Micardis® Amlo

Micardis^® Amlo

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composizione

Principi attivi

Telmisartan, amlodipina (come amlodipina besilato).

Sostanze ausiliarie

Compressa da 40/5 mg

Silice colloidale anidra, blu brillante FCF (E133), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, amido di mais, meglumina, cellulosa microcristallina, povidone K25, amido pregelatinizzato, sodio idrossido (corrispondente a 2,01 mg di sodio), sorbitolo (E420) 168,64 mg.

Compressa da 80/5 mg e 80/10 mg

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa da 40/5 mg contiene: 40 mg di telmisartan e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

1 compressa da 80/5 mg contiene: 80 mg di telmisartan e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

1 compressa da 80/10 mg contiene: 80 mg di telmisartan e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Terapia sostitutiva

I pazienti che assumono telmisartan e amlodipina in compresse separate possono passare alle compresse di Micardis Amlo con lo stesso dosaggio degli ingredienti.

Terapia aggiuntiva

Micardis Amlo è indicato nei pazienti con pressione arteriosa non sufficientemente controllata da telmisartan o amlodipina in monoterapia.

Terapia iniziale

Micardis Amlo può essere impiegato anche come terapia iniziale in pazienti con ipertensione da moderata a grave (pressione sistolica ≥160 mmHg e/o diastolica ≥100 mmHg). La scelta di Micardis Amlo come terapia iniziale nell'ipertensione deve basarsi sulla valutazione dei possibili benefici e rischi.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di Micardis Amlo è di una compressa al giorno.

Terapia sostitutiva

I pazienti che assumono telmisartan e amlodipina in compresse separate possono passare a una compressa di Micardis Amlo con lo stesso dosaggio degli ingredienti, una volta al giorno, ad es. al fine di semplificare l'assunzione o migliorare la compliance.

Terapia aggiuntiva

Micardis Amlo può essere somministrato a pazienti con pressione arteriosa non sufficientemente controllata da amlodipina o telmisartan in monoterapia.

I pazienti che, ricevendo 10 mg di amlodipina, presentano reazioni indesiderate dose-limitanti (come edemi), possono essere trattati con Micardis Amlo 40/5 mg una volta al giorno. In questo modo la dose di amlodipina viene ridotta senza mitigare l'effetto antipertensivo globale.

Terapia iniziale

La terapia con Micardis Amlo può essere iniziata in pazienti con ipertensione da moderata a grave (RR sistolica ≥160 mmHg e/o RR diastolica ≥100 mmHg).

La dose iniziale abituale di Micardis Amlo è pari a 40/5 mg una volta al giorno. I pazienti che devono ridurre maggiormente la pressione possono iniziare con Micardis Amlo 80/5 mg una volta al giorno.

Se, dopo almeno due settimane di terapia, è necessario ridurre ulteriormente la pressione arteriosa, la dose può essere titolata fino ad un massimo di 80/10 mg una volta al giorno.

Modo di somministrazione

Compresse da ingerire.

Si raccomanda di assumere Micardis Amlo con un po'di liquido. Micardis Amlo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse devono essere estratte dal blister sigillato poco prima della loro somministrazione a causa delle loro caratterstiche igroscopiche.

Istruzioni posologiche speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, compresi i pazienti dializzati, non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Telmisartan non viene eliminato dal sangue mediante emofiltrazione e non è dializzabile. Amlodipina non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

Micardis Amlo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi lievi-moderati della funzionalità epatica. La dose di telmisartan non deve superare 40 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Un eventuale aumento della dose deve comunque aver luogo con prudenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Data la mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia, Micardis Amlo non è raccomandato nei pazienti al di sotto di 18 anni.

Controindicazioni

·Shock (compreso shock cardiogeno)

·Gravi disturbi della funzionalità epatica

·Ostruzione biliare

·Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado severo)

·Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto

·Ipotensione severa

·Secondo e terzo trimestre di gravidanza

·Allattamento

·Ipersensibilità ai derivati della diidropiridina

·Intolleranza ereditaria al fruttosio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

·Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti

L'uso concomitante di Micardis Amlo con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con ridotta funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Avvertenze e misure precauzionali

Gravidanza

Il trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II non deve essere avviato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con un bloccante del recettore dell'angiotensina II non sia considerato essenziale. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Ipertensione nefrovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, il trattamento con medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone comporta un aumentato rischio di grave ipotensione o insufficienza renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale e trapianto renale

I pazienti con disturbi della funzionalità renale devono essere sottoposti a monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio e creatinina. Non vi sono esperienze di somministrazione di Micardis Amlo a pazienti che abbiano subito un recente trapianto renale. Telmisartan non viene eliminato dal sangue mediante emofiltrazione e non è dializzabile. Amlodipina non è dializzabile.

Ipovolemia e/o deplezione di sodio

In pazienti con deplezione di liquidi e/o di sodio a seguito, ad es., di terapia diuretica rigorosa, dieta iposodica, diarrea o vomito, si può verificare ipotensione sintomatica soprattutto dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Micardis Amlo.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (tra cui insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato.

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere eseguita soltanto sotto la supervisione di uno specialista e monitorando attentamente la funzionalità renale, gli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale sottostante, tra cui stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicamenti che influiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia o oliguria e, raramente, insufficienza renale acuta.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Si sconsiglia pertanto l'utilizzo di telmisartan.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto

Non vi sono dati disponibili sull'impiego di Micardis Amlo nell'angina pectoris instabile o nel mese successivo ad un infarto miocardico.

Pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio a lungo termine controllato con placebo, tra i pazienti con grave insufficienza cardiaca (classi NYHA III e IV) che hanno ricevuto amlodipina vi è stato un maggior numero di segnalazioni di edema polmonare rispetto al gruppo trattato con placebo. I calcio-antagonisti, compresa l'amlodipina, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia perché possono accrescere il rischio di eventi cardiovascolari futuri e di mortalità.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può verificarsi iperkaliemia, specialmente nei pazienti con insufficienza renale e/o cardiaca. Nei pazienti a rischio si raccomanda di monitorare il livello sierico di potassio.

Secondo le esperienze effettuate con l'impiego di medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina, la somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicamenti che possono causare iperkaliemia (eparina, ecc.) può dar luogo ad iperkaliemia. Telmisartan deve quindi essere somministrato con cautela.

Diabete mellito

I dati di due studi controllati con placebo con telmisartan somministrato in monoterapia sono stati successivamente sottoposti ad analisi post-hoc di sottogruppo relativa al rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito. I pazienti non presentavano cardiopatia coronarica all'anamnesi e non erano stati precedentemente trattati con un beta-bloccante, un nitrato o con acido acetilsalicilico. È stato studiato il rischio di infarto miocardico letale e di altri casi di decesso cardiovascolare inatteso (ossia casi in cui la causa cardiovascolare ischemica era presunta ma non confermata, che si sono verificati nelle 24 ore successive ai primi sintomi e per i quali non è stata stabilita altra eziologia). In questa popolazione il rischio di tali eventi era significativamente elevato (HR 3,25; IC 95% 1,38-7,65).

Dato che la cardiopatia coronarica può essere asintomatica nei diabetici, questi pazienti devono essere sottoposti a corrispondenti accertamenti ed eventualmente trattati prima di iniziare una terapia con Micardis Amlo.

Disturbi della funzionalità epatica

Telmisartan viene escreto prevalentemente attraverso la bile. Nei pazienti con ostruzione biliare o insufficienza epatica la clearance potrà essere ridotta.

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica l'emivita dell'amlodipina è più lunga e i valori AUC più elevati; non vi sono raccomandazioni posologiche.

In questi pazienti l'amlodipina deve quindi essere iniziata alle dosi più basse del range posologico e somministrata con cautela sia all'inizio della terapia che in caso di aumento della dose.

Pertanto Micardis Amlo deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la dose deve essere aumentata solo con cautela (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Cardiopatia ischemica

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati riportati angioedemi intestinali (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, Micardis Amlo deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Differenze etniche

Micardis Amlo è risultato efficace nel trattamento dei pazienti di etnia nera (normalmente una popolazione con basso livello di renina).

Sorbitolo

Micardis Amlo 40/5 mg

Questo medicamento contiene 168,64 mg di sorbitolo per compressa.

Micardis Amlo 80/5 mg e 80/10 mg

Questo medicamento contiene 337,28 mg di sorbitolo per compressa.

Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni tra i due componenti di questa combinazione a dosi fisse.

Interazioni comuni della combinazione:

Non sono stati eseguiti studi d'interazione con Micardis Amlo e altri medicamenti.

Da tenere in considerazione in caso di impiego concomitante

Altri agenti antipertensivi:

L'azione antipertensiva di Micardis Amlo può essere intensificata dall'impiego concomitante di altri antipertensivi.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Principi attivi con potenziale ipotensivo:

Date le caratteristiche farmacologiche, si deve ritenere che i medicamenti seguenti possano intensificare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi compreso Micardis Amlo, ad es. baclofene, amifostina. Inoltre, un'ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi.

Corticosteroidi (per via sistemica)

Riduzione dell'effetto antipertensivo.

Interazioni attribuibili a telmisartan:

Telmisartan può incrementare l'effetto antipertensivo di altri agenti antipertensivi. Non sono state osservate altre interazioni clinicamente significative.

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative nella somministrazione concomitante di telmisartan con le seguenti sostanze: digossina, warfarin, idroclorotiazide, glibenclamide, ibuprofene, paracetamolo e amlodipina. Per la digossina è stato osservato un aumento del 20% (in un singolo caso un aumento del 39%) della concentrazione plasmatica media minima di digossina. Pertanto è opportuno monitorare i livelli plasmatici della digossina.

In uno studio, la somministrazione concomitante di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell'AUC_0-24e della C_maxdi ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità.

Sono stati segnalati anche alcuni casi con bloccanti del recettore dell'angiotensina II, incluso telmisartan. Durante la somministrazione concomitante è quindi raccomandato il monitoraggio del livello sierico del litio.

Nei pazienti disidratati, il trattamento con FANS (ossia acido acetilsalicilico in regimi posologici antinfiammatori, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) è associato alla possibilità di insufficienza renale acuta.

Sostanze come telmisartan, che influiscono sul sistema renina-angiotensina, possono presentare effetti sinergici. I pazienti che assumono FANS e telmisartan devono essere adeguatamente idratati e sottoposti a monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia combinata.

Nel corso del trattamento combinato con FANS è stato segnalato un effetto ridotto degli antipertensivi come telmisartan dovuto all'inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici.

Interazioni attribuibili ad amlodipina:

Simvastatina

La somministrazione ripetuta di 10 mg di amlodipina in combinazione con 80 mg di simvastatina ha prodotto un aumento del 77% del livello plasmatico della simvastatina rispetto all'impiego di simvastatina in monoterapia. Nei pazienti trattati con amlodipina, la posologia di simvastatina deve limitarsi a 20 mg al giorno.

Pompelmo e succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo è sconsigliata, perché potrebbe aumentarne la biodisponibilità in alcuni pazienti con conseguente accentuazione dell'effetto antipertensivo.

Inibitori del CYP3A4:

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, azoli antifungini, macrolidi come ad es. eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina con un conseguente maggior rischio di ipotensione.

Le conseguenze cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più pronunciate negli anziani. Pertanto possono essere necessari il monitoraggio clinico e l'aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

Con la somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, i livelli plasmatici di amlodipina possono variare. Pertanto deve essere monitorata la pressione arteriosa e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante che dopo la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4, soprattutto se potenti (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni, [Hypericum perforatum]).

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso vascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come l'amlodipina nei pazienti a rischio alto e noto di ipertermia maligna o trattati per ipertermia maligna.

Tacrolimus

La somministrazione concomitante di tacrolimus e amlodipina comporta il rischio di un elevato livello di tacrolimus nel sangue; il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è però completamente chiaro. Nella somministrazione di amlodipina a pazienti trattati con tacrolimus occorre quindi monitorare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue ed eventualmente modificarne la dose per evitare una tossicità di tacrolimus.

Ciclosporina

Non sono stati eseguiti studi per individuare le interazioni dei medicamenti con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi di pazienti.

Costituiscono un'eccezione i pazienti che hanno subito un trapianto renale, per i quali sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni minime di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti che hanno subito un trapianto renale e ricevono amlodipina deve essere monitorato il livello di ciclosporina e, se necessario, deve esserne ridotta la dose.

Inibitori di mTOR (mechanistic target of Rapamycin)

Gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus e everolimus, sono substrati del CYP3A e l'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. In caso di somministrazione concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Altro

L'uso di amlodipina in monoterapia con diuretici tiazidici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, nitrati ad azione prolungata, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali si è dimostrato sicuro.

Utilizzati contemporaneamente, amlodipina e sildenafil hanno svolto la rispettiva azione antipertensiva, l'uno indipendentemente dall'altro.

Ulteriori informazioni

La somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

La somministrazione concomitante di amlodipina e atorvastatina, digossina o warfarin non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi principi attivi.

Il sorbitolo contenuto nei medicamenti per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale assunti contemporaneamente.

Gravidanza, allattamento

È vietato somministrare Micardis Amlo durante il primo trimestre di gravidanza, a meno che non sia inequivocabilmente necessario. L'uso di Micardis Amlo è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.

Gli effetti dovuti ai singoli componenti sono di seguito descritti.

Gravidanza

Telmisartan:

Negli studi preclinici condotti con telmisartan non vi sono state evidenze di effetti teratogeni. È tuttavia emersa tossicità fetale. Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di telmisartan in gravidanza.

È noto che i bloccanti del recettore dell'angiotensina II assunti durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza inducono tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

L'uso di bloccanti del recettore dell'angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.

L'uso di bloccanti del recettore dell'angiotensina II nel primo trimestre di gravidanza è sconsigliato e non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Qualora il proseguimento del trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II non sia considerato assolutamente necessario, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad una terapia antipertensiva alternativa, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza.

In caso di esposizione a bloccanti del recettore dell'angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio.

I lattanti le cui madri abbiano assunto bloccanti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di ipotensione.

Amlodipina:

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata ancora stabilita.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione in seguito a somministrazione di dosi elevate (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Micardis Amlo è controindicato durante l'allattamento. Eventualmente sospendere l'allattamento durante la terapia.

Non è noto se, nell'uomo, telmisartan passi nel latte materno. Studi sugli animali hanno evidenziato il passaggio di telmisartan nel latte.

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti dell'amlodipina sul lattante.

Fertilità:

Non sono stati condotti studi sulla fertilità nell'uomo con la combinazione a dosi fisse o con le singole sostanze.

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto di telmisartan sulla fertilità maschile o femminile.

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. I dati clinici relativi ad un potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono ancora insufficienti. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti sulla fertilità maschile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Per quanto riguarda la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine, i pazienti devono essere tuttavia avvisati che durante il trattamento con antipertensivi possono manifestarsi non comunemente effetti indesiderati quali sincope, sonnolenza, capogiri o vertigini. Si raccomanda pertanto cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine. I pazienti nei quali si manifestano questi effetti indesiderati devono evitare attività pericolose quali la guida o l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Combinazione a dosi fisse

La sicurezza e la tollerabilità di Micardis Amlo sono state valutate in cinque studi clinici controllati, condotti su oltre 3500 pazienti di cui 2500 hanno ricevuto telmisartan in combinazione con amlodipina.

Definizione delle frequenze utilizzate:

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

La frequenza di effetti indesiderati che non sono stati riportati nell'ambito di studi clinici, ma segnalati spontaneamente nella fase post-marketing, non è nota.

Gli effetti indesiderati manifestatisi negli studi clinici con telmisartan più amlodipina sono indicati nell'elenco seguente:

Infezioni ed infestazioni

Raro: cistite.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, ansia, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri.

Non comune: sonnolenza, emicrania, cefalea, parestesie.

Raro: sincope, neuropatia periferica, ipoestesie, disgeusia, tremore.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: bradicardia, palpitazioni, ipotensione, ipotensione ortostatica, vampate.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Non comune: dolori addominali, diarrea, nausea.

Raro: vomito, ipertrofia gengivale, dispepsia, secchezza delle fauci.

Frequenza non nota: Angioedema intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito.

Raro: eczema, eritema, rash.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgie, crampi agli arti inferiori, mialgie, dolore alla schiena.

Raro: dolore alle estremità inferiori.

Patologie renali e urinarie

Raro: nicturia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico.

Non comune: astenia, dolore al torace, affaticamento, edema.

Raro: malessere.

Esami diagnostici

Non comune: aumento degli enzimi epatici.

Raro: aumento dell'acido urino nel sangue.

Ulteriori informazioni sulla combinazione

Gli edemi periferici, un effetto indesiderato di amlodipina dipendente dalla dose, sono stati in generale meno comuni nei pazienti trattati con telmisartan/amlodipina in combinazione che nei pazienti che ricevevano amlodipina in monoterapia.

Dopo l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati riportati casi di angioedema intestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi

Gli effetti indesiderati già segnalati per uno dei singoli componenti possono manifestarsi ugualmente come possibili effetti indesiderati di Micardis Amlo, anche se finora non sono stati osservati né negli studi clinici né dopo l'introduzione sul mercato dei due principi attivi in combinazione.

Telmisartan

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Raro: sepsi, anche con esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: eosinofilia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia.

Raro: ipoglicemia (nei diabetici), iponatriemia.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Non comune: flatulenza.

Raro: disturbi gastrici.

Patologie epatobiliari

Raro: anomalie della funzionalità epatica, patologia epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: iperidrosi.

Raro: orticaria, angioedema (con esito fatale), eruzione da medicamenti, eruzione cutanea tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Dolore ai tendini (sintomi simili a tendinite).

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della funzionalità renale fra cui insufficienza renale acuta (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malattia simil-influenzale.

Esami diagnostici

Non comune: aumento della creatinina nel sangue.

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue, diminuzione dell'emoglobina.

Amlodipina

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: sbalzi d'umore.

Raro: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: ipertonia muscolare.

Frequenza non nota: malattia extrapiramidale.

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: aritmie, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione.

Molto raro: vasculite, infarto miocardico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, dispepsia, abitudini intestinali modificate (comprese diarrea e stipsi).

Non comune: vomito, secchezza delle fauci.

Molto raro: pancreatite, gastrite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici (in genere compatibili con una colestasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alterata colorazione della pelle, iperidrosi, orticaria, alopecia, porpora.

Molto raro: reazioni di fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema (con esito fatale).

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle caviglie.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore.

Esami diagnostici

Non comune: aumento ponderale, calo ponderale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

Non sono disponibili esperienze di sovradosaggio di Micardis Amlo. Si deve ritenere che i segni e i sintomi di sovradosaggio corrispondano ad un'accentuazione degli effetti farmacologici.

Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati segnalati anche casi di bradicardia.

Il sovradosaggio di amlodipina può portare ad una marcata vasodilatazione periferica ed eventualmente a tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock con esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un esordio ritardato (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (compreso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

Un'ipotensione sintomatica dovuta a sovradosaggio di amlodipina richiede misure immediate a sostegno del sistema cardiovascolare. Queste comprendono il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, del volume circolante e dell'escrezione renale, nonché l'innalzamento delle estremità inferiori. La somministrazione di un vasocostrittore può essere d'aiuto per sostenere il tono vascolare e la pressione arteriosa, laddove non vi siano controindicazioni al suo impiego.

La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In certi casi può essere indicata una lavanda gastrica. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani entro 2 ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina riduce l'assorbimento di amlodipina.

Telmisartan non viene eliminato dal sangue mediante emofiltrazione e non è dializzabile. Amlodipina non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09DB04

Meccanismo d'azione

Micardis Amlo associa due sostanze antipertensive con meccanismi d'azione complementari per regolare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: il telmisartan, bloccante del recettore dell'angiotensina II, e l'amlodipina, diidropiridina calcio-antagonista.

Telmisartan

Il telmisartan è un bloccante del recettore dell'angiotensina II specifico (tipo AT₁) efficace per via orale. Il telmisartan spiazza con un'elevata affinità l'angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT₁, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT₁. Si lega selettivamente al recettore AT₁. Tale legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l'AT₂ e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti né il ruolo funzionale di questi recettori, né gli effetti della loro possibile sovrastimolazione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana, né blocca i canali ionici. Non inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Nei pazienti ipertesi, il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca.

Amlodipina

Amlodipina è un bloccante dei canali del calcio del gruppo delle diidropiridine (slow channel blocker o calcio-antagonista) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nella muscolatura cardiaca e liscia vascolare.

L'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuta a un diretto effetto rilassante sulla muscolatura liscia vascolare, che produce una riduzione della resistenza vascolare e quindi della pressione arteriosa. Dati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. L'amlodipina è relativamente vaso-selettiva ed esercita un azione più forte sulla muscolatura liscia vascolare che su quella cardiaca.

Combinazione telmisartan / amlodipina

La combinazione di questi principi attivi possiede un effetto antipertensivo additivo, per cui la pressione arteriosa viene ridotta in misura maggiore rispetto ad una monoterapia con uno dei componenti.

Micardis Amlo, somministrato una volta al giorno, riduce la pressione arteriosa per l'intero intervallo terapeutico di 24 ore in modo efficace e uniforme.

Farmacodinamica

Farmacodinamica di sicurezza

In studi clinici di comparazione diretta tra telmisartan e ACE-inibitori, la frequenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore con telmisartan.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici indesiderati o ad alterazioni dei lipidi plasmatici e può essere somministrata a pazienti affetti da asma, diabete e gotta.

Efficacia clinica

Telmisartan

Nell'uomo una dose di 80 mg di telmisartan determina un'inibizione quasi completa dell'aumento pressorio indotto dall'angiotensina II. L'attività antipertensiva inizia a manifestarsi gradualmente entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. L'effetto inibitorio si protrae per 24 ore (comprese le ultime 4 ore precedenti la somministrazione successiva) ed è ancora misurabile fino a 48 ore. Ciò è stato confermato in studi clinici controllati verso placebo dal rapporto valle/picco costantemente superiore all'80% dopo la somministrazione di dosi di 40 e 80 mg di telmisartan. Il tempo al raggiungimento della pressione sistolica al basale ha indicato una chiara tendenza verso la dipendenza dalla dose. I dati relativi alla pressione diastolica non erano coerenti sotto questo aspetto.

L'efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicamenti rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide, losartan, lisinopril, ramipril e valsartan).

La massima riduzione dei valori pressori viene raggiunta generalmente 4–8 settimane dopo l'inizio della terapia e permane nel corso della terapia a lungo termine.

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori precedenti il trattamento in un periodo di diversi giorni, senza un'apparente ipertensione di rebound.

In studi clinici con pazienti ipertesi affetti da ipertrofia ventricolare sinistra, il trattamento con telmisartan è stato associato ad una riduzione statisticamente significativa della massa ventricolare sinistra e dell'indice di massa ventricolare sinistra.

In studi clinici (compresi studi con comparatori come losartan ramipril e valsartan) il trattamento con telmisartan è stato associato ad una riduzione statisticamente significativa della proteinuria (comprese microalbuminuria e macroalbuminuria) in pazienti ipertesi con nefropatia diabetica.

Amlodipina

La somministrazione monogiornaliera riduce la pressione arteriosa dei pazienti ipertesi per l'intero intervallo di 24 ore in modo clinicamente significativo, sia in posizione distesa che eretta. Grazie al lento inizio d'azione, la somministrazione di amlodipina non causa ipotensione acuta.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Combinazione a dosi fisse

In uno studio fattoriale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 8 settimane, 1461 pazienti con ipertensione da lieve a grave (pressione diastolica media in posizione seduta ≥95 e ≤110 mmHg) sono stati sottoposti ad una fase di run-in con placebo di 3–4 settimane per garantire il wash-out di tutti gli antipertensivi e successivamente randomizzati ad un trattamento con principio attivo in doppio cieco. Rispetto ai singoli principi attivi somministrati in monoterapia, tutte le combinazioni posologiche di Micardis Amlo hanno determinato riduzioni significativamente maggiori della pressione diastolica e sistolica e più elevate percentuali di controllo.

Le combinazioni di telmisartan-amlodipina hanno mostrato nell'intervallo di dosaggio terapeutico riduzioni della pressione sistolica/diastolica di:

·-21,8/-16,5 mmHg con 40/5 mg,

·-22,1/-18,2 mmHg con 80/5 mg,

·-24,7/-20,2 mmHg con 40/10 mg e

·-26,4/-20,1 mmHg con 80/10 mg.

La percentuale di pazienti trattata con una combinazione di telmisartan e amlodipina che ha raggiunto una pressione arteriosa diastolica <90 mmHg è stata pari a:

·71,6% con 40/5 mg,

·74,8% con 80/5 mg,

·82,1% con 40/10 mg e

·85,3% con 80/10 mg.

In uno studio fattoriale, un sottogruppo di 1050 pazienti soffriva di ipertensione da moderata a grave (pressione diastolica ≥100 mmHg). In questi pazienti, che di norma necessitano di diversi antipertensivi per raggiungere la pressione desiderata, somministrando una terapia combinata di 5 mg di amlodipina (-22,2/-17,2 mmHg con 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg con 80/5 mg) sono state osservate variazioni medie della pressione sistolica/diastolica simili o maggiori di quelle ottenute con 10 mg di amlodipina (-21,0/-17,6 mmHg). Inoltre, con le terapie combinate sono state registrate percentuali di edema significativamente inferiori (1,4% con 40/5 mg; 0,5% con 80/5 mg; 17,6% con amlodipina 10 mg).

L'effetto ipertensivo è stato raggiunto per la maggior parte entro 2 settimane dall'inizio della terapia.

Misurazioni ambulatorie automatiche della pressione arteriosa effettuate in un sottogruppo di 562 pazienti hanno confermato i risultati delle misurazioni cliniche, con diminuzione coerente della pressione sistolica e diastolica per l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore.

In un ulteriore studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con principio attivo, un totale di 1097 pazienti con ipertensione da lieve a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 5 mg, hanno ricevuto Micardis Amlo (40/5 mg o 80/5 mg) o amlodipina in monoterapia (5 mg o 10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle combinazioni si è dimostrata significativamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica rispetto ad entrambi i dosaggi di amlodipina in monoterapia:

·-13,6/-9,4 mmHg con Micardis Amlo 40/5 mg,

·-15,0/-10,6 mmHg con Micardis Amlo 80/5 mg,

·-6,2/-5,7 mmHg con amlodipina 5 mg e

·-11,1/-8,0 mmHg con amlodipina 10 mg.

La percentuale di pazienti con normalizzazione della pressione (pressione diastolica in posizione seduta al termine dell'intervallo di somministrazione <90 mmHg alla fine dello studio) era del:

·56,7% con Micardis Amlo 40/5 mg e

·63,8% con Micardis Amlo 80/5 mg rispetto a

·42,0% con amlodipina 5 mg e

·56,7% con amlodipina 10 mg.

Gli eventi edematosi (edema periferico, edema generalizzato, edema) sono stati significativamente più rari con Micardis Amlo (40/5 mg o 80/5 mg) rispetto ad amlodipina 10 mg (4,4% rispetto a 24,9%).

In un altro studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con principio attivo, un totale di 947 pazienti con ipertensione da lieve a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, hanno ricevuto Micardis Amlo (40/10 mg o 80/10 mg) o amlodipina in monoterapia (10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle combinazioni si è dimostrata significativamente superiore nel ridurre la pressione sistolica e diastolica rispetto ad amlodipina in monoterapia:

·-11,1/-9,2 mmHg con Micardis Amlo 40/10 mg,

·-11,3/-9,3 mmHg con Micardis Amlo 80/10 mg,

·-7,4/-6,5 mmHg con amlodipina 10 mg.

La percentuale di pazienti con normalizzazione della pressione (pressione diastolica in posizione seduta al termine dell'intervallo di somministrazione <90 mmHg alla fine dello studio) era del: 63,7% con Micardis Amlo 40/10 mg e 66,5% con Micardis Amlo 80/10 mg rispetto a 51,1% con amlodipina 10 mg.

In due corrispondenti studi clinici di follow-up in aperto, a lungo termine, condotti per ulteriori 6 mesi, l'effetto di Micardis Amlo si è mantenuto per l'intero periodo di studio.

Nei pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 5 mg, Micardis Amlo ha determinato un controllo della pressione arteriosa simile (40/5 mg) o migliore (80/5 mg), e con frequenza di edema significativamente ridotta, rispetto ad amlodipina 10 mg. Nei pazienti per i quali amlodipina 10 mg produce una sufficiente riduzione della pressione arteriosa, ma causa la formazione di edemi in misura inaccettabile, Micardis Amlo 40/5 mg o 80/5 mg garantisce un controllo della pressione simile ma con minori effetti edematosi indesiderati.

L'effetto antipertensivo di Micardis Amlo si è dimostrato simile indipendentemente dall'età e dal sesso, nonché nei pazienti diabetici e non diabetici.

Il telmisartan in monoterapia è stato studiato in un ampio studio di outcome su 25'620 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (ONTARGET, vedere sotto). L'amlodipina è stata studiata anche in pazienti con angina pectoris cronica stabile, angina pectoris vasospastica e coronaropatie documentate con angiografia.

Micardis Amlo, invece, non è stato studiato in popolazioni diverse da quelle con ipertensione.

Telmisartan – Studio ONTARGET

Lo Studio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato l'effetto di telmisartan, ramipril e la combinazione telmisartan e ramipril sugli eventi cardiovascolari. Erano inclusi 25'620 pazienti di età ≥55 anni, con una storia di coronaropatia, ictus, malattia vascolare periferica o diabete mellito accompagnato da evidenze di danno d'organo (ad esempio retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro - o microalbuminuria), corrispondenti ad un'ampia sezione di pazienti cardiovascolari ad alto rischio.

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi terapeutici seguenti: telmisartan 80 mg (n =8542), ramipril 10 mg (n = 8576), oppure una combinazione di telmisartan 80 mg e ramipril 10 mg (n = 8502). La durata media di osservazione è stata di 4,5 anni. La popolazione esaminata era composta per il 73% da uomini, per il 74% da caucasici e per il 14% da asiatici. Il 43% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. Quasi l'83% dei pazienti randomizzati soffriva di ipertensione. Al momento della randomizzazione, il 69% dei pazienti aveva una storia di ipertensione e un ulteriore 14% presentava valori pressori superiori a 140/90 mmHg. All'inizio, la percentuale di pazienti con diabete mellito noto era del 38%; in un ulteriore 3% sono stati riscontrati valori glicemici a digiuno elevati. I pazienti erano stati precedentemente trattati con i medicamenti seguenti e la terapia è stata proseguita, a discrezione del medico, anche nel corso dello studio: acido acetilsalicilico (76%), statine (62%), beta-bloccanti (57%), calcio-antagonisti (34%), nitrati (29%) e diuretici (28%).

L'endpoint primario era costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia.

Nell'endpoint primario è stato possibile dimostrare la non inferiorità di telmisartan rispetto a ramipril (HR 1,01 [IC97,5% 0,93-1,10]; p=0,0019). L'incidenza di eventi dell'endpoint primario è stata simile in tutti i tre gruppi di trattamento (telmisartan 16,7%, ramipril 16,5%, combinazione di telmisartan/ramipril 16,3%).

L'effetto terapeutico si è dimostrato duraturo dopo aver corretto le differenze della pressione sistolica all'inizio e nel corso del tempo. Non sono state rilevate differenze nell'endpoint primario per quanto riguarda età, sesso, origine etnica, patologia di base o terapie all'inizio dello studio.

I risultati degli endpoint secondari importanti di questo studio sono stati coerenti.

La combinazione di telmisartan e ramipril non ha prodotto maggiori benefici rispetto a ramipril o telmisartan somministrati in monoterapia. Inoltre, l'incidenza di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincopi è stata inferiore nel gruppo trattato con la terapia combinata. Pertanto non si consiglia la combinazione di telmisartan e ramipril in questa popolazione.

Amlodipina – Uso in pazienti con insufficienza cardiaca:

In studi clinici emodinamici e controllati, condotti su pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV, sono state valutate la tolleranza sotto sforzo, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e la sintomatologia clinica. L'amlodipina non ha causato alcun aggravamento clinico.

In uno studio controllato verso placebo (PRAISE) condotto su pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV trattati con digossina, diuretici e ACE-inibitori, l'amlodipina non ha aumentato il rischio di mortalità o il rischio combinato di mortalità-morbilità dell'insufficienza cardiaca.

In uno studio successivo a lungo termine con amlodipina, controllato verso placebo (PRAISE-2), condotto su pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV che non presentavano sintomi clinici né evidenze obiettive di una malattia ischemica di base e che erano trattati con ACE-inibitori, digitale e diuretici a dosi stabili, l'amlodipina non ha influito in alcun modo sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione l'amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante non vi fosse alcuna differenza significativa nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Farmacocinetica della combinazione a dosi fisse

La velocità e l'entità dell'assorbimento di Micardis Amlo sono equivalenti alla biodisponibilità di telmisartan e amlodipina quando somministrati in compresse separate.

Farmacocinetica dei singoli principi attivi

Assorbimento

L'assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La biodisponibilità media assoluta di telmisartan è del 50% circa. Quando telmisartan viene assunto con il cibo, la riduzione dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC_0-∞) di telmisartan varia tra il 6% circa (dose di 40 mg) e il 19% circa (dose di 160 mg). Dopo tre ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili, sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto.

La lieve diminuzione dell'AUC non implica una riduzione dell'efficacia terapeutica.

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche della sola amlodipina, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 6–12 ore.

La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64% e 80%.

La biodisponibilità dell'amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Distribuzione

Il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>99,5%), in particolare all'albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario (V_dss) è di circa 500 l.

Il volume di distribuzione di amlodipina è circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che nei pazienti ipertesi circa il 97,5% dell'amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione al glucuronide della sostanza originaria. Non è stata dimostrata un'attività farmacologica per il coniugato.

L'amlodipina è in gran parte (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione

Il telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un'emivita terminale di eliminazione >20 ore. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e, in misura minore, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumentano in misura più che proporzionale alla dose con dosi superiori a 40 mg. Non vi sono evidenze di un accumulo clinicamente rilevante di telmisartan.

In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, soprattutto in forma immodificata. L'escrezione urinaria cumulativa è inferiore al 2% della dose. La clearance plasmatica totale (CL_tot) è elevata (circa 900 ml/min) se confrontata con il flusso ematico a livello epatico (circa 1500 ml/min).

L'eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un'emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa, compatibile con un'unica somministrazione giornaliera. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Amlodipina presenta una farmacocinetica lineare. Il dieci per cento della sostanza originale e il 60% dei metaboliti dell'amlodipina sono escreti nell'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Negli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con ridotta funzionalità epatica è stato osservato un aumento della biodisponibilità assoluta di telmisartan fino a quasi il 100%. L'emivita di eliminazione di telmisartan nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non è diversa.

La clearance dell'amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell'AUC di circa il 40–60%.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. A causa dell'elevato legame proteico, il telmisartan non può essere eliminato con la dialisi. L'emivita di eliminazione di telmisartan nei pazienti con ridotta funzionalità renale non è diversa.

La farmacocinetica dell'amlodipina non è influenzata in modo significativo da disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani.

Il tempo di raggiungimento delle concentrazioni massime di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Differenze tra i generi

Sono state osservate concentrazioni plasmatiche diverse di telmisartan.

Nelle donne, la C_max è circa il triplo, l'AUC circa il doppio del valore corrispondente negli uomini; tuttavia non è stato riscontrato alcun effetto significativo di questa differenza sull'efficacia.

Dati preclinici

Poiché i profili di tossicità non clinica di telmisartan e amlodipina non sono sovrapponibili, non era attesa nessuna esacerbazione della tossicità per la combinazione.

Questo è stato confermato in uno studio di tossicità subcronica (13 settimane) nei ratti, nel quale sono stati testati livelli di dosaggio di 3,2/0,8, 10/2,5 e 40/10 mg/kg di telmisartan e amlodipina. In questo studio non sono stati osservati né effetti indesiderati additivi o sovradditivi di amlodipina e telmisartan in combinazione, né una variazione del profilo di tossicità relativamente agli organi bersaglio.

Non sono stati eseguiti studi separati con telmisartan/amlodipina (Micardis Amlo) sulla tossicità per la riproduzione per indagare sugli effetti potenziali di telmisartan e amlodipina sulla fertilità, quando somministrati in combinazione.

Seguono i dati preclinici disponibili per i componenti di questa combinazione a dosi fisse.

Telmisartan:

Non vi sono evidenze di mutagenicità e di attività clastogena significativa in studi in vitro, né evidenze di cancerogenicità in ratti e topi.

Non vi sono chiare evidenze di potenziale teratogeno o embriotossico di telmisartan. Tuttavia, in studi condotti sugli animali è stato osservato un certo potenziale di rischio di telmisartan, somministrato a dosi tossiche, per lo sviluppo fetale (aumento del numero di riassorbimenti tardivi nei conigli) e per lo sviluppo postnatale della prole: minore peso corporeo, apertura ritardata degli occhi, maggiore mortalità.

Amlodipina:

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità riproduttiva nei ratti e nei topi, con dosi oltre 50 volte la dose massima consigliata per l'uomo riferita ai mg/kg, hanno evidenziato ritardo nel parto, travaglio prolungato ed elevata mortalità perinatale della prole.

Riduzione della fertilità

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina maleato per via orale (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) con dosi fino a 10 mg di amlodipina/kg/die (circa 8 volte la dose massima terapeutica raccomandata nell'uomo di 10 mg/die in base ai mg/m²).

In un altro studio sui ratti, nel quale i maschi hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili a quelle impiegate nell'uomo (in base ai mg/kg), è stata riscontrata una diminuzione dell'ormone follicolo-stimolante e del testosterone nel plasma, nonché una diminuzione del volume degli spermatozoi, una riduzione degli spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenicità, mutagenicità

Ratti e topi trattati per 2 anni con amlodipina a dosi giornaliere di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg introdotte nel cibo, non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i topi la stessa, per i ratti il doppio* della dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg su base mg/m²) era vicina alla dose massima tollerata dai topi, ma non a quella dei ratti.

Studi sulla mutagenicità non hanno rilevato effetti correlati al medicamento né a livello genetico né cromosomico.

*calcolato su un paziente di 50 kg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità e dalla luce, a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61270 (Swissmedic)

Confezioni

Micardis Amlo 40/5 mg: 28 e 98 compresse. (B)

Micardis Amlo 80/5 mg: 28 e 98 compresse. (B)

Micardis Amlo 80/10 mg: 28 e 98 compresse. (B)

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Stato dell'informazione

Maggio 2025