Brivex®
A. Menarini GmbH
AVVERTENZA IMPORTANTE per l’uso di BRIVEX: non usare in pazienti recentemente sottoposti, attualmente sottoposti o in attesa di essere sottoposti entro 4 settimane a una chemioterapia antineoplastica o a una terapia antimicotica con medicamenti contenenti 5-fluorouracile (5-FU) o un profarmaco del 5-FU.
L’interazione tra brivudina e fluoropirimidine (ad es. capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitosina ecc.) è potenzialmente fatale (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Interazioni», «Effetti indesiderati».)
Composizione
Principi attivi
Brivudina.
Sostanze ausiliarie
Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum (37.0 mg), Povidonum, Magnesii stearas.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse bianche, rotonde da 125 mg di brivudina.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dell'Herpes zoster in stadio iniziale in adulti immunocompetenti.
Posologia/Impiego
Prima della prescrizione, osservare sempre i capitoli «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»!
Gli adulti assumono una compressa di Brivex (equivalente a 125 mg di brivudina) una volta al giorno per 7 giorni.
Il trattamento deve iniziare al più presto, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle manifestazioni cutanee (in genere eruzione cutanea) o entro 48 ore dalla comparsa delle prime vescicole. Le compresse vanno assunte ogni giorno all'incirca alla stessa ora.
Non superare la durata raccomandata della terapia (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani: nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti: Brivex è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia in questo gruppo d'età non sono state esaminate (cfr. rubrica «Controindicazioni»).
Pazienti con insufficienza epatica o renale:
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica o renale (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Brivex non deve essere usato in caso di ipersensibilità alla brivudina o a un altro componente.
Brivex è controindicato nei pazienti recentemente sottoposti, attualmente sottoposti o in attesa di essere sottoposti entro 4 settimane a una chemioterapia antineoplastica o a una terapia antimicotica con medicamenti contenenti 5-fluorouracile (5-FU) o un profarmaco del 5-fluorouracile (5-FU). Pertanto, Brivex non deve essere usato insieme alle seguenti sostanze (cfr. anche rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni», «Effetti indesiderati»):
·5-fluorouracile, inclusi i preparati per uso topico (ad es. Efudix®),
·profarmaci quali ad es. capecitabina (Xeloda®), floxuridina (non omologato in Svizzera), tegafur (non omologato in Svizzera),
·altre 5-fluoropirimidine come flucitosina (Ancotil®),
·preparati combinati contenenti questi principi attivi.
Tra il trattamento con Brivex e l'inizio della terapia con medicamenti contenenti 5-fluoropirimidina deve trascorrere un intervallo di almeno 4 settimane.
L'interazione tra Brivex e le fluoropirimidine è potenzialmente fatale.
Pazienti immunosoppressi: il trattamento con Brivex è controindicato nei pazienti immunosoppressi.
Bambini e adolescenti (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).
Gravidanza e allattamento (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti, attualmente sottoposti o in attesa di essere sottoposti entro 4 settimane a una chemioterapia antineoplastica con medicamenti contenenti 5-fluorouracile (5-FU), inclusi i preparati per uso topico, i profarmaci (ad es. capecitabina, tegafur) e i medicamenti combinati contenenti uno di questi principi attivi o altre fluoropirimidine (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Interazioni», «Effetti indesiderati»).
Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti o attualmente sottoposti a una terapia antimicotica con flucitosina (un profarmaco del 5-fluorouracile).
Inoltre, Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti o attualmente sottoposti a un trattamento con medicamenti per uso topico contenenti 5-FU a basse dosi (ad es. Verrumal, Actikerall).
L'interazione tra brivudina e fluoropirimidine (ad es. capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitosina ecc.) è potenzialmente fatale. Sono stati riportati decessi dovuti a questa interazione. Pertanto, tra la fine del trattamento con Brivex e l'inizio della terapia con medicamenti contenenti fluoropirimidine (ad es. capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitosina ecc.) deve trascorrere un intervallo di almeno 4 settimane (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Interazioni», «Effetti indesiderati»).
In caso di somministrazione concomitante accidentale di 5-fluorouracile e sostanze correlate in pazienti trattati con Brivex, entrambi i medicamenti devono essere interrotti e devono essere adottate misure intensive per ridurre la tossicità del 5-fluorouracile: ricovero ospedaliero immediato e tutte le misure necessarie per evitare un'infezione sistemica e la disidratazione. Tox Info Suisse deve essere contattato il prima possibile, in modo da stabilire le azioni più appropriate per ridurre la tossicità da fluoropirimidina. I segni di tossicità da 5-fluorouracile sono nausea, vomito, diarrea e nei casi gravi stomatite, mucosite, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare.
Se le manifestazioni cutanee sono già completamente sviluppate, Brivex non deve più essere utilizzato.
Se i sintomi dovessero persistere o peggiorare nei 7 giorni di trattamento, si raccomanda al paziente di consultare sempre il medico. Il medicamento è destinato all'uso a breve termine.
Brivex non deve essere usato nei pazienti con patologie epatiche proliferative, come l'epatite.
I dati post-marketing mostrano che un prolungamento del trattamento oltre i sette giorni raccomandati aumenta il rischio di epatite (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).
Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
È stata descritta un'interazione clinicamente significativa (potenzialmente fatale) tra brivudina e fluoropirimidine (ad es. capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitosina ecc.) (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).
Questa interazione, che determina un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale.
La brivudina inibisce irreversibilmente la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) attraverso il suo metabolita principale bromoviniluracile. La DPD è un enzima che regola il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es. timidina), sia dei derivati della pirimidina come il 5-fluorouracile (5-FU). L'inibizione dell'enzima porta all'accumulo e a un'aumentata tossicità del 5-FU e di altre fluoropirimidine.
Negli adulti sani, dopo il trattamento con Brivex (125 mg di brivudina una volta al giorno per 7 giorni), la piena funzionalità della DPD viene ripristinata 18 giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa di Brivex.
Ciò nonostante, Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti, attualmente sottoposti o in attesa di essere sottoposti entro 4 settimane a una chemioterapia antineoplastica con medicamenti contenenti 5-fluorouracile (5-FU), inclusi i preparati per uso topico, i profarmaci (ad es. capecitabina, tegafur) e i medicamenti combinati contenenti uno di questi principi attivi o altre fluoropirimidine (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).
Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti o attualmente sottoposti a una terapia antimicotica con flucitosina (un profarmaco del 5-fluorouracile).
Inoltre, Brivex non deve essere usato nei pazienti recentemente sottoposti o attualmente sottoposti a un trattamento con medicamenti per uso topico contenenti 5-FU a basse dosi (ad es. Verrumal, Actikerall).
Tra il trattamento con Brivex e l'inizio della terapia con capecitabina o altri medicamenti contenenti 5-fluoropirimidina, flucitosina inclusa, deve trascorrere un intervallo di almeno 4 settimane.
In caso di somministrazione concomitante accidentale di Brivex in pazienti recentemente sottoposti o attualmente sottoposti a terapia con fluoropirimidine, entrambi i medicamenti devono essere interrotti e devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità delle fluoropirimidine: ricovero ospedaliero immediato e tutte le misure necessarie per evitare un'infezione sistemica e la disidratazione. Tox Info Suisse deve essere contattato il prima possibile, in modo da stabilire le azioni più appropriate per ridurre la tossicità da fluoropirimidina (cfr. rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).
Sostanze dopaminergiche e/o Parkinson:
I dati di sorveglianza post-marketing mettono in evidenza una possibile interazione tra brivudina e sostanze dopaminergiche per il trattamento della malattia di Parkinson, che induce corea.
Non vi sono segni di induzione o inibizione del sistema epatico del citocromo P 450.
L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento della brivudina in misura significativa.
Gravidanza, allattamento
Brivex è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.
Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogeni. Tuttavia, la sicurezza di Brivex nella gravidanza umana non è stata dimostrata.
Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato che la brivudina e il suo metabolita principale bromoviniluracile (BVU) passano nel latte materno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono disponibili studi sugli effetti di Brivex sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Quando si guidano veicoli, si utilizzano macchinari o si lavora senza un punto d'appoggio sicuro, si deve comunque tener presente che non comunemente sono stati riportati capogiri e sonnolenza.
Effetti indesiderati
La brivudina è stata somministrata in più di 3900 pazienti nel corso di studi clinici. L'effetto collaterale più grave, ma raro, è l'epatite. Un effetto collaterale osservato comunemente è la nausea. Inoltre, non comunemente o raramente si manifestano disturbi del sistema nervoso e disturbi psichiatrici. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati disturbi funzionali della cute e del tessuto sottocutaneo.
Negli studi condotti con brivudina si sono osservati i seguenti effetti indesiderati, elencati secondo la classificazione sistemica organica (molto comune: > 1/10, comune: <1/10 - ≥1/100, non comune: <1/100 - ≥1/1000, raro: <1/1000 - ≥1/10'000, molto raro: <1/10'000, non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)):
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi.
Raro: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario:
Non comune: reazioni allergiche/di ipersensibilità (prurito, eruzione cutanea, aumento della sudorazione, tosse, dispnea, broncocostrizione, edemi periferici ed edemi della lingua, delle labbra, della faringe e del viso).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Non comune: anoressia.
Disturbi psichiatrici:
Non comune: insonnia, disturbi d'ansia
Raro: allucinazioni, stato confusionale.
Non nota: delirio, irrequietezza, sbalzi d'umore, umore depresso.
Patologie del sistema nervoso:
Non comune: cefalea, stordimento, capogiri, sonnolenza, parestesie.
Raro: disgeusia, tremore.
Non nota: sincope, disturbi dell'equilibrio, iperattività psicomotoria.
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
Raro: otalgia.
Patologie vascolari:
Non comune: ipertensione.
Raro: ipotensione.
Non nota: vasculite.
Patologie gastrointestinali:
Comune: nausea (2,1%).
Non comune: dispepsia, vomito, diarrea, dolori addominali, flatulenze, stipsi.
Patologie epatobiliari:
Non comune: steatosi epatica, possibile aumento di GGT, SGPT, SGOT, LDH, fosfatasi alcalina.
Raro: epatite, aumento della bilirubina.
Non nota: insufficienza epatica acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Non nota: esantemi, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Raro: dolore osseo.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Non comune: debolezza, stanchezza, sintomi da raffreddamento (malessere, febbre, dolori, brividi).
Esami diagnostici:
Non comune: i seguenti parametri di laboratorio possono essere aumentati: BUN
Descrizione di alcuni effetti collaterali
La brivudina può interagire con le fluoropirimidine. Questa interazione, che induce un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).
I sintomi di intossicazione da medicamenti contenenti fluoropirimidine sono nausea, vomito, diarrea e nei casi gravi stomatite, mucosite, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare (cfr. anche rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).
Gli effetti epatotossici sono comparsi sia durante gli studi clinici sia durante l'esperienza post-marketing. Queste reazioni comprendono epatite colestatica o citolitica, ittero colestatico o aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi di epatite si è manifestata tra 3 e 28 giorni dopo il trattamento con brivudina. I dati post-marketing mostrano che un prolungamento del trattamento oltre i sette giorni raccomandati aumenta il rischio di epatite.
La brivudina non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti ed è controindicata in questa popolazione. Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti non è noto.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Brivex. In caso di sovradosaggio intenzionale o accidentale, occorre instaurare un'appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J05AB15, antivirali
Meccanismo d'azione
La brivudina, il principio attivo di Brivex, è un potente analogo nucleosidico che inibisce la replicazione del virus della varicella-zoster (VZV). Nelle cellule infettate dal virus, la brivudina subisce una serie di fosforilazioni successive che producono brivudina trifosfato, responsabile dell'inibizione della replicazione virale. La conversione intracellulare della brivudina nei suoi derivati fosforilati è catalizzata da enzimi codificati dal virus, soprattutto dalla timidina chinasi. La fosforilazione avviene soltanto nelle cellule infettate, il che spiega l'elevata selettività della brivudina per i bersagli virali. Una volta formata, la brivudina trifosfato permane in sede intracellulare per oltre 10 ore e interagisce con la DNA polimerasi virale. Questa interazione induce una potente inibizione della replicazione virale.
Farmacodinamica
I ceppi VZV clinicamente rilevanti sono particolarmente sensibili; la concentrazione inibente in vitro (IC50) della brivudina è di 0,001 µg/ml (0,0003 – 0,003 µg/ml). Pertanto, la brivudina inibisce la replicazione in vitro circa 200-1000 di più rispetto ad aciclovir e penciclovir. Le concentrazioni plasmatiche di brivudina nei pazienti che ricevono la posologia raccomandata di 125 mg una volta al giorno presentano livelli plasmatici massimi (Cssmax) di 1,7 µg/ml (equivalenti a 1000 volte la IC50 in vitro) e raggiungono concentrazioni minime (Cssmin) di 0,06 µg/ml (equivalenti a circa 60 volte la IC50). La brivudina presenta una comparsa d'azione molto rapida in relazione all'elevata crescita virale. Entro un'ora dall'esposizione, viene raggiunta un'inibizione della replicazione virale pari al 50%.
Il meccanismo della resistenza è basato sulla carenza di timidina chinasi virale. Tuttavia, con l'uso di Brivex limitato a 7 giorni, nei soggetti immunocompetenti (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego») non ci si attende lo sviluppo di resistenza. Si osserva carenza di timidina chinasi virale con l'uso di analoghi nucleosidici nella terapia cronica e in caso di immunosoppressione (entrambe indicazioni non autorizzate di Brivex).
Efficacia clinica
L'efficacia antivirale della brivudina in vitro si rispecchia nell'efficacia clinica osservata per il periodo di tempo compreso tra l'inizio del trattamento e l'ultima comparsa di nuove vescicole in studi comparativi con aciclovir: in media, questo arco di tempo si è ridotto del 25% con brivudina (13,5 ore) rispetto ad aciclovir (18 ore).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l'assunzione di Brivex, la brivudina viene assorbita rapidamente. A causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità della brivudina è del 30% circa della dose orale di Brivex. L'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento della brivudina in misura non significativa, ma non influisce sulla quantità totale assorbita. Le concentrazioni plasmatiche massime medie di brivudina allo stato stazionario dopo una dose orale di 125 mg sono pari a 1,7 µg/ml e vengono raggiunte 1 ora dopo la somministrazione.
Le condizioni di stato stazionario della brivudina vengono raggiunte con la somministrazione giornaliera di Brivex dopo 5 giorni. Non vi sono segni di ulteriore accumulo successivo. Nell'intervallo posologico compreso tra 31,25 e 125 mg è stata osservata una cinetica lineare.
Distribuzione
Come indicato dall'elevato volume di distribuzione (75 l), la brivudina si distribuisce ampiamente nei tessuti. La brivudina si lega in gran parte (>95%) alle proteine plasmatiche.
Metabolismo
La brivudina viene ampiamente e rapidamente metabolizzata dell'enzima pirimidina fosforilasi, che scinde il componente glucidico, a bromoviniluracile (BVU), una sostanza priva di attività virustatica significativa. BVU è l'unico metabolita rilevabile nel plasma umano, la sua concentrazione plasmatica massima è più del doppio rispetto a quella della sostanza originaria.
I parametri cinetici del BVU in termini di emivita terminale e clearance sono dello stesso ordine di grandezza di quelli della sostanza originaria. BVU viene ulteriormente metabolizzato nell'organismo ad acido uracilacetico, il principale metabolita polare presente nelle urine umane, ma non rilevabile nel plasma.
Eliminazione
L'emivita plasmatica terminale della brivudina è di circa 16 ore. La brivudina viene eliminata con una clearance corporea totale di 240 ml/min.
La brivudina viene eliminata con le urine (65% della dose somministrata), prevalentemente sotto forma di acido uracilacetico e composti più fortemente polari simili all'urea. La brivudina immodificata rappresenta meno dell'1% della dose di Brivex escreta nelle urine.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
I principali parametri cinetici della brivudina (AUC, Cmax ed emivita terminale), misurati negli anziani e nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina rispettivamente di 26 – 50 ml/min/1,73 m2 e <25 ml/min/1,73 m2) e nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classi Child-Pugh B-C), sono comparabili a quelli dei volontari sani e quindi non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Dati preclinici
Gli studi preclinici di farmacologia, genotossicità, cancerogenesi e tossicità per la riproduzione non rivelano rischi particolari per l'uomo nell'uso a breve termine. Con dosi elevate è stata osservata una riduzione del peso fetale.
L'organo bersaglio della tossicità negli studi subcronici e cronici in tutte le specie studiate è stato il fegato. L'esposizione NOEL negli animali è risultata nello stesso ambito dell'esposizione osservata con l'uso clinico. Non esiste alcun margine di sicurezza e pertanto il trattamento deve essere a breve termine.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).
Numero dell'omologazione
55465 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 7 compresse (categoria di dispensazione A)
Titolare dell’omologazione
A. Menarini GmbH, Zürich
Stato dell'informazione
Maggio 2022