiche in termini di riduzione dei livelli dei leucociti e dei granulociti neutrofili, riduzione del peso relativo della milza e del timo in un quadro di atrofia linfoide e mielosoppressione. Sono stati osservati infiltrati linfoistiocitari nella muscolatura scheletrica e alterazioni istopatologiche della vescica urinaria. Segni di ematuria sono stati riscontrati in misura maggiore negli animali di sesso maschile.

A causa del meccanismo d’azione alchilante, treosulfan si caratterizza come composto genotossico con potenziale cancerogeno. Non sono stati condotti studi specifici di tossicità della riproduzione e dello sviluppo di treosulfan negli animali. Tuttavia, durante il test di tossicità cronica nei ratti è stato osservato un effetto significativo sulla spermatogenesi e sulla funzione ovarica. I dati di letteratura pubblicati riferiscono gonadotossicità di treosulfan nei maschi e nelle femmine di topo prepuberali e uberali.

I dati pubblicati riguardo al trattamento di topi e ratti con L-diepossibutano (il prodotto di trasformazione alchilante di treosulfan) hanno rivelato compromissione della fertilità, dello sviluppo uterino-ovarico e spermatico.

Studi sugli animali giovani

In studi di tossicità su ratti giovani, treosulfan ha indotto un lieve ritardo dello sviluppo fisico e del momento di apertura vaginale nelle femmine. Nei ratti è stata osservata una bassissima penetrazione di treosulfan nella barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di treosulfan nel tessuto cerebrale sono state del 95 %-98 % inferiori rispetto al plasma. Tuttavia, è stata riscontrata un'esposizione circa 3 volte più elevata nel tessuto cerebrale dei ratti giovani, rispetto ai giovani adulti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti. Dopo la ricostituzione con soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %), la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 3 giorni a una temperatura di 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare in frigorifero (2 °C- 8 °C) perché ciò può causare precipitazione.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come per tutte le sostanze citotossiche, devono essere adottate opportune precauzioni durante la manipolazione di treosulfan.

Il medicinale deve essere ricostituito da personale in possesso di adeguata formazione. Nella manipolazione di treosulfan, si devono evitare l’inalazione, il contatto cutaneo o il contatto con le mucose (si raccomanda di utilizzare guanti monouso, occhiali di sicurezza, camice e maschera di protezione adeguati). Le parti del corpo contaminate devono essere accuratamente sciacquate con acqua e sapone, gli occhi devono essere sciacquati con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %). Se possibile, si raccomanda di lavorare su un apposito banco di lavoro di sicurezza, dotato di cappa a flusso laminare, con pellicola assorbente monouso impermeabile ai liquidi. Lo smaltimento degli articoli (siringhe, aghi, ecc.) utilizzati per ricostituire i medicinali citotossici richiede cautela e precauzioni adeguate. Utilizzare raccordi Luer-lock su tutte le siringhe e i set per infusione. Si raccomanda l’uso di aghi di grosso calibro per ridurre al minimo la pressione e la possibile formazione di aerosol. La formazione di aerosol può essere ridotta con l'uso di un ago ventilato.

Il personale in gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione di citotossici.

Istruzioni per la ricostituzione di treosulfan:

1.Treosulfan è ricostituito nel suo contenitore di vetro originale. Le soluzioni ricostituite di treosulfan possono essere combinate in un flaconcino di vetro più grande, in una sacca di PVC o in una sacca di PE.

2.Per evitare problemi di solubilità, riscaldare il solvente, soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45 %), a 25 °C-30 °C (non superiore), ad esempio a bagnomaria.

3.Rimuovere accuratamente la polvere di treosulfan dalla superficie interna del flaconcino mediante agitazione. Questa procedura è molto importante, perché l’inumidimento della polvere che aderisce alla superficie provoca la formazione di grumi. Se ciò accade, agitare energicamente il flaconcino per dissolvere nuovamente i grumi.

4.Ricostituire ogni flaconcino of TRECONDI contenente 1 g di treosulfan in 20 ml di soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45 %) pre-riscaldata (massimo 30 °C), mediante agitazione. Ricostituire ogni flaconcino of TRECONDI contenente 5 g di treosulfan in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45 %) pre-riscaldata (massimo 30 °C), mediante agitazione.

Per la preparazione della soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) è possibile miscelare volumi equivalenti di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) e acqua per preparazioni iniettabili.

La soluzione ricostituita contiene 50 mg di treosulfan per ml e appare come soluzione limpida incolore. Le soluzioni che mostrano segni di precipitazione non devono essere usate.

Treosulfan ha potenziale mutageno e cancerogeno. I residui del medicinale e tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione devono essere eliminati in conformità alle procedure standard applicabili agli agenti antineoplastici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Numero dell'omologazione

67775 (Swissmedic)

Confezioni

1 g, 1 flaconcino (A)

5 g, 1 flaconcino (A)

Titolare dell’omologazione

Ideogen AG, Freienbach

Stato dell’informazione

Ottobre 2024