Celecoxib axapharm

Composizione

Principi attivi

Celecoxib.

Sostanze ausiliarie

Le capsule rigide di Celecoxib axapharm 100 mg e 200 mg contengono i seguenti sostanze ausiliarie:

Lattosio monoidrato: 16.90 mg per capsula rigida di 100 mg o 33.80 mg per capsula rigida di 200 mg.

Sodio laurilsolfato corrisponde a 0.32 mg di sodio per capsula rigida di 100 mg o 0.65 mg di sodio per capsula rigida di 200 mg.

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione

Crospovidone

Povidone K29/32

Magnesio stearato.

L’involucro delle capsule rigide contiene gelatina e biossido di titanio (E171).

L’involucro delle capsule rigide da 200 mg contiene anche ossido di ferro (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida da 100 mg: 1 capsula rigida contiene 100 mg di celecoxib.

Capsula rigida da 200 mg: 1 capsula rigida contiene 200 mg di celecoxib.

Indicazioni/Possibilità d’impiego

Trattamento sintomatico delle infiammazioni e del dolore nell’osteoartrosi, nella poliartrite cronica (artrite reumatoide) e nella spondilite anchilosante (malattia di Bechterew).

Trattamento sintomatico dell’artrite idiopatica giovanile (AIG) in bambini e adolescenti con peso corporeo superiore a 25 kg.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve tenere conto del rischio complessivo del singolo paziente (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Poiché il rischio cardiovascolare della terapia con celecoxib può aumentare con la dose e la durata del trattamento, Celecoxib axapharm deve essere somministrato alla dose minima efficace per un periodo di tempo quanto più breve possibile. La necessità del trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»).

Adulti

Osteoartrosi

La posologia raccomandata è di 200 mg di celecoxib una volta al giorno o di 100 mg di celecoxib due volte al giorno. Una dose da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia in alcuni pazienti con risposta inadeguata. Se entro due settimane dall’aumento della dose non si evidenzia alcun miglioramento dell’efficacia, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg di celecoxib al giorno, suddivisi in due dosi singole. Se necessario, la dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno. Se entro due settimane dall’aumento della dose non si evidenzia alcun miglioramento dell’efficacia, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg, somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi. Un dosaggio più elevato da 400 mg, somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi, può aumentare l’efficacia in pazienti con riduzione insufficiente dei sintomi. Se entro due settimane non si evidenzia alcun miglioramento del beneficio terapeutico, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Negli adulti, la dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg per tutte le indicazioni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il trattamento di pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica clinicamente manifesti (albumina sierica 25-35 g/l) deve essere avviato con la metà della dose raccomandata. Le esperienze in questi pazienti sono limitate ai pazienti con cirrosi epatica (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L’esperienza nell’uso del celecoxib in pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati è limitata. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con cautela (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (>65 anni)

Come nei pazienti più giovani, la dose iniziale deve essere di 200 mg. Se necessario, la dose può essere aumentata a 200 mg 2 volte al giorno. Nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore a 50 kg si raccomanda particolare cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile

Per i bambini e gli adolescenti con peso corporeo >25 kg, la posologia è di 100 mg due volte al giorno.

Per gli adolescenti con peso corporeo >50 kg, la dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno. Se la dose iniziale è ben tollerata, una posologia più elevata da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia in questi adolescenti con riduzione insufficiente dei sintomi. Se entro due settimane non si evidenzia alcun miglioramento del beneficio terapeutico, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche.

I bambini con peso corporeo ≤25 kg non devono assumere il celecoxib.

Non sono disponibili studi sulla sicurezza e sull’efficacia del celecoxib nei bambini per un periodo superiore a 6 mesi o nei pazienti con artrite giovanile sistemica attiva (cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»).

Metabolizzatori lenti del CYP2C9

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C9 noti (determinazione del genotipo o anamnesi/esperienza con altri substrati del CYP2C9) o presunti, il celecoxib deve essere impiegato con cautela. In questi pazienti si deve considerare di iniziare la terapia con la metà della dose minima raccomandata (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Celecoxib axapharm può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. anche «Farmacocinetica, Assorbimento»).

I pazienti che non hanno difficoltà a ingerire le capsule rigide devono assumere le capsule rigide di Celecoxib axapharm intere con un sorso d’acqua.

I pazienti che hanno difficoltà a ingerire le capsule rigide possono aggiungere il contenuto di una capsula rigida di celecoxib a una purea di mela, crema di riso, yogurt o purea di banana. Per fare ciò è necessario versare con cautela l’intero contenuto della capsula rigida su un cucchiaino raso di purea di mela, crema di riso, yogurt o purea di banana (refrigerato o a temperatura ambiente) e assumerlo immediatamente con dell’acqua. Il contenuto della capsula rigida versato sulla purea di mela, sulla crema di riso o sullo yogurt è stabile fino a un massimo di 6 ore se conservato in frigorifero (a 2-8°C). Il contenuto della capsula rigida versato sulla purea di banana non deve essere conservato (nemmeno in frigorifero), ma assunto immediatamente.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Ipersensibilità nota alle sulfonamidi.

Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antinfiammatori non steroidei.

Gravidanza e donne in età fertile, a meno che quest’ultime non utilizzino un metodo contraccettivo sicuro. Negli studi sugli animali condotti su due specie animali sono state osservate malformazioni (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo durante la gravidanza non sono noti, ma non possono essere esclusi.

Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Ulcere gastriche e/o duodenali o emorragie gastrointestinali in atto.

Malattie infiammatorie intestinali (come morbo di Crohn, colite ulcerativa).

Gravi disturbi della funzionalità epatica (cirrosi epatica e ascite).

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/m).

Insufficienza cardiaca (NYHA II-IV).

Malattia coronarica clinicamente accertata e/o malattie cerebrovascolari.

Trattamento del dolore post-operatorio dopo un intervento di bypass coronarico (o utilizzo di macchina cuore-polmone).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti sul tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi o non selettivi della COX-2, possono insorgere in qualsiasi momento ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni, anche senza sintomi premonitori o evidenze anamnestiche.

Alcune di queste complicazioni hanno avuto esito fatale. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con rischio particolarmente elevato di complicazioni gastrointestinali durante il trattamento con FANS: ad es. in pazienti anziani, in pazienti che utilizzano contemporaneamente altri FANS, antiaggreganti piastrinici (come ad es. l’acido acetilsalicilico) o glucocorticoidi, in pazienti che consumano alcol o in pazienti con malattie gastrointestinali come ulcere o emorragie gastrointestinali all’anamnesi. Per ridurre questo rischio, deve essere somministrata la dose minima efficace per il periodo più breve possibile.

Il rischio di effetti collaterali gastrointestinali (ulcere e altre complicazioni) aumenta con l’uso concomitante di celecoxib e acido acetilsalicilico (anche con ASA a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata alcuna differenza significativa nella tollerabilità gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + ASA e antinfiammatori non steroidei (FANS) convenzionali + ASA (cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»).

Anche l’uso concomitante di celecoxib con altri FANS dovrebbe essere evitato.

Effetti sul sistema cardiovasculare

In studi controllati verso placebo è stato riscontrato un aumentato rischio di complicazioni trombotiche cardio- e cerebrovascolari per alcuni inibitori selettivi della COX-2. Non è ancora noto se questo rischio sia correlato direttamente alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS (cfr. «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo con un dosaggio da 200 mg 2 volte al giorno o da 400 mg 2 volte al giorno di celecoxib che ha valutato pazienti con polipi adenomatosi sporadici, è stato osservato, rispetto al placebo, un aumento del numero di eventi cardiovascolari gravi, in particolare di infarto miocardico.

Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con FANS. La sindrome di Kounis comprende sintomi cardiovascolari dovuti a una reazione allergica o di ipersensibilità con restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente portare a un infarto del miocardio.

Poiché il rischio cardiovascolare della terapia con celecoxib può aumentare con la dose e la durata del trattamento, Celecoxib axapharm deve essere somministrato alla dose minima efficace per un periodo di tempo quanto più breve possibile. L’aumento relativo di questo rischio sembra essere simile nei pazienti con e senza malattie cardiovascolari in atto o fattori di rischio. Tuttavia, in termini di incidenza assoluta, i pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio probabilmente sono più a rischio a causa della maggiore frequenza di base. La necessità del trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (cfr. («Posologia/Impiego», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»).

I pazienti con fattori di rischio significativi per l’insorgenza di eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, tabagismo) o arteriopatia occlusiva periferica devono essere trattati con il celecoxib solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Effetti sui reni/ipertensione» e «Proprietà/Effetti»).

Data la mancanza di effetti sui trombociti, gli inibitori selettivi della COX-2 non rappresentano un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche cardiovascolari. Pertanto, un’eventuale terapia anticoagulante non dovrebbe essere interrotta (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Effetti sui reni/ipertensione

In studi clinici con il celecoxib sono stati osservati effetti renali simili a quelli riscontrati con preparati FANS di confronto. Gli effetti renali dei FANS comprendono la ritenzione idrica con edemi e/o l’ipertensione arteriosa e la tossicità renale:

-Ritenzione idrica/edemi: Celecoxib axapharm deve essere utilizzato solo con cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi, in quanto l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può portare a un deterioramento della funzionalità renale e a un aumento della ritenzione di liquidi. Si raccomanda cautela anche nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o ACE-inibitori come pure in caso di aumentato rischio di ipovolemia.

-Ipertensione: Come tutti i FANS, anche il celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento di un’ipertensione esistente, condizioni che possono contribuire ad aumentare la frequenza di eventi cardiovascolari (cfr. anche «Effetti sul sistema cardiovasculare»). I FANS, incluso il celecoxib, devono quindi essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata all’inizio e durante la terapia con celecoxib (cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»).

-Tossicità renale: I FANS, incluso il celecoxib, possono avere effetti nefrotossici. I pazienti maggiormente a rischio di sviluppare tossicità renale sono quelli con funzionalità renale ridotta, insufficienza cardiaca o malattie epatiche nonché i soggetti anziani. Durante il trattamento con celecoxib, questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Reazioni anafilattoidi e reazioni cutanee

Molto raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi e in alcuni casi fatali associate all’uso del celecoxib, tra cui eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da medicamento (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (cfr. «Effetti indesiderati»). In relazione all’assunzione di celecoxib è stato segnalato anche un esantema fisso da medicamenti (FDE), che può manifestarsi in forma più grave con il nome di esantema fisso da medicamenti generalizzato bolloso (GBFDE) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gravi reazioni da ipersensibilità (anafilassi e angioedemi) sono state riportate nei pazienti trattati con celecoxib (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con nota allergia alle sulfonamidi o ad altri medicamenti potrebbero presentare un rischio maggiore di gravi reazioni cutanee o reazioni da ipersensibilità (cfr. «Controindicazioni»). Il rischio per tali reazioni sembra essere massimo all’inizio della terapia, in quanto la maggior parte di queste reazioni si è manifestata nei primi mesi di trattamento. Ai primi segni di eruzioni cutanee, lesioni mucosali o altri segni di reazioni da ipersensibilità, l’assunzione del celecoxib deve essere interrotta.

Effetti sul fegato

Durante la terapia con celecoxib sono stati descritti alcuni casi di reazioni epatiche gravi che includevano, tra l’altro, l’epatite fulminante (in alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (in alcuni casi con esito fatale o con conseguente trapianto di fegato). Nei casi in cui è stato possibile documentare il momento di insorgenza delle reazioni, la maggior parte degli effetti collaterali epatici gravi si è sviluppata entro un mese dall’inizio del trattamento con celecoxib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

I pazienti anziani presentano più frequentemente una funzionalità renale o epatica ridotta e, in particolare, disfunzioni cardiache. Pertanto i pazienti anziani devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica. Se la funzionalità degli organi summenzionati si deteriora durante il trattamento, occorre adottare misure adeguate e considerare un’interruzione della terapia con celecoxib.

Il celecoxib inibisce la citocromossidasi CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose può rendersi necessaria per i medicamenti metabolizzati dal citocromo CYP2D6 e che richiedono un aggiustamento individuale della dose (cfr. «Interazioni»). I pazienti noti per avere un sistema enzimatico CYP2C9 con ridotta attività devono essere trattati con cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Il celecoxib può mascherare la febbre e altri segni di infiammazione.

L’uso concomitante di FANS e anticoagulanti orali aumenta il rischio di emorragie e deve avvenire con cautela. Tra gli anticoagulanti orali figurano il warfarin di tipo cumarinico e gli anticoagulanti orali di nuova generazione (ad es. apixaban, dabigatran e rivaroxaban). Nei pazienti trattati in concomitanza con warfarin o principi attivi simili sono stati segnalati gravi episodi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale. Poiché è stato segnalato un aumento del tempo di tromboplastina (INR), l’anticoagulazione/l’INR nei pazienti che ricevono warfarin di tipo cumarinico devono essere monitorati dopo l’inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib (cfr. «Interazioni»).

Artrite idiopatica giovanile sistemica

I FANS, incluso il celecoxib, devono essere utilizzati solo con cautela nella forma sistemica di AIG a causa del rischio di coagulazione intravascolare disseminata. I pazienti con AIG sistemica trattati con celecoxib devono essere monitorati per lo sviluppo di anomalie ai test di coagulazione.

Le capsule rigide di Celecoxib axapharm da 100 mg e 200 mg contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di celecoxib su altri medicamenti

Citocromo P450 CYP2D6

Il celecoxib è un inibitore del CYP2D6. I livelli plasmatici dei medicamenti che sono substrati di questo enzima possono risultare aumentati in caso di somministrazione concomitante con celecoxib. Tra i medicamenti metabolizzati dal CYP2D6 figurano gli antidepressivi (i triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina = ISRS), i neurolettici e gli antiaritmici.

È possibile che la dose dei substrati del CYP2D6 regolati su base individuale debba essere ridotta all’inizio del trattamento oppure aumentata dopo la fine del trattamento.

La somministrazione concomitante di 200 mg di celecoxib due volte al giorno ha portato ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del CYP2D6) rispettivamente pari a 2.6 volte e 1.5 volte. Questi aumenti erano dovuti all’inibizione esercitata dal celecoxib sul metabolismo del substrato del CYP2D6 tramite il CYP2D6.

Citocromo P450 CYP2C19

Studi in vitro hanno dimostrato che il celecoxib può inibire in misura trascurabile il metabolismo catalizzato dal CYP2C19. La rilevanza clinica di questo risultato in vitro non è nota. Il CYP2C19 metabolizza, tra gli altri, il diazepam, il citalopram e l’imipramina.

Citocromo P450 CYP2C9

Il celecoxib non mostra effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della tolbutamide (substrato del CYP2C9, non omologato in Svizzera) o della glibenclamide.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione, il celecoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg di noretisterone/35 µg di etinilestradiolo).

Sostanze escrete per via renale: metotrexato, litio

Il celecoxib non ha mostrato effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (al dosaggio comunemente utilizzato nelle malattie reumatiche) nei pazienti con artrite reumatoide. Tuttavia, in caso di somministrazione concomitante di celecoxib e metotrexato, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati per la tossicità del metotrexato.

In volontari sani, la somministrazione concomitante di 200 mg di celecoxib due volte al giorno e 450 mg di litio due volte al giorno ha portato ad un aumento medio della concentrazione plasmatica massima di litio (C_max) pari al 16% e della concentrazione plasmatica totale di litio (AUC) pari al 18%. Pertanto, i pazienti trattati con litio devono essere attentamente monitorati quando si inizia o si interrompe il trattamento con il celecoxib.

Effetti di altri medicamenti su celecoxib

Inibitori e induttori del CYP2C9

Poiché il celecoxib è metabolizzato prevalentemente dal CYP2C9, nei pazienti che ricevono fluconazolo, fluvastatina o altri inibitori del CYP2C9 deve essere utilizzata la metà della dose di celecoxib raccomandata. L’uso concomitante di una dose singola da 200 mg di celecoxib e di 200 mg di fluconazolo (un potente inibitore del CYP2C9) una volta al giorno, ha portato ad un aumento della concentrazione plasmatica massima di celecoxib (C_max) pari al 60% e ad un aumento della concentrazione plasmatica totale di celecoxib (AUC) pari al 130%.

L’uso concomitante di induttori del CYP2C9 come, ad esempio, la rifampicina, la carbamazepina e i barbiturici potrebbe ridurre i livelli plasmatici del celecoxib.

Inibitori del CYP3A4

Per il ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica del celecoxib.

Antiacidi

Per gli antiacidi non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica di celecoxib.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti

Nei pazienti che assumono contemporaneamente warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere monitorata la coagulazione del sangue, soprattutto nei primi giorni dopo l’inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib, in quanto questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicazioni emorragiche. I pazienti trattati con anticoagulanti orali devono quindi essere attentamente monitorati per il tempo di tromboplastina (INR), soprattutto nei primi giorni dopo l’inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati descritti casi di emorragia, alcuni con esito fatale, associati a prolungamenti del tempo di tromboplastina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib in concomitanza con warfarin.

Antipertensivi, inclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell’angiotensina II, i diuretici e i betabloccanti

I FANS possono ridurre l’effetto degli antipertensivi, inclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell’angiotensina II, i diuretici e i betabloccanti. Come accade con i FANS, anche la combinazione di celecoxib con gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell’angiotensina II o i diuretici può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, solitamente reversibile, in alcuni pazienti con funzione renale ridotta (ad es. pazienti disidratati o anziani). Pertanto, una combinazione di questo tipo deve essere somministrata con cautela, soprattutto nei pazienti anziani. È necessario provvedere all’adeguata idratazione dei pazienti e considerare un monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e successivamente ad intervalli periodici.

La somministrazione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 e gli ACE-inibitori nei pazienti anziani, nei pazienti ipovolemici o nei pazienti con funzionalità renale ridotta può portare ad un deterioramento della funzionalità renale, inclusa un’eventuale insufficienza renale acuta. Gli effetti sono generalmente reversibili.

Risultati dello studio con lisinopril

In uno studio clinico di 28 giorni condotto in pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg di celecoxib due volte al giorno non ha portato ad un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa sistolica o diastolica media giornaliera rispetto al trattamento con placebo, come evidenziato dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore. Dei pazienti trattati contemporaneamente con 200 mg di celecoxib due volte al giorno, all’ultima visita clinica il 48% è stato classificato come non-responder al lisinopril (definito come pressione arteriosa diastolica misurata con sfingomanometro >90 mmHg o pressione arteriosa diastolica misurata con sfingomanometro >10% rispetto al valore misurato all’inizio dello studio), rispetto al 27% dei pazienti trattati contemporaneamente con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa.

Altre interazioni farmacodinamiche

Ciclosporina e tacrolimus: A causa del loro effetto sulle prostaglandine renali, i FANS somministrati in combinazione con la ciclosporina possono aumentare il rischio di nefrotossicità. Si presume che la somministrazione concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus potenzi l’effetto nefrotossico della ciclosporina e del tacrolimus. Quando il celecoxib è somministrato in combinazione con uno di questi medicamenti è necessario monitorare la funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico: Il celecoxib può essere somministrato insieme all’acido acetilsalicilico a basso dosaggio, ma il celecoxib non rappresenta un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Negli studi clinici è stato dimostrato che, come accade anche con altri FANS, l’uso combinato con acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di ulcerazioni gastrointestinali e di altre complicazioni gastrointestinali rispetto all’uso del solo celecoxib (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embriofetale. I dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto nonché di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’utilizzo di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si presume che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata della terapia.

Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta ad un aumento della perdita pre- e post-impianto e a mortalità embriofetale. Inoltre, aumenti dell’incidenza di varie malformazioni, incluse le malformazioni cardiovascolari, sono stati riportati in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine durante la fase di organogenesi.

Il celecoxib è controindicato in gravidanza e nelle donne che potrebbero dare inizio a una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del celecoxib deve essere interrotta.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo sicuro durante (e fino a 1 settimana dopo) il trattamento.

1° e 2° trimestre: In studi sugli animali (ratti e conigli) è stata osservata tossicità per la riproduzione, inclusa la comparsa di malformazioni (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili studi clinici su donne in gravidanza. I rischi potenziali per gli umani durante la gravidanza non sono noti, ma non possono essere esclusi. Cfr. anche di seguito.

2° e 3° trimestre: I FANS possono causare disturbi della funzionalità renale fetale, che in casi gravi possono portare ad una riduzione del volume di liquido amniotico o ad oligoidramnios. Inoltre, dopo il trattamento nel secondo trimestre è stata riportata stenosi del dotto arterioso. Tali effetti possono verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento e sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nelle donne in gravidanza accidentalmente trattate con celecoxib devono essere attentamente monitorati il volume del liquido amniotico e il cuore fetale.

3° trimestre: Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

-esporre il feto ai seguenti rischi:

-tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

-disturbi della funzionalità renale, che possono evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios.

-esporre la madre e il bambino ai seguenti rischi:

-possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto di antiaggregazione piastrinica che può verificarsi anche a dosi molto basse;

-inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Studi sul ratto hanno evidenziato che il celecoxib è escreto nel latte materno a concentrazioni equivalenti a quelle plasmatiche. Studi condotti in un numero limitato di donne in allattamento hanno dimostrato che il celecoxib è escreto in quantità minime nel latte materno. Pertanto, in via precauzionale, Celecoxib axapharm non deve essere assunto da donne che allattano. Se il trattamento è indispensabile, è necessario ricorrere all’allattamento artificiale.

Fertilità

L’uso del celecoxib può compromettere la fertilità femminile e pertanto non è consigliato nelle donne che desiderano iniziare una gravidanza. In donne con difficoltà di concepimento o che stanno effettuando esami per infertilità occorre prendere in considerazione l’interruzione del celecoxib.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

I pazienti che accusano stordimento, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«Molto comune» (≥1/10),

«Comune» (≥1/100, <1/10),

«Non comune» (≥1/1000, <1/100),

«Raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«Molto raro» (<1/10'000),

«Non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe organica e in ordine di frequenza e riflettono i dati provenienti dalle seguenti fonti:

-Effetti indesiderati con frequenza superiore allo 0.01% e più frequenti di quelli osservati con il placebo, che sono stati riportati in 12 studi clinici controllati verso placebo e/o comparatore attivo della durata massima di 12 settimane di trattamento in pazienti con artrosi attivata e pazienti con artrite reumatoide; i pazienti hanno ricevuto dosi di celecoxib da 100 a 800 mg al giorno. In altri studi con FANS non selettivi come preparati di confronto sono stati trattati circa 7400 pazienti con celecoxib a dosi fino a 800 mg al giorno. Circa 2300 di questi pazienti hanno assunto celecoxib per 1 anno o più. Gli effetti indesiderati osservati per il celecoxib in questi ulteriori studi sono risultati coerenti con gli effetti indesiderati elencati di seguito nei pazienti con artrosi attivata e artrite reumatoide.

-Effetti indesiderati riportati più frequentemente con una dose giornaliera da 400 mg di celecoxib rispetto al placebo in studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi con una durata massima di trattamento di 3 anni (Studio APC e PreSAP, cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica, Sicurezza cardiovascolare, Studi a lungo termine con pazienti con polipi adenomatosi»)^{1, 2}.

-Effetti indesiderati registrati nel periodo di sorveglianza post-marketing, ossia provenienti da segnalazioni spontanee raccolte durante un periodo nel quale è stato trattato con celecoxib un numero stimato di pazienti superiore a 70 milioni (a dosaggi diversi, con durata di trattamento diversa e per indicazioni diverse). Sebbene provengano da segnalazioni successive all’introduzione sul mercato, per stimarne la frequenza sono stati utilizzati i dati degli studi. Le frequenze si basano su una metanalisi cumulativa di studi aggregati rappresentativi di 38'102 pazienti.

Infezioni ed infestazioni

Comune: sinusite, infezione delle vie aeree superiori, infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: pancitopenia⁴.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: peggioramento di un’allergia (ipersensibilità).

Molto raro: shock anafilattico⁴, anafilassi⁴ (reazione anafilattica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: stati di ansia, depressione, stanchezza.

Raro: confusione (stato confusionale), allucinazioni⁴.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini/capogiro, tono muscolare aumentato, cefalea⁴.

Non comune: infarto cerebrale¹, parestesia, sonnolenza.

Raro: atassia, alterazione del gusto.

Molto raro: emorragia intracranica con esito fatale⁴, meningite asettica⁴, peggioramento di un’epilessia⁴, perdita del gusto⁴, perdita dell’olfatto⁴.

Patologie dell’occhio

Non comune: visione annebbiata, congiuntivite⁴.

Raro: emorragia oculare⁴.

Molto raro: occlusione dell’arteria retinica⁴, occlusione della vena retinica⁴.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, capacità uditiva diminuita¹.

Patologie cardiache

Comune: infarto miocardico¹.

Non comune: insufficienza cardiaca, palpitazioni, tachicardia.

Raro: aritmia⁴.

Non nota: sindrome di Kounis.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione¹ (incluso peggioramento di un’ipertensione).

Raro: embolia polmonare⁴, sensazione di calore (rossore)⁴.

Molto raro: vasculite⁴.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: faringite, rinite, tosse, dispnea¹.

Non comune: broncospasmo⁴.

Raro: polmonite⁴.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea⁴, dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito¹, disfagia¹.

Non comune: stipsi, gastrite, stomatite, peggioramento di un’infiammazione gastrointestinale, eruttazione.

Raro: emorragie gastrointestinali⁴, ulcere duodenali, gastriche, esofagee, dell’intestino tenue e crasso, perforazione intestinale, esofagite, melena, pancreatite, comparsa o peggioramento di colite⁴.

Patologie epatobiliari

Non comune: disturbo della funzionalità epatica, enzimi epatici aumentati (incluso aumento di SGOT e SGPT).

Raro: epatite⁴.

Molto raro: insufficienza epatica⁴ (in alcuni casi fatale o con conseguente trapianto di fegato), epatite fulminante⁴ (in alcuni casi fatale), necrosi epatica⁴, colestasi⁴, epatite colestatica⁴, ittero⁴.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito (incluso prurito generalizzato).

Non comune: orticaria, ecchimosi⁴.

Raro: angioedema⁴, alopecia, fotosensibilità.

Molto raro: dermatite esfoliativa⁴, eritema multiforme⁴, sindrome di Stevens-Johnson⁴, necrolisi epidermica tossica⁴, eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS) o sindrome da ipersensibilità⁴, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)⁴, dermatite bollosa⁴.

Non nota: esantema fisso da medicamenti generalizzato bolloso (GBFDE), esantema fisso da medicamenti (FDE).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia⁴.

Non comune: crampi alle gambe.

Molto raro: miosite⁴.

Patologie renali e urinarie

Non comune: valori di creatinina aumentati, azoto ureico ematico (BUN) aumentato.

Raro: insufficienza renale acuta⁴, iponatriemia⁴.

Molto raro: nefrite interstiziale⁴, sindrome nefrosica⁴, glomerulonefrite a lesioni minime⁴.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disturbi mestruali⁴.

Non nota: fertilità femminile ridotta³.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sintomi simil-influenzali (malattia simil-influenzale), edemi periferici/ritenzione di liquidi.

Non comune: edema della faccia, dolore toracico⁴.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: lesioni da trauma (traumatismi).

¹⁾ Effetti indesiderati osservati in studi sulla prevenzione dei polipi. In due studi clinici, i partecipanti sono stati trattati con 400 mg di celecoxib al giorno per un periodo massimo di 3 anni (Studio APC e PreSAP). Degli effetti indesiderati provenienti dagli studi sulla prevenzione dei polipi, questa tabella elenca solo quelli che erano stati già registrati in precedenza nell’ambito della sorveglianza post-marketing o che si sono verificati più frequentemente rispetto a quanto osservato negli studi sull’artrite.

²⁾ Negli studi sulla prevenzione dei polipi si sono verificati anche i seguenti effetti indesiderati precedentemente non noti; in due di questi studi clinici, i partecipanti hanno ricevuto 400 mg di celecoxib al giorno per un periodo massimo di 3 anni (Studio APC e PreSAP):

Comune: angina pectoris, sindrome del colon irritabile, nefrolitiasi, creatinina ematica aumentata, iperplasia prostatica benigna, aumento ponderale.

Non comune: infezione da Helicobacter, Herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezioni gengivali, lipoma, mosche volanti nel vitreo, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia delle emorroidi, defecazione più frequente, ulcerazione della bocca, dermatite allergica, ganglio, nicturia, emorragia vaginale, seno sensibile al dolore, frattura di arto inferiore, sodio ematico aumentato.

³⁾ Le donne che pianificano una gravidanza sono escluse da tutti gli studi. Per questo motivo, non è stato ritenuto utile ricercare la frequenza di questi eventi nella banca dati dello studio.

⁴⁾ Le frequenze si basano su una metanalisi cumulativa di studi aggregati rappresentativi di 38'102 pazienti.

Secondo i dati definitivi già valutati degli studi APC e PreSAP, condotti in pazienti trattati con 400 mg di celecoxib al giorno per un massimo di 3 anni (dati aggregati di entrambi gli studi, cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica» per i risultati dei singoli studi), il tasso di infarti miocardici era di 7.6 per 1000 pazienti più alto (non comune) rispetto al placebo. Per quanto riguarda il totale dei casi di ictus, con celecoxib non sono stati osservati aumenti della frequenza rispetto al placebo.

Uso pediatrico

Nello studio pediatrico rilevante ai fini dell’omologazione (cfr. «Proprietà/Effetti, Farmacodinamica»), in generale sono stati osservati eventi indesiderati simili a quelli osservati negli adulti in studi sull’artrite. I seguenti eventi indesiderati non sono elencati; sono stati classificati dallo sperimentatore come potenzialmente correlati al trattamento con celecoxib nello studio pediatrico rilevante ai fini dell’omologazione: cefalea (11.3%, molto comune), esacerbazione di un’ematuria (0.6%, non comune) e di asma (1 paziente con asma controllato all’inizio dello studio) (0.6%, non comune). Rispetto al naprossene, non si è verificato alcun effetto nocivo evidente sulla crescita e sullo sviluppo in seguito alla somministrazione due volte al giorno di 3 e 6 mg/kg di celecoxib durante lo studio in doppio cieco di 12 settimane.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche di sovradosaggio. Ai volontari sani sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg di celecoxib e dosi multiple fino a di 1200 mg di celecoxib due volte al giorno per 9 giorni. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi.

Trattamento

In caso di eventuale sovradosaggio, devono essere adottate adeguate misure terapeutiche di supporto, come ad es. la lavanda gastrica, il monitoraggio clinico e, se necessario, deve essere avviato un trattamento sintomatico. Dato l’elevato legame alle proteine del celecoxib, probabilmente la dialisi non è un metodo adatto per rimuovere il medicamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M01AH01

Meccanismo d’azione

Il celecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2), quando somministrato per via orale all’interno dell’intervallo posologico clinico (200 mg a 400 mg al giorno). In questo intervallo posologico non è stata osservata alcuna inibizione statisticamente significativa della COX-1 in volontari sani (misurata come inibizione ex vivo della sintesi del trombossano B₂(TxB₂)).

Farmacodinamica

La cicloossigenasi è responsabile della sintesi delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima per cui è stata dimostrata un’induzione da parte di stimoli proinfiammatori. È stato postulato che essa sia responsabile in prima linea della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, delle infiammazioni e della febbre.

Apparentemente la COX-2 svolge anche un ruolo nell’ovulazione, nell’impianto, nell’occlusione del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e delle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzioni cognitive). La COX-2 potrebbe anche essere coinvolta nella guarigione delle ulcere. Nell’uomo, la COX-2 è stata rilevata nel tessuto circostante le ulcere gastriche. Tuttavia, la sua importanza nel processo di guarigione delle ulcere non è stata dimostrata.

La differenza nell’attività antipiastrinica che esiste tra alcuni FANS che inibiscono la COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere di rilevanza clinica nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori della COX-2 riducono la sintesi di prostaciclina sistemica (e quindi probabilmente anche di quella endoteliale) senza influenzare il trombossano piastrinico.

Il celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito che chimicamente presenta delle analogie con altre sulfonamidi non-arilaminiche (ad es. tiazidi, furosemide), ma che si differenzia dalle sulfonamidi arilaminiche (ad es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).

Un effetto dose-dipendente sulla sintesi di TxB2 è stato osservato dopo la somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di piccole dimensioni condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg due volte al giorno (3 volte la dose massima raccomandata), celecoxib non ha avuto effetti sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Efficacia clinica

Sono stati condotti diversi studi clinici che dimostrano l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’artrosi, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Il celecoxib è stato studiato in circa 4200 pazienti nell’ambito di studi clinici controllati (verso gruppo placebo e/o di confronto) della durata massima di 12 settimane per il trattamento delle infiammazioni e del dolore nell’artrosi del ginocchio e dell’anca.

È stato inoltre studiato nell’ambito di studi clinici controllati (studi con gruppo placebo e/o di confronto) della durata massima di 24 settimane per il trattamento delle infiammazioni e del dolore nell’artrite reumatoide in circa 2100 pazienti.

Con una dose giornaliera compresa tra 200 mg e 400 mg, il celecoxib ha alleviato il dolore entro 24 ore dalla somministrazione.

L’uso di celecoxib nel trattamento dei sintomi della spondilite anchilosante è stato studiato in studi clinici della durata massima di 12 settimane, condotti in 896 pazienti vs un gruppo placebo o di confronto attivo. In questi studi, il celecoxib ha dimostrato di alleviare il dolore in modo significativo e di migliorare l’attività globale della malattia e le funzioni meccaniche a dosaggi da 100 mg due volte al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg una volta al giorno.

Artrite idiopatica giovanile (AIG)

In uno studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, 242 pazienti con AIG di età compresa tra i 2 e i 17 anni con AIG con decorso oligoarticolare, oligoarticolare esteso oppure poliarticolare (fattore reumatoide positivo o negativo) e con AIG sistemica (con sintomatologia al momento inattiva) hanno ricevuto i seguenti trattamenti: 3 mg/kg (fino ad un massimo di 150 mg) di celecoxib due volte al giorno; 6 mg/kg (fino ad un massimo di 300 mg) di celecoxib due volte al giorno; 7.5 mg/kg (fino ad un massimo di 500 mg) di naprossene due volte al giorno. I tassi di risposta sono stati misurati utilizzando il criterio Pediatric 30 dell’American College of Rheumatology (ACR), che comprende parametri clinici, tecnici di laboratorio e funzionali dell’AIG. Alla Settimana 12, i tassi di risposta ACR Pediatric 30 erano rispettivamente del 69%, dell’80% e del 67% con la somministrazione di 3 mg/kg di celecoxib, di 6 mg/kg di celecoxib e di naprossene, dimostrando quindi la non inferiorità (non-inferiority) di entrambe le dosi rispetto al naprossene. Un effetto persistente del trattamento è stato osservato durante il periodo di estensione in aperto di 12 settimane dello studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, nel quale 202 pazienti hanno ricevuto da 6 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg di celecoxib due volte al giorno.

L’efficacia e la sicurezza del celecoxib nell’AIG non sono state studiate per un periodo superiore a 6 mesi. Non sono disponibili dati a lungo termine di sicurezza cardiovascolare nei bambini esposti al celecoxib. Non è noto se il rischio nel lungo periodo sia equivalente a quello degli adulti esposti al celecoxib o esposti ad altri FANS selettivi e non selettivi della COX-2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Effetti sul sistema cardiovascolare»).

Sono stati condotti cinque studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, con esami endoscopici del tratto gastrointestinale superiore programmati nel tempo, ai quali hanno partecipato ca. 4500 pazienti che non avevano ulcere (dosi di celecoxib da 50 mg a 400 mg due volte al giorno). In studi di endoscopia della durata di 12 settimane, celecoxib (100-800 mg al giorno) ha evidenziato un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto al naprossene (1000 mg al giorno) e all’ibuprofene (2400 mg al giorno). Il confronto con il diclofenac (150 mg al giorno) non ha fornito dati univoci. In due di questi studi di 12 settimane non sono emerse differenze significative nella frequenza di pazienti con ulcere gastroduodenali accertate mediante endoscopia tra il placebo e celecoxib 200 mg due volte al giorno o 400 mg due volte al giorno.

In uno studio prospettico di sicurezza a lungo termine (durata 6-15 mesi, Studio CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study)), 5800 pazienti con osteoartrite e 2200 pazienti con artrite reumatoide hanno ricevuto 400 mg di celecoxib due volte al giorno (rispettivamente 4 e 2 volte la dose raccomandata per l’osteoartrite e l’artrite reumatoide), 800 mg di ibuprofene tre volte al giorno, o 75 mg di diclofenac due volte al giorno (entrambi a dosaggi terapeutici). Il 22% dei pazienti partecipanti assumeva contemporaneamente acido acetilsalicilico a basse dosi (≤325 mg/giorno) principalmente per la profilassi cardiovascolare. Per l’endpoint primario «ulcere complicate» (definite come emorragia gastrointestinale, perforazione od ostruzione), non sono emerse differenze significative per il celecoxib rispetto all’ibuprofene o al solo diclofenac. Allo stesso modo, per il gruppo FANS combinato non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per quanto riguarda le ulcere complicate (rischio relativo 0.77; intervallo di confidenza al 95% da 0.41 a 1.46, riferito alla durata totale dello studio). Per l’endpoint combinato «ulcere complicate e sintomatiche» l’incidenza è risultata significativamente inferiore nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo FANS (rischio relativo 0.66; intervallo di confidenza al 95% da 0.45 a 0.97), ma non tra celecoxib e diclofenac. I pazienti che assumevano contemporaneamente sia il celecoxib sia l’acido acetilsalicilico a basse dosi hanno mostrato tassi di ulcere complicate quattro volte superiori a quelli osservati con il solo celecoxib. L’incidenza di una riduzione clinicamente significativa dell’emoglobina (>2 g/dl), confermata anche da test di controllo, è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con celecoxib rispetto al gruppo FANS (rischio relativo 0.29; intervallo di confidenza al 95% da 0.17 a 0.48). L’incidenza significativamente più bassa di tali eventi con celecoxib è stata riscontrata con o senza l’uso di acido acetilsalicilico.

In uno studio di sicurezza prospettico, randomizzato, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età ≥60 anni o con anamnesi di ulcere gastroduodenali (sono stati esclusi i pazienti che utilizzavano ASA) (popolazione ITT n = 4484), l’incidenza di «eventi gastrointestinali superiori e/o inferiori clinicamente significativi» (endpoint combinato da più risultati) è stata determinata sulla base di un punteggio di nuova concezione (CSULGIE). Nel gruppo dei pazienti trattati con celecoxib 400 mg (200 mg due volte al giorno) (popolazione ITT n = 2238), l’incidenza è stata di 20 (0.9%); nel gruppo dei pazienti trattati con 150 mg di diclofenac SR (75 mg due volte al giorno) più 20 mg di omeprazolo (una volta al giorno) (popolazione ITT n = 2246), l’incidenza è stata di 81 (3.6%). Solo i parametri «emoglobina ridotta (≥2 g/dl)» e/o «ematocrito ridotto (≥10%)» (di origine gastrointestinale accertata o sospetta) erano inferiori nei pazienti trattati con celecoxib rispetto ai pazienti trattati con diclofenac SR più omeprazolo (0.2% vs 1.1% per l’origine gastrointestinale accertata, p = 0.004; 0.4% vs 2.4% per l’origine gastrointestinale sospetta, p = 0.0001). La percentuale di complicazioni gastrointestinali clinicamente manifeste, come perforazione, ostruzione o emorragia, era molto bassa (4-5 per gruppo), senza alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento.

Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine in pazienti con polipi adenomatosi

Nei pazienti con polipi adenomatosi sporadici sono stati condotti due studi con celecoxib: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Nel periodo di trattamento di tre anni, nello Studio APC è emerso un aumento dose-dipendente della frequenza dell’endpoint combinato (insufficienza cardiovascolare fatale, infarto miocardico o ictus) con il celecoxib rispetto al placebo. Lo Studio PreSAP non ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rischio per lo stesso endpoint combinato.

Nello Studio APC, il rischio relativo rispetto al placebo per lo stesso endpoint combinato era di 3.4 (IC 95% 1.4-8.5) con 400 mg di celecoxib due volte al giorno e di 2.8 (IC 95% 1.1-7.2) con 200 mg di celecoxib due volte al giorno. I dati cumulativi corrispondenti su tre anni erano pari al 3% (20 individui su 671) e del 2.5% (17 persone su 685), rispetto allo 0.9% (6 persone su 679) del placebo. L’aumento dei valori osservato ad entrambi i dosaggi di celecoxib rispetto al placebo era dovuto principalmente ad una maggiore incidenza di infarti miocardici.

Nello Studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per lo stesso endpoint combinato era di 1.2 (IC 95% 0.6-2.4) con 400 mg di celecoxib una volta al giorno. I dati cumulativi su tre anni erano pari al 2.3% (21 persone su 933) rispetto all’1.9% (12 persone su 628) del placebo.

Sicurezza cardiovascolare – Studio a lungo termine sulla prevenzione della malattia di Alzheimer con antinfiammatori

I dati di un altro studio a lungo termine (ADAPT, The Alzheimer’s Disease Anti-infiammatory Prevention Trial) non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (insufficienza cardiovascolare fatale, infarto miocardico o ictus) era di 1.14 (IC 95% 0.61-2.15) con celecoxib 200 mg due volte al giorno.

Studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

Disegno dello studio

Lo Studio PRECISION è stato uno studio in doppio cieco sulla sicurezza cardiovascolare in pazienti con artrosi (OA) o artrite reumatoide (AR) e malattie cardiovascolari o ad alto rischio di svilupparle. Lo studio ha messo a confronto il celecoxib (200-400 mg/giorno) con il naprossene (750-1000 mg/giorno) e l’ibuprofene (1800-2400 mg/giorno). L’endpoint primario dello studio era un endpoint combinato, valutato in modo indipendente secondo la Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), che comprendeva la mortalità cardiovascolare (incl. la morte emorragica), l’infarto miocardico non fatale e l’ictus non fatale. La durata media del trattamento è stata di 20.3 ± 16.0 mesi e quella del follow-up di 34.1 ± 13.4 mesi.

Lo studio è stato progettato con una potenza dell’80% per determinare la non inferiorità. Tutti i pazienti hanno ricevuto esomeprazolo in aperto (20-40 mg) come gastroprotettore. I pazienti che assumevano acido acetilsalicilico a basso dosaggio hanno potuto proseguire il trattamento. Altri endpoint secondari e terziari valutati in modo indipendente comprendevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali.

Risultati

Tabella 1: Popolazione e dose di trattamento

Endpoint primario

Tabella 2. Analisi primaria dell’endpoint APTC combinato valutato in modo indipendente

Il celecoxib ha soddisfatto tutti i requisiti predefiniti di non inferiorità rispetto al naprossene e all’ibuprofene secondo un modello di rischio proporzionale di Cox con fattori di stratificazione. GIi hazard ratio (HR) aggiustati devono essere ≤1.12, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 97.5% e quello dell’IC bilaterale al 95% devono essere ≤1.33.

Endpoint secondari

Tabella 3: Valutazione di altri eventi rilevanti (popolazione ITT)

Farmacocinetica

Assorbimento

Il celecoxib è ben assorbito e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) circa 2-3 ore dopo l’assunzione. L’assunzione con i pasti (cibi ad alto contenuto di grassi) ritarda l’assorbimento di circa 1-2 ore e aumenta la biodisponibilità (AUC) del 10-20%.

Con l’uso a digiuno e a dosi fino a 200 mg due volte al giorno, la C_max e la AUC sono quasi proporzionali alla dose. A dosi più elevate, la C_max e la AUC aumentano in modo meno che proporzionale alla dose. Ciò è probabilmente dovuto alla scarsa solubilità del celecoxib in mezzo acquoso.

Non sono stati effettuati studi sulla biodisponibilità assoluta. In caso di somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 5 giorni di trattamento.

La Tabella 4 mostra i parametri farmacocinetici di celecoxib in volontari sani.

Tabella 4: Riepilogo dei parametri farmacocinetici di celecoxib in volontari sani¹ dopo dosi singole da 200 mg come valore medi (CV%)

¹ Volontari a digiuno (n = 36, età: 19-52 anni)

Negli adulti sani, dopo la somministrazione di celecoxib in capsula rigida intatta, la AUC corrispondeva a quella misurata dopo la somministrazione del contenuto della capsula rigida con la purea di mele. Non sono state osservate alterazioni significative in termini di C_max, T_max o T_½ dopo la somministrazione del contenuto della capsula rigida con la purea di mele.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche a concentrazioni plasmatiche terapeutiche è pari a ca. il 97%. Il celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.

Metabolismo

Il celecoxib è metabolizzato nel fegato per idrossilazione, ossidazione e, in parte, per glucuronidazione. Il metabolismo di fase I è catalizzato principalmente dal citocromo P450 CYP2C9. Solo la sostanza non metabolizzata è farmacologicamente attiva. I principali metaboliti rilevati nel sangue (un alcol primario, l’acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronide) non mostrano alcuna inibizione evidenziabile dell’attività della COX-1 o COX-2.

L’attività del CYP2C9 è ridotta negli individui con polimorfismo genetico che porta ad una ridotta attività enzimatica (ad es. i portatori omozigoti del polimorfismo del CYP2C9*3).

In uno studio di farmacocinetica, volontari sani con genotipo CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3 hanno ricevuto 200 mg di celecoxib una volta al giorno. Negli individui con genotipo CYP2C9*3/*3, la C_max mediana e la AUC_0-24 di celecoxib al settimo giorno erano rispettivamente pari a circa 4 volte e 7 volte quelle degli altri genotipi. In tre diversi studi a dose singola, in un totale di 5 individui con genotipo CYP2C9*3/*3 la AUC_0-24 è aumentata di circa 3 volte rispetto agli individui con metabolismo normale.

La frequenza del genotipo omozigote *3/*3 è probabilmente compresa tra lo 0.3 e l’1.0% nei diversi gruppi etnici.

Il celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti che a causa di una precedente anamnesi o esperienza con altri substrati del CYP2C9 sono noti o presunti metabolizzatori lenti del CYP2C9. Si raccomanda di iniziare la terapia con la metà della dose minima raccomandata (cfr. «Posologia/Impiego» e «Interazioni»).

Eliminazione

Il celecoxib è eliminato principalmente per metabolizzazione. Meno dell’1% della dose somministrata è eliminata in forma immodificata con le urine.

La variabilità interindividuale nell’esposizione al principio attivo varia con fattore 10 circa. All’interno dell’intervallo di dosaggio terapeutico, il celecoxib mostra proprietà farmacocinetiche indipendenti dalla dose e dal tempo. L’emivita di eliminazione è compresa tra le 8 e le 12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai volontari con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica hanno mostrato un aumento medio del 53% della C_max di celecoxib e del 26% della AUC. I valori corrispondenti nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato erano rispettivamente pari al 41% e al 146%. La velocità di metabolizzazione in pazienti con riduzione della funzionalità da lieve a moderata era più strettamente correlata con i loro livelli di albumina. Il trattamento dei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (albumina sierica da 25-35 g/l) deve essere avviato con la metà della dose raccomandata. Non sono stati esaminati pazienti con funzionalità epatica fortemente ridotta (albumina sierica <25 g/l). Il celecoxib è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Disfunzioni renali

Sono disponibili esperienze limitate sull’uso del celecoxib in caso di disturbi della funzionalità renale. La farmacocinetica del celecoxib non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale, ma è improbabile che quest’ultima venga alterata in modo significativo. Ciò nonostante, è necessario usare cautela nel trattamento di pazienti con disturbi della funzionalità renale. L’insufficienza renale grave costituisce una controindicazione.

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica del celecoxib risulta aumentata di circa il 100% nelle donne anziane (età superiore ai 65 anni).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica allo stato stazionario è stata misurata dopo l’assunzione del celecoxib somministrato come sospensione orale a 152 pazienti con artrite idiopatica giovanile (AIG) di età compresa tra i 2 e i 17 anni e con peso corporeo ≥10 kg nel quadro di uno studio clinico. Questi pazienti presentavano una AIG con decorso oligoarticolare, oligoarticolare esteso o poliarticolare (fattore reumatoide positivo o negativo) o una AIG sistemica (con sintomi al momento inattivi). L’analisi farmacocinetica di questo collettivo ha mostrato che la clearance orale (non aggiustata per il peso corporeo) del celecoxib aumenta in modo meno che proporzionale all’aumento del peso corporeo; si prevede che i bambini con peso corporeo di 10 kg e 25 kg abbiano un’eliminazione inferiore rispettivamente del 40% e del 24% rispetto ai pazienti adulti con AR con peso corporeo di 70 kg.

Con la somministrazione due volte al giorno di capsule rigide da 100 mg a pazienti affetti da AIG con peso corporeo >25 kg si dovrebbero raggiungere concentrazioni plasmatiche paragonabili a quelle osservate nello studio clinico che ha dimostrato la non inferiorità del celecoxib rispetto alla somministrazione due volte al giorno di 7.5 mg/kg di naprossene (cfr. «Posologia/Impiego»). Non sono disponibili studi sul celecoxib in bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da AIG, bambini con peso corporeo <10 kg o di durata superiore alle 24 settimane. Le capsule rigide da 100 mg sono esclusivamente per il trattamento di pazienti con peso corporeo >25 kg.

Persone di colore

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici del celecoxib tra pazienti afroamericani anziani e persone di carnagione chiara.

Dati preclinici

I dati non clinici sulla sicurezza basati su studi convenzionali di mutagenicità o cancerogenicità non hanno evidenziato alcun rischio specifico per l’essere umano. In uno studio di tossicità della durata di due anni, è stato osservato, a dosi elevate, un aumento dose-dipendente delle trombosi non surrenali nei ratti maschi.

Il celecoxib somministrato ad una dose orale ≥150 mg/kg/giorno (circa 2 volte l’esposizione umana a 200 mg due volte al giorno in base alla AUC_0-24) ha portato ad un aumento della frequenza di difetti del setto ventricolare (un evento raro) e anomalie fetali come costole fuse e sternebre fuse e malformate, quando i conigli sono stati trattati durante tutta la fase di organogenesi. Un aumento dose-dipendente di ernie diaframmatiche è stato osservato quando i ratti hanno ricevuto il celecoxib a una dose orale ≥30 mg/kg/giorno (circa 6 volte l’esposizione umana a 200 mg due volte al giorno in base alla AUC_0-24) durante la fase di organogenesi. Questi effetti sono attesi dopo l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Nei ratti, l’esposizione al celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha portato ad una perdita pre- e post-impianto e ad una riduzione della sopravvivenza dell’embrione/del feto.

Nei ratti giovani è stato osservato un aumento dell’incidenza di spermatocele con o senza alterazioni secondare come ad es. l’ipospermia epididimale e una dilatazione da minima a lieve dei tubuli seminiferi. Sebbene questi risultati riproduttivi fossero evidentemente correlati al trattamento, non si è verificato un aumento dose-dipendente della frequenza o della gravità. Nei modelli animali con cani giovani o adulti o ratti adulti non sono stati osservati risultati riproduttivi comparabili dopo la somministrazione di celecoxib. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) al riparo dall’umidità nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

68029 (Swissmedic).

Confezioni

Celecoxib axapharm 100 mg: 30 capsule rigide. [B]

Celecoxib axapharm 200 mg: 30, 100 capsule rigide. [B]

Titolare dell’omologazione

axapharm ag, 6340 Baar.

Stato dell’informazione

Giugno 2025.