Sycrest®
Organon GmbH
Composizione
Principi attivi
Asenapina (come maleato).
Sostanze ausiliarie
Gelatina, mannitolo (E421).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Una compressa sublinguale contiene 5 mg o 10 mg di asenapina (come maleato).
5 mg: compresse sublinguali rotonde di colore da bianco a crema con «5» impresso su un lato.
10 mg: compresse sublinguali rotonde di colore da bianco a crema con «10» impresso su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a severi associati a disturbo bipolare I negli adulti. Di norma il trattamento iniziale deve essere intrapreso in un ambiente psichiatrico in regime stazionario (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Se i pazienti rispondono bene all'asenapina e sono stabili, il trattamento degli episodi maniacali acuti può essere proseguito in regime ambulatoriale da medici con esperienza nella terapia di pazienti bipolari.
Non sono disponibili dati sulla profilassi delle fasi o sulla prevenzione di episodi maniacali o depressivi.
Posologia/Impiego
Posologia
In monoterapia, Sycrest deve essere assunto inizialmente a una posologia di 5 mg due volte al giorno. Una dose deve essere assunta al mattino e una dose alla sera. In base alla tollerabilità e all'efficacia clinica individuale, si può aumentare la posologia a 10 mg due volte al giorno. Come terapia di associazione si raccomanda una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, si può aumentare la posologia a 10 mg due volte al giorno.
Istruzioni posologiche speciali
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Sycrest nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate.
Pazienti anziani
Sycrest deve essere impiegato con cautela nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sull'efficacia nei pazienti a partire dai 65 anni di età. I dati sulla farmacocinetica disponibili sono descritti nella sezione «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali».
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Non vi è alcuna esperienza con l'asenapina in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale che hanno una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Non si può escludere la possibilità di un aumento dei livelli plasmatici di asenapina in alcuni pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh), perciò è richiesta cautela. Nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) è stato osservato un incremento di sette volte dell'esposizione all'asenapina. Pertanto Sycrest è controindicato nei pazienti con disturbo severo della funzionalità epatica.
Modo di somministrazione
La compressa deve essere estratta dal blister solo al momento dell'assunzione. La compressa va toccata solo con le mani asciutte. Non si deve premere sulla compressa per estrarla dal blister. Il blister non deve essere tagliato né strappato. Si deve tirare la linguetta colorata ed estrarre delicatamente la compressa. La compressa non deve essere frantumata.
Per assicurare un assorbimento ottimale, la compressa sublinguale di Sycrest deve essere posizionata sotto la lingua fino al completo scioglimento. A contatto con la saliva, la compressa si scioglie in pochi secondi. Le compresse sublinguali di Sycrest non devono essere masticate né deglutite. Nei 10 minuti successivi all'assunzione bisogna evitare di bere e di mangiare.
Se usato in associazione con altri medicamenti, Sycrest deve essere assunto per ultimo.
È necessario assicurarsi che le particolari modalità di assunzione di Sycrest siano state comprese e vengano correttamente eseguite.
Il trattamento con Sycrest non è consigliato in pazienti che non siano in grado di rispettare questo modo di somministrazione, in quanto la biodisponibilità dell'asenapina deglutita è bassa (<2% con una formulazione in compresse orali).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).
Disturbo severo della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).
Avvertenze e misure precauzionali
Date le complesse istruzioni per l'uso (a causa della scarsa biodisponibilità dopo deglutizione della compressa e della conseguente efficacia insufficiente) e visti gli associati controlli dell'assunzione e del decorso necessari, il trattamento iniziale con Sycrest di norma deve essere intrapreso in regime stazionario.
Reazioni di ipersensibilità
In pazienti trattati con asenapina sono state osservate reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi e angioedema. In alcuni casi tali reazioni sono comparse dopo la prima assunzione. Queste reazioni di ipersensibilità comprendevano: anafilassi, angioedema, ipotensione, tachicardia, lingua tumefatta, dispnea, respiro sibilante ed eruzione cutanea.
Suicidio, suicidalità o peggioramento clinico (switch alla sintomatologia depressiva)
I disturbi affettivi bipolari sono correlati a un rischio aumentato di suicidalità (idee suicide, autolesionismo e suicidio o eventi correlati al suicidio). È necessario prestare attenzione a segni indicativi di idee suicide o di comportamenti suicidi, monitorarli e prendere in considerazione un trattamento adeguato.
Il rischio di idee suicide o tentativi di suicidio è maggiore nei pazienti con anamnesi di comportamento suicida o idee suicide. In letteratura è stata descritta una serie di altri fattori di rischio, per es. anche effetti collaterali extrapiramidali dei neurolettici, come l'acatisia. Il rischio di suicidalità sussiste finché non si perviene a una remissione significativa. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessità di sorvegliare la comparsa di sintomatologia depressiva iniziale, idee suicide, comportamento suicida e intenti autolesionistici, e di consultare subito un medico se compaiono sintomi di questo genere.
Per Sycrest non sono disponibili dati per una valutazione sufficiente del rischio di switch.
Non sono disponibili dati sulla prevenzione di episodi maniacali o depressivi.
Pazienti anziani (>65 anni di età) con demenza
Sycrest non è omologato per il trattamento di sintomi psicotici o disturbi comportamentali in pazienti con demenza, pertanto non è raccomandato per l'uso in questo gruppo di pazienti.
In studi randomizzati e controllati con placebo su una popolazione di pazienti con demenza è stato osservato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari indesiderati di circa tre volte durante il trattamento con alcuni antipsicotici atipici. Non è noto quale sia il meccanismo che determina tale aumento del rischio. Non è possibile escludere un corrispondente aumento del rischio per altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Da una metanalisi su antipsicotici atipici è emerso un rischio di morte più elevato per i pazienti anziani con psicosi da demenza in terapia con questi medicamenti rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo.
Sindrome neurolettica maligna
La sindrome neurolettica maligna (SNM) è caratterizzata da ipertermia, rigore muscolare, instabilità delle funzioni autonomiche, coscienza alterata e livelli sierici di creatinfosfochinasi aumentati. In corso di terapia con neurolettici, asenapina inclusa, è stata riferita la comparsa di sindrome neurolettica maligna. Come ulteriori segni clinici possono comparire mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.
Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di sindrome neurolettica maligna, Sycrest deve essere sospeso.
Crisi epilettiche
In studi clinici sono state riferite occasionalmente crisi epilettiche durante il trattamento con asenapina. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di malattia epilettica o che presentano disturbi correlati a crisi epilettiche, Sycrest deve essere usato con cautela.
Ipotensione ortostatica
Soprattutto all'inizio del trattamento, l'asenapina può indurre ipotensione ortostatica e sincope, probabilmente a causa della sua azione antagonista sul recettore α1 adrenergico. Soprattutto i pazienti anziani sono a rischio di ipotensione ortostatica (vedere «Effetti indesiderati»). In studi clinici sono stati riferiti occasionalmente casi di sincope durante il trattamento con Sycrest. Sycrest deve essere usato con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti con malattie cardiovascolari note (per es. insufficienza cardiaca, infarto cardiaco o ischemia cardiaca, disturbi della conduzione cardiaca), disturbi cerebrovascolari o condizioni che predispongono il paziente all'ipotensione (per es. disidratazione e ipovolemia).
Discinesia tardiva
I medicamenti con azione antagonista sul recettore della dopamina sono stati messi in correlazione con l'induzione di discinesie tardive, caratterizzate da movimenti ritmici involontari, prevalentemente della lingua e/o del viso. In studi clinici sono stati occasionalmente riferiti casi di discinesia tardiva durante il trattamento con asenapina. La comparsa di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per la discinesie tardive. Se in un paziente in terapia con Sycrest si manifestano segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la sospensione del trattamento.
Iperprolattinemia
In alcuni pazienti trattati con Sycrest sono stati osservati livelli di prolattina aumentati. In studi clinici sono stati riferiti pochi effetti indesiderati correlati a livelli di prolattina aumentati.
Intervallo QT
Gli effetti di Sycrest sull'intervallo QT/QTc sono stati indagati in uno studio sul QT. A 151 pazienti con schizofrenia clinicamente stabili sono state somministrate due volte al giorno dosi di Sycrest da 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg o placebo. Misurazioni ECG sono state eseguite all'inizio dello studio (basale), durante l'intera fase di dosaggio e allo stato stazionario. A queste posologie di Sycrest sono stati riscontrati prolungamenti dell'intervallo QT da 2 a 5 msec rispetto al placebo.
Occorre usare cautela quando si prescrive Sycrest a pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT e quando si usa Sycrest in associazione ad altri medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT.
Iperglicemia e diabete mellito
Durante il trattamento con asenapina sono state riferite occasionalmente iperglicemia ed esacerbazione di un diabete noto in anamnesi. È consigliabile sottoporre ad adeguato monitoraggio clinico i diabetici e i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito.
Disfagia
I neurolettici sono stati correlati a dismotilità esofagea e aspirazione. Casi di disfagia sono stati occasionalmente riferiti in pazienti trattati con Sycrest.
Termoregolazione
Ai neurolettici è stato correlato un disturbo della capacità dell'organismo di ridurre la temperatura corporea interna. In base agli studi clinici non sembra che l'uso di asenapina sia correlato a disturbi clinicamente rilevanti della termoregolazione. Si raccomanda l'opportuna cautela quando si prescrive Sycrest a pazienti esposti a situazioni che possono contribuire all'aumento della temperatura corporea interna, per es. allenamento intenso, esposizione a calore estremo, assunzione concomitante di medicamenti ad attività anticolinergica o predisposizione alla disidratazione.
Pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) l'esposizione all'asenapina è di sette volte superiore. Pertanto Sycrest è controindicato in questi pazienti.
Malattia di Parkinson e demenza con corpi di Lewy
Per entrambi i quadri clinici sussiste un rischio aumentato di sindrome neurolettica maligna e una sensibilità aumentata ai neurolettici. La sintomatologia della sensibilità aumentata può includere, oltre ai sintomi extrapiramidali, anche confusione, sonnolenza e instabilità posturale con frequenti cadute. I medici devono ponderare rischi e benefici quando prescrivono neurolettici, Sycrest incluso, a pazienti con malattia di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB).
Cadute
L'asenapina può causare effetti collaterali quali sonnolenza, ipotensione ortostatica, vertigini e sintomi extrapiramidali, che possono condurre a cadute e, di conseguenza, a fratture ossee o altre lesioni. Se sussiste un rischio di caduta, prima di prescrivere asenapina il paziente deve essere opportunamente valutato.
Interazioni
A causa dell'azione primaria dell'asenapina sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere «Effetti indesiderati»), è richiesta cautela nell'uso con altri medicamenti ad azione centrale. I pazienti devono essere avvisati di non consumare alcool durante il trattamento con Sycrest.
Possibili effetti di altri medicamenti su Sycrest
L'asenapina viene eliminata principalmente mediante glucuronazione diretta operata dall'UGT1A4 e tramite metabolismo ossidativo da parte degli isoenzimi del citocromo P450 (soprattutto CYP1A2). Sono stati studiati i possibili effetti degli inibitori e di un induttore di vari di questi sistemi enzimatici sulla farmacocinetica dell'asenapina, in particolare fluvoxamina (inibitore del CYP1A2), paroxetina (inibitore del CYP2D6), imipramina (inibitore del CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibitore del CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (induttore del CYP3A4/1A2) e valproato (inibitore dell'UGT). A eccezione della fluvoxamina, nessuno dei medicamenti interagenti ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica dell'asenapina.
L'uso concomitante di 5 mg di asenapina in singola dose e di 25 mg di fluvoxamina due volte al giorno ha condotto a un aumento dell'AUC dell'asenapina del 29%. Si presume che l'uso della dose terapeutica intera di fluvoxamina produca un incremento ancora maggiore della concentrazione plasmatica di asenapina. Pertanto l'uso concomitante di asenapina e fluvoxamina richiede cautela.
Possibili effetti di Sycrest su altri medicamenti
A causa della sua azione antagonista sul recettore α1-adrenergico con il potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), Sycrest può potenziare l'azione di determinati antipertensivi.
L'asenapina può antagonizzare l'effetto della levodopa e degli agonisti della dopamina. Se questa associazione è ritenuta necessaria, si deve prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento.
Studi in vitro indicano che l'asenapina inibisce debolmente il CYP2D6. Studi clinici di interazione, che hanno indagato gli effetti dell'inibizione del CYP2D6 da parte dell'asenapina, hanno portato ai seguenti risultati:
·Dopo l'uso concomitante di destrometorfano e asenapina in soggetti sani è stato determinato il quoziente destrorfano/destrometorfano (DX/DM) quale marcatore dell'attività del CYP2D6. Il trattamento con 5 mg di asenapina due volte al giorno ha ridotto leggermente il quoziente DX/DM a 0,43, il che è indicativo di un'inibizione del CYP2D6. Nello stesso studio, il trattamento con 20 mg di paroxetina al giorno ha ridotto il quoziente DX/DM a 0,032.
·In uno studio separato, l'uso concomitante di 75 mg di imipramina in singola dose e di 5 mg di asenapina in singola dose non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita desipramina (un substrato del CYP2D6).
·La somministrazione concomitante di 20 mg di paroxetina (substrato e inibitore del CYP2D6) in singola dose e di 5 mg di asenapina due volte al giorno in 15 soggetti sani di sesso maschile ha quasi raddoppiato l'esposizione alla paroxetina.
In vivo, l'asenapina sembra essere al massimo un debole inibitore del CYP2D6. Tuttavia l'asenapina può potenziare gli effetti inibenti della paroxetina sul suo metabolismo.
Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante di Sycrest e medicamenti che sono sia substrati sia inibitori del CYP2D6.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Finora non sono disponibili esperienze sufficienti con l'uso di Sycrest nelle donne in gravidanza. In studi sperimentali sugli animali, l'asenapina non si è dimostrata teratogena. In studi sperimentali sugli animali sono stati osservati effetti tossici sulla madre e sull'embrione (vedere «Dati preclinici»).
Effetti non teratogeni
I neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso Sycrest) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza dopo il parto. Questi sintomi nei neonati possono includere agitazione, tono muscolare insolitamente aumentato o diminuito, tremore, sonnolenza, respirazione difficoltosa o problemi nella nutrizione. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati.
Queste complicanze possono essere di diverso grado di severità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri i neonati sono stati posti sotto osservazione in terapia intensiva o hanno avuto bisogno di un'ospedalizzazione più lunga.
Sycrest non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario. Se nel corso della gravidanza si rende necessaria la sospensione del trattamento, questa deve essere il meno possibile brusca.
Allattamento
Nei ratti l'asenapina è stata escreta nel latte durante l'allattamento. Non è noto se l'asenapina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Si raccomanda che le donne che assumono Sycrest non allattino al seno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Data la sua azione centrale, Sycrest può pregiudicare considerevolmente le attività che richiedono una mente vigile. Pertanto, i pazienti non devono condurre veicoli né utilizzare macchine finché la relativa sensibilità individuale non è stata accertata e la capacità di condurre veicoli non è stata verificata e giudicata idonea.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati riferiti più frequentemente negli studi clinici durante il trattamento con asenapina sono stati sonnolenza e ansia. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Per altri effetti collaterali gravi vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
Elenco degli effetti indesiderati
L'incidenza degli effetti indesiderati associati alla terapia con asenapina è riportata di seguito. L'elenco si basa sugli effetti indesiderati riferiti durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing.
Tutti gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: neutropenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni allergiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: peso aumentato, appetito aumentato.
Non comune: iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Molto comune: ansia (10,5%).
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza (11,5%).
Comune: distonia, acatisia, discinesia, parkinsonismo, sedazione, capogiro, disturbo del gusto.
Non comune: sincope, crisi convulsiva, disturbo extrapiramidale, disartria, sindrome delle gambe senza riposo.
Raro: sindrome neurolettica maligna.
Patologie dell'occhio
Raro: disturbo dell'accomodazione.
Patologie cardiache
Non comune: bradicardia sinusale, blocco di branca, intervallo QT prolungato nell'ECG, tachicardia sinusale.
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: embolia polmonare.
Patologie gastrointestinali
Comune: ipoestesia orale, nausea, scialorrea.
Non comune: lingua tumefatta, disfagia, glossodinia, parestesia orale, lesioni della mucosa orale (ulcerazioni, eruzione vescicolare e infiammazione).
Patologie epatobiliari
Comune: alanina aminotransferasi aumentata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: rigidità muscolare.
Raro: rabdomiolisi.
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Frequenza non nota: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi da astinenza nel neonato.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuale, amenorrea.
Raro: ginecomastia, galattorrea.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Sintomi extrapiramidali (EPS)
Negli studi clinici, l'incidenza di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con asenapina è risultata superiore rispetto al placebo (15,4% contro 11,0%).
Negli studi a breve termine (6 settimane) sulla schizofrenia sembra sussistere una relazione dose-risposta per l'acatisia nei pazienti trattati con asenapina. A posologie più elevate il parkinsonismo è comparso più frequentemente.
Aumento ponderale
Negli studi combinati di breve e lungo termine sulla schizofrenia e sulle fasi maniacali del disturbo bipolare, la variazione media del peso corporeo in corso di terapia con asenapina è stata di 0,8 kg. Negli studi a breve termine sulla schizofrenia, la percentuale di partecipanti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ponderale ≥7% dal basale all'endpoint) è stata del 5,3% per l'asenapina rispetto al 2,3% per il placebo. Negli studi a breve termine sulle fasi maniacali del disturbo bipolare con dosaggio flessibile, la percentuale di partecipanti con aumento ponderale clinicamente significativo (aumento ponderale ≥7% dal basale all'endpoint) è stata del 6,5% per l'asenapina rispetto allo 0,6% per il placebo.
Ipotensione ortostatica
L'incidenza dell'ipotensione ortostatica è stata del 4,1% nei partecipanti anziani rispetto allo 0,3% nella popolazione complessiva degli studi di fase 2 e 3.
Enzimi epatici
Aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi epatiche alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sono stati osservati di frequente, soprattutto all'inizio del trattamento.
Ulteriori risultati
Eventi cerebrovascolari sono stati riferiti in pazienti trattati con asenapina. Tuttavia non esistono evidenze di incidenza superiore a quella attesa negli adulti tra i 18 e i 65 anni di età.
L'asenapina ha proprietà anestetiche locali. Ipoestesia orale e parestesia orale possono comparire subito dopo l'assunzione e di solito si risolvono entro 1 ora.
Nel post-marketing sono state segnalate reazioni di ipersensibilità severe in pazienti trattati con asenapina, inclusi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, lingua tumefatta e gonfiore della gola (edema della faringe).
Cadute
Possono verificarsi cadute come conseguenza di uno o più effetti collaterali quali sonnolenza, ipotensione ortostatica, vertigini o sintomi extrapiramidali.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Nel programma con asenapina sono stati riferiti pochi casi di posologia eccessiva. Le dosi segnalate stimate erano comprese tra 15 e 400 mg. Nella maggior parte dei casi non era chiaro se l'asenapina fosse stata assunta per via sublinguale. Gli effetti indesiderati messi in correlazione con il trattamento includevano agitazione, confusione, acatisia, distonia orofacciale, sedazione e reperti ECG asintomatici (bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, disturbo di conduzione).
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di una posologia eccessiva con Sycrest. Non esiste un antidoto specifico per Sycrest. Si deve considerare la possibilità che siano coinvolti più medicamenti. Occorre effettuare un monitoraggio cardiovascolare per rilevare l'eventuale comparsa di aritmie. Le misure in caso di posologia eccessiva devono concentrarsi su una terapia di supporto con mantenimento di un'ossigenazione e di una respirazione adeguate, e sul trattamento dei sintomi. Ipotensione e collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate quali infusioni e/o simpaticomimetici (non si devono usare adrenalina e dopamina in quanto una beta-stimolazione può peggiorare l'ipotensione in caso di blocco alfa indotto da Sycrest). In caso di sintomi extrapiramidali severi si devono somministrare anticolinergici. Fino al suo ristabilimento il paziente deve essere strettamente monitorato e sorvegliato.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N05AH05
Meccanismo d'azione/Farmacodinamica
Il meccanismo d'azione dell'asenapina – come pure di altri medicamenti efficaci nel disturbo bipolare – non è completamente chiaro. Tuttavia, sulla base della sua farmacologia a livello recettoriale, si presume che l'efficacia dell'asenapina sia mediata da una combinazione di attività antagoniste sui recettori D2 e 5-HT2A. Anche le attività su altri recettori, per esempio 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 e α2-adrenergico probabilmente contribuiscono agli effetti clinici dell'asenapina.
Efficacia clinica
Efficacia clinica nel disturbo bipolare I
L'efficacia dell'asenapina nel trattamento di un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare I con o senza caratteristiche psicotiche (DSM-IV) è stata valutata in due studi in monoterapia a dosaggio flessibile, di disegno simile, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e principio attivo (olanzapina), della durata di tre settimane, condotti rispettivamente su 488 e 489 pazienti. Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri diagnostici indicati nella 4a edizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) per un episodio maniacale (DSM-IV 296.4x) o misto (DSM-IV 296.6x) di disturbo bipolare I in atto; inoltre, allo screening e al basale raggiungevano un valore ≥20 sulla Young Mania Rating Scale (Y-MRS). I pazienti a cicli rapidi sono stati esclusi da questi studi. L'asenapina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell'arco di 3 settimane. Le stime puntuali [IC 95%] per la variazione dal basale all'endpoint nella Y-MRS secondo l'analisi LOCF nei due studi sono state le seguenti:
-11,5 [-13,0, -10,0] per l'asenapina contro -7,8 [-10,0, -5,6] per il placebo e -14,6 [-16,1, -13,1] per l'olanzapina;
-10,8 [-12,3, -9,3] per l'asenapina contro -5,5 [-7,5, -3,5] per il placebo e -12,6 [-14,1, -11,1] per l'olanzapina.
Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata osservata già il giorno 2.
I pazienti che hanno preso parte ai due studi cardine della durata di tre settimane sono stati osservati per altre 9 settimane in uno studio di estensione. In questo studio è stato dimostrato il mantenimento dell'effetto durante l'episodio dopo 12 settimane del trattamento randomizzato.
In uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, con disegno a gruppi paralleli e con dosaggi fissi, della durata di 3 settimane, condotto su 367 pazienti con disturbo bipolare I e un episodio maniacale acuto o misto in atto, e nel quale 126 pazienti sono stati trattati con placebo, 122 con asenapina 5 mg due volte al giorno (BID) e 119 con asenapina 10 mg BID, è stata confermata l'ipotesi primaria di efficacia. Entrambe le posologie di asenapina (5 mg BID e 10 mg BID) sono state superiori al placebo e hanno dimostrato un miglioramento significativo del valore totale Y-MRS al giorno 21, misurato come variazione dal basale in confronto al placebo. La differenza tra asenapina 5 mg BID e placebo nella variazione media dei minimi quadrati dal basale al giorno 21 del valore totale Y-MRS è stata di -3,5 punti (intervallo di confidenza IC al 95% non corretto [-6,3, -0,7]; valore p, corretto per la molteplicità = 0,0136). La differenza tra asenapina 10 mg BID e placebo nella variazione media dei minimi quadrati dal basale al giorno 21 del valore totale Y-MRS è stata di -4,0 punti (intervallo di confidenza IC al 95% non corretto [-6,9, -1,2]; valore p, corretto per la molteplicità = 0,0100). Una differenza statisticamente significativa tra asenapina e placebo è stata osservata già il giorno 2. In questo studio controllato a breve termine con dosaggio fisso non è stato dimostrato alcun beneficio ulteriore della posologia 10 mg BID rispetto alla posologia 5 mg BID.
In uno studio di dodici settimane, controllato con placebo, condotto su 326 pazienti che presentavano un episodio maniacale o misto di disturbo bipolare I con o senza caratteristiche psicotiche, risultati parzialmente non-responder al litio o al valproato in monoterapia per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'uso aggiuntivo di asenapina come terapia concomitante ha prodotto un'efficacia superiore, rispetto alla monoterapia con litio o valproato, nel ridurre i sintomi maniacali nella terza settimana (stime puntuali [IC 95%] per la variazione dal basale all'endpoint nella Y-MRS secondo l'analisi LOCF: -10,3 [-11,9, -8,8] per l'asenapina e -7,9 [-9,4, -6,4] per il placebo) e nella dodicesima settimana (-12,7 [-14,5, -10,9] per l'asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] per il placebo).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo assunzione sublinguale, l'asenapina viene assorbita rapidamente, con picchi di concentrazione plasmatica raggiunti entro 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di 5 mg di asenapina per via sublinguale è del 35%. La biodisponibilità assoluta dell'asenapina deglutita è bassa (<2% con una formulazione in compresse orali). L'assunzione di acqua alcuni minuti (2 e 5) dopo l'assunzione di asenapina ha causato una diminuzione dell'esposizione all'asenapina (rispettivamente del 19% e 10%). Pertanto si deve evitare di mangiare e bere nei 10 minuti successivi all'assunzione (vedere «Posologia/impiego – Modo di somministrazione»).
Distribuzione
L'asenapina viene distribuita rapidamente e ha un volume di distribuzione elevato (circa 1700 l), che è indice di un'alta distribuzione extravascolare. L'asenapina si lega in percentuale elevata (95%) alle proteine plasmatiche, tra cui albumina e α1-glicoproteina acida.
Metabolismo
L'asenapina viene ampiamente metabolizzata. La glucuronazione diretta (mediata da UGT1A4), l'ossidazione mediata dal citocromo P450 (principalmente CYP1A2, con partecipazione di 2D6 e 3A4) e la demetilazione sono le principali vie metaboliche dell'asenapina. In uno studio in vivo condotto nell'uomo con asenapina radiomarcata, l'asenapina-N+-glucuronide era il principale metabolita, correlato al principio attivo, presente nel plasma; inoltre sono stati rilevati N-desmetilasenapina, N-desmetilasenapina-N-carbamoil-glucuronide e asenapina immodificata in quantità minori. L'azione di Sycrest è principalmente dovuta al composto genitore.
L'asenapina è un debole inibitore del CYP2D6. L'asenapina non induce alcuna attività del CYP1A2 o del CYP3A4 negli epatociti umani in coltura. L'assunzione concomitante di asenapina e inibitori, induttori o substrati noti di queste vie metaboliche è stata indagata in numerosi studi sulle interazioni tra medicamenti (vedere «Interazioni»).
Eliminazione
L'asenapina è una sostanza dalla clearance elevata e dopo somministrazione endovenosa presenta una clearance di 52 l/h. In uno studio sull'equilibrio di massa, la maggior parte della dose radiomarcata è stata rilevata nelle urine (circa il 50%) e nelle feci (circa il 40%). Solo una minima percentuale (5-16%) è stata escreta nelle feci come composto genitore immodificato. Dopo una fase di distribuzione iniziale più rapida, l'emivita di eliminazione dell'asenapina è di circa 24 ore.
Linearità/non linearità
L'aumento della posologia da 5 a 10 mg due volte al giorno (aumento del doppio) genera un incremento inferiore a quello lineare (di 1,7 volte) dell'esposizione e della concentrazione massima. Il fatto che Cmax e AUC aumentino meno che proporzionalmente rispetto alla dose va probabilmente ricondotto alla limitata capacità di assorbimento della mucosa orale in caso di assunzione sublinguale.
Con l'assunzione due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni. Complessivamente, la farmacocinetica dell'asenapina allo stato stazionario è comparabile alla farmacocinetica di una singola dose.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Insufficienza epatica
La farmacocinetica dell'asenapina era comparabile nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh), compromissione moderata (classe B di Child-Pugh) e funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) è stato osservato un incremento di sette volte dell'esposizione all'asenapina (vedere «Controindicazioni»).
Insufficienza renale
La farmacocinetica dell'asenapina dopo una singola dose da 5 mg era comparabile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di diverso grado e nei pazienti con funzionalità renale normale.
Non vi è alcuna esperienza con l'asenapina in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale che hanno una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani (tra i 65 e gli 85 anni di età), l'esposizione all'asenapina è di circa il 30% più alta rispetto ad adulti più giovani.
Sesso
Da un'analisi farmacocinetica di popolazione non risultano evidenze di differenze genere-specifiche nella farmacocinetica dell'asenapina.
Appartenenza etnica
In un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati individuati effetti clinicamente rilevanti dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica dell'asenapina.
Fumo
Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che il fumo (induttore del CYP1A2), non esercita alcun effetto sulla clearance dell'asenapina. In uno studio specifico, il fumo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell'asenapina durante l'assunzione sublinguale di 5 mg in singola dose.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza/tossicità cronica
Studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane hanno evidenziato soprattutto effetti farmacologici dose-limitanti come la sedazione. Inoltre sono stati osservati effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e disturbi del ciclo sessuale.
Nel cane, dosi elevate somministrate per via orale hanno indotto epatotossicità, che non è stata osservata dopo somministrazione endovenosa a lungo termine.
L'asenapina mostra una certa affinità per i tessuti contenenti melanina. Tuttavia in vitro l'asenapina non ha dimostrato fototossicità. Inoltre, l'esame istopatologico degli occhi dei cani dopo la somministrazione a lungo termine di asenapina non ha rilevato alcun segno di tossicità oculare, dimostrando l'assenza di rischio fototossico.
Genotossicità/cancerogenicità
In una batteria di test l'asenapina non ha dimostrato alcuna genotossicità. In studi sulla cancerogenicità sottocutanea nel ratto e nel topo non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di tumori.
Tossicità per la riproduzione
L'asenapina non ha compromesso la fertilità nel ratto e non si è dimostrata teratogena nel ratto e nel coniglio. In studi di tossicità per la riproduzione è stata riscontrata embriotossicità nel ratto e nel coniglio. L'asenapina ha causato una lieve tossicità materna e un piccolo ritardo nello sviluppo scheletrico fetale. Dopo somministrazione orale in coniglie gravide durante l'organogenesi, l'asenapina ha avuto effetti negativi sul peso corporeo alla dose elevata di 15 mg/kg due volte al giorno. A questa posologia il peso corporeo fetale è diminuito. Quando l'asenapina è stata somministrata per via endovenosa a coniglie gravide, non sono stati osservati segni di embriotossicità. Nel ratto è stata osservata tossicità embriofetale (aumento del numero di aborti post-impianto, diminuzione del peso corporeo fetale e formazione ossea ritardata) dopo somministrazione orale o endovenosa durante l'organogenesi e durante l'intera gestazione. Un aumento della mortalità neonatale è stato osservato nella prole di femmine di ratto trattate durante la gestazione e l'allattamento. Uno studio in cui i piccoli sono stati scambiati tra le madri ha consentito di concludere che le perdite peri- e postnatali indotte dall'asenapina sono causate da danni ai piccoli piuttosto che dal comportamento di cura alterato delle madri.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità e non conservare a temperature superioria 30°C. Non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
62073 (Swissmedic)
Confezioni
Sycrest 5 mg: 60 compresse sublinguali [B]
Sycrest 10 mg: 60 compresse sublinguali [B]
Titolare dell’omologazione
Organon GmbH, Lucerna
Stato dell'informazione
Aprile 2023
Sycrest-OG-8274-HMV4-RCN100001044-CH