Perjeta^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Pertuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Acidum aceticum glaciale, L-histidinum, saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

1 flaconcino da 14 ml contiene 420 mg di pertuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico

Perjeta è indicato in combinazione con trastuzumab e docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente recidivante non resecabile che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Perjeta è indicato in combinazione con trastuzumab e docetaxel per il trattamento neoadiuvante di pazienti con carcinoma mammario infiammatorio HER2-positivo localmente avanzato o con carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (diametro del tumore > 2 cm o coinvolgimento linfonodale), nell'ambito di un piano terapeutico per il carcinoma mammario in fase iniziale.

Perjeta è indicato in combinazione con trastuzumab e chemioterapia per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La terapia con Perjeta deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti trattati con Perjeta devono avere uno stato tumorale HER2-positivo, definito sulla base di un punteggio immunoistochimico (IHC) di 3+ o un tasso di amplificazione ≥2,0 all'ibridazione in situ (ISH) determinato mediante test convalidati.

Perjeta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa e non come bolo endovenoso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale

La dose iniziale consigliata di Perjeta è di 840 mg, somministrata mediante infusione endovenosa nel corso di 60 minuti. Per le somministrazioni successive si raccomanda una dose di 420 mg ogni 3 settimane, somministrata nel corso di 30-60 minuti. Dopo ogni infusione di Perjeta si raccomanda un periodo di osservazione di 30-60 minuti.

Terapia combinata

Attendere la conclusione del periodo di osservazione prima di somministrare una successiva infusione di trastuzumab o una chemioterapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perjeta e trastuzumab devono essere somministrati in sequenza, in qualsiasi ordine.

Trastuzumab è somministrato mediante infusione endovenosa: la dose iniziale è di 8 mg/kg, seguita da dosi di 6 mg/kg ogni 3 settimane.

Nei pazienti trattati con taxani, Perjeta e trastuzumab devono essere somministrati prima del taxano.

La dose iniziale consigliata di docetaxel in combinazione con Perjeta e trastuzumab è di 75 mg/m².

Se ben tollerata, questa dose può essere incrementata a 100 mg/m².

Nei pazienti che ricevono una terapia a base di antracicline, Perjeta e trastuzumab devono essere somministrati al termine della somministrazione dell'antraciclina.

Aggiustamento della dose

Quando si interrompe il trattamento con trastuzumab, anche la somministrazione di Perjeta deve essere interrotta.

Si sconsiglia di ridurre la dose di Perjeta e trastuzumab (cfr. informazione professionale di trastuzumab).

Per l'aggiustamento della dose della chemioterapia consultare la relativa informazione professionale.

Durata della terapia

Carcinoma mammario metastatico

Il trattamento con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel deve essere continuato fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile.

In caso di interruzione del trattamento con docetaxel, la terapia con Perjeta e trastuzumab può essere continuata.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario

Perjeta deve essere somministrato ogni tre settimane – secondo le indicazioni di cui sopra – per 3-6 cicli, nell'ambito di uno dei seguenti piani terapeutici:

·4 cicli di Perjeta, trastuzumab e docetaxel prima dell'intervento seguiti da 3 cicli di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) dopo l'intervento.

·3 cicli di FEC prima dell'intervento seguiti da 3 cicli di Perjeta, trastuzumab e docetaxel prima dell'intervento.

·6 cicli di Perjeta in combinazione con docetaxel, carboplatino e trastuzumab (TCH) prima dell'intervento (si sconsiglia di incrementare la dose di docetaxel a più di 75 mg/m²).

Non sono disponibili dati sufficienti su trattamenti neoadiuvanti con Perjeta di durata superiore a 6 cicli.

A causa dell'insufficienza dei dati, non è possibile raccomandare l'impiego di Perjeta in concomitanza con un'antraciclina.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario

Per il trattamento adiuvante (dopo l'intervento), Perjeta deve essere somministrato in combinazione con trastuzumab complessivamente per un anno (per un massimo di 18 cicli o fino alla recidiva della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima) nell'ambito di una terapia comprensiva per il carcinoma mammario in fase iniziale che includa una chemioterapia standard a base di antracicline e/o taxani. L'impiego di Perjeta e trastuzumab deve essere iniziato nel giorno 1 del primo ciclo contenente taxani e deve continuare anche dopo il completamento della chemioterapia (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

I pazienti che iniziano una terapia neoadiuvante con Perjeta e trastuzumab devono ricevere questi principi attivi come terapia adiuvante, per una durata totale del trattamento di 1 anno (per un massimo di 18 cicli).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Reazioni correlate all'infusione, reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Se un paziente sviluppa una reazione all'infusione, la velocità di infusione può essere diminuita o l'infusione interrotta (cfr. «Effetti indesiderati»). Non appena i sintomi regrediscono si può riprendere l'infusione. Anche il trattamento con ossigeno, beta-agonisti, antistaminici, rapida somministrazione di liquidi per via e.v. e antipiretici può contribuire ad alleviare i sintomi.

L'infusione deve essere interrotta immediatamente e definitivamente se il paziente sviluppa una reazione di grado 4 secondo i criteri NCI-CTCAE (anafilassi), broncospasmo o una sindrome da distress respiratorio acuto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Perjeta non sono state esaminate nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una riduzione lieve o moderata della funzione renale non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti con grave compromissione della funzione renale non è possibile formulare raccomandazioni a causa della limitatezza dei dati farmacologici disponibili (cfr. «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state riscontrate differenze nell'efficacia di Perjeta tra i pazienti ≥65 anni e quelli < 65 anni di età. Nei pazienti anziani (età ≥65 anni) non sono necessari aggiustamenti della dose. I dati su pazienti di età > 75 anni sono limitati. Per ulteriori informazioni cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Perjeta nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state esaminate.

Disfunzione ventricolare sinistra

La LVEF deve essere determinata prima dell'inizio del trattamento con Perjeta e a intervalli regolari durante il trattamento, per verificare che la LVEF sia entro i limiti dell'intervallo di normalità (cfr. tabella 1 in basso).

Se la LVEF si riduce come riportato nella tabella 1 e non migliora o mostra un'ulteriore riduzione nei successivi controlli, si deve prendere urgentemente in considerazione un'interruzione del trattamento con Perjeta e trastuzumab, a meno che non si ritenga che per il singolo paziente i benefici siano superiori ai rischi.

Tabella 1: Raccomandazioni posologiche in caso di disfunzione ventricolare sinistra

* nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia a base di antracicline, al termine della somministrazione dell'antraciclina la LVEF deve essere ≥50% prima che sia possibile iniziare la somministrazione di Perjeta e trastuzumab.

Somministrazione ritardata della dose

Per raccomandazioni su come procedere in caso di dosi ritardate o dimenticate consultare la tabella 2 in basso.

Tabelle 2: Raccomandazioni su come procedere in caso di dosi ritardate o dimenticate

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disfunzione ventricolare sinistra

Con i medicamenti che inibiscono l'attività di HER2, incluso Perjeta, sono state riferite riduzioni della LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra).

Nei pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia a base di antracicline o una precedente radioterapia nella zona mammaria il rischio di riduzione della LVEF è più elevato. La maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca sintomatica durante il trattamento adiuvante ha coinvolto pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia a base di antracicline (cfr. «Effetti indesiderati»).

Perjeta non è stato studiato nei pazienti con valore basale di LVEF ≤50%, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) all'anamnesi, riduzione della LVEF a < 50% durante una precedente terapia adiuvante con trastuzumab o malattie che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra (come ipertensione non controllata, recente infarto del miocardio, gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento o precedente esposizione ad antracicline con > 360 mg/m² di doxorubicina o equivalente).

Nei pazienti in trattamento neoadiuvante l'incidenza di LVSD (disfunzione sistolica ventricolare sinistra) nei gruppi trattati con Perjeta è stata più elevata che nel gruppo trattato con trastuzumab e docetaxel. Nei pazienti trattati con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel è stata riscontrata un'aumentata incidenza di riduzioni della LVEF; la LVEF si è normalizzata (≥50%) nuovamente in tutti i pazienti. L'incidenza complessiva delle riduzioni sintomatiche della LVSD e della LVEF nella fase neoadiuvante degli studi clinici è stata simile (cfr. «Effetti indesiderati, Descrizione di alcuni effetti collaterali, Disfunzione ventricolare sinistra»).

Per informazioni sulle raccomandazioni posologiche in caso di LVSD consultare la tabella 1 nel paragrafo «Posologia/impiego».

Reazioni correlate all'infusione, reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Durante il trattamento con Perjeta sono state riferite reazioni correlate all'infusione (qualsiasi evento riferito come ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta all'infusione o sindrome da rilascio di citochine insorto durante l'infusione o nel giorno dell'infusione), inclusi eventi con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti in trattamento con Perjeta sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi ed eventi con esito fatale. Devono essere disponibili e pronti per l'uso medicamenti per il trattamento di tali reazioni e il relativo equipaggiamento d'emergenza. Perjeta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a pertuzumab o a una delle sostanze ausiliarie.

In caso di somministrazione di Perjeta si raccomanda un attento monitoraggio del paziente durante e per 60 minuti dopo la prima infusione nonché durante e per 30 minuti dopo le successive infusioni di Perjeta. Se il paziente sviluppa una reazione correlata all'infusione occorre diminuire la velocità di infusione di Perjeta o interrompere la somministrazione. Se il paziente sviluppa una grave reazione di ipersensibilità (p. es. anafilassi) l'infusione deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e si devono adottare misure opportune. I pazienti devono essere attentamente monitorati fino alla completa regressione dei sintomi. La valutazione clinica deve essere basata sulla gravità della reazione e sulla risposta al trattamento.

Diarrea

Pertuzumab può causare diarrea grave. La diarrea insorge più comunemente in caso di somministrazione concomitante di una terapia contenente taxani. Per il trattamento della diarrea attenersi alle normali procedure e linee guida standard. Si deve valutare un intervento precoce con loperamide, apporto di liquidi e ripristino degli elettroliti, in particolare nei pazienti anziani e in caso di diarrea grave o persistente. Se non è possibile ottenere un miglioramento delle condizioni del paziente si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con pertuzumab. Se la diarrea viene trattata efficacemente il trattamento con pertuzumab può essere ripreso.

Neutropenia febbrile

I pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e docetaxel presentano un rischio più elevato di sviluppare neutropenia febbrile rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto durante i primi 3 cicli di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico, il numero minimo di neutrofili misurato nei pazienti trattati con Perjeta e in quelli trattati con placebo è stato simile. Nei pazienti trattati con Perjeta l'aumento dell'incidenza di neutropenia febbrile è stato associato a una maggiore incidenza di mucosite e diarrea. Si deve prendere in considerazione un trattamento sintomatico della mucosite e della diarrea. Dopo l'interruzione di docetaxel non sono stati riportati eventi di neutropenia febbrile.

Interazioni

Gli effetti di pertuzumab sulla farmacocinetica dei principi attivi citotossici somministrati concomitantemente (trastuzumab, docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, erlotinib, carboplatino e capecitabina) sono stati esaminati in vari studi. Non sono state riscontrate indicazioni di interazioni farmacocinetiche tra pertuzumab e uno di questi principi attivi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Perjeta non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo che il potenziale beneficio per la madre superi i possibili rischi per il feto. Le pazienti in età fertile e le partner di pazienti di sesso maschile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Perjeta e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

Non sono stati condotti studi con Perjeta su donne in gravidanza. La somministrazione di Perjeta a scimmie cynomolgus durante l'organogenesi ha portato a oligoidramnios, ritardo nello sviluppo dei reni e morte embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). In base a studi sperimentali sugli animali e al meccanismo d'azione, si può ritenere che Perjeta sia dannoso per il feto, se somministrato a una donna in gravidanza.

Allattamento

Poiché le IgG umane vengono escrete nel latte materno e il possibile rischio di assorbimento e di danni al lattante non è noto, la decisione se interrompere l'allattamento o il trattamento con Perjeta deve essere presa tenendo conto della rilevanza per la madre e dell'emivita di eliminazione di pertuzumab (cfr. «Farmacocinetica, Eliminazione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Durante il trattamento con Perjeta sono stati tuttavia osservati nausea, stanchezza, vomito e vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Se compaiono questi sintomi va prestata attenzione durante la guida di un veicolo o l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Perjeta è stata valutata in oltre 6'000 pazienti affetti da carcinoma mammario e in studi di fase I e II in pazienti affetti da diverse patologie maligne, nei quali Perjeta è stato somministrato in combinazione con altri principi attivi antineoplastici.

Questi studi comprendono gli studi cardine CLEOPATRA (n = 808 pazienti totali; n = 453 pazienti affetti da mBC con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel), NEOSPHERE (n = 417 totali; n = 309 con Perjeta come trattamento neoadiuvante in combinazione con trastuzumab e chemioterapia), TRYPHAENA (n = 225 totali; n = 218 con Perjeta come trattamento neoadiuvante in combinazione con trastuzumab e chemioterapia) e APHINITY (n = 4804 totali; n = 2364 con Perjeta come trattamento adiuvante in combinazione con trastuzumab e una chemioterapia contenente taxani, con o senza antracicline). Gli EI osservati in questi studi nei bracci di trattamento con Perjeta sono riassunti nel seguente elenco.

Poiché Perjeta viene impiegato insieme con trastuzumab e chemioterapia, è difficile stabilire un'associazione causale tra una reazione indesiderata e un determinato medicamento.

Secondo quanto emerge da questi dati combinati, gli EI più comuni (≥30%) sono stati diarrea, alopecia, nausea, stanchezza, neutropenia e vomito. Gli EI più comuni di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE (≥10 %) sono stati neutropenia e neutropenia febbrile. Nel contesto della terapia adiuvante, vomito, nausea, anemia e diarrea di grave entità o di grado 3-4 sono stati più comuni quando Perjeta è stato somministrato in combinazione con chemioterapie senza antracicline che in caso di somministrazione con chemioterapie comprendenti antracicline (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: rinofaringite (12,8% (grado 3-4< 0,1%)).

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, paronichia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (31,4% (grado 3-4 24,2%)), anemia (24,8% (grado 3-4 5,7%)), neutropenia febbrile (11,9% (grado 3-4 11,8%)), leucopenia (10,8% (grado 3-4 6,1%)).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, ipersensibilità al medicamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (23,1% (grado 3-4 0,8%)).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (15,9% (grado 3-4 0,2%)).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (22,7% (grado 3-4< 0,1%)), cefalea (21,8% (grado 3-4 0,4%)), neuropatia sensoriale periferica (15,7% (grado 3-4 0,5%)), neuropatia periferica (14,7% (grado 3-4 0,7%)), vertigini (11,2% (grado 3-4 0,1%)), parestesia (10,2% (grado 3-4 0,4%)).

Patologie dell'occhio

Molto comune: aumento della lacrimazione (12,1%).

Patologie cardiache

Comune: disfunzione ventricolare sinistra.

Non comune: insufficienza cardiaca, congestizia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (15,7% (grado 3-4 0,1%)).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (15,6% (grado 3-4< 0,1%)), tosse (15,5% (grado 3-4< 0,1%)), dispnea (11,5% (grado 3-4 0,5%)).

Non comune: versamento pleurico, pneumopatia interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (67,9% (grado 3-4 8,9%)), nausea (60,8% (grado 3-4 1,9%)), vomito (30,0% (grado 3-4 1,7%)), stomatite (24,9% (grado 3-4 1,6%)), costipazione (24,5% (grado 3-4 0,4%)), dispepsia (13,2% (grado 3-4< 0,1%)), dolore addominale (11,7% (grado 3-4 0,4%)).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (63,1% (grado 3-4< 0,1%)), rash (26,4% (grado 3-4 0,5%)), disturbi delle unghie (12,9% (grado 3-4 0,3%)), prurito (12,9% (grado 3-4< 0,1%)), pelle secca (11,7% (grado 3-4< 0,1%)).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (24,6% (grado 3-4 0,7%)), mialgia (24,3% (grado 3-4 0,8%)), dolore alle estremità (10,0% (grado 3-4 0,2%)).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (44,3% (grado 3-4 3,3%)), mucosite (23,2% (grado 3-4 1,5%)), astenia (20,9% (grado 3-4 1,5%)), febbre (18,9% (grado 3-4 0,6%)), edema periferico (16,2% (grado 3-4< 0,1%)).

Comune: brividi, dolore, edema.

Effetti indesiderati nello studio clinico WO29217 (BERENICE)

È stato effettuato uno studio in aperto di fase II nel contesto della terapia neoadiuvante (studio clinico WO29217, BERENICE) per valutare la sicurezza cardiaca del trattamento con Perjeta con i seguenti regimi neoadiuvanti: ddAC→T + PH e FEC → D + PH (H = trastuzumab; P = paclitaxel; ddAC = doxorubicina e ciclofosfamide «dose-dense»; D = docetaxel; FEC = fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide).

Nello studio BERENICE, nel quale sono stati somministrati 4 cicli di Perjeta in combinazione con trastuzumab e paclitaxel dopo 4 cicli di ddAC, le reazioni indesiderate più comuni (> 30%) sono state nausea, diarrea, alopecia, spossatezza (affaticamento), costipazione, neuropatia periferica e cefalea. Le reazioni indesiderate di grado 3-4 più comuni (> 2%) sono state neutropenia, neutropenia febbrile, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di leucociti, anemia, diarrea, neuropatia periferica, aumento dell'alanina aminotransferasi e nausea.

Quando sono stati somministrati 4 cicli di Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo 4 cicli di FEC, le reazioni indesiderate più comuni (> 30%) sono state diarrea, nausea, alopecia, astenia, costipazione, spossatezza (affaticamento), mucosite, vomito, mialgia e anemia. Le reazioni indesiderate di grado 3-4 più comuni (> 2%) sono state neutropenia febbrile, diarrea, neutropenia, riduzione del numero di neutrofili, stomatite, spossatezza (affaticamento), vomito, mucosite, sepsi neutropenica e anemia.

Reazioni indesiderate che hanno portato all'interruzione definitiva della somministrazione di uno dei componenti del trattamento neoadiuvante sono insorte nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e paclitaxel dopo la ddAC e nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. Le più comuni (> 1%) reazioni indesiderate che hanno portato all'interruzione definitiva della somministrazione di uno dei componenti del trattamento neoadiuvante sono state neuropatia periferica, riduzione della frazione di eiezione, diarrea, neutropenia e reazione correlata all'infusione.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le seguenti reazioni indesiderate al medicamento sono state identificate grazie alle esperienze accumulate con Perjeta dopo l'introduzione sul mercato, sulla base di segnalazioni spontanee di casi clinici e di casi descritti in letteratura. Le reazioni indesiderate al medicamento sono riportate secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sindrome da lisi tumorale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disfunzione ventricolare sinistra

Nello studio sul carcinoma mammario metastatico, l'incidenza di LVSD nei gruppi trattati con placebo (trastuzumab + docetaxel) è stata più elevata che nel gruppo trattato con Perjeta + trastuzumab + docetaxel (8,6% vs 6,6%). Anche l'incidenza di LVSD sintomatica è stata più bassa nel gruppo trattato con Perjeta (1,8% vs 1,5%).

Nel contesto del trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario, l'incidenza di LVSD nello studio NEOSPHERE (WO20697) è stata più elevata nel gruppo trattato con Perjeta, trastuzumab e docetaxel (7,5%) che in quello trattato con trastuzumab e docetaxel (1,9%). Nel gruppo trattato con Perjeta e trastuzumab è stato osservato un unico caso di LVSD sintomatica.

Per informazioni sull'incidenza di LVSD ed LVSD sintomatica nello studio TRYPHAENA (BO22280) cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Studio BO22280».

Nella fase neoadiuvante dello studio BERENICE, l'incidenza di LVSD sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia secondo i criteri NCI-CTCAE v.4) di classe NYHA III/IV nel gruppo trattato con la chemioterapia AC «dose-dense» e poi con Perjeta più trastuzumab e paclitaxel è stata dell'1,5%, mentre nel gruppo trattato con la chemioterapia fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) e poi con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel nessun paziente (0%) ha sviluppato una LSVD sintomatica.

L'incidenza di LVSD asintomatica (riduzione della frazione di eiezione di ≥10 punti percentuali (PT) secondo i criteri NCI-CTCAE v.4) è stata del 7% nel gruppo trattato con Perjeta più trastuzumab e paclitaxel dopo la chemioterapia AC «dose-dense» e del 3,5% nel gruppo trattato con Perjeta più trastuzumab e docetaxel dopo la chemioterapia FEC. Valori di LVEF < 50% – misurati mediante ECHO/MUGA – con una riduzione di ≥10 punti percentuali, sono stati osservati nel 6,5% dei pazienti trattati con Perjeta più trastuzumab e paclitaxel dopo la ddAC e nel 2% dei pazienti trattati con Perjeta più trastuzumab e docetaxel dopo la FEC.

Nello studio APHINITY l'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA III o IV) con LVEF < 50% e riduzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale è stata < 1% (0,9% nel gruppo trattato con Perjeta e 0,5% nel gruppo trattato con placebo). Alla data di valutazione presentava una LVEF normale (definita come valori di LVEF > 50% in 2 misurazioni consecutive) il 55,6% dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca sintomatica nel gruppo Perjeta e il 71,4% nel gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è insorta in pazienti in trattamento con un'antraciclina. Riduzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe NYHA II) della LVEF, con valori < 50% e una diminuzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale, sono state riferite nel 2,9% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 3,0% dei pazienti del gruppo placebo; alla data di valutazione mostrava una ripresa della LVEF il 82,4% dei pazienti trattati con Perjeta e l'83,3% dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità

La frequenza complessiva delle reazioni correlate all'infusione è stata del 9,8% nel gruppo trattato con placebo e del 13,2% nel gruppo trattato con Perjeta; la maggior parte delle reazioni sono state di entità lieve o moderata. Nel primo giorno, nel quale è stato somministrato solo Perjeta, le reazioni correlate all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state febbre, brividi, stanchezza, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito. Nel secondo ciclo, in cui tutti i medicamenti sono stati somministrati nello stesso giorno, le reazioni correlate all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state stanchezza, ipersensibilità al medicamento, disgeusia, ipersensibilità, mialgia e vomito.

Negli studi con somministrazione neoadiuvante e adiuvante Perjeta è stato somministrato nello stesso giorno degli altri medicamenti sperimentali. Nel primo giorno di somministrazione di Perjeta (in combinazione con trastuzumab e chemioterapia) sono insorte reazioni correlate all'infusione nel 18,6-25,0% dei pazienti. La tipologia e la gravità degli eventi sono state simili a quelle osservate nello studio CLEOPATRA, con reazioni prevalentemente di entità lieve o moderata. Nello studio APHINITY, reazioni correlate all'infusione sono insorte nel 21% dei pazienti nel primo giorno di somministrazione di Perjeta (in combinazione con trastuzumab e chemioterapia) e nel 18% dei pazienti nel braccio placebo. L'incidenza di reazioni di grado 3-4 è stata dell'1% nel braccio Perjeta e dello 0,7% nel braccio placebo.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Nella maggior parte dei casi, le reazioni di ipersensibilità sono state complessivamente di entità lieve o moderata e sono regredite in seguito al trattamento. La maggior parte delle reazioni sono state classificate come conseguenti all'infusione di docetaxel.

Nello studio CLEOPATRA la frequenza complessiva degli eventi riferiti come ipersensibilità/anafilassi è stata del 9,3% nel gruppo placebo e dell'11,3% nel gruppo trattato con Perjeta, di cui il 2,5% e il 2,0% di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE (versione 3). In totale, hanno sviluppato anafilassi 2 pazienti nel gruppo placebo e 4 pazienti nel gruppo trattato con Perjeta. Gli eventi di ipersensibilità/anafilassi negli studi con trattamento neoadiuvante e adiuvante erano correlati a quelli osservati nello studio CLEOPATRA. In uno dei due studi con trattamento neoadiuvante, due pazienti del gruppo trattato con Perjeta e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. Sia nello studio TRYPHAENA che nello studio APHINITY la frequenza complessiva di ipersensibilità/anafilassi nel gruppo trattato con Perjeta e TCH (docetaxel, carboplatino e trastuzumab) è stata – rispettivamente con il 13,2% e il 7,6% – la più alta registrata. Nel 2,6% e nell'1,3% dei casi si è trattato di eventi di grado 3-4.

Nello studio APHINITY la frequenza complessiva di ipersensibilità/anafilassi è stata del 5% nel gruppo trattato con Perjeta e del 4% nel gruppo placebo.

Diarrea

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico, il 68,4% dei pazienti trattati con Perjeta e il 48,7% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato diarrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella maggior parte dei casi, gli eventi sono stati di entità da lieve a moderata e si sono verificati nei primi cicli di trattamento. L'incidenza di diarrea di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE è stata del 9,3% nel gruppo trattato con Perjeta e del 5,1% nel gruppo trattato con placebo. La durata mediana dell'episodio più lungo è stata di 18 giorni nei pazienti trattati con Perjeta e di 8 giorni nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di diarrea rispondevano bene al trattamento proattivo con antidiarroici.

Nello studio NEOSPHERE, il 45,8% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel ha sviluppato diarrea, contro il 33,6% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato diarrea il 72,3% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 61,4% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. In entrambi gli studi la maggior parte degli eventi è stata di entità da lieve a moderata.

Nello studio APHINITY è stata riscontrata un'incidenza più elevata di diarrea nel braccio trattato con Perjeta (71,2%) rispetto al braccio placebo (45,2%). Una diarrea di grado ≥3 è stata riferita nel 9,8% dei pazienti del braccio Perjeta e nel 3,7% dei pazienti del braccio placebo. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2. La massima incidenza di diarrea (di tutti i gradi) è stata segnalata durante la fase con terapia mirata (targeted therapy) + chemioterapia contenente taxani (61,4% nel braccio Perjeta e 33,8% nel braccio placebo). L'incidenza di diarrea con i diversi regimi chemioterapici è stata (Ptz = pertuzumab; H= trastuzumab; AC = antraciclina; TCH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab): 67% nel braccio trattato con Ptz + H + chemio con AC, 85% nel braccio trattato con Ptz + TCH, 41% nel braccio trattato con Pla + H + chemio con AC, 62% nel braccio trattato con Pla + TCH. L'incidenza di diarrea è diminuita dopo il completamento della chemioterapia e nella fase post-chemioterapia con terapia mirata è stata del 18,1% nel braccio Perjeta e del 9,2% nel braccio placebo. La durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata di 8 giorni nel gruppo trattato con Perjeta e di 6 giorni nel gruppo placebo. La durata mediana della diarrea di grado ≥3 è stata di 20 giorni nel gruppo trattato con Perjeta e di 8 giorni nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con Perjeta, il numero di pazienti ospedalizzati a causa di diarrea come evento indesiderato grave (2,4%) è stato più elevato che nel gruppo placebo (0,7%).

La sintomatologia della diarrea ha mostrato un incremento del + 22,3 (IC 95% 21,0, 23,6) nel braccio Perjeta e del + 9,2 (IC 95% 8,2, 10,2) nel braccio placebo. Nel braccio Perjeta la sintomatologia della diarrea è tornata ai livelli iniziali dopo il completamento della terapia HER2.

Eruzione cutanea

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico sono insorte eruzioni cutanee nel 51,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 38,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2, è insorta nei primi 2 cicli e ha risposto al trattamento standard, p. es. un trattamento topico o orale per l'acne.

Nello studio NEOSPHERE, il 40,2% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel ha sviluppato eruzioni cutanee, contro il 29,0% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato eruzioni cutanee il 36,8% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 20,0% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. L'incidenza di eruzioni cutanee nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta è stata più elevata che nei pazienti che hanno ricevuto tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia somministrata.

Nello studio APHINITY, il 25,8% dei pazienti nel braccio Perjeta e il 20,3% dei pazienti nel braccio placebo hanno sviluppato come effetto collaterale eruzioni cutanee. La maggior parte delle eruzioni cutanee è stata di grado 1 o 2.

Anomalie negli esami di laboratorio

Nello studio di omologazione CLEOPATRA sul carcinoma mammario metastatico l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata simile nei due gruppi di trattamento (86,3% nei pazienti trattati con Perjeta e 86,6% nei pazienti trattati con placebo, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 60,7% e nel 64,8% dei pazienti).

Nello studio NEOSPHERE l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata del 74,5% nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel e dell'84,5% nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 50,9% e nel 60,2% dei pazienti. Nello studio TRYPHAENA, l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.3 è stata dell'85,3% nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta + TCH e del 77,0% nei pazienti che hanno ricevuto una FEC seguita da un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, con una neutropenia di grado 4 osservata rispettivamente nel 66,7% e nel 59,5% dei pazienti.

Nello studio APHINITY, l'incidenza di neutropenia di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE v.4 è stata del 40,6% nei pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e chemioterapia e del 39,1% nei pazienti trattati con placebo, trastuzumab e chemioterapia, con una neutropenia di grado 4 osservata nel 28,3% e 26,5% dei pazienti.

Neutropenia febbrile

Nello studio di omologazione CLEOPATRA la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento (63,0% nel gruppo Perjeta e 58,3% nel gruppo placebo) ha sviluppato almeno un episodio di leucopenia; nella maggior parte dei casi si è trattato di una neutropenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una neutropenia febbrile è insorta nel 13,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 7,6% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi di trattamento la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una neutropenia febbrile è stata più elevata nel primo ciclo di terapia ed è poi diminuita in maniera costante. In entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici rispetto ai pazienti di altri gruppi etnici e diversa provenienza geografica. L'incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici è stata più elevata nel gruppo trattato con Perjeta (25,8%) che nel gruppo trattato con placebo (11,3%).

Nello studio NEOSPHERE ha sviluppato una neutropenia febbrile l'8,4% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, contro il 7,5% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA hanno sviluppato neutropenia febbrile il 17,1% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta + TCH e il 9,3% dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo la FEC. Nello studio TRYPHAENA la frequenza di neutropenia febbrile nei pazienti che hanno ricevuto sei cicli di Perjeta è stata più elevata che nei pazienti che hanno ricevuto tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia somministrata. Come nello studio CLEOPATRA, nei due studi con trattamento neoadiuvante è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia e neutropenia febbrile nei pazienti asiatici rispetto agli altri pazienti. Nello studio NEOSPHERE ha sviluppato una neutropenia febbrile l'8,3% dei pazienti asiatici che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel, contro il 4,0% dei pazienti asiatici che hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel.

Nello studio APHINITY una neutropenia febbrile è insorta nel 12,1% dei pazienti trattati con Perjeta e nell'11,1% dei pazienti trattati con placebo. Come negli studi CLEOPATRA, TRYPHAENA e NEOSPHERE, nello studio APHINITY è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti asiatici trattati con Perjeta rispetto agli altri gruppi etnici (15,9% dei pazienti trattati con Perjeta e 9,9% dei pazienti trattati con placebo).

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro il principio attivo di Perjeta (Anti-Drug Antibodies, ADA) sono stati determinati più volte nei pazienti dello studio cardine sul carcinoma mammario metastatico. Il 6,7% (25/372) dei pazienti nel gruppo trattato con placebo e il 3,3% (13/389) dei pazienti nel gruppo trattato con Perjeta sono risultati positivi al test per gli ADA. Nello studio BERENICE, il 4,1% (16/392) dei pazienti trattati con Perjeta è risultato positivo al test per gli ADA. In nessuno di questi pazienti sono insorte reazioni anafilattiche/di ipersensibilità associate in maniera chiara agli ADA.

Effetti indesiderati nei pazienti anziani

Negli studi CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY e BERENICE 464 pazienti trattati con Perjeta avevano un'età ≥65 anni e 47 un'età ≥75 anni. Le più frequenti (≥10%) reazioni indesiderate di grado 3-4 in questi due gruppi sono state neutropenia (22% nella fascia di età ≥65 anni, 23% nella fascia di età ≥75 anni), neutropenia febbrile (12% nella fascia di età ≥65 anni, 13% nella fascia di età ≥75 anni), diarrea (15% nella fascia di età ≥65 anni, 17% nella fascia di età ≥75 anni) e anemia (15% nella fascia di età ≥75 anni).

L'incidenza dei seguenti eventi indesiderati di qualsiasi grado è stata più elevata di almeno il 5% nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni: riduzione dell'appetito (+ 13%), anemia (+ 7%), perdita di peso (+ 7%), astenia (+ 7%), disgeusia (+ 7%), neuropatia periferica (+ 5%) e ipomagnesiemia (+ 5%) e diarrea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sull'uomo non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FD02

Meccanismo d'azione

Perjeta (pertuzumab) è un anticorpo monoclonale IgG1 ricombinante umanizzato. Pertuzumab si lega specificamente al dominio extracellulare di dimerizzazione (sottodominio II) del recettore HER2, mentre trastuzumab si lega al dominio IV. In questo modo pertuzumab blocca la formazione (dipendente dal ligando) di un eterodimero tra HER2 e altri membri della famiglia HER, tra cui HER1, HER3 e HER4.

Farmacodinamica

Di conseguenza, pertuzumab inibisce la trasmissione intracellulare del segnale attivata dal ligando attraverso due principali vie di trasmissione del segnale: proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) e fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). L'inibizione di queste vie di trasmissione del segnale può portare a un arresto della crescita cellulare e ad apoptosi. Inoltre, pertuzumab induce una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC).

Sebbene pertuzumab da solo inibisca la proliferazione delle cellule tumorali umane, la combinazione di pertuzumab con trastuzumab potenzia significativamente l'effetto antitumorale nei modelli di xenotrapianto con sovraespressione di HER2.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario metastatico e localmente recidivante

Studio WO20698

Questo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III è stato condotto su 808 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente recidivante non resecabile. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e sono stati trattati con placebo più trastuzumab e docetaxel o con Perjeta più trastuzumab e docetaxel.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS, valutata da un organismo di valutazione indipendente). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta complessivo (objective response rate, ORR), la durata della risposta e il tempo alla progressione dei sintomi sulla base del questionario FACT B per la valutazione della qualità della vita. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate.

Al momento dell'analisi primaria è stata osservata una differenza in termini di PFS mediana di 6,1 mesi (PFS mediana di 12,4 mesi nel gruppo trattato con placebo e di 18,5 nel gruppo trattato con Perjeta (hazard ratio [HR] 0,62; IC 95% 0,51, 0,75; p < 0,0001)). I risultati della PFS valutata dal medico sperimentatore sono stati paragonabili a quelli della PFS valutata dall'IRF.

Nell'ambito dell'analisi primaria di efficacia, un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva ha mostrato una tendenza non significativa verso un vantaggio in termini di sopravvivenza nel gruppo trattato con Perjeta.

Un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva effettuata un anno dopo l'analisi primaria di efficacia ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza complessiva nel gruppo trattato con Perjeta (HR 0,66; p = 0,0008, test dei ranghi logaritmici). Il tempo mediano al decesso era di 37,6 mesi nel gruppo trattato con placebo, ma non era ancora stato raggiunto nel gruppo trattato con Perjeta.

Al momento dell'analisi conclusiva della sopravvivenza complessiva erano deceduti 389 pazienti (221 nel gruppo placebo (54,4%) e 168 nel gruppo trattato con Perjeta (41,8%)). Il vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza complessiva nel gruppo trattato con Perjeta è stato mantenuto (HR 0,68 [0,56; 0,84], p = 0,0002, test dei ranghi logaritmici). Il tempo mediano al decesso è stato di 40,8 mesi nel gruppo placebo e di 56,5 mesi nel gruppo trattato con Perjeta.

La differenza tra i due bracci in termini di tasso di risposta complessivo è stata del 10,8% (69,3% nel gruppo trattato con placebo e 80,2% nel gruppo trattato con Perjeta (IC 95% 4,2, 17,5; p = 0,0011)).

Per quanto riguarda la qualità della vita correlata alla salute – misurata come tempo alla progressione dei sintomi sulla sottoscala TOI-PFB del FACT-B, definita come riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala – non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento (HR 0,97; IC 95% 0,81, 1,16).

Trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario

Studio WO20697

Nello studio di fase II NEOSPHERE sono stati sottoposti a trattamento neoadiuvante 417 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo operabile, localmente avanzato o infiammatorio (T2-4d). Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto prima dell'intervento una delle seguenti quattro combinazioni: trastuzumab più docetaxel, Perjeta più trastuzumab più docetaxel, Perjeta più trastuzumab o Perjeta più docetaxel.

Perjeta è stato somministrato per via endovenosa con una dose iniziale di 840 mg seguita da 420 mg ogni tre settimane per quattro cicli. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa con una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per quattro cicli.

Docetaxel è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli. Dopo l'intervento, i pazienti hanno ricevuto tre cicli di 5-fluorouracile (600 mg/m²), epirubicina (90 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) (FEC) per via endovenosa ogni tre settimane e trastuzumab per via endovenosa ogni tre settimane, per una durata complessiva della terapia di un anno. I pazienti nel braccio di trattamento con Perjeta più trastuzumab hanno ricevuto dopo l'intervento quattro cicli di docetaxel ogni tre settimane e poi la FEC, in modo che tutti i pazienti fossero esposti a dosi cumulative equivalenti di chemioterapici.

Gli endpoint di efficacia erano il tasso di risposta patologica completa (pCR) nella mammella (ypT0/is) o nella mammella e nei linfonodi (ypT0/isN0).

Le caratteristiche demografiche erano bilanciate (età mediana 49-50 anni, preponderanza di pazienti caucasici (71%) e pazienti tutti di sesso femminile). Nel 7% delle pazienti il carcinoma mammario era di tipo infiammatorio, nel 32% localmente avanzato e nel 61% operabile. In circa la metà delle pazienti di ciascun gruppo di trattamento il tumore era positivo per i recettori ormonali (ossia positivo per ER e/o positivo per PgR).

I risultati di efficacia sono illustrati di seguito nella tabella 3. Nelle pazienti in trattamento con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto alle pazienti trattate con trastuzumab e docetaxel del tasso di bpCR (mammella) (45,8% vs 29,0%, p = 0,0141) e del tasso di tpCR (mammella e linfonodi) (39,3% vs 21,5%; p = 0,0063).

Tabella 3: NEOSPHERE: risultati di efficacia (popolazione ITT)

Il tasso di remissione patologica completa nella mammella e nei linfonodi (tpCR) e l'entità del miglioramento con Perjeta sono stati inferiori nel sottogruppo delle pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali rispetto alle pazienti con tumore negativo per i recettori ormonali.

Dati a lungo termine

I dati a lungo termine dopo 5 anni sul confronto tra Ptz + T + D e T + D (analisi esplorativa) sono: sopravvivenza libera da progressione (PFS) HR 0,69 (IC 95% 0,34, 1,40); sopravvivenza libera da malattia (DFS) HR 0,60 (IC 95% 0,28, 1,27).

L'insorgenza di una recidiva nei 5 anni dopo l'intervento era correlata significativamente al conseguimento di una tpCR dopo il trattamento neoadiuvante: il 22,6% (n = 73/323) delle pazienti senza tpCR ha mostrato una progressione entro 5 anni, mentre solo il 14,9% (n = 14/94) delle pazienti con tpCR ha avuto una ricaduta o recidiva. Il tempo alla progressione è stato di 70,6 vs 75,6 mesi (HR 0,54 (IC 95% 0,29, 1,00), p = 0,0459).

In termini di sopravvivenza libera da malattia non si sono riscontrate differenze significative tra le pazienti senza tpCR (DFS mediana di 67,2 mesi) e quelle con tpCR (DFS mediana di 72,2 mesi) (p = 0,2182; HR 0,68; IC 95%; 0,36, 1,26).

Studio BO22280

Lo studio di fase II TRYPHAENA ha esaminato la sicurezza cardiaca di diverse combinazioni terapeutiche in 225 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo operabile, localmente avanzato o infiammatorio (T2-4d).

Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto una delle seguenti tre terapie neoadiuvanti, che contenevano Perjeta e trastuzumab nelle stesse dosi utilizzate nello studio NEOSPHERE:

·3 cicli di FEC con Perjeta e trastuzumab, seguiti da 3 cicli di docetaxel con Perjeta e trastuzumab.

·3 cicli di FEC da sola, seguiti da 3 cicli con docetaxel, Perjeta e trastuzumab.

·6 cicli con docetaxel, carboplatino e trastuzumab in combinazione con Perjeta (regime senza antracicline).

5-fluorouracile (500 mg/m²), epirubicina (100 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) (FEC) sono stati somministrati per via endovenosa ogni tre settimane per 3 cicli. Docetaxel è stato somministrato ogni tre settimane. Nel braccio di trattamento con Perjeta in combinazione con TCH, docetaxel è stato somministrato per via endovenosa a una dose di 75 mg/m² senza possibilità di incremento a 100 mg/m². Il carboplatino (AUC 6) è stato somministrato ogni tre settimane per via endovenosa. Le caratteristiche demografiche erano bilanciate (età mediana 49-50 anni, preponderanza di pazienti caucasici (77 %) e pazienti tutti di sesso femminile). Complessivamente, il 6% delle pazienti presentava un carcinoma mammario infiammatorio, il 25% un carcinoma mammario localmente avanzato e il 69% un carcinoma mammario operabile; in circa la metà delle pazienti di ciascun gruppo di trattamento il tumore era positivo per ER e/o positivo per PgR.

L'incidenza di LVSD (nell'intera fase di trattamento) è stata dell'8,3% nel gruppo che ha ricevuto inizialmente Perjeta in combinazione con trastuzumab e FEC e poi Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel, del 9,3% nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo la FEC e del 6,6% nel gruppo trattato con Perjeta in combinazione con TCH. L'incidenza di LVSD sintomatica (insufficienza congestizia) nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel dopo la FEC è stata dell'1,3% (con esclusione di un paziente con LVSD sintomatica durante la FEC, prima del trattamento con Perjeta più trastuzumab e docetaxel); l'incidenza è stata la stessa (1,3%) anche nel gruppo che ha ricevuto Perjeta in combinazione con TCH. Nel gruppo trattato con Perjeta in combinazione con trastuzumab e FEC e poi con Perjeta in combinazione con trastuzumab e docetaxel nessun paziente ha sviluppato una LVSD sintomatica.

I tassi di tpCR (remissione patologica completa nella mammella e nei linfonodi) sono stati del 56,2% (IC 95% 44,1, 67,8), del 54,7% (IC 95% 42,7, 66,2) e del 63,6% (IC 95% 51,9, 74,3). I tassi di tpCR nel sottogruppo di pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali sono stati più bassi che nei pazienti con tumore negativo per i recettori ormonali.

Trattamento adiuvante

Nel contesto adiuvante, sulla base di dati dello studio APHINITY, i pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale e alto rischio di recidiva vengono considerati come i pazienti con positività linfonodale o con malattia negativa per i recettori ormonali.

Studio BO25126 (APHINITY)

Lo studio APHINITY è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III su 4'804 pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale, in cui tumore primario è stato rimosso chirurgicamente prima della randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Perjeta o placebo in combinazione con una terapia adiuvante con trastuzumab e chemioterapia. I medici sperimentatori hanno scelto individualmente per i singoli pazienti una delle seguenti chemioterapie con o senza antracicline:

·3 o 4 cicli con FEC o 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (FAC), seguiti da 3 o 4 cicli con docetaxel o 12 cicli con paclitaxel somministrato settimanalmente.

·4 cicli con AC o EC, seguiti da 3 o 4 cicli con docetaxel o 12 cicli con paclitaxel somministrato settimanalmente.

·6 cicli con docetaxel in combinazione con carboplatino (regime senza antracicline).

Perjeta e trastuzumab sono stati somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 del primo ciclo contenente taxani, per un totale di 52 settimane (massimo 18 cicli) o fino all'insorgenza di una recidiva della malattia, alla revoca del consenso da parte delle pazienti o all'insorgenza di una tossicità ingestibile (cfr. «Posologia/impiego»). 5-fluorouracile, epirubicina, doxorubicina, ciclofosfamide, docetaxel, paclitaxel e carboplatino sono stati somministrati in dosi standard. Dopo la conclusione della chemioterapia i pazienti sono stati trattati con radioterapia e/o terapia ormonale secondo le procedure cliniche standard del sito.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive disease-free survival, IDFS), definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e la prima recidiva omolaterale locale o regionale del carcinoma mammario invasivo, la prima insorgenza di metastasi a distanza, l'insorgenza di un carcinoma mammario invasivo controlaterale o la morte per qualsiasi causa.

I dati demografici nei due bracci di trattamento erano bilanciati. L'età mediana era 51 anni e più del 99% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti presentava un tumore con coinvolgimento linfonodale (63%) e/o positivo per i recettori ormonali (64%) ed era di razza caucasica (71%).

Nello studio APHINITY, dopo un periodo di follow-up della durata mediana di 45,4 mesi, il trattamento con Perjeta + trastuzumab + chemioterapia ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della IDFS, con una riduzione del rischio di recidiva o morte del 19% (HR = 0,81, IC 95% 0,66, 1,00, p = 0,0446) rispetto al trattamento con placebo + trastuzumab + chemioterapia. La frequenza di eventi IDFS con Perjeta + trastuzumab + chemioterapia rispetto al trattamento con placebo + trastuzumab + chemioterapia è stata del 94,06% vs 93,24% dopo 3 anni e del 92,28% vs 90,58% dopo 4 anni.

Il trattamento con Perjeta + trastuzumab + chemioterapia ha portato anche a un miglioramento statisticamente significativo degli endpoint secondari IDFS (incluse altre neoplasie maligne primarie diverse dal carcinoma mammario) (HR 0,82; IC 95% 0,68, 0,99; p = 0,0430) e sopravvivenza libera da malattia (HR 0,81; IC 95% 0,67, 0,98; p = 0,0327) rispetto al trattamento con placebo + trastuzumab + chemioterapia. Al momento dell'analisi finale si erano verificati 205 decessi (8,5%) nel gruppo pertuzumab e 247 decessi (10,3%) nel gruppo placebo.

Risultati dell'analisi per sottogruppi

Nei pazienti in determinati gruppi ad alto rischio i benefici di Perjeta sono stati più marcati, in particolare nei pazienti con coinvolgimento linfonodale o con malattia negativa per i recettori ormonali. Nel sottogruppo con coinvolgimento linfonodale, il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 92,0% vs 90,2% dopo 3 anni e del 89,9% vs 86,7% dopo 4 anni (HR = 0,77, IC 95% 0,62, 0,96); questo equivale a una riduzione del 23% del rischio di recidiva o morte. Nel sottogruppo senza coinvolgimento linfonodale il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 97,5% vs 98,4% dopo 3 anni e del 96,2% vs 96,7% dopo 4 anni (HR = 1,13, IC 95% 0,68, 1,86).

Nel sottogruppo con malattia negativa per i recettori ormonali il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 92,8% vs 91,2% dopo 3 anni e del 91,0% vs 88,7% dopo 4 anni (HR = 0,76, IC 95% 0,56, 1,04); questo equivale a una riduzione del 24% del rischio di recidiva o morte.

Nel sottogruppo con malattia positiva per i recettori ormonali il tasso stimato di IDFS nei pazienti in trattamento con Perjeta rispetto ai pazienti del gruppo placebo è stato del 94,8% vs 94,4% dopo 3 anni e del 93,0% vs 91,6% dopo 4 anni (HR = 0,86, IC 95% 0,66, 1,13); questo equivale a una riduzione del 14% del rischio di recidiva o morte.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Sulla base della serie di dati ampliata dei pazienti di tutti gli studi clinici (analisi farmacocinetica di popolazione), il valore tipico per il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) è stato di 3,11 l e quello per il volume di distribuzione del compartimento periferico (Vp) di 2,46 l.

Metabolismo

Il metabolismo di pertuzumab non è stato studiato direttamente. In linea di massima, gli anticorpi vengono degradati come le altre proteine.

Eliminazione

Sulla base della serie di dati ampliata dei pazienti di tutti gli studi clinici (analisi farmacocinetica di popolazione), la clearance mediana di pertuzumab è di 0,235 l/die, con un'emivita di eliminazione di 18 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di pertuzumab nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione non si prevede un'influenza della compromissione della funzionalità renale sull'esposizione a pertuzumab; tuttavia, nell'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati inclusi solo dati limitati su pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici con pertuzumab su pazienti anziani. In un'analisi farmacocinetica di popolazione l'età non ha avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di pertuzumab. In questa analisi il 32,5% (n = 143) dei pazienti aveva un'età ≥65 anni e il 9,1% (n = 40) un'età ≥75 anni.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di pertuzumab nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno di pertuzumab.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di pertuzumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità negli animali per la valutazione degli effetti di pertuzumab. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta della durata massima di sei mesi sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Teratogenicità

Sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione nelle scimmie cynomolgus, con dosi di saturazione di 30-150 mg/kg e dosi di mantenimento di 10-100 mg/kg, che hanno permesso di ottenere esposizioni clinicamente rilevanti. La somministrazione endovenosa di pertuzumab dal giorno di gestazione (GD) 19 fino al GD 50 (fase dell'organogenesi) si è dimostrata embriotossica, con un aumento dose-dipendente dei casi di morte embriofetale tra il GD 25 e il GD 70. Nel GD 100 sono stati riscontrati ritardo nello sviluppo dei reni e oligoidramnios.

Altri dati

La somministrazione per via endovenosa con cadenza settimanale di pertuzumab, in dosi fino a 150 mg/kg/dose, è stata generalmente ben tollerata nelle scimmie cynomolgus. Con dosi pari o superiori a 15 mg/kg sono stati riscontrati episodi di diarrea intermittente di lieve entità correlata al trattamento. In un sottogruppo di scimmie, la somministrazione cronica (da 7 a 26 dosi settimanali) ha portato a episodi di disidratazione conseguente a diarrea che sono stati trattati con un'idratazione per via endovenosa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Perjeta e sacche in polivinilcloruro, polietilene o poliolefine (senza PVC).

Per la diluizione di Perjeta non devono essere utilizzate soluzioni di glucosio (5%), perché il prodotto si è dimostrato instabile in tali soluzioni.

Perjeta non deve essere miscelato o diluito con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

I medicamenti per uso parenterale vanno ispezionati prima dell'uso per rilevare visivamente particelle o alterazioni del colore. La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita pronta all'uso è stata dimostrata se conservata al riparo dalla luce per 24 ore a una temperatura fino a 30 °C e per massimo 30 giorni a una temperatura di 2 °C–8 °C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Eventuali residui devono essere smaltiti. Se la soluzione pronta all'uso non viene utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non agitare. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Perjeta non contiene conservanti antimicrobici. Occorre prestare attenzione durante la preparazione per garantire la sterilità della soluzione preparata; per tale ragione la diluizione di Perjeta deve essere effettuata da un operatore sanitario con impiego della tecnica asettica.

La quantità necessaria di concentrato di Perjeta (14 ml o 2x 14 ml) deve essere prelevata dal flaconcino utilizzando un ago e una siringa sterili e diluita in una sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (senza PVC) con 250 ml di sodio cloruro allo 0,9% o, in alternativa, 0,45%. Non prelevare la quantità necessaria di soluzione salina dalla sacca di infusione prima della diluizione.

Per la dose iniziale sono necessari 2 flaconcini di Perjeta (840 mg di pertuzumab), per le dosi successive 1 flaconcino (420 mg di pertuzumab).

Per la diluizione non devono essere utilizzate soluzioni di glucosio (5%) (cfr. «Incompatibilità»). Per la miscelazione della soluzione, la sacca deve essere capovolta delicatamente per evitare la formazione di schiuma.

Dopo la diluizione, la soluzione per la dose iniziale – per la cui preparazione sono necessari due flaconcini – deve avere una concentrazione nominale di 3,0 mg/ml di pertuzumab; la soluzione per le dosi successive – per la cui preparazione è necessario un flaconcino – deve avere una concentrazione nominale di 1,6 mg/ml di pertuzumab.

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

62510 (Swissmedic).

Confezioni

1 flaconcino da 420 mg/14 ml (30 mg/ml) [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025.