Trileptal^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Oxcarbazepina.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 150 mg:

Silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina; rivestimento: macrogol 4000, talco, ipromellosa, E171, E172 (giallo), E172 (rosso), E172 (nero) pro compresso obducto.

Compresse rivestite con film da 300 mg:

Silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina; rivestimento: ipromellosa, macrogol 8000, talco, E171, E172 (giallo) pro compresso obducto.

Compresse rivestite con film da 600 mg:

Silice colloidale anidra, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina; rivestimento: macrogol 4000, talco, ipromellosa, E171, E172 (rosso), E172 (nero) pro compresso obducto.

Sospensione orale:

Acqua purificata, sorbitolo liquido non cristallizzabile 250 mg corrisp. a 175 mg di sorbitolo, glicole propilenico 25 mg, cellulosa disperdibile, macrogol 8 stearato (tipo I), aroma (susina gialla e limone), saccarina sodica, E300, E200, propile paraidrossibenzoato 0.3 mg, E218 1.2 mg per 1 ml di sospensione corrisp. a 1.38 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film (con linea d'incisione su entrambi i lati) da 150 mg, 300 mg e 600 mg di oxcarbazepina.

Sospensione orale da 60 mg/ml di oxcarbazepina (incl. una siringa per somministrazione orale da 1 ml o da 10 ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trileptal è indicato per il trattamento delle crisi epilettiche parziali con o senza crisi tonico-cloniche secondarie generalizzate e crisi tonico-cloniche generalizzate.

Trileptal viene utilizzato negli adulti e nei bambini a partire da 1 mese di vita.

Posologia/Impiego

Impiego

Trileptal è adatto come monoterapia o come terapia combinata con altri medicamenti antiepilettici (AEM). Sia in monoterapia che in terapia combinata, il trattamento con Trileptal dovrebbe essere iniziato somministrando una dose clinicamente efficace suddivisa in due somministrazioni giornaliere. La dose può essere aumentata in funzione della risposta clinica del paziente. Nel caso di una terapia combinata, può essere necessario ridurre la dose degli AEM attuali e/o aumentare più lentamente la dose di Trileptal (cfr. «Interazioni»), poiché viene aumentato il carico totale di AEM sul paziente.

Trileptal può essere assunto con o senza cibo.

Le compresse rivestite con film hanno una linea d'incisione che serve per agevolarne la rottura al fine d'ingerire la compressa più facilmente, ma non per somministrare metà di una dose.

La sospensione orale è adatta ai bambini più piccoli e ad altri pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse rivestite con film.

Il flacone deve essere agitato bene prima di utilizzare la sospensione orale di Trileptal. Dopo, la dose deve essere assunta immediatamente. La siringa per somministrazione orale fornita in dotazione deve essere utilizzata per prelevare la quantità prescritta di sospensione orale dal flacone. Se si usa la siringa per somministrazione orale da 1 ml (inclusa nella confezione con il flacone da 100 ml per i bambini più piccoli) la dose deve essere arrotondata all'unità da 0.1 ml successiva oppure, se si usa la siringa per somministrazione orale da 10 ml (inclusa nella confezione con flacone da 250 ml per bambini più grandi e adulti), all'unità da 0.5 ml successiva.

La sospensione orale può essere ingerita direttamente dalla siringa per somministrazione orale o mescolata in un piccolo bicchiere d'acqua immediatamente prima dell'uso. Dopo ogni utilizzo, il flacone deve essere richiuso e la parte esterna della siringa deve essere pulita con un panno di carta asciutto e pulito.

Le compresse rivestite con film e la sospensione orale di Trileptal sono bioequivalenti e intercambiabili allo stesso dosaggio (cfr. «Farmacocinetica»).

La prescrizione della sospensione orale di Trileptal deve essere espressa in millilitri (cfr. la tabella di conversione di seguito riportata, che fornisce la quantità corrispondente in millilitri per ogni dosaggio in milligrammi):

Posologia

L'effetto terapeutico dell'oxcarbazepina viene esercitato principalmente attraverso il suo metabolita attivo 10-monoidrossi-derivato (MHD) dell'oxcarbazepina (cfr. “Proprietà/effetti”, «Farmacodinamica»).

Il monitoraggio di routine dei livelli plasmatici dell'oxcarbazepina o dell'MHD non è necessario. Tuttavia, il monitoraggio della concentrazione plasmatica di MHD può essere preso in considerazione durante la terapia con Trileptal per escludere la mancata aderenza al trattamento o in situazioni in cui ci si deve attendere un'alterazione nella clearance dell'MHD, incluse le seguenti:

·alterazioni della funzionalità renale (cfr. sotto «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»);

·gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Proprietà/effetti»);

·uso concomitante di medicamenti che hanno un effetto induttivo sugli enzimi epatici (cfr. «Interazioni»).

Se si verifica una di queste situazioni, la dose di Trileptal può essere aggiustata (in base ai livelli plasmatici misurati 2–4 ore dopo l'assunzione) per mantenere i livelli di picco plasmatico di MHD < 35 mg/l. Nei bambini, la clearance dell'MHD aggiustata per il peso (l/h/kg) è significativamente più elevata rispetto agli adulti (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Adulti: monoterapia e terapia combinata

Le istruzioni posologiche riportate di seguito sono indicate per gli adulti senza problemi di funzionalità renale.

Dose iniziale raccomandata

Il trattamento con Trileptal può essere iniziato con una dose giornaliera di 600 mg (8–10 mg/kg/die), divisa in 2 somministrazioni singole. La dose giornaliera può essere aumentata a intervalli settimanali con incrementi massimi di 600 mg per ottenere l'effetto desiderato.

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento varia tra 600 mg e 2400 mg, dove la maggior parte dei pazienti risponde a una dose di 900 mg/die.

Dose massima raccomandata

Studi controllati in monoterapia in pazienti non precedentemente trattati con antiepilettici hanno dimostrato l'efficacia di una dose giornaliera di 1200 mg. In pazienti difficili da trattare che sono passati da altri antiepilettici alla monoterapia con Trileptal, una dose giornaliera di 2400 mg si è dimostrata efficace. Nella terapia combinata, la maggior parte dei pazienti non è riuscita a tollerare una dose massima giornaliera di 2400 mg di Trileptal senza una riduzione della dose degli altri antiepilettici concomitanti, principalmente a causa degli effetti negativi sul sistema nervoso centrale.

Le dosi giornaliere superiori a 2400 mg non sono state studiate in modo sistematico.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Trileptal è destinato all'uso nei bambini a partire da 1 mese di età. In bambini di età inferiore a 1 mese non sono stati effettuati studi clinici controllati.

Dose iniziale raccomandata

Nella monoterapia e nella terapia combinata, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 8–10 mg/kg/die, divisa in due somministrazioni singole.

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento target di Trileptal nel trattamento combinato è di 30–46 mg/kg/die e dovrebbe essere raggiunta entro due settimane.

In uno studio con terapia combinata in bambini e adolescenti di età compresa tra i 3 e i 17 anni, in cui doveva essere raggiunta una dose giornaliera target di 46 mg/kg/die, la dose giornaliera mediana era di 31 mg/kg/die (intervallo: da 6 a 51 mg/kg/die). In uno studio con terapia combinata in bambini da 1 mese a meno di 4 anni, in cui doveva essere raggiunta una dose giornaliera target di 60 mg/kg/die, il 56% dei pazienti ha raggiunto una dose finale di almeno 55 mg/kg/die.

Dose massima raccomandata

Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a intervalli settimanali con incrementi massimi di 10 mg/kg/die partendo dalla dose iniziale fino alla dose massima di 60 mg/kg/die per raggiungere la risposta clinica desiderata.

Influsso della clearance dell'MHD aggiustata per il peso sulla posologia pediatrica

Sia nella terapia combinata che nella monoterapia, la clearance legata al peso (l/h/kg) dell'MHD (metabolita attivo dell'oxcarbazepina) è significativamente più elevata nei bambini (specialmente a partire da 1 mese a meno di 4 anni) rispetto agli adulti (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, la posologia della oxcarbazepina per kg di peso corporeo potrebbe dover essere raddoppiata nei bambini di età compresa tra 1 mese e < 4 anni, e aumentata del 50% nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Influsso della somministrazione concomitante di antiepilettici induttori enzimatici sulla posologia pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, l'influenza degli antiepilettici induttori enzimatici sulla clearance aggiustata per il peso sembra essere maggiore rispetto ai bambini più grandi. Nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, nel trattamento combinato con antiepilettici induttori enzimatici può essere necessaria una dose di oxcarbazepina aumentata del 60% per peso corporeo rispetto alla monoterapia o al trattamento combinato con antiepilettici non induttori enzimatici. I bambini più grandi (≥4 anni) in trattamento con antiepilettici induttori enzimatici possono richiedere posologie solo leggermente più elevate per peso corporeo rispetto a quelli in monoterapia.

Le raccomandazioni posologiche descritte in precedenza (adulti, pazienti anziani e bambini) si basano sulle dosi utilizzate negli studi clinici in tutte le fasce d'età. Tuttavia, se opportuno, possono essere utilizzate dosi iniziali più basse.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Non è necessario un adeguamento della dose in base all'età, poiché la dose terapeutica di oxcarbazepina viene determinata individualmente (cfr. «Farmacocinetica»). Tuttavia, nei pazienti più anziani con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si raccomanda l'adeguamento del dosaggio (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»). Nei pazienti a rischio di iponatriemia, i livelli di sodio devono essere attentamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati. Trileptal non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi. Occorre pertanto prestare attenzione quando si somministra Trileptal a tali pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la terapia con Trileptal deve iniziare con metà della dose iniziale normale (300 mg/die) ed essere aumentata a intervalli di almeno una settimana, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). L'aumento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale può richiedere un più attento monitoraggio.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alla oxcarbazepina, alla eslicarbazepina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con oxcarbazepina sono state osservate reazioni di ipersensibilità, sia reazioni di tipo I sia altri tipi di reazioni di ipersensibilità. In caso di sintomi, Trileptal deve essere interrotto e sostituito con un altro antiepilettico.

Reazioni di tipo I: tra i sintomi segnalati ritroviamo eruzioni cutanee, prurito, orticaria, dispnea, broncospasmo, angioedema e shock anafilattico. Casi di angioedema anafilattico sono stati segnalati a carico della laringe, della lingua, delle labbra e delle palpebre; tali reazioni sono state osservate dopo la prima come pure dopo le successive somministrazioni di Trileptal.

I pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che anche in caso di trattamento con Trileptal si possono manifestare reazioni di ipersensibilità (ad es. gravi reazioni cutanee) con un tasso di reazione crociata del 25–30%. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Trileptal, ai pazienti deve essere chiesto in modo specifico di precedenti trattamenti con carbamazepina. I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina nell'anamnesi dovrebbero generalmente essere trattati con Trileptal solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio. Se si sviluppano segni o sintomi di ipersensibilità, Trileptal deve essere immediatamente interrotto.

Altre reazioni di ipersensibilità, incluse le reazioni di ipersensibilità a carico di più organi: tali reazioni sono state osservate sia negli adulti che nei bambini in stretta relazione temporale (per lo più entro le prime tre settimane, ma anche più tardi) con l'inizio del trattamento. La sintomatologia era molto diversa. Di solito i pazienti non mostravano solo febbre ed eruzione cutanea, ma anche un coinvolgimento multi-organo. Sono stati segnalati astenia, prurito, artralgie, tumefazione articolare, linfoadenopatia, splenomegalia, anomalie ematologiche (ad es. eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema polmonare, alterazioni polmonari interstiziali, test di funzionalità epatica anormali, epatite, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, insufficienza renale e sindrome epatorenale. Possono verificarsi anche sintomi in altri sistemi di organi. Alcuni casi hanno portato al ricovero in ospedale, e casi isolati sono stati considerati potenzialmente letali.

Tali reazioni di ipersensibilità possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina.

In associazione all'uso di Trileptal molto raramente sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell farmaco-indotta) e l'eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l'ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire un pericolo per la vita. Episodi di questo tipo associati all'uso di Trileptal sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 19 giorni.

Nei pazienti in terapia con Trileptal che sviluppano una reazione cutanea è necessario prendere in considerazione l'interruzione di Trileptal e il passaggio a un'altra terapia antiepilettica. Sono stati segnalati diversi casi isolati di recidiva di una grave reazione cutanea dopo la ripresa del trattamento con Trileptal.

Sempre maggiori sono le evidenze che diversi alleli HLA nei pazienti predisposti giocano un ruolo nelle reazioni avverse del sistema immunitario e della pelle.

Associazione con l'allele HLA-B*1502

Studi retrospettivi in individui di etnia cinese Han e di origine thailandese hanno dimostrato una forte correlazione tra le reazioni cutanee SJS/TEN associate all'uso di carbamazepina e la presenza dell'allele dell'antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502. Poiché la struttura chimica dell'oxcarbazepina è simile a quella della carbamazepina, è possibile che i pazienti portatori dell'HLA-B*1502 possano anche essere a rischio maggiore di sviluppare SJS/TEN dopo il trattamento con oxcarbazepina. Alcuni dati suggeriscono che tale associazione esiste per l'oxcarbazepina.

La prevalenza di portatori di questo allele è di circa il 20% nelle Filippine, il 13.5% in Vietnam, il 2–12% nella popolazione cinese Han, un buon 8% in Thailandia nonché il 2–6% in Corea e India. Nella popolazione caucasica, la prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile (< 1%), così come lo è nelle popolazioni africane, giapponesi, indigene d'America e nei soggetti di origine ispanica.

Anche la prevalenza di portatori di alleli omozigoti è stata segnalata. Ad ogni modo, la percentuale di portatori eterozigoti (e quindi di persone con un rischio potenzialmente maggiore di reazioni cutanee) è quasi il doppio.

I pazienti che presentano un rischio maggiore a causa della loro etnia devono essere esaminati prima di iniziare il trattamento con Trileptal per determinare la presenza o meno dell'allele HLA-B*1502. Se il risultato è positivo, il trattamento con Trileptal dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio non sia chiaramente superiore al rischio. Nel decidere la terapia, bisogna tener conto del fatto che l'HLA-B*1502 è un fattore di rischio anche per altri antiepilettici. Lo screening per l'HLA-B*1502 in popolazioni a bassa prevalenza non è necessario. Allo stesso modo, lo screening non è appropriato nei pazienti che hanno usato Trileptal per un lungo periodo di tempo, poiché la SJS/TEN di solito si verifica solo nei primi mesi di terapia.

Associazione con l'allele HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee indesiderate come SJS/TEN, DRESS (eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco), PEAG (pustolosi esantematica acuta generalizzata) ed eruzione maculo-papulare. In particolare, ci sono dati che suggeriscono che l'allele HLA-A*3101 è associato a un aumento del rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (SJS/TEN, DRESS, PEAG) e di eruzione maculo-papulare.

La prevalenza di questo allele varia notevolmente tra le diverse popolazioni etniche. La prevalenza nella popolazione europea è di circa il 2–5%, nella popolazione giapponese di circa il 10%. Nella maggior parte delle popolazioni australiane, asiatiche, africane e nordamericane, si stima che la prevalenza di questo allele sia inferiore al 5%.

Anche la prevalenza di portatori di alleli omozigoti è stata segnalata. Ad ogni modo, la percentuale di portatori eterozigoti (e quindi di persone con un rischio potenzialmente maggiore di reazioni cutanee) è quasi il doppio.

Lo screening per HLA-A*3101 in popolazioni a bassa prevalenza non è raccomandato. Allo stesso modo, lo screening non è appropriato nei pazienti che hanno usato Trileptal per lungo tempo, poiché SJS/TEN, DRESS, PEAG ed eruzioni maculo-papulari si verificano di solito solo nei primi mesi di terapia.

I pazienti di origine europea o giapponese portatori dell'allele HLA-A*3101 possono essere trattati con Trileptal se i benefici attesi superano i rischi.

I risultati di uno screening genetico non possono sostituire un adeguato monitoraggio del paziente, soprattutto perché il rischio di gravi reazioni cutanee può essere influenzato anche da altri fattori (come le comorbilità).

Rischio di peggioramento delle crisi epilettiche

Durante il trattamento con Trileptal è stato segnalato il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche. Il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche è stato osservato principalmente nei bambini ma può anche verificarsi negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, la terapia con Trileptal deve essere interrotta.

Iponatriemia

Livelli sierici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2.7% dei pazienti trattati con Trileptal. Se si considera un intervento clinico, i risultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli sierici di sodio si normalizzano al valore basale dopo la riduzione del dosaggio di Trileptal, quando la somministrazione di Trileptal viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia conservativa (ad es. limitando l'assunzione di fluidi).

Nei pazienti con patologie renali preesistenti che richiedono un'elevata assunzione di liquidi, associate a bassi livelli di sodio (ad es. sindrome da secrezione inadeguata di ADH), e nei pazienti trattati contemporaneamente con medicamenti che riducono i livelli di sodio (ad es. diuretici, desmopressina) nonché con antinfiammatori non steroidei (ad es. indometacina), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane nei primi tre mesi e, successivamente, a intervalli mensili o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. I pazienti già in terapia con Trileptal che iniziano un trattamento con medicamenti che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli dei livelli sierici di sodio. In generale, se durante la terapia con Trileptal si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia, si può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli sierici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio.

Durante la terapia con Trileptal, molto raramente può svilupparsi un'iponatriemia clinicamente rilevante (Na < 125 mmol/l). Di solito si verifica durante i primi 3 mesi di trattamento, anche se ci sono stati pazienti che hanno sviluppato livelli sierici di sodio < 125 mmol/l solo un anno dopo l'inizio della terapia. Sono stati osservati anche casi associati a crisi convulsive, disorientamento, riduzione della percezione, encefalopatia, disturbi della vista (ad es. visione sfocata), vomito, nausea, carenza di acido folico.

In singoli casi, durante la terapia con Trileptal può verificarsi una «sindrome da secrezione inadeguata di ADH» (sindrome SIADH).

Malattie cardiache preesistenti

Nei pazienti con insufficienza cardiaca è necessario controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di liquidi. In caso di ritenzione di liquidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli sierici di sodio. Se si stabilisce un'iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un'importante contromisura.

Poiché il trattamento con oxcarbazepina può portare, in casi molto rari, a un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (ad es. blocco atrioventricolare, aritmie) devono essere tenuti sotto stretto controllo.

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo è un effetto collaterale molto raro dell'oxcarbazepina. Considerando l'importanza degli ormoni tiroidei nello sviluppo dei bambini dopo la nascita, si consiglia di effettuare un controllo della funzione tiroidea prima di iniziare il trattamento con Trileptal nei pazienti pediatrici, in particolare nei bambini di età pari o inferiore ai 2 anni. Nei pazienti pediatrici in trattamento con Trileptal si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea. Nei pazienti con ipotiroidismo, si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea per determinare la dose di terapia ormonale sostitutiva.

Tendenze suicide

Casi di pensieri e comportamenti suicidi sono stati riportati nei pazienti in trattamento con antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una metanalisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Trileptal.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di pensieri e comportamenti suicidi e, in tal caso, dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di pensieri o comportamento suicidi.

Altri rischi e misure precauzionali

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica o pancitopenia in pazienti trattati con Trileptal. A causa della bassissima incidenza e di fattori aggiuntivi che possono anche avere un ruolo (ad es. malattia sottostante, medicamenti concomitanti), la causalità non può essere valutata. In caso di segni di depressione midollare rilevante, si dovrebbe considerare l'interruzione del farmaco.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente in modo spontaneo. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Trileptal. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Funzionalità renale

In pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) si deve procedere con cautela durante il trattamento con Trileptal, in particolare per quanto riguarda la dose iniziale e la titolazione della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

In pazienti in terapia a lungo termine con Trileptal sono stati riportati casi di diminuzione della densità minerale ossea fino all'osteoporosi manifesta e fratture. Il meccanismo esatto mediante il quale l'oxcarbazepina influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

Effetti dell'interruzione

Come per altri antiepilettici, si dovrebbe evitare la brusca interruzione di Trileptal. Il dosaggio dovrebbe essere gradualmente ridotto per minimizzare il rischio di scatenare un attacco epilettico, ovvero un peggioramento delle convulsioni o dello stato epilettico. Se non è possibile evitare la brusca interruzione di Trileptal, ad esempio a causa di gravi effetti collaterali, somministrare un altro antiepilettico adatto durante il passaggio (ad esempio diazepam e.v., rettale; fenitoina e.v.) e monitorare attentamente il paziente.

L'oxcarbazepina ha un effetto di induzione enzimatica inferiore rispetto alla carbamazepina. Può essere necessario ridurre il dosaggio di altri antiepilettici somministrati in concomitanza (cfr. «Interazioni/Altri medicamenti antiepilettici efficaci»).

Precauzioni particolari durante la gravidanza

I medicamenti antiepilettici possono contribuire a rafforzare una carenza di acido folico. Poiché una carenza di acido folico durante la gravidanza è associata a un aumento del tasso di malformazioni congenite, si raccomanda la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza.

Come risultato dei cambiamenti fisiologici durante la gravidanza, i livelli plasmatici del metabolita attivo dell'oxcarbazepina, il 10-monoidrossi-derivato (MHD), possono gradualmente diminuire durante la gravidanza. Si raccomanda di monitorare attentamente l'efficacia nelle donne trattate con Trileptal durante la gravidanza. Per garantire un'adeguata profilassi delle crisi epilettiche durante la gravidanza è necessario determinare la concentrazione plasmatica dell'MHD, se necessario. Un monitoraggio post-parto della concentrazione plasmatica dell'MHD può essere indicato se la dose di Trileptal dovesse essere aumentata durante la gravidanza

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità, ma hanno evidenziato un effetto negativo sui parametri riproduttivi femminili, per cui non si può escludere un rischio di compromissione della fertilità femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Interazioni

Contraccettivi ormonali: le donne in età fertile devono essere informate del fatto che l'uso concomitante di Trileptal e contraccettivi ormonali può neutralizzare la protezione di questi ultimi (cfr. «Interazioni»). Ulteriori misure contraccettive non ormonali vanno raccomandate alle pazienti durante il trattamento con Trileptal.

Va esclusa o trattata una carenza di vitamina B₁₂.

Alcol: i pazienti trattati con Trileptal dovrebbero rinunciare ad assumere alcol a causa del possibile effetto sedativo supplementare.

Trileptal sospensione orale contiene parabeni, che possono causare reazioni allergiche, anche tardive.

Poiché la sospensione contiene sorbitolo (175 mg/ml), non deve essere somministrata a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio. È necessario considerare l'effetto additivo di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) assunti in concomitanza e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) attraverso l'alimentazione. Il contenuto di sorbitolo dei medicamenti assunti per via orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicamenti somministrati contemporaneamente per via orale. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e può avere un leggero effetto lassativo.

Trileptal sospensione orale contiene 25 mg di glicole propilenico per ml.

Trileptal sospensione orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

La seguente tabella fornisce una panoramica delle interazioni dell'oxcarbazepina con altri antiepilettici. Per i dettagli, fare riferimento al testo sottostante.

(*: Nessuna influenza su C_min, AUC e C_max)

(**: MHD: monoidrossi-derivato [metabolita farmacologicamente attivo dell'oxcarbazepina])

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'oxcarbazepina

I forti induttori del citocromo P450, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, sono in grado di ridurre i livelli plasmatici/sierici dell'MHD del 29–40%. Pertanto, quando uno o più di questi medicamenti vengono somministrati contemporaneamente all'oxcarbazepina, è necessario considerare il controllo dei livelli plasmatici e/o l'adeguamento del dosaggio.

La cimetidina, l'eritromicina, la viloxazina, il warfarin e il destropropossifene non hanno avuto alcun influsso sulla farmacocinetica dell'MHD.

Influsso dell'oxcarbazepina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Inibizione enzimatica

L'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il monoidrossi-derivato, MHD) inibiscono il CYP2C19. Pertanto, possono verificarsi interazioni quando vengono somministrate dosi elevate di Trileptal insieme a medicamenti metabolizzati dal CYP2C19 (ad es. fenitoina). I livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati fino al 40% quando Trileptal è stato somministrato a dosi superiori a 1200 mg/die (cfr. la tabella precedente). In questo caso può essere necessaria una riduzione del dosaggio della fenitoina somministrata in concomitanza (cfr. «Posologia/impiego»).

Induzione enzimatica

L'oxcarbazepina e l'MHD sono deboli induttori in vitro e in vivo dei citocromi CYP3A4 e CYP3A5, che sono i principali responsabili del metabolismo di, ad es., antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico (ad es. felodipina), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus), contraccettivi orali (cfr. di seguito) e alcuni altri antiepilettici (ad es. carbamazepina). Questo porta a un abbassamento dei livelli sierici di questi medicamenti.

In vitro, l'oxcarbazepina e l'MHD inducono solo debolmente l'UDP-glucuroniltransferasi (studio non specifico sull'enzima UGT). Pertanto, un effetto clinicamente rilevante dell'oxcarbazepina e dell'MHD in vivo sui medicamenti eliminati principalmente per coniugazione con UDP-glucuroniltransferasi sembra improbabile.

Nonostante il debole potenziale di induzione dell'oxcarbazepina e dell'MHD, una riduzione della dose di medicamenti concomitanti può essere necessaria quando il trattamento con Trileptal viene terminato; questo dovrebbe essere deciso sulla base del monitoraggio clinico e del controllo dei livelli plasmatici.

Non è stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con Trileptal.

Contraccettivi ormonali: in uno studio con un contraccettivo combinato (etinilestradiolo e levonorgestrel), l'AUC media dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel è stata ridotta, rispettivamente, del 48–52% e del 32–52% quando l'oxcarbazepina è stata somministrata in concomitanza. Altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Pertanto, quando Trileptal viene usato in concomitanza, l'efficacia contraccettiva dei contraccettivi ormonali può essere significativamente ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e devono essere utilizzati altri metodi contraccettivi affidabili.

Antidepressivi triciclici

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

Interazioni farmacodinamiche

La combinazione di litio e oxcarbazepina può portare a un aumento della neurotossicità.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile e misure contraccettive

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (preferibilmente non ormonali, come ad esempio impianti intrauterini) durante il trattamento con Trileptal. L'assunzione di Trileptal può annullare l'effetto terapeutico di contraccettivi orali a base di etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel (LNG) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e ”Interazioni”).

Gravidanza

Rischi associati all'epilessia e all'assunzione di antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nei nati da donne con epilessia l'incidenza delle malformazioni congenite è da due a tre volte maggiore rispetto a una frequenza di circa il 3% della popolazione generale. Nelle donne trattate è stato osservato un aumento delle malformazioni congenite, soprattutto in quelle che hanno ricevuto una terapia combinata; tuttavia, non è stato possibile chiarire in che misura fosse responsabile il rispettivo trattamento e/o la malattia. Una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, poiché l'aggravamento della malattia è associato a rischi sia per la madre che per il nascituro (cfr. anche «Rischi associati all'oxcarbazepina per il bambino» qui di seguito)

Rischi associati all'oxcarbazepina per il bambino

I dati clinici sulla somministrazione di oxcarbazepina nella donna durante la gravidanza sono limitati. Le più frequenti malformazioni congenite osservate con l'oxcarbazepina sono state: difetto del setto ventricolare, difetto del setto atrio-ventricolare, palatoschisi con labioschisi, sindrome di Down, anca displasica (sia unilaterale che bilaterale), sclerosi tuberosa e malformazione congenita dell'orecchio, del tratto urogenitale e del sistema nervoso. Inoltre, sono stati segnalati disturbi della coagulazione nei neonati dopo l'esposizione intrauterina (cfr. anche «Monitoraggio e prevenzione – Neonati»).

Sulla base dei dati di un registro delle gravidanze nordamericano, l'incidenza di gravi malformazioni congenite, definite come anomalie strutturali con significato chirurgico, medico o estetico, diagnosticate entro 12 settimane dalla nascita è stata del 2.9% (IC al 95%, da 1.7 a 5.0%) quando le madri hanno ricevuto la monoterapia con oxcarbazepina nel primo trimestre. Rispetto alle donne che non avevano ricevuto anticonvulsivanti durante la gravidanza, il rischio relativo (RR) di anomalia congenita nelle donne in gravidanza trattate con oxcarbazepina è di 2 (IC al 95%, 0.5–7.4).

Poiché i risultati degli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti all'oxcarbazepina durante la gravidanza sono contradditori non è possibile escludere il rischio di tali disturbi.

I dati di uno studio epidemiologico europeo suggeriscono che le donne che ricevono medicamenti antiepilettici (inclusa l'oxcarbazepina) durante la gravidanza hanno un rischio maggiore di partorire un bambino nato piccolo per l'età gestazionale (Small for Gestational Age, SGA) rispetto alle donne in gravidanza non esposte all'epilessia (possibilmente associato a un ritardo di crescita fetale).

Gli studi sugli animali hanno dimostrato un aumento dell'incidenza della mortalità embrionale, del ritardo della crescita e di malformazioni congenite sporadiche ad alte dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Tenendo tutto ciò in considerazione:

se le pazienti che assumono Trileptal iniziano o pianificano una gravidanza, o se, durante la gravidanza, necessitano di iniziare il trattamento con Trileptal, tale necessità deve essere valutata sulla base di una valutazione dei rischi e dei benefici per il paziente e per il bambino. Questo è particolarmente importante durante i primi 3 mesi di gravidanza. Devono essere somministrate le dosi minime efficaci. Nelle donne in età fertile, e almeno nei primi 3 mesi di gravidanza, Trileptal dovrebbe essere somministrato come monoterapia, se possibile. La possibilità di malformazioni congenite è maggiore nei neonati di donne trattate con terapie combinate rispetto alle donne in monoterapia.

Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni congenite può aumentare, e devono avere la possibilità di sottoporsi a uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

Alcuni medicamenti antiepilettici possono contribuire a una carenza di acido folico, un possibile fattore di malformazioni congenite. Si raccomanda pertanto la somministrazione supplementare di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l'efficacia di questa misura non è stata dimostrata, alle donne che assumono integratori di acido folico deve essere offerta anche l'opzione di una speciale diagnostica prenatale.

I dati relativi a un numero limitato di donne indicano che i livelli plasmatici del metabolita attivo dell'oxcarbazepina, il derivato 10-monoidrossi (MHD), possono diminuire gradualmente durante la gravidanza. Si raccomanda di monitorare attentamente la risposta clinica delle donne che assumono oxcarbazepina durante la gravidanza per garantire un adeguato controllo delle crisi. Occorre prendere in considerazione l'indagine sulle variazioni dei livelli plasmatici di MHD. Se la dose è stata aumentata durante la gravidanza, si può prendere in considerazione anche il monitoraggio post-natale dei livelli plasmatici di MHD.

Neonati

Nei neonati esposti in utero agli antiepilettici sono stati segnalati disturbi della coagulazione. Nei neonati deve essere somministrata la vitamina K1. Come misura precauzionale, tale vitamina può anche essere somministrata a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza.

In seguito al trattamento della madre con antiepilettici durante la gravidanza, sono stati osservati rari casi di ipocalcemia dovuti a disturbi del metabolismo del fosfato di calcio e della mineralizzazione ossea nei neonati. Inoltre, in singoli casi è stata segnalata la sindrome da astinenza neonatale nei neonati in seguito all'esposizione intrauterina all'oxcarbazepina.

Allattamento

Nell'essere umano, l'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno.

Secondo dati limitati, la concentrazione plasmatica di MHD riscontrata nei bambini allattati al seno corrisponde fino al 5% della concentrazione materna di MHD. Nonostante l'esposizione sembri essere modesta, non si può escludere un rischio per il bambino. Pertanto, nella decisione di allattare durante la terapia con Trileptal si devono tenere in conto sia i benefici dell'allattamento sia il possibile rischio di effetti collaterali per il bambino. Se si allatta, si deve tenere sotto controllo il bambino per rilevare la presenza di effetti collaterali come sonnolenza o scarso aumento ponderale.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano. Nei ratti, oxcarbazepina non ha mostrato effetti negativi sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici, Tossicità riproduttiva»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Con l'uso di Trileptal sono stati segnalati effetti indesiderati quali vertigine, sonnolenza, atassia, diplopia, visione annebbiata, disturbi della vista, iponatriemia e riduzione dello stato di coscienza (cfr. «Effetti indesiderati»), soprattutto all'inizio del trattamento o in occasione di aggiustamenti della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). I pazienti devono pertanto prestare la dovuta cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente, verificatisi in più del 10% dei pazienti, sono sonnolenza, cefalea, vertigini, diplopia, nausea, vomito e stanchezza.

L'analisi del profilo degli effetti indesiderati per sistema corporeo si basa sugli effetti indesiderati associati all'uso di Trileptal negli studi clinici. Inoltre, sono stati presi in considerazione gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti segnalati nei Named Patient Programs (programmi per uso compassionevole) e nella sorveglianza post-marketing.

Frequenze stimate: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, < 1/10; non comune ≥1/1000, < 1/100; raro ≥1/10 000, < 1/1000; molto raro < 1/10 000, non nota (prevalentemente in base alle segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing; la frequenza esatta non può essere definita).

Sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Molto raro: depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: sindrome DRESS (eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi endocrini

Comune: guadagno ponderale.

Molto raro: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iponatriemia, più frequente nei pazienti più anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: iponatriemia clinicamente rilevante (Na < 125 mmol/l) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), ipotiroidismo.

Frequenza non nota: stato come per una sindrome da secrezione inadeguata di ADH con segni e sintomi quali letargia, nausea, vertigini, diminuzione dell'osmolalità nel siero, vomito, cefalea, confusione o altri segni e sintomi neurologici.

Patologie psichiatriche

Comune: agitazione (ad es. nervosismo), labilità affettiva, stato confusionale, depressione, apatia.

Sistema nervoso

Molto comune: stordimento (22.6%), vertigine (22.6%), sonnolenza (22.5%), cefalea (14.6%).

Comune: tremore, atassia, nistagmo, deficit di attenzione, disturbi della memoria.

Frequenza non nota: disturbi del linguaggio (inclusa disartria); più frequenti durante la titolazione della dose di Trileptal.

Occhi

Molto comune: diplopia (13.9%).

Comune: visione sfocata, disturbi della vista.

Cuore

Molto raro: blocco atrioventricolare, aritmia.

Vasi sanguigni

Molto raro: ipertensione.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea (14.1%), vomito (11.1%).

Comune: diarrea, mal di pancia, stitichezza.

Molto raro: pancreatite e/o aumento della lipasi e/o aumento dell'amilasi.

Fegato e bile

Non comune: aumento delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina.

Molto raro: epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cute

Comune: esantema, alopecia, acne.

Non comune: orticaria.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell farmaco-indotta), angioedema, eritema multiforme (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), lupus eritematoso sistemico.

Frequenza non nota: eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sistema muscoloscheletrico

Frequenza non nota: diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture (in caso di terapia a lungo termine).

Disturbi generali

Molto comune: stanchezza (12%).

Comune: astenia.

Esami diagnostici

Molto raro: amilasi aumentata, lipasi aumentata.

Traumatismo e complicazioni post-procedura

Frequenza non nota: cadute.

Pediatria

Negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, l'effetto indesiderato più comunemente riportato è stato la sonnolenza, che si è verificata in circa l'11% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza da ≥1% a < 10% sono stati atassia, eccitabilità, vomito, letargia, stanchezza, nistagmo, tremore, calo dell'appetito e aumento dell'acido urico nel sangue.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati descritti casi isolati di posologia eccessiva. La dose massima assunta è stata di 48 g.

Segni e sintomi

In caso di posologia eccessiva, si manifestano sintomi quali: iponatriemia, diplopia, miosi, visione sfocata, nausea, vomito, ipercinesia, stanchezza, depressione della frequenza respiratoria, prolungamento dell'intervallo QTc, stordimento, sonnolenza, capogiro, nistagmo, atassia, tremore, disturbi della coordinazione (coordinazione anomala), crampi, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia, aggressività, agitazione, stato confusionale, ipotensione e dispnea.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento prevede terapia sintomatica e di supporto appropriata. Una riduzione dell'assorbimento del farmaco può essere praticata con lavanda gastrica e/o tramite somministrazione di carbone attivo. Si consiglia di monitorare le funzioni vitali e di prestare particolare attenzione ai disturbi dell'equilibrio elettrolitico, ai disturbi di conduzione e ai problemi respiratori.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AF02

Meccanismo d'azione

L'attività farmacologica di Trileptal (oxcarbazepina) è principalmente mediata dal metabolita MHD (monoidrossi-derivato dell'oxcarbazepina). Si ritiene che il meccanismo d'azione dell'oxcarbazepina e dell'MHD si basi principalmente sul blocco dei canali di sodio sensibili alla tensione, con conseguente stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili, inibizione delle scariche neuronali ripetitive e rallentamento della trasmissione degli impulsi sinaptici. Probabilmente, un aumento dell'afflusso di potassio e la modulazione dei canali del calcio attivati dall'alta tensione contribuiscono ulteriormente all'effetto anticonvulsivante. Non sono state rilevate interazioni significative con i neurotrasmettitori cerebrali o con i siti di legame modulatore-recettore.

Farmacodinamica

L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo MHD sono antiepilettici efficaci negli animali. Proteggono i roditori dalle crisi tonico-cloniche generalizzate e, in misura minore, dalle crisi epilettiche cloniche e sopprimono o riducono la frequenza di crisi parziali croniche ricorrenti nelle scimmie rhesus con impianti in alluminio. Nessuno sviluppo di tolleranza (cioè riduzione dell'attività anticonvulsivante) è stato osservato nel trattamento delle crisi tonico-cloniche quando topi e ratti sono stati trattati giornalmente con oxcarbazepina o MHD per 5 giorni e 4 settimane, rispettivamente.

Efficacia clinica

Trileptal è usato come farmaco antiepilettico sia in monoterapia che in terapia combinata e può sostituire altri antiepilettici se la terapia attuale non controlla sufficientemente le convulsioni.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'oxcarbazepina viene assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale dopo l'assunzione delle compresse rivestite con film o della sospensione orale e viene assorbita almeno al 95%. Il principio attivo viene rapidamente e in gran parte convertito nel metabolita farmacologicamente attivo 10,11-diidro-10-idrossi-carbamazepina (monoidrossi-derivato, MHD).

Nei volontari maschi sani, la C_max media dell'MHD dopo una singola dose di Trileptal da 600 mg sotto forma di compresse rivestite con film, assunta a digiuno, era di 31.5 µmol/l e la t_max corrispondente era di 5 ore.

Dopo la somministrazione a digiuno di una singola dose di 600 mg di Trileptal come sospensione orale, nei soggetti maschi sani è stato determinato un valore medio della C_max di 24.9 μmol/l e una t_max (mediana) di 6 ore.

L'oxcarbazepina è bioequivalente nelle sue due forme di dosaggio come compressa e sospensione orale, in quanto il rapporto tra i valori geometrici medi (intervallo di confidenza al 90%) della C_max e il valore AUC dell'MHD dopo la somministrazione di una singola dose e allo stato di equilibrio dinamico era nell'intervallo di 0.85–1.06.

Il cibo non ha alcun effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento dell'oxcarbazepina, quindi Trileptal può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

L'MHD raggiunge concentrazioni sieriche costanti nei pazienti che assumono Trileptal due volte al giorno per 2–3 giorni. Allo stato di equilibrio dinamico, la cinetica di assorbimento dell'MHD è lineare nell'intervallo di dosaggio tra 300 e 2400 mg/die.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dell'MHD è di 49 l. Circa il 40% dell'MHD è legato alle proteine del siero, principalmente all'albumina. Il legame era indipendente dalla concentrazione sierica nei limiti dell'intervallo terapeutico rilevante. L'oxcarbazepina e l'MHD non si legano all'alfa 1 glicoproteina acida.

L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) superano la barriera placentare. In un caso, in un neonato e nella madre sono state misurate concentrazioni plasmatiche di MHD comparabili.

Metabolismo

L'oxcarbazepina viene rapidamente convertita dagli enzimi citosolici nel fegato in MHD, che è il principale responsabile dell'effetto farmacologico di Trileptal. In uno studio sull'equilibrio di massa nell'essere umano, solo il 2% della radioattività totale sierica era dovuta all'oxcarbazepina invariata e circa il 70% all'MHD; il resto era dovuto a metaboliti meno importanti che sono stati rapidamente eliminati.

L'MHD viene ulteriormente metabolizzato per coniugazione con l'acido glucuronico. Piccole quantità (4% della dose) vengono ossidate al metabolita farmacologicamente inattivo (10,11-diidrossi derivato, DHD).

Eliminazione

L'oxcarbazepina è principalmente escreta sotto forma di metaboliti soprattutto attraverso i reni. Più del 95% della dose viene escreta con le urine, con meno dell'1% di oxcarbazepina invariata. Meno del 4% della dose assunta viene escreta attraverso le feci. Circa l'80% della dose viene escreta con le urine sotto forma di glucuronide dell'MHD (49%) o come MHD invariato (27%); il DHD inattivo rappresenta circa il 3% e i coniugati dell'oxcarbazepina circa il 13% della dose.

L'emivita dell'oxcarbazepina è compresa tra 1.3 e 2.3 ore. Al contrario, l'emivita sierica dell'MHD è in media di 9.3 ± 1.8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

La clearance dell'MHD aggiustata per il peso diminuisce all'aumentare del peso e dell'età avvicinandosi a quella degli adulti. La clearance media aggiustata per il peso, in bambini da 1 mese a meno di 4 anni, è maggiore del 93% rispetto a quella degli adulti. Pertanto, l'esposizione all'MHD attesa in questi bambini è circa la metà di quella degli adulti trattati con una dose simile aggiustata per il peso. La clearance media aggiustata per il peso, in bambini da 4 a 12 anni, è maggiore del 43% rispetto a quella degli adulti. Pertanto, l'esposizione all'MHD attesa in questi bambini è circa 2/3 di quella degli adulti trattati con una dose simile aggiustata per il peso.

Con l'aumento del peso nei pazienti di 13 anni e più ci si aspetta che la clearance dell'MHD, aggiustata per il peso, raggiunga quella degli adulti.

Pazienti anziani

Dopo la somministrazione di dosi singole (300 mg) e multiple (600 mg/die) di Trileptal in soggetti anziani (60–82 anni), la concentrazione plasmatica massima e i valori di AUC dell'MHD erano superiori del 30%–60% rispetto a soggetti più giovani (18–32 anni).

Il confronto tra la clearance della creatinina in soggetti più giovani e quella dei soggetti più anziani suggerisce che la differenza sia da attribuirsi a una riduzione della clearance della creatinina età-dipendente.

Genere

Non sono state osservate differenze specifiche di genere nei bambini, negli adulti o nei pazienti più anziani.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica e il metabolismo dell'oxcarbazepina e dell'MHD sono stati studiati in volontari sani e in pazienti con funzionalità epatica compromessa dopo una singola somministrazione orale di 900 mg. La compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non ha influito sulla farmacocinetica dell'oxcarbazepina e dell'MHD. Trileptal non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Disturbi della funzionalità renale

Esiste una correlazione lineare tra la clearance della creatinina e la clearance renale dell'MHD. Quando Trileptal è somministrato come singola dose di 300 mg in persone con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'emivita di eliminazione dell'MHD è prolungata del 60–90% (16–19 ore) con un aumento di 2 volte dell'AUC.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi con l'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo, il monoidrossi-derivato (MHD), sulla tossicità per somministrazione ripetuta e sulla farmacologia di sicurezza non mostrano alcun rischio specifico per l'uso nell'essere umano.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti di entrambi i sessi, l'oxcarbazepina o l'MHD a dosi fino a 150 e 450 mg/kg/die rispettivamente non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. Tuttavia, alle dosi più alte di MHD, nei ratti femmine è stato osservato un disturbo dei cicli estrali e una riduzione del numero dei corpi lutei, degli impianti e degli embrioni vivi. Il trattamento subcronico dei ratti con 100 mg/kg/die di oxcarbazepina ha portato a effetti apoptotici e degenerativi in utero e ovaio nonché a follicologenesi alterata. Non si può escludere il rischio di una ridotta fertilità.

Gli studi standard di tossicità riproduttiva nei roditori e nel coniglio hanno rivelato, a dosi tossiche per la madre, un aumento nell'incidenza della mortalità embrio-fetale e/o ritardo nella crescita pre e/o postnatale della prole. In uno degli otto studi sulla tossicità embrio-fetale, eseguiti sia con oxcarbazepina sia con MHD, a dosi che hanno anche determinato tossicità per la madre, si è verificato un aumento delle malformazioni congenite nel ratto. Complessivamente, dagli studi sugli animali emerge che l'oxcarbazepina ha un potenziale teratogenico minore a dosi rilevanti per l'essere umano. Tuttavia, gli studi sugli animali non sono stati sufficienti per escludere un effetto teratogenico dell'oxcarbazepina.

Mutagenicità

L'oxcarbazepina ha aumentato le frequenze di mutazione in un test di Ames in vitro in assenza di attivazione metabolica condotto in uno dei cinque ceppi batterici. L'oxcarbazepina e l'MHD hanno determinato aumenti delle aberrazioni cromosomiche e/o della poliploidia in uno studio in vitro su cellule ovariche di criceto cinese in assenza di attivazione metabolica. L'MHD è risultato negativo nel test di Ames e nessuna attività mutagena o clastogenica è stata rilevata con l'oxcarbazepina o con l'MHD nel test in vitro su cellule V79 di criceto cinese. L'oxcarbazepina e l'MHD sono risultati entrambi negativi per gli effetti clastogenici o aneugenici (formazione di micronuclei) in un test in vivo sul midollo osseo del ratto. Nel complesso, tutti gli studi non indicano un potenziale genotossico rilevante in vivo dell'oxcarbazepina o dell'MHD.

Carcinogenicità

Negli studi di carcinogenicità, negli animali trattati sono stati indotti tumori al fegato (ratto e topo), ai testicoli e alle cellule granulari del tratto genitale femminile (ratto). La comparsa di tumori al fegato è stata molto probabilmente una conseguenza dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto induttivo che, sebbene non possa essere escluso, è debole o del tutto assente nei pazienti trattati con Trileptal. I tumori ai testicoli possono essere stati indotti da elevate concentrazioni di ormone luteinizzante. Visto che tale aumento non si riscontra nell'uomo, si ritiene che questi tumori non abbiano rilevanza clinica. Nello studio di carcinogenicità condotto con l'MHD nel ratto è stato osservato un aumento dose-correlato dell'incidenza dei tumori alle cellule granulari del tratto genitale femminile (cervice e vagina). Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione paragonabili a quelli previsti nella pratica clinica. Non è stato completamente chiarito il meccanismo di sviluppo di questi tumori, ma potrebbe essere correlato all'aumento, specifico nel ratto, dei livelli di estradiolo. Non è chiaro il significato clinico di questi tumori.

Immunotossicità

I test di immunostimolazione condotti nel topo hanno mostrato che l'MHD (e in misura minore l'oxcarbazepina) può indurre reazioni di ipersensibilità ritardata.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Le compresse rivestite con film devono essere protette dall'umidità e non devono essere conservate a temperature superiori a 30°C.

La sospensione orale deve essere protetta dalla luce e conservata a temperature inferiori a 25°C. Dopo l'apertura del flaconcino, la sospensione orale non deve essere utilizzata per più di 7 settimane.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55120, 52852 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 150 mg: 50 [B].

Compresse rivestite con film da 300 mg: 50 [B].

Compresse rivestite con film da 600 mg: 50 [B].

Sospensione orale da 60 mg/ml (con adattatore e siringa per somministrazione orale da 1 ml) 100 ml [B].

Sospensione orale da 60 mg/ml (con adattatore e siringa per somministrazione orale da 10 ml) 250 ml [B].

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Aprile 2025