Rivotril®
Composizione
Principi attivi
Clonazepam
Sostanze ausiliarie
Rivotril concentrato e solvente per soluzione iniettabile/per infusione
Concentrato: etanolo, acido acetico (E 260), alcol benzilico (E 1519), glicole propilenico (E 1520)
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili
1 ml di Rivotril concentrato contiene 159,0 mg di etanolo, 30 mg di alcol benzilico e 801,3 mg di glicole propilenico.
Rivotril compresse, 0,5 mg
Lattosio, amido di mais, amido pregelatinizzato, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), talco, magnesio stearato
1 compressa di Rivotril 0,5 mg contiene 40,0 mg di lattosio.
Rivotril compresse, 2,0 mg
Lattosio, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato
1 compressa di Rivotril 2,0 mg contiene 121,5 mg di lattosio.
Rivotril gocce orali, soluzione
Aroma di pesca, saccarina sodica, blu brillante (E 133), acido acetico (E 260), glicole propilenico (E 1520)
1 ml di Rivotril gocce (corrispondente a 25 gocce) contiene 0,63 mg risp. 0,0274 mmol di sodio e 979,8 mg di glicole propilenico.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Rivotril concentrato e solvente per soluzione iniettabile/per infusione
Concentrato (1 fiala da 1 ml): 1 mg di clonazepam per 1 ml
Solvente (1 fiala da 1 ml): acqua per preparazioni iniettabili
Rivotril compresse, 0,5 mg
Compresse arancione chiaro con linea di frattura, divisibili: 0,5 mg di clonazepam
Le compresse sono divisibili lungo la linea di frattura per il dosaggio parziale.
Rivotril compresse, 2 mg
Compresse bianche con linea di frattura a croce, divisibili: 2,0 mg di clonazepam
Le compresse sono divisibili lungo la linea di frattura a croce per il dosaggio parziale.
Rivotril gocce orali, soluzione
Soluzione orale: 2,5 mg di clonazepam/ml (corrispondenti a 25 gocce; 1 goccia corrisponde a 0,1 mg di clonazepam)
Indicazioni/possibilità d’impiego
La maggior parte delle forme cliniche di epilessia del neonato e del bambino, in particolare le assenze tipiche e atipiche (sindrome di Lennox), sindrome di West, crisi tonico-cloniche generalizzate, primarie o secondarie.
Rivotril e.v. o i.m. è il medicamento di elezione in tutte le forme di status epilepticus.
Rivotril è inoltre indicato nel trattamento dell’epilessia nell’adulto e nelle crisi focali.
Posologia/impiego
Osservazioni generali
La posologia di Rivotril deve essere stabilita caso per caso in funzione della risposta clinica, della tollerabilità e dell’età del paziente.
Per facilitare il dosaggio, Rivotril compresse 0,5 mg può essere diviso in due parti mentre Rivotril compresse 2 mg può essere diviso in due o quattro parti. Ai fini della divisione, tenere la compressa con la linea di frattura rivolta verso l’alto e premere verso il basso.
Prima di aggiungere Rivotril a una terapia antiepilettica esistente, occorre considerare che ciò potrebbe causare l’aumento di effetti indesiderati.
Dose abituale
Per ottenere un adeguamento ottimale della dose, si raccomanda di utilizzare le gocce per i neonati e le compresse da 0,5 mg nei bambini. La linea di frattura presente nelle compresse da 0,5 mg facilita l’uso della dose più bassa negli adulti all’inizio del trattamento.
L’effetto di una singola dose orale di Rivotril inizia entro 30-60 minuti dall’assunzione e si mantiene per 6-8 ore nei bambini e 8-12 ore negli adulti. L’effetto di una dose e.v. si instaura immediatamente e perdura per 2-3 ore.
Trattamento orale
Per evitare la comparsa di effetti indesiderati all’inizio del trattamento, è particolarmente importante aumentare progressivamente la dose giornaliera (compresse o gocce) finché non sia stata raggiunta la dose di mantenimento necessaria al paziente.
Rivotril gocce viene somministrato con un cucchiaio, mescolato con acqua, tè o succo di frutta. Le gocce non devono essere mai versate direttamente in bocca dal flacone. Dopo ogni apertura del flacone, controllare che il contagocce sia saldamente inserito nel collo del flacone.
Lattanti e bambini fino ai 10 anni di età (o fino a 30 kg di peso corporeo)
La dose iniziale è di 0,01-0,03 mg per kg di peso corporeo/die, suddivisa in 2-3 somministrazioni al giorno. Questa dose può essere aumentata di non più di 0,25-0,5 mg ogni tre giorni, fino a raggiungere una dose di mantenimento giornaliera di 0,05-0,1 mg/kg di peso corporeo al giorno, o fino a ottenere il controllo delle crisi oppure fino a quando gli effetti indesiderati precludano un ulteriore aumento.
Nei bambini, la dose massima giornaliera da non superare è di 0,2 mg per kg di peso corporeo al giorno.
Se è stato prescritto Rivotril gocce, somministrarlo con un cucchiaio e mescolare le gocce a scelta con acqua, tè o succo di frutta.
Bambini di età superiore a 10 anni (o con peso corporeo superiore a 30 kg)
Sulla base del dosaggio stabilito per i bambini fino a 10 anni di età (cfr. sopra) e per gli adulti (cfr. sotto), la dose iniziale raccomandata è di 1-1,5 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni. La dose può essere aumentata di 0,25-0,5 mg ogni tre giorni fino a raggiungere la dose di mantenimento individuale di 3-6 mg/die.
Adulti
La dose iniziale non deve superare 1,5 mg/die, suddivisa in 3 somministrazioni. Questa dose può essere aumentata di 0,5 mg ogni tre giorni, fino a ottenere un controllo adeguato delle crisi o fino a quando gli effetti indesiderati precludano un aumento. La dose di mantenimento deve essere adattata individualmente per ogni singolo paziente, in base alla risposta clinica. In generale, è sufficiente una dose di mantenimento di 4-8 mg al giorno. Negli adulti, la dose terapeutica massima da non superare è di 20 mg/die.
La dose giornaliera iniziale deve essere suddivisa in tre somministrazioni uguali. Se sono necessarie assunzioni non equamente ripartite, la dose maggiore deve essere assunta la sera. La dose di mantenimento giornaliera andrebbe raggiunta preferibilmente entro 1-3 settimane di trattamento. Dopo il raggiungimento della dose di mantenimento, la dose giornaliera può essere assunta la sera, in un’unica somministrazione.
Trattamento parenterale
Istruzioni posologiche speciali
Il principio attivo clonazepam può essere assorbito da sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) e da sacche e set per infusione in poliuretano (PUR) e silicone, causando una potenziale riduzione della concentrazione di clonazepam fino al 50%. Ciò può verificarsi in particolare quando le sacche preparate vengono conservate per 24 o più ore in un ambiente caldo o se vengono utilizzati sistemi di tubi lunghi o velocità di infusione lente. Nell’infusione di Rivotril occorre prestare cautela se si utilizzano sia sacche e set per infusione contenenti PVC/PUR/silicone che sacche e set non contenenti queste sostanze.
Per l’infusione di Rivotril, si raccomanda di evitare le sacche e i set per infusione contenenti PVC/PUR/silicone e di utilizzare invece contenitori in vetro oppure, in caso di utilizzo di sacche contenenti PVC, di infondere la soluzione immediatamente, a una velocità di ≥ 60 ml/ora entro 4 ore. La durata dell’infusione non deve superare le 8 ore.
Per evitare irritazioni locali delle vene, il concentrato da 1 ml con 1 mg di principio attivo può essere utilizzato esclusivamente dopo l’aggiunta di 1 ml di solvente. La siringa per iniezione contiene quindi una soluzione iniettabile pronta all’uso da 2 ml con 1 mg di principio attivo (concentrazione: 0,5 mg/ml). Preparare la soluzione iniettabile immediatamente prima dell’uso. La somministrazione endovenosa deve avvenire molto lentamente, in una vena di diametro sufficiente e sotto costante monitoraggio dell’EEG, della respirazione e della pressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre assolutamente evitare un’iniezione intrarteriosa a causa del rischio di necrosi e delle relative conseguenze.
Iniezione/infusione endovenosa per il trattamento dello status epilepticus
Lattanti e bambini: iniezione endovenosa lenta di mezza fiala (0,5 mg) o infusione e.v. Non superare la dose massima di clonazepam di 0,62 mg/kg di peso corporeo al giorno (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali – Glicole propilenico»).
Adulti: iniezione endovenosa lenta di 1 fiala (1 mg) o infusione e.v.
Ove necessario, questa dose può essere ripetuta, eventualmente sotto forma di infusione e.v.; 1-4 mg sono normalmente sufficienti a risolvere lo status. Nell’adulto, non si deve superare la velocità di iniezione di 0,25-0,5 mg/min (0,5-1,0 ml della soluzione diluita/min) e la dose massima totale di 10 mg (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per evitare precipitazioni, Rivotril può essere diluito per l’infusione in rapporto di 1 fiala (fiala di principio attivo da 1 mg) per almeno 85 ml (ossia 3 fiale in almeno 250 ml) con le seguenti sostanze: sodio cloruro 0,9%; sodio cloruro 0,45% + glucosio 2,5%; glucosio 5% e 10%. Queste miscele restano stabili per 24 ore a temperatura ambiente.
Per la diluizione non può essere utilizzato sodio bicarbonato perché causa precipitazioni (cfr. «Altre indicazioni, Incompatibilità»).
Iniezione intramuscolare
La somministrazione intramuscolare deve essere riservata a casi eccezionali o casi in cui la somministrazione e.v. non sia possibile (dopo la somministrazione i.m.: tmax = circa 3 ore).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Sono disponibili dati limitati derivanti da studi clinici con clonazepam su pazienti di età superiore a 65 anni affetti da epilessia.
Nei pazienti anziani deve essere impiegata la dose più bassa possibile (cfr. la rubrica «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e l’incremento della dose deve essere effettuato con particolare attenzione.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La sicurezza e l’efficacia di clonazepam in pazienti con insufficienza renale non sono state studiate; in base ai criteri farmacocinetici, non è comunque necessario alcun adeguamento della dose in questi pazienti (cfr. anche «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con grave insufficienza epatica non possono essere trattati con Rivotril (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). I pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata devono ricevere la dose più bassa possibile.
Rivotril può essere somministrato insieme a uno o più degli altri medicamenti antiepilettici. In questo caso, il dosaggio di ciascun medicamento deve essere adeguato per ottenere l’effetto ottimale.
Come per tutti gli antiepilettici, anche la somministrazione di Rivotril non può essere interrotta bruscamente, bensì il dosaggio deve essere ridotto gradualmente (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Controindicazioni
Rivotril non può essere utilizzato in caso di:
-ipersensibilità nota a clonazepam o a una delle sostanze ausiliarie del medicamento
-insufficienza respiratoria grave
-insufficienza epatica grave
-dipendenza nota da medicamenti, droghe o alcol
-miastenia grave.
Rivotril fiale contiene alcol benzilico come conservante. Poiché vi sono state segnalazioni di disturbi neuropsichici e a carico di sistemi di organo multipli associati all’alcol benzilico, Rivotril fiale non può essere utilizzato nei neonati, in particolare nei prematuri.
Avvertenze e misure precauzionali
Avvertenze
In generale
Durante il trattamento con clonazepam può verificarsi una perdita di efficacia.
Si pùo verificare un aumento paradosso della frequenza delle crisi o convulsioni di nuovo tipo. In caso di trattamento concomitante con altri medicamenti o anticonvulsivanti ad azione centrale, è necessario un dosaggio individuale particolarmente accurato (cfr. anche «Interazioni»). Un trattamento concomitante con valproato e clonazepam può provocare uno stato di assenza.
Gli anticonvulsivanti, fra i quali Rivotril, non devono essere interrotti bruscamente poiché ciò potrebbe causare uno status epilepticus nei pazienti epilettici. Qualora sia necessaria una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento, occorre procedere gradualmente.
In caso di atassia spinale o cerebellare, clonazepam può essere utilizzato solo con particolare cautela.
L’impiego dell’antagonista delle benzodiazepine Anexate® (principio attivo: flumazenil) non è indicato in pazienti con epilessia che hanno ricevuto un trattamento con benzodiazepine. L’antagonismo dell’effetto delle benzodiazepine può causare convulsioni in questi pazienti.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Le benzodiazepine possono concorrere all’insorgenza di encefalopatia epatica in pazienti con grave insufficienza epatica. Pertanto, clonazepam non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Particolare cautela va riservata al trattamento con Rivotril di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata che devono quindi ricevere la dose più bassa possibile.
Bambini e adolescenti
Rivotril fiale non può essere impiegato nei neonati, in particolare nei prematuri, a causa del contenuto di alcol benzilico (cfr. «Alcol benzilico»).
Soprattutto nei lattanti e nei bambini piccoli Rivotril può causare un aumento della produzione di saliva o di secrezioni bronchiali; quindi, occorre particolare attenzione nel mantenere le vie respiratorie pervie.
Dipendenza
Il trattamento con benzodiazepine come il clonazepam può condurre a dipendenza fisica e psicologica già con l’impiego a dosi terapeutiche. Il rischio aumenta in presenza di dosi elevate, periodo di trattamento prolungato e in particolare in pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol, medicamenti o droghe, o di anomalie della personalità o di altre patologie psichiche gravi. Nelle persone con consumo multiplo di droghe è stato riferito abuso. Rivotril deve essere impiegato solo con estrema cautela in pazienti con anamnesi di abuso di alcol o droghe (cfr. anche «Interazioni» e «Posologia eccessiva»).
In caso di dipendenza fisica, un termine brusco del trattamento può essere accompagnato da manifestazioni di astinenza.
Manifestazioni di astinenza/Sintomi di astinenza
Durante il trattamento a lungo termine, i sintomi d’astinenza possono svilupparsi dopo un uso prolungato, specialmente con dosi elevate o se la dose giornaliera viene ridotta rapidamente o se il trattamento viene interrotto bruscamente. I sintomi possono manifestarsi con agitazione, disturbi del sonno e ansia, diarrea, ansia estrema, tensione, irrequietezza, modificazioni dell’umore, confusione e irritabilità, che possono essere associati alla patologia sottostante. Nei casi gravi, possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione o allucinazioni. Poiché il rischio di sintomi d’astinenza è maggiore dopo l’interruzione improvvisa del trattamento, la sospensione brusca del medicamento deve essere evitata e il trattamento, anche se solo di breve durata, deve essere terminato attraverso una riduzione graduale della dose giornaliera.
Assunzione concomitante di alcol/sostanze deprimenti del SNC
L’uso concomitante di Rivotril con alcool e/o con sostanze con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato. Tale uso concomitante potrebbe aumentare gli effetti clinici di Rivotril, tra i quali possibile sedazione profonda fino al coma o alla morte e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (cfr. anche le rubriche «Interazioni» e «Posologia eccessiva»).
Storia clinica di abuso di alcol, droghe e medicamenti
È stato riferito abuso di Rivotril in presenza di dipendenza da molteplici sostanze che creano dipendenza. Rivotril deve essere impiegato solo con estrema cautela in pazienti con storia nota di abuso di alcol, medicamenti o droghe.
In caso di intossicazione acuta con alcol o droghe, Rivotril deve essere impiegato solo con particolare cautela.
Psicosi e depressione
Le benzodiazepine non sono indicate per il trattamento primario della malattia psicotica.
I pazienti con una storia di depressione o di tentato suicidio devono essere tenuti sotto stretta osservazione.
Reazioni psichiatriche e «paradosse»
È noto che, quando si usano le benzodiazepine, possono verificarsi reazioni paradosse, come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti inappropriati ed altri effetti indesiderati sul comportamento (cfr. la rubrica «Dati post-marketing»). Qualora ciò si verificasse, l’uso del medicamento deve essere interrotto. Le reazioni paradosse si manifestano con maggiore probabilità nei bambini, negli adolescenti e negli anziani ed è pertanto necessario un accurato dosaggio individuale in questi gruppi di pazienti.
Amnesia
L’uso delle benzodiazepine a dosi terapeutiche può causare amnesia anterograda e il rischio aumenta con i dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati a comportamenti anomali.
Apnea del sonno
Le benzodiazepine non sono raccomandate nei pazienti con apnea del sonno, per i possibili effetti aggiuntivi sulla depressione respiratoria. L’apnea del sonno sembra essere più comune nei pazienti con epilessia e deve quindi essere tenuta in considerazione la relazione tra apnea del sonno, il verificarsi di crisi convulsive e l’ipossia post-ictale, alla luce della depressione respiratoria e della sedazione indotta da benzodiazepine. Pertanto, Rivotril deve essere utilizzato nei pazienti epilettici con apnea del sonno solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.
Patologie respiratorie
La dose di Rivotril deve essere aggiustata con particolare cura sulla base dei requisiti individuali nei pazienti con preesistente malattia dell’apparato respiratorio (ad es. malattia polmonare ostruttiva cronica). Gli effetti sull’apparato respiratorio possono essere aggravati da una preesistente ostruzione delle vie aeree o da danno celebrale o in caso di precedente somministrazione di altri medicamenti in grado di deprimere la respirazione.
Porfiria
Rivotril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con porfiria, perché potrebbe avere un effetto porfirogenico.
Misure precauzionali per l’uso
Somministrazione parenterale
Per la somministrazione e.v., occorre scegliere una vena con un diametro sufficientemente grande e l’iniezione deve essere molto lenta e sotto monitoraggio respiratorio e pressorio (cfr. anche «Avvertenze per la manipolazione»). In base alla situazione clinica, si raccomanda il monitoraggio continuo dell’EEG. Negli adulti, la velocità dell’iniezione non deve superare 0,25-0,5 mg (0,5-1 ml di soluzione iniettabile pronta) al minuto (cfr. anche «Posologia/impiego»). In caso di somministrazione veloce o di vene con lume piccolo, aumenta il rischio di tromboflebite che può causare a sua volta una trombosi.
Assunzione orale
Le gocce non devono essere mai versate direttamente in bocca dal flacone. Dopo ogni apertura del flacone, controllare che il contagocce sia saldamente inserito nel collo del flacone.
Intolleranza al lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Rivotril compresse.
Etanolo
Rivotril, concentrato per soluzione iniettabile/per infusione contiene 159 mg di alcol (etanolo) per fiala, corrispondenti al 20,2% vol. La quantità contenuta in una fiala corrisponde a meno di 4 ml di birra o 2 ml di vino.
L’esigua quantità di alcol in una fiala non ha effetti apprezzabili.
Alcol benzilico
Rivotril, concentrato per soluzione iniettabile contiene 30 mg di alcol benzilico per fiala. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. L’impiego di alcol benzilico per via endovenosa è stato associato a effetti collaterali gravi e decessi nei neonati («sindrome di Gasping»). Non è nota la quantità minima di alcol benzilico in grado di causare tossicità. Esiste un rischio aumentato nei bambini piccoli in seguito all’accumulo. A causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica») utilizzare con cautela e, solo ove assolutamente necessario, grandi quantità, in particolare in persone con insufficienza epatica o renale.
Sodio
Rivotril gocce contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (1 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio».
Glicole propilenico
Rivotril gocce contiene 979,8 mg di glicole propilenico per ml di soluzione.
Rivotril concentrato per soluzione iniettabile/per infusione contiene 801.3 mg di glicole propilenico per fiala. Pertanto, nei bambini fino ai 5 anni di età, non si deve superare una dose massima giornaliera di clonazepam di 0.62 mg/kg di peso corporeo al giorno, in modo da non superare la dose massima giornaliera di glicole propilenico di 500 mg/kg di peso corporeo al giorno.
L’uso concomitante di un substrato dell’alcol deidrogenasi – come l’etanolo – può indurre gravi effetti collaterali nei neonati ed effetti collaterali nei bambini al di sotto dei 5 anni di età.
Il glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione o lo sviluppo in animali o umani; tuttavia, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Di conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere valutata caso per caso.
Il monitoraggio clinico è necessario per i pazienti con insufficienza renale o epatica a causa di vari effetti indesiderati attribuiti al glicole propilenico come disturbo della funzionalità renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disturbo della funzionalità epatica.
Ad alti dosaggi o con un uso prolungato di glicole propilenico, sono stati riportati diversi eventi indesiderati come iperosmolarità, acidosi lattica, disturbo della funzionalità renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta, cardiotossicità (aritmia, ipotensione), patologie del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni), depressione respiratoria, dispnea, disturbo della funzionalità epatica, reazioni emolitiche (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria, insufficienza multiorgano.
Pertanto, nei bambini di età superiore ai 5 anni, possono essere impiegate dosi superiori a 500 mg/kg/die, che tuttavia devono essere valutate caso per caso.
Gli effetti indesiderati sono normalmente reversibili dopo l’interruzione del glicole propilenico; in casi gravi può rendersi necessaria un’emodialisi.
È necessario un monitoraggio clinico.
Interazioni
Rivotril può essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antiepilettici. L’aggiunta di un ulteriore medicamento al regime terapeutico di un paziente deve prevedere sempre un’accurata valutazione della risposta clinica a causa di effetti indesiderati come sedazione e apatia. In tal caso, la dose di ciascun medicamento deve essere adeguata per ottenere l’effetto ottimale desiderato.
Interazioni farmacocinetiche
L’uso concomitante di induttori degli enzimi epatici come i barbiturici e di antiepilettici come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina e, in misura minore, anche valproato, può aumentare la clearance di clonazepam, riducendone le concentrazioni plasmatiche fino al 38%.
Rivotril può influenzare la concentrazione di fenitoina.
Poiché clonazepam e fenitoina si influenzano reciprocamente, si è stabilito che la concentrazione di fenitoina, quando utilizzata in concomitanza con Rivotril, resta invariata, aumenta o diminuisce in base al dosaggio e ai fattori specifici del paziente. Rivotril non induce gli enzimi responsabili del proprio metabolismo. Ad eccezione del CYP3A4, gli enzimi coinvolti nel metabolismo di Rivotril non sono stati chiaramente identificati. Gli inibitori del CYP3A4 (es. fluconazolo) possono ridurre il metabolismo di Rivotril e portare a concentrazioni ed effetti esagerati.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina, come la sertralina (debole induttore del CYP3A4), la fluoxetina (inibitore del CYP2D6) e l’antiepilettico felbamato (inibitore del CYP2C19, induttore del CYP3A4), non alterano i parametri farmacocinetici di clonazepam in caso di associazione.
Interazioni farmacodinamiche
La combinazione di Rivotril con acido valproico può raramente condurre allo stato di assenza. Quando Rivotril è usato in associazione a medicamenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, possono aumentare gli effetti collaterali come l’effetto sedativo e la depressione cardiorespiratoria.
L’alcol deve essere evitato nei pazienti che ricevono Rivotril (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per le avvertenze relative ad altre sostanze che deprimono il SNC, incluso l’alcol, consultare anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».
In caso di terapie combinate con medicamenti che agiscono sul SNC, il dosaggio di ciascun medicamento deve essere aggiustato in modo da ottenere l’effetto ottimale.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Rivotril non deve essere somministrato in gravidanza, salvo quando sia strettamente necessario. Qualora Rivotril venga prescritto a una paziente in età fertile, occorre avvertirla di rivolgersi immediatamente al medico se pianifica o sospetta una gravidanza. Si può supporre che la gravidanza in sé e un’interruzione brusca del trattamento possano portare a un peggioramento dell’epilessia.
Clonazepam attraversa la barriera placentare.
Gli studi sperimentali eseguiti con gli animali hanno mostrato che Rivotril ha effetti indesiderati sul feto (palatoschisi, apertura palpebrale, fusione delle sternebre e difetti degli arti, cfr. anche «Dati preclinici»); tuttavia, non sono stati condotti studi controllati sull’uomo.
Secondo gli studi preclinici, non è da escludere che clonazepam possa causare malformazioni congenite. Esistono segnalazioni di casi di malformazioni e ritardo mentale in bambini esposti prima della nascita a sovradosaggio e tossicità con benzodiazepine. Dalle valutazioni epidemiologiche vi è evidenza che gli anticonvulsivanti abbiano effetto teratogeno. In ogni caso, è difficile determinare, sulla base dei reports epidemiologici pubblicati, quale principio attivo o combinazione di principi attivi sia responsabile dei difetti nei neonati. Esiste anche la possibilità che altri fattori, ad esempio fattori genetici o la stessa condizione epilettica, possano essere più importanti della terapia farmacologica nel portare a difetti della nascita.
Qualora il trattamento con Rivotril sia irrinunciabile, occorre impiegare la dose più bassa possibile efficace per il controllo delle crisi. Ciò è importante soprattutto nel primo trimestre di gravidanza. Possibilmente, va evitata la combinazione con altri anticonvulsivanti.
Se, per motivi urgenti, Rivotril deve essere impiegato in uno stadio tardivo della gravidanza o durante il travaglio, si devono prevedere effetti conseguenti per il nascituro (es. irregolarità del battito cardiaco) o del neonato (es. lieve insufficienza respiratoria, ipotermia, ipotonia e insufficiente riflesso di suzione risp. ipotonia del lattante).
I neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine per periodi prolungati durante la gravidanza possono sviluppare una dipendenza fisica. Sono stati riportati sintomi di astinenza nei neonati.
Allattamento
Poiché passa nel latte materno, Rivotril non deve essere assunto durante l’allattamento al seno. In caso di indicazione stringente, occorre interrompere l’allattamento al seno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Rivotril ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Anche con un uso corretto, Rivotril può modificare notevolmente la reattività in misura tale da compromettere la capacità di partecipazione alla circolazione stradale o la capacità di impiego di macchine. Il consumo concomitante di alcol aumenta la compromissione. Pertanto, la conduzione di veicoli e l’impiego di macchine o altre attività pericolose devono essere evitate del tutto, o almeno nei primi giorni di trattamento. La decisione su ogni singolo caso spetta al medico curante, in considerazione della reazione individuale e del rispettivo dosaggio (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti di Rivotril sono riferibili alle classi sistemiche organiche delle patologie del sistema nervoso e dei disturbi psichiatrici. Finora, circa il 50% dei pazienti ha accusato sonnolenza e circa il 30% dei pazienti atassia. Turbe del comportamento sono state rilevate nel 25% dei pazienti circa. Questi effetti indesiderati sono generalmente transitori e scompaiono spontaneamente nel corso del trattamento o con la riduzione del dosaggio. Possono essere parzialmente evitati aumentando lentamente la dose all’inizio del trattamento. Qualora nel corso del trattamento con Rivotril insorgessero reazioni paradosse, occorre valutare un’interruzione graduale del trattamento (cfr. la sezione «Dati post-marketing»).
Possono manifestarsi dipendenza e manifestazioni di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’impiego di benzodiazepine a dosi terapeutiche può causare amnesia anterograda e il rischio aumenta con i dosaggi elevati. Gli effetti amnesici possono essere associati a comportamenti anomali.
In pazienti trattati con benzodiazepine sono state riferite cadute e fratture. Il rischio aumenta in caso di uso concomitante di sedativi (incluse le bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.
Può insorgere una depressione respiratoria, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa di Rivotril. Questo effetto può essere potenziato da un’ostruzione delle vie respiratorie o da un danno cerebrale preesistente e dopo impiego di altri medicamenti ad azione depressiva della respirazione e si può prevenire generalmente con un accurato aggiustamento della dose in base alle esigenze individuali.
Con l’impiego di Rivotril è stata riportata insufficienza cardiaca, incluso l’arresto cardiaco.
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza in base alla seguente convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100), <1/10,) non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10‘000, <1/1000), molto raro (<1/10‘000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
I dati derivano dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: anafilassi
Non nota: reazioni allergiche
Disturbi psichiatrici
Raro: modificazioni della libido, impotenza
Non nota: disturbi dello stato emotivo e dell’umore, confusione e disorientamento, depressioni (che possono essere anche associate alla patologia sottostante), reazioni paradosse come irrequietezza (agitazione), eccitabilità, irritabilità, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, disturbi del sonno, delirio, collera, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, effetti amnesici con comportamento inappropriato e altri effetti indesiderati sul comportamento. Le reazioni paradosse sono più probabili nei bambini e negli anziani.
Dipendenza e sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema nervoso
Comune: deficit di concentrazione, stanchezza (fatica), spossatezza, sonnolenza, rallentamento delle reazioni, ipotonia muscolare, vertigini e atassia.
Raro: cefalea
Non nota: amnesia anterograda, sonnolenza e stordimento. In particolare, nelle terapie prolungate o ad alti dosaggi possono insorgere disturbi reversibili come insicurezza motoria e dell’andatura (atassia), disturbi della vista (visione doppia, nistagmo) ed eloquio rallentato o non chiaro (disartria).
È possibile un aumento della frequenza delle crisi in alcune forme di epilessia durante il trattamento a lungo termine.
Patologie dell‘occhio
Comune: nistagmo
Non nota: diplopia che può insorgere in caso di terapie prolungate o ad alto dosaggio. Questo effetto è reversibile.
Patologie cardiache
Non nota: insufficienza cardiaca, incluso arresto cardiaco
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: depressione respiratoria, angioedema, edema laringeo, dolore toracico
Patologie gastrointestinali
Raro: nausea e sintomi epigastrici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: orticaria, prurito, rash, perdita transitoria di capelli e alterazione della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: ipotonia muscolare, spesso debolezza muscolare
Questi effetti sono di norma transitori e generalmente scompaiono spontaneamente in corso di trattamento o con la riduzione del dosaggio. Possono essere parzialmente prevenuti incrementando il dosaggio lentamente all’inizio del trattamento.
Patologie renali e urinarie
Raro: incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro: disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Se l’iniezione viene eseguita velocemente o il diametro della vena è troppo piccolo, sussiste il rischio di tromboflebite che a sua volta può portare a trombosi.
A causa della presenza di alcol benzilico, possono insorgere reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non nota: cadute e fratture
Bambini e adolescenti
Patologie endocrine
Non nota: sviluppo precoce reversibile di caratteristiche secondarie sessuali nei bambini (pubertà precoce incompleta)
Disturbi psichiatrici
Non nota: l‘insorgenza di reazioni paradosse è più probabile nei bambini (e negli anziani).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: nei lattanti e nei bambini piccoli Rivotril può causare un aumento della produzione di saliva e di secrezioni bronchiali. Quindi particolare attenzione deve essere posta nel mantenere le vie respiratorie pervie.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Le benzodiazepine comunemente causano sonnolenza, insicurezza motoria e dell’andatura (atassia), eloquio rallentato o non chiaro (disartria) e nistagmo. Un sovradosaggio di Rivotril, se assunto da solo, è raramente pericoloso per la vita, ma può determinare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e coma. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Con concentrazioni plasmatiche superiori a quelle terapeutiche può verificarsi nei pazienti un aumento della frequenza delle convulsioni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica, Assorbimento»). Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine possono potenziare le patologie respiratorie esistenti e pertanto questo effetto è più grave in pazienti affetti da patologie degli organi respiratori.
Le benzodiazepine aumentano gli effetti dei medicamenti con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, incluso l’alcool.
Trattamento
Monitorare i segni vitali del paziente e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente stesso. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o gli effetti sul sistema nervoso centrale.
L’assorbimento deve essere prevenuto con un metodo appropriato, per esempio trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Se si utilizza carbone attivo, proteggere le vie respiratorie se il paziente è privo di coscienza. In caso di ingestione di più sostanze deve essere presa in considerazione una lavanda gastrica, ma non come misura di routine ed entro un‘ora dall’ingestione.
In caso di severa riduzione delle funzioni biologiche del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil (Anexate®), un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. A causa della sua emivita breve (circa un’ora), i pazienti cui è stato somministrato flumazenil devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil non deve essere usato in pazienti che ricevono medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto di questo medicamento fare riferimento all’informazione professionale di flumazenil (Anexate®).
Avvertenza
L’impiego dell’antagonista delle benzodiazepine Anexate® (principio attivo: flumazenil) non è indicato in pazienti con epilessia che hanno assunto le benzodiazepine come trattamento. In questi pazienti, antagonizzare l’effetto delle benzodiazepine può causare convulsioni.
Proprietà/effetti
Codice ATC
N03AE01
Meccanismo d’azione
Cfr. «Meccanismo d’azione/Farmacodinamica»
Meccanismo d’azione/Farmacodinamica
Clonazepam possiede caratteristiche comuni anche ad altre benzodiazepine, per esempio gli effetti sedativi, miorilassanti, ansiolitici e in particolare spasmolitici.
Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’aumento della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore del GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso modulazione allosterica positiva, determinando un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso transmembrana degli ioni cloruro a livello postsinaptico.
Vi sono, inoltre, dati da sperimentazione nell’animale che mostrano un effetto del clonazepam sulla serotonina. I dati della sperimentazione nell’animale e speciali indagini elettroencefalografiche nell’uomo hanno tuttavia rivelato che clonazepam sopprime rapidamente molti tipi di attività parossistiche, incluse le scariche punta-onda nelle assenze (piccolo male), punta-onda lenta, punta-onda generalizzata, punte con localizzazione temporale o altre localizzazioni così come i complessi punta-onda irregolari (onde).
Le anomalie generalizzate dell’elettrocardiogramma, vengono soppresse con maggiore regolarità delle anomalie focali. Conseguentemente, clonazepam risulta efficace sia nell’epilessia focale, sia nelle crisi generalizzate.
Efficacia clinica
Esistono studi clinici per le seguenti forme di epilessia:
Piccolo male: >400 pazienti, inclusi bambini, compreso uno studio in doppio cieco.
Sindrome di Lennox (-Gastau): >400 pazienti, compreso uno studio in doppio cieco.
Crisi miocloniche: circa 100 pazienti, compresi uno studio incrociato in doppio cieco verso placebo e numerosi studi non controllati.
Epilessia atonica (Drop Syndrome): uno studio in cieco e numerosi studi in aperto.
Sindrome di West (spasmi infantili): >200 osservazioni, bambini.
Status Epilepticus (con diversi tipi di crisi): circa 600 osservazioni.
Questi studi dimostrano l’impiego di clonazepam in diverse forme di epilessia come elencate nella rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».
Farmacocinetica
Assorbimento
Il principio attivo clonazepam è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale delle compresse. I livelli plasmatici massimi di principio attivo vengono raggiunti solitamente entro 1-4 ore. L’emivita di assorbimento è di circa 25 minuti. La biodisponibilità assoluta è intorno al 90% con grandi differenze intraindividuali. Le compresse di Rivotril sono bioequivalenti alla soluzione orale per quanto riguarda l’entità dell’assorbimento di clonazepam, mentre la velocità di assorbimento è lievemente più bassa con le compresse.
In seguito alla somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di clonazepam allo stato stazionario sono 3 volte più elevate di quelle successive a una singola somministrazione orale; i rapporti di accumulo prevedibili con i regimi di somministrazione in due e tre volte al giorno sono rispettivamente pari a 5 e 7. Dopo somministrazioni orali multiple di 2 mg per tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario precedente la somministrazione sono mediamente di 55 ng/ml. La correlazione dose-risposta di clonazepam è lineare. La concentrazione plasmatica target di clonazepam per l’effetto anticonvulsivante è compresa fra 20 e 70 ng/ml.
Effetti tossici gravi, incluso l’aumento della frequenza delle convulsioni, si sono sviluppati maggiormente nei pazienti con concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario superiori a 100 ng/ml.
Dopo somministrazione i.m., la tmax di clonazepam si raggiunge in circa 3 ore, con una biodisponibilità assoluta del 93%.
Sono state osservate occasionalmente irregolarità nei profili di assorbimento di clonazepam dopo somministrazione i.m.
Distribuzione
Clonazepam si distribuisce molto rapidamente ai vari organi e tessuti, con una distribuzione preferenziale nel tessuto cerebrale.
L’emivita di distribuzione è di circa 0,5-1 ora. Il volume medio di distribuzione di clonazepam è di 3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di 82-86%.
Dopo assunzione orale di una dose unica di 2 mg di Rivotril, l’effetto si instaura entro 30-60 minuti e nel bambino ha una durata di 6-8 ore, nell’adulto di 8-12 ore. Dopo somministrazione e.v. si ottiene un effetto immediato che si protrae per 2-3 ore.
Metabolismo
Clonazepam è ampiamente metabolizzato per riduzione a 7-amino-clonazepam e per N-acetilazione a 7-acetamino-clonazepam. È presente anche un’idrossilazione in posizione C-3. Nella nitroriduzione di clonazepam nei metaboliti farmacologicamente inattivi o debolmente attivi è coinvolto il citocromo P-450 3A4.
I metaboliti sono presenti nelle urine come composti sia liberi sia coniugati (glucoronide e solfato).
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione è di 30-40 ore ed è indipendente dalla dose. La clearance è vicino a 55 ml/min indipendentemente dal sesso, ma i valori normalizzati sono diminuiti con un aumento del peso corporeo.
Il 50-70% della dose è escreto con le urine e il 10-30% nelle feci come metaboliti. L’escrezione urinaria di clonazepam immodificato è solitamente inferiore al 2% della dose somministrata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Il legame di clonazepam alle proteine plasmatiche nei pazienti cirrotici è significativamente diverso rispetto ai soggetti sani (frazione libera 17,1±1,0% vs 13,9±0,2%).
Nonostante l’incidenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di clonazepam non sia stata ulteriormente valutata, l’esperienza con altre nitrobenzodiazepine strettamente correlate (nitrazepam) indica che la clearance del clonazepam non legato potrebbe essere ridotta nella cirrosi epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Un’insufficienza renale non altera i parametri farmacocinetici di clonazepam. Sulla base dei criteri farmacocinetici, solitamente non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Si rende tuttavia necessario un controllo periodico dei parametri individuali di funzionalità renale.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di clonazepam in età avanzata non è stata valutata. Come per altre benzodiazepine, l’eliminazione di clonazepam dal plasma nei pazienti anziani o con disturbi della funzionalità epatica può essere rallentata. Occorre tenerne conto nel dosaggio di Rivotril. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine appaiono più forti nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani, anche a concentrazioni plasmatiche analoghe. Ciò potrebbe essere dovuto a modificazioni delle interazioni principio attivo-recettore, dei meccanismi post-recettore e della funzionalità organica riconducibili all’età.
Popolazioni pediatriche
Nel complesso la cinetica di eliminazione nei bambini è simile a quella osservata negli adulti. Dopo l’assunzione di dosi terapeutiche nei bambini (0,03-0,11 mg/kg) le concentrazioni sieriche ricadevano nello stesso intervallo (13-72 ng/ml) di concentrazioni efficaci negli adulti.
Nei neonati dosi di 0,10 mg/kg, alla fine di una breve infusione, hanno portato a concentrazioni comprese tra 28-117 ng/ml, scendendo a 18-60 ng/ml 30 minuti più tardi, che sono state tollerate senza effetti collaterali apprezzabili. Nei neonati i valori di clearance dipendono dall’età postnatale.
L’emivita di eliminazione nei neonati è dello stesso ordine di grandezza di quella osservata negli adulti.
Nei bambini sono stati riportati valori di clearance di 0,42±0,32 ml/min/kg (età 2-18 anni) e 0,88±0,4 ml/min/kg (età 7-12 anni); questi valori sono diminuiti con l’aumentare del peso corporeo. La dieta chetogenica nei bambini non influenza le concentrazioni di clonazepam.
Dati preclinici
Genotossicità
Gli studi di genotossicità con attivazione metabolica in vitro o mediata dall’ospite non hanno evidenziato alcun effetto genotossico di clonazepam.
Cancerogenicità
In uno studio di 18 mesi di somministrazione cronica nei ratti, non sono state osservate alterazioni istopatologiche correlate al trattamento fino alla dose testata più elevata di 300 mg/kg/die.
Tossicità riproduttiva
Gli studi che hanno valutato la fertilità e la capacità riproduttiva generale nei ratti, hanno evidenziato una riduzione del tasso di gravidanze e una ridotta sopravvivenza dei neonati con le dosi di 10 e 100 mg/kg/die.
Teratogenicità
A seguito di somministrazione orale di clonazepam durante l’organogenesi in topi e ratti, con dosi rispettivamente fino a 20 o 40 mg/kg/die, non si sono osservati effetti indesiderati nelle madri o embriofetali.
In diversi studi nel coniglio, in seguito a dosi di clonazepam fino a 20 mg/kg/die, si è osservata una bassa incidenza, non dose-dipendente, di malformazioni di uno stesso tipo (palatoschisi, apertura palpebrale, fusione delle sternebre e difetti agli arti) (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Altre indicazioni
Incompatibilità
Per la diluizione non può essere utilizzata alcuna soluzione di sodio bicarbonato, poiché potrebbe causare precipitazioni (cfr. anche «Posologia/impiego»).
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Conservazione dopo l‘apertura
Dopo l’apertura, Rivotril gocce è stabile per 120 giorni a temperatura ambiente (15-25 °C).
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Rivotril gocce orali: non conservare a temperature superiori a 25 °C.
Rivotril compresse: non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Rivotril fiale: non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il concentrato da 1 ml con 1 mg di principio attivo può essere utilizzato solo con l’aggiunta di 1 ml di solvente per evitare irritazioni locali delle vene. La siringa contiene quindi una soluzione iniettabile pronta all’uso di 2 ml con 1 mg di principio attivo (concentrazione: 0,5 mg/ml). Preparare la soluzione iniettabile immediatamente prima dell’uso. La somministrazione endovenosa deve essere praticata molto lentamente e sotto monitoraggio costante dell’EEG, dei parametri respiratori e pressori.
Per evitare precipitazioni, diluire Rivotril per l’infusione con le seguenti sostanze in rapporto di 1 fiala (fiala di principio attivo da 1 mg) per almeno 85 ml (ossia 3 fiale in 250 ml): sodio cloruro 0,9%; sodio cloruro 0,45% + glucosio 2,5%; glucosio 5% e 10%. Queste miscele restano stabili per 24 ore a temperatura ambiente.
Il principio attivo clonazepam può essere assorbito da PVC, PUR e silicone. Si raccomanda pertanto di utilizzare materiali alternativi. Qualora vengano utilizzate sacche per infusione in PVC o set per infusione in PUR o silicone, la miscela deve essere infusa immediatamente e di norma entro 4 ore. La durata di infusione non deve superare 8 ore (cfr. «Posologia/impiego, Somministrazione parenterale, Istruzioni posologiche speciali»).
Numero dell’ omologazione
37756 (concentrato e solvente per soluzione iniettabile/per infusione), 37757 (compresse), 37758 (Gocce orali, soluzione (Swissmedic)
Confezioni
Rivotril gocce orali, soluzione:
Flacone in vetro con 10 ml di soluzione: 1 [B]
Rivotril compresse:
Compresse da 0,5 mg (linea di frattura, divisibili): 50 [B]
Compresse da 2,0 mg (linea di frattura a croce, divisibili): 100 [B]
Rivotril concentrato e solvente per soluzione iniettabile/per infusione: 5 [B]
5 fiale con 1 ml di concentrato e
5 fiale con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili
Titolare dell’omologazione
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Stato dell’informazione
Ottobre 2023