Zoledronat Osteo Labatec®
Labatec Pharma SA
Composizione
Principi attivi
Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
Sostanze ausiliarie
Natrii citras dihydricus, Mannitolum, Acidum hydrochloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.
Questo medicinale contiene 7,21 mg di sodio per flacone di 100 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per infusione, 5 mg di Acidum Zoledronicum anhydricum per 100 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini.
Trattamento dell'osteopenia nelle donne in postmenopausa con almeno un fattore di rischio.
Prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura del collo del femore in uomini e donne.
Trattamento e prevenzione dell'osteoporosi indotta dai glucocorticoidi nelle donne e negli uomini.
Trattamento della malattia di Paget dell'osso (osteodistrofia deformante).
Posologia/Impiego
Zoledronat Osteo Labatec deve essere infuso a una velocità di infusione costante per almeno 15 minuti.
È necessario garantire un apporto adeguato di calcio e vitamina D (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per l'osteoporosi, si raccomanda un'infusione endovenosa di 5 mg di Zoledronat Osteo Labatec in dose singola una volta all'anno. La durata ottimale del trattamento con bifosfonati nell'osteoporosi non è nota. Per i pazienti a basso rischio di frattura, si deve considerare l'interruzione della terapia dopo 3-5 anni. I pazienti che interrompono la terapia devono essere sottoposti a regolare rivalutazione del rischio di frattura.
Per il trattamento dell'osteopenia nelle donne in postmenopausa, il regime raccomandato prevede una singola infusione endovenosa di 5 mg di Zoledronat Osteo Labatec. La valutazione annuale del rischio di frattura della paziente e della risposta al trattamento è alla base dell'eventuale decisione di ripetere il trattamento.
Per il trattamento della malattia di Paget, si raccomanda una singola infusione endovenosa di 5 mg di Zoledronat Osteo Labatec.
Trattamento di follow-up per la malattia di Paget: dopo il trattamento iniziale con Zoledronat Osteo Labatec, è stato osservato un prolungamento del tempo di remissione nei pazienti con malattia di Paget che hanno risposto al trattamento. Nei pazienti che hanno una ricaduta, il trattamento di follow-up con un'ulteriore infusione endovenosa di 5 mg di Zoledronat Osteo Labatec deve essere somministrato non prima di 1 anno dal trattamento iniziale (cfr. «Efficacia clinica»).
Zoledronat Osteo Labatec deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento della malattia di Paget.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Zoledronat Osteo Labatec è controindicato nei pazienti con una clearance della creatinina < 35 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina ≥35 ml/min non è necessario alcun adeguamento della dose.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento posologico.
Pazienti anziani (dai 65 anni)
Non è necessario alcun adeguamento della dose poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l'eliminazione nei pazienti anziani sono simili a quelle dei pazienti più giovani.
Bambini e adolescenti
A causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia, Zoledronat Osteo Labatec non è raccomandato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Controindicazioni
·Grave disfunzione renale con una clearance della creatinina < 35 ml/min.
·Ipersensibilità al principio attivo, a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie o ad altri bifosfonati.
·Ipocalcemia.
·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
Zoledronat Osteo Labatec contiene lo stesso principio attivo di Zoledronat Onco Labatec (acido zoledronico), utilizzato in oncologia. I pazienti trattati con Zoledronat Onco Labatec non devono essere trattati con Zoledronat Osteo Labatec.
Disturbi della funzionalità renale
L'uso di Zoledronat Osteo Labatec è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) a causa dell'aumento del rischio di insufficienza renale.
Dopo la somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec è stata osservata una disfunzione renale (cfr. «Effetti indesiderati»), soprattutto in pazienti con disfunzione renale preesistente o con altri fattori di rischio, tra cui l'età avanzata, l'uso concomitante di medicamenti nefrotossici, la terapia diuretica concomitante (cfr. «Interazioni») o disidratazione che si è verificata dopo la somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec. Nei pazienti è stata osservata disfunzione renale dopo una sola somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec. L'insufficienza renale che richiede la dialisi o l'insufficienza renale con esito letale si è verificata in pazienti con disfunzione renale preesistente o con gli altri fattori di rischio sopra descritti.
Per ridurre il rischio di un effetto collaterale renale, è necessario prendere in considerazione le seguenti precauzioni:
·La clearance della creatinina deve essere calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault [(140 - età del paziente in anni) x peso del paziente in kg]/[72 x creatinina sierica in mg/dl] x (0.85, nelle donne) prima di ogni somministrazione di una dose di Zoledronat Osteo Labatec.
·Un aumento transitorio della creatinina sierica può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale preesistente. La creatinina sierica deve essere monitorata nei pazienti a rischio.
·Il periodo di latenza tra l'inizio della terapia e la comparsa della disfunzione renale acuta è stato di due settimane dopo l'infusione di Zoledronat Osteo Labatec nella maggior parte dei casi.
·Zoledronat Osteo Labatec deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicamenti che possono influire sulla funzionalità renale (ad esempio FANS, diuretici, aminoglicosidi o mezzi di contrasto radiografici) (cfr. «Interazioni»).
·I pazienti, soprattutto quelli anziani e quelli in terapia con diuretici, devono essere adeguatamente idratati prima della somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec.
·Una singola dose di Zoledronat Osteo Labatec non deve superare i 5 mg e la durata dell'infusione deve essere di almeno 15 minuti (cfr. «Posologia/impiego»). L'ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Zoledronat Osteo Labatec (cfr. «Controindicazioni»). Anche altri disturbi dell'equilibrio minerale possono essere trattati efficacemente (ad esempio, diminuzione delle riserve paratiroidee; chirurgia della tiroide, chirurgia paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Il medico deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico di questi pazienti.
·Un apporto adeguato di calcio e vitamina D è importante per la normale formazione ossea durante il trattamento con bifosfonati; si raccomanda un apporto supplementare.
·Nei pazienti con recente frattura del collo del femore, si raccomanda la somministrazione di 50'000-125'000 UI di vitamina D3 (per via orale o i.m.) prima dell'infusione di Zoledronat Osteo Labatec.
L'aumento del turnover osseo è una caratteristica della malattia di Paget. In questo caso, è molto importante un apporto sufficiente di calcio e vitamina D. Questi pazienti devono ricevere 1'000 mg di calcio e una dose giornaliera di vitamina D per i primi 10 giorni dopo la somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec. A causa della rapida insorgenza dell'effetto dell'acido zoledronico sul rimodellamento osseo, si può sviluppare un'ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, il cui massimo si verifica di solito entro i primi 10 giorni dall'infusione.
I pazienti devono essere informati dei sintomi dell'ipocalcemia e adeguatamente monitorati clinicamente durante il periodo di rischio.
Raramente, nei pazienti che ricevono bifosfonati (compreso Zoledronat Osteo Labatec) sono stati segnalati dolori ossei, articolari e/o muscolari gravi e talvolta invalidanti.
Osteonecrosi
Osteonecrosi della mascella
L'osteonecrosi della mascella è stata segnalata soprattutto nei pazienti oncologici trattati con bifosfonati. I fattori di rischio per l'osteonecrosi della mascella includono la diagnosi di cancro, la chemioterapia, gli inibitori dell'angiogenesi, la radioterapia, la terapia con corticosteroidi, la scarsa igiene orale nonché le infezioni locali, compresa l'osteomielite. Molti di questi pazienti hanno anche ricevuto chemioterapia e corticosteroidi.
Prima del trattamento con acido zoledronico si raccomanda una visita odontoiatrica con trattamento odontoiatrico preventivo e una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con fattori di rischio concomitanti. Durante il trattamento con acido zoledronico è opportuno mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a controlli dentistici di routine e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo a livello del cavo orale. Gli interventi odontoiatrici (ad esempio estrazioni di denti) devono essere evitati durante il trattamento.
La maggior parte dei casi segnalati è stata associata a procedure odontoiatriche, come estrazioni di denti o malattie dentali preesistenti. Molti mostravano segni di infezioni locali, tra cui l'osteomielite.
Osteonecrosi di altre ossa
Sono stati segnalati anche casi di osteonecrosi di altre ossa (tra cui il femore, l'osso dell'anca, il ginocchio e l'omero); tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale nella popolazione trattata con acido zoledronico.
Osteonecrosi del canale uditivo
La necrosi ossea del condotto uditivo esterno è stata segnalata con l'uso di bifosfonati, soprattutto in associazione al trattamento a lungo termine. I possibili fattori di rischio per la necrosi ossea del condotto uditivo esterno includono l'uso di steroidi e trattamenti chemioterapici e/o fattori di rischio locali come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi ossea del condotto uditivo esterno deve essere presa in considerazione nei pazienti che ricevono bifosfonati e che presentano sintomi auricolari, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.
Fratture atipiche del femore
Sono state segnalate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore in associazione a pazienti in trattamento con bifosfonati, in particolare in quei pazienti in trattamento a lungo termine per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, dal piccolo trocantere fino alla parte superiore dei condili femorali. Le fratture si verificano in presenza o in assenza di un piccolo trauma. Alcuni pazienti hanno accusato dolore alla coscia o all'inguine per settimane o mesi prima che si verificasse una frattura completa del femore.
Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in terapia con bifosfonati che hanno già subito una frattura del collo del femore. Inoltre, è stata segnalata una scarsa guarigione delle fratture. L'interruzione del trattamento con bifosfonati deve essere presa in considerazione dopo aver esaminato il paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Non è ancora stata individuata una relazione causale, poiché tali fratture si verificano anche in pazienti non trattati con bifosfonati.
I pazienti trattati con bifosfonati (compreso Zoledronat Osteo Labatec) devono essere istruiti a contattare un medico se avvertono dolore alla coscia, all'anca o all'inguine; qualsiasi paziente con tali sintomi deve essere valutato per eventuali fratture del femore.
Fratture atipiche di altre ossa lunghe
Sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia, in pazienti in trattamento a lungo termine con bifosfonati. Analogamente alle fratture atipiche del femore, queste fratture si sono verificate senza trauma o in seguito a un trauma di entità minima, e alcuni pazienti hanno avvertito un dolore prodromico prima che si verificasse una frattura completa. Nelle fratture dell'ulna, ciò può essere correlato al carico da stress ripetitivo associato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione.
Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, i pazienti con fattori di rischio coesistenti (ad esempio cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) devono essere sottoposti a una visita odontoiatrica, tenendo conto di un'adeguata prevenzione dentale. Durante il trattamento, i pazienti dovrebbero evitare, se possibile, procedure dentali invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentale può esacerbare la condizione.
Indicazioni generali
L'incidenza dei sintomi associati al medicamento che si verificano entro i primi tre giorni dalla somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec può essere ridotta dalla somministrazione di paracetamolo o ibuprofene poco dopo l'uso di Zoledronat Osteo Labatec.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per soluzione per infusione (100 ml), cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione farmacologica con l'acido zoledronico. L'acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non ha effetti sugli enzimi del citocromo P450 umano in vitro (cfr. «Farmacocinetica»). L'acido zoledronico è legato solo debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 23-40%), pertanto sono improbabili interazioni dovute allo spiazzamento di medicamenti altamente legati alle proteine.
L'eliminazione dell'acido zoledronico avviene per escrezione renale. Si raccomanda cautela qualora Zoledronat Osteo Labatec venga utilizzato insieme ad altri medicamenti che possono influire significativamente sulla funzionalità renale (ad es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione sistemica dei medicamenti concomitanti principalmente escreti dal rene può essere aumentata.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Esiste un possibile rischio di danni al feto (ad es. anomalie scheletriche e altre anomalie) qualora una donna rimanesse incinta durante il trattamento con un bisfosfonato. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Zoledronat Osteo Labatec qualora il trattamento non possa essere evitato o rinviato.
Lo zoledronato è incorporato nella matrice ossea e viene gradualmente rilasciato al termine del trattamento, il che può richiedere settimane o anni. L'entità della quantità rilasciata dipende dalla dose totale somministrata. L'esposizione sistemica dovuta a questo rilascio non è nota e il rischio che ne deriva in caso di gravidanza non può essere stimato.
Gravidanza
Zoledronat Osteo Labatec è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso dell'acido zolendronico nelle donne in gravidanza. In studi sui ratti è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale negli esseri umani non è noto.
Allattamento
Non è noto se l'acido zoledronico passi nel latte materno. Zoledronat Osteo Labatec è controindicato nelle donne che allattano (cfr. «Controindicazioni»).
Fertilità
Nei ratti, l'acido zolendronico ha ridotto la fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sull'uomo.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non risulta che Zoledronat Osteo Labatec influisca sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Zoledronat Osteo Labatec è stato più comunemente associato ai seguenti sintomi post-somministrazione: febbre (18.1%), mialgia (9.4%), sintomi simil-influenzali (7.8%), artralgia (6.8%) e cefalea (6.5%), la maggior parte dei quali si è manifestata nei primi 3 giorni di utilizzo di Zoledronat Osteo Labatec. La maggior parte dei sintomi era di natura lieve o moderata e si è risolta entro 3 giorni dall'esordio.
Se necessario, la frequenza di questi sintomi può essere ridotta somministrando paracetamolo o ibuprofene poco dopo l'uso di Zoledronat Osteo Labatec.
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Non comune: influenza, rinofaringite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: anemia.
Disturbi del sistema immunitario
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, tra cui rari casi di broncospasmo, orticaria e angioedema e casi molto rari di reazione anafilattica/shock.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: riduzione dell'appetito, ipocalcemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia, ansia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, vertigine.
Non comune: letargia, parestesia, ipoestesia, sonnolenza, tremore, sincope, disgeusia.
Patologie dell'occhio
Non comune: congiuntivite, dolore agli occhi, visione offuscata.
Raro: uveite, episclerite, irite.
Non nota: sclerite, panoftalmia (infiammazione del bulbo oculare), paroftalmia (infiammazione dell'orbita).
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: vertigine.
Patologie cardiache
Non comune: ipertensione, vampate di calore, fibrillazione atriale.
Non nota: ipotensione (alcuni pazienti presentavano fattori di rischio sottostanti).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse, dispnea.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea.
Non comune: dispepsia, dolore addominale superiore, dolore addominale, reflusso gastro-esofageo, stipsi, secchezza delle fauci, esofagite, gastrite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: sudorazione notturna.
Non comune: eruzione cutanea, iperidrosi, eritema, prurito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, artralgia, dolore osseo, mal di schiena, dolore alle estremità, dolore alla mascella.
Non comune: dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico al petto, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare, dolore al fianco.
Non nota: osteonecrosi della mascella.
Non nota: sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore e di altre ossa lunghe (effetto di classe dei bifosfonati) in associazione a pazienti in trattamento con bifosfonati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie renali e urinarie
Non comune: aumento della creatinina sierica, pollachiuria, proteinuria.
Non nota**: nefrite tubulo-interstiziale, disturbi della funzionalità renale.
Nei pazienti sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo una sola somministrazione di Zoledronat Osteo Labatec.
In rari casi**, sono stati segnalati casi di insufficienza renale con necessità di dialisi o di insufficienza renale con esito letale in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, come l'età avanzata, l'uso concomitante di medicamenti nefrotossici, la terapia diuretica concomitante o la disidratazione nel periodo successivo all'infusione.
** Basato su segnalazioni post-marketing. La frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: piressia (13.8%).
Comune: malattia simil-influenzale, sensazione di freddo, stanchezza, astenia, dolore, malessere.
Non comune: edema periferico, sete, reazione di fase acuta, dolore toracico non cardiaco, reazioni nella sede di iniezione come arrossamento, gonfiore e/o dolore.
Non nota: disidratazione dovuta ai sintomi post-infusione, come febbre, vomito e diarrea, ipofosfatemia.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non ci sono esperienze di intossicazioni acute con Zoledronat Osteo Labatec. I pazienti che hanno ricevuto un dosaggio superiore a quello raccomandato devono essere attentamente monitorati. L'ipocalcemia clinicamente rilevante deve essere compensata con un'infusione di calcio gluconato.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M05BA08
Meccanismo d'azione
L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati contenenti azoto e agisce principalmente sull'osso. È un inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.
Farmacodinamica
L'azione selettiva dei bisfosfonati sulle ossa è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato. Dopo la somministrazione endovenosa, l'acido zoledronico si accumula rapidamente nell'osso e preferibilmente, come altri bifosfonati, nei siti di elevato rimodellamento osseo. Il principale bersaglio molecolare dell'acido zoledronico negli osteoclasti è l'enzima farnesil pirofosfato (FPP) sintetasi, ma ciò non esclude altri meccanismi d'azione. L'efficacia relativamente lunga dell'acido zoledronico è attribuita alla sua elevata affinità di legame con il sito catalitico della FPP sintetasi e alla sua elevata affinità con i minerali ossei.
Negli studi a lungo termine, l'acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell'osso stesso. I dati istomorfometrici hanno mostrato una diminuzione dose-dipendente dell'attività degli osteoclasti e una riduzione dell'attivazione di nuove zone di rimodellamento nell'osso cancelloso e nella compatta.
Efficacia clinica
Osteoporosi postmenopausale
Studio principale
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (HORIZON-PFT) a 7'736 donne di età compresa tra 65 e 89 anni con: un T-score della BMD per il collo del femore ≤ -1.5 e almeno due fratture vertebrali lievi o una frattura vertebrale moderata esistente, oppure un T-score della BMD per il collo del femore ≤ -2.5 con o senza evidenza di una frattura vertebrale esistente, sono stati somministrati 5 mg di acido zoledronico una volta all'anno per tre anni consecutivi. Tutte le donne hanno ricevuto da 1'000 a 1'500 mg di calcio elementare al giorno più un'integrazione di 400-1'200 UI di vitamina D. Nello strato I (acido zoledronico 3'045, placebo 3'039) non erano ammessi altri medicamenti per l'osteoporosi, mentre i pazienti dello strato II (acido zoledronico 830; placebo 822) potevano ricevere un'ulteriore terapia per l'osteoporosi, ma erano esclusi altri bifosfonati. Le due variabili primarie di efficacia erano l'incidenza di fratture vertebrali morfometriche dopo 3 anni nello strato I e l'incidenza di fratture dell'anca su una durata mediana di 3 anni nella popolazione totale dello studio.
Per l'incidenza delle fratture spinali morfometriche, 5'661 pazienti erano valutabili nella popolazione dello strato I. L'acido zoledronico ha ridotto significativamente il rischio di una o più nuove fratture vertebrali nell'arco di 3 anni: l'incidenza di tali fratture in questo periodo è stata del 3.3% con acido zoledronico rispetto al 10.9% con placebo, (p< 0.0001, RR 0.30 [IC 0.24, 0.38]).
Il tasso di incidenza delle fratture dell'anca nello studio complessivo è stato dell'1.44% per i pazienti acido zoledronico rispetto al 2.49% per i pazienti placebo (p = 0.0024). Nello strato I, la riduzione del rischio è stata del 40%, nello strato II del 42%.
Le fratture cliniche si sono verificate nell'8.4% dei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto al 12.8% del placebo (p< 0.0001), le fratture vertebrali cliniche nello 0.5% rispetto al 2.6% (p< 0.0001) e le fratture periferiche nell'8.0% rispetto al 10.7% dei pazienti (p< 0.001).
L'acido zoledronico ha aumentato significativamente la BMD della colonna lombare, dell'anca e del radio distale rispetto al placebo in tutti i momenti (6, 12, 24 e 36 mesi). Il trattamento con acido zoledronico per 3 anni rispetto al placebo ha portato a un aumento del 6.7% della BMD nella colonna lombare, del 6.0% nell'anca totale, del 5.1% nel collo del femore e del 3.2% nel radio distale.
Le analisi istomorfometriche sono state raccolte in un sottogruppo dello studio (n = 89). In questo caso, sono stati riscontrati valori significativamente migliori per acido zoledronico rispetto al placebo.
La riduzione delle dimensioni corporee è stata minore con acido zoledronico rispetto al placebo dopo 3 anni (4.2 mm contro 7.0 mm, p< 0.0001).
L'acido zoledronico ha ridotto sia il numero di giorni di attività limitata sia il numero di giorni di riposo a letto per mal di schiena e fratture rispetto al placebo (tutti p< 0.01).
Studio di estensione
In un'estensione dello studio principale, i pazienti che avevano ricevuto l'acido zoledronico nello studio principale, sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 in un gruppo con acido zoledronico (braccio di studio Z6) o in un gruppo con placebo (braccio di studio Z3P3). I pazienti a cui era stato somministrato placebo nello studio principale hanno ricevuto acido zoledronico nello studio di estensione (braccio di studio P3Z3) per non rivelare l'assegnazione del trattamento nello studio principale mentre questo era ancora in corso e in cieco. Rispetto al placebo, nello studio di estensione si è registrata una riduzione statisticamente significativa del rischio di una nuova frattura vertebrale morfometrica nel gruppo con acido zoledronico (52%, IC al 95%: dal 10 al 74%, p< 0,05) e il rischio di una nuova o peggiore frattura morfometrica vertebrale (51%, IC al 95%: dal 13 al 63%, p< 0,05). Inoltre, sono stati riscontrati effetti significativi sulla BMD del collo del femore, che era stata fissata come endpoint primario dello studio di estensione (differenza 1,04%, IC: dallo 0,43% al 1,65%, p< 0,01) e per la BMD in altri siti (BMD totale dell'anca: differenza 1,22%; BMD della colonna lombare: differenza 2,03%). Non sono state osservate differenze significative tra il gruppo acido zoledronico e il gruppo placebo per quanto riguarda le fratture dell'anca e altre fratture cliniche. Il profilo di sicurezza dello studio di estensione è stato paragonabile a quello dello studio principale.
Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa
Studio principale
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo su 581 donne in postmenopausa, donne nello strato I (n = 224) a < 5 anni dalla menopausa e donne nello strato II (n = 357) a > 5 anni dalla menopausa, è stato somministrato dell'acido zoledronico come dose singola da 5 mg oppure il placebo. Tutte le donne hanno ricevuto da 500 a 1'200 mg di calcio elementare al giorno più un'integrazione di 400-800 UI di vitamina D.
La variabile primaria di efficacia era la variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale ossea (BMD) a 24 mesi.
Si è registrato un aumento della BMD del 6.9% nelle pazienti dello strato I e del 6.2% in quelle dello strato II (entrambi p< 0.0001) rispetto al placebo.
È stato registrato anche un aumento significativo della BMD dell'anca del 4.8% nelle pazienti dello strato I e del 4.1% nelle pazienti dello strato II.
I marcatori del rimodellamento osseo (riassorbimento osseo b-CTx e formazione ossea BSAP, P1NP) sono stati studiati in 571 pazienti. Si è verificata una riduzione di tutti i marcatori.
Prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura del collo del femore
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 2'127 uomini e donne di età compresa tra 50 e 95 anni (età media 74.5 anni), sono state analizzate l'efficacia e la sicurezza di acido zoledronico per la prevenzione delle fratture cliniche in pazienti che avevano recentemente subìto una frattura dell'anca dopo un trauma minore.
Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto l'incidenza di fratture cliniche dal 13.9% all'8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p = 0.001. Per il sottogruppo delle fratture vertebrali cliniche, l'HR era 0.54 (0.32, 0.92) p = 0.021; per le fratture non vertebrali l'HR era 0.73 (0.55, 0.98) p = 0.034 e per le fratture dell'anca l'HR era 0.70 (0.41, 1.19) p = 0.18.
La mortalità per tutte le cause è stata del 10% (101 pazienti) nel gruppo trattato con l'acido zoledronico rispetto al 13% (141 pazienti) nel gruppo placebo.
Il trattamento con l'acido zoledronico ha determinato un aumento del 5.4% della BMD dell'anca totale e del 4.3% della BMD del collo del femore in 24 mesi rispetto al placebo.
Trattamento dell'osteoporosi negli uomini
L'efficacia e la sicurezza dell' acido zoledronico negli uomini con osteoporosi o osteoporosi secondaria a ipogonadismo sono state valutate in uno studio comparativo in doppio cieco della durata di due anni rispetto all'alendronato 1 volta alla settimana in 302 uomini di età compresa tra 25 e 86 anni (età media 64 anni).
Le variazioni percentuali rispetto al basale nella BMD della colonna lombare a 24 mesi sono state del 6.1% per acido zoledronico rispetto al 6.2% per l'alendronato.
Trattamento e prevenzione dell'osteoporosi indotta dai glucocorticoidi
L'acido zoledronico è stato confrontato con il risedronato in uno studio in doppio cieco, attivo e controllato, che ha coinvolto 833 uomini e donne di età compresa tra 18 e 85 anni (età media 54.4 anni).
L'aumento della BMD a 12 mesi è stato significativamente maggiore nel gruppo dell'acido zoledronico rispetto al gruppo risedronato sia a livello della colonna lombare che del collo del femore, dell'anca totale, del trocantere e del radio distale (tutti p< 0.03).
Dopo 12 mesi, sono state prelevate biopsie ossee da 23 pazienti (12 con acido zoledronico e 11 con risedronato). Le valutazioni qualitative e quantitative hanno mostrato ossa di normale architettura e qualità senza difetti di mineralizzazione.
Malattia di Paget
L'efficacia è stata esaminata in due studi in doppio cieco che hanno coinvolto 357 pazienti con malattia di Paget, in cui una dose singola di 5 mg di acido zoledronico per via e.v. è stata confrontata con un ciclo di 60 giorni di 30 mg di risedronato per via orale. La metà dei pazienti era stata pretrattata con bifosfonati. La maggior parte della popolazione in studio era costituita da uomini con un'età media di 70 anni. Il 26.7% aveva fratture o perdita dell'udito nell'anamnesi.
L'endpoint primario era il tasso di responder, definito come «normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica o riduzione di almeno il 75% della fosfatasi alcalina specifica dell'osso dopo 6 mesi». Questo risultato è stato significativamente più alto per l'acido zoledronico rispetto al comparatore in entrambi gli studi, rispettivamente 97% contro 73% e 95% contro 75%, p< 0.0001. I risultati sono stati significativamente migliori con l'acido zoledronico anche per quanto riguarda gli endpoint secondari, come i marcatori biochimici dell'osso C-telopeptide e il propeptide N-terminale del collagene di tipo 1 nonché la riduzione o normalizzazione media della fosfatasi alcalina.
La risposta terapeutica è stata mantenuta in 135 dei 153 pazienti seguiti per una media di 3.8 anni. Il follow-up precoce è stato necessario in 11 pazienti (7.2%). I pazienti affetti da malattia di Paget hanno richiesto una media di 7.7 anni di trattamento di follow-up dopo la dose iniziale dell'acido zoledronico.
6 pazienti che hanno mostrato un effetto terapeutico 6 mesi dopo il trattamento iniziale con acido zoledronico hanno successivamente avuto una ricaduta e sono stati seguiti per una media di 6.5 anni (mediana) dopo il trattamento iniziale con acido zoledronico. Cinque di questi 6 pazienti hanno mostrato livelli di fosfatasi alcalina sierica nell'intervallo di normalità dopo 6 mesi.
L'effetto sul rimodellamento osseo nell'osso sano è stato valutato in 7 pazienti con malattia di Paget 6 mesi dopo la somministrazione di 5 mg di acido zoledronico. Le biopsie ossee hanno mostrato un tessuto qualitativamente normale, senza disturbi del rimodellamento osseo e senza difetti di mineralizzazione. L'effetto sul processo osseo patologico non è stato analizzato con dati istomorfometrici utilizzando biopsie ossee.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, il livello plasmatico del principio attivo è aumentato rapidamente e ha raggiunto il valore massimo al termine dell'infusione.
Distribuzione
Nelle prime 24 ore, il 39±16% della dose somministrata si ritrova nelle urine, mentre il resto si lega principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo, la sostanza attiva viene rilasciata molto lentamente nella grande circolazione ed escreta per via renale. L'acido zoledronico si lega alle proteine plasmatiche solo per il 23-40% circa e il legame è indipendente dalla concentrazione.
Metabolismo
L'acido zoledronico non viene metabolizzato. La clearance corporea totale è di 5.04±2.5 l/h indipendentemente dalla dose e non è influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo.
L'acido zoledronico si lega principalmente al tessuto osseo. L'assorbimento osseo è tipico di tutti i bifosfonati e probabilmente è una conseguenza della somiglianza strutturale con il pirofosfato. Come per altri bifosfonati, il tempo di ritenzione dell'acido zoledronico nelle ossa è molto lungo.
Eliminazione
L'acido zoledronico viene escreto in forma immutata dai reni. L'acido zoledronico applicato per via endovenosa viene escreto in tre fasi: rapida scomparsa bifasica dalla grande circolazione con emivite t½α = 0.24 ore e t½β = 1.87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con un'emivita di eliminazione terminale t½γ = 146 ore. Dopo dosi multiple ogni 28 giorni, non si è verificato alcun accumulo del principio attivo nel plasma.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La clearance renale dell'acido zoledronico era correlata alla clearance della creatinina, ossia al 75±33% della clearance della creatinina, ed era in media di 84±29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) nei 64 pazienti studiati. Nell'insufficienza renale da lieve a moderata, si è verificato un piccolo aumento dell'AUC(0-24h) di circa il 30-40% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale e, indipendentemente dalla funzionalità renale, non si è verificato alcun accumulo di medicamento dopo dosi multiple. Ne consegue che l'insufficienza renale lieve (lC = 50-80 ml/min) o moderata (lC = 30-50 ml/min) non richiede un adeguamento della dose di acido zoledronico.
Dati preclinici
Studi tossicologici
Negli studi in bolo, l'acido zoledronico è stato somministrato per via sottocutanea ai ratti e per via endovenosa ai cani a dosi fino a 0.02 mg/kg/die per 4 settimane ed è stato ben tollerato. Anche la somministrazione sottocutanea di 0.001 mg/kg/die nei ratti e di 0.005 mg/kg una volta ogni due o tre giorni per via endovenosa nei cani per un massimo di 52 settimane è stata ben tollerata.
Negli studi sulla somministrazione parenterale di acido zoledronico, i reni sono stati identificati come organo bersaglio della tossicità. L'infusione endovenosa fino a 0.6 mg/kg nei ratti e fino a 0.25 mg/kg nei cani è stata ben tollerata, con diversi intervalli di somministrazione. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
Mutagenicità
Nei test di mutagenicità eseguiti, l'acido zoledronico si è rivelato privo di effetti mutageni in vitro e in vivo.
Cancerogenicità
Negli studi sulla cancerogenicità nei roditori non sono state riscontrate prove di potenziale cancerogeno dopo somministrazione orale.
Tossicologia della riproduzione
In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale nei ratti, una dose sottocutanea di acido zoledronico di 0.1 mg/kg/die ha ridotto la fertilità. Con 0.03 mg/kg/die, sono state osservate perdite pre- e post-impianto.
Sono stati condotti studi sulla teratogenicità in due specie, ciascuna con applicazione sottocutanea di acido zoledronico. Nei ratti, la teratogenicità si è manifestata con malformazioni esterne e interne (viscerali) e dello scheletro a dosi da 0.2 mg/kg/die. Il parto disturbato (distocia) è stato osservato alla dose più bassa testata nei ratti (0.01 mg/kg/die).
Nei conigli non si sono verificati effetti teratogeni su embrioni o feti, ma una marcata tossicità materna a 0.1 mg/kg/die con aborti e decessi, con conseguente basso numero di feti valutabili. Gli effetti negativi sulla madre sono stati probabilmente causati dall'ipocalcemia indotta dal medicamento.
Altre indicazioni
Incompatibilità
La soluzione per infusione Zoledronat Osteo Labatec non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio o con altre soluzioni contenenti cationi bivalenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione di Zoledronat Osteo Labatec, utilizzare un ago 21G; 0,8 mm.
Zoledronat Osteo Labatec non deve essere miscelato o co-somministrato per via e.v. con altri medicamenti. L'uso di Zoledronat Osteo Labatec (soluzione pronta per l'infusione, 5 mg in 100 ml) richiede un tubo di infusione separato e ventilato e una velocità di infusione costante. La durata dell'infusione deve essere di almeno 15 minuti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di conservazione in frigorifero, la soluzione deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell'infusione. L'infusione deve essere preparata in condizioni asettiche.
Solo per uso singolo. La soluzione non utilizzata deve essere smaltita. Utilizzare solo una soluzione limpida, priva di particelle e alterazioni di colore.
Numero dell'omologazione
62257 (Swissmedic)
Confezioni
1 flacone perforabile da 100 ml. (B)
Titolare dell’omologazione
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).
Stato dell'informazione
Marzo 2026