Tomudex^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Raltitrexedum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii hydroxidum.

Contenuto di sodio: 0.54 mg/ml (1.08 mg per flaconcino da 2 ml).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso.

1 flaconcino contiene 2 mg di raltitrexed.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento palliativo del cancro di colon e retto in stadio avanzato, quando una terapia con 5-FU/leucovorin non è possibile. Non sono disponibili esperienze provenienti da studi clinici con pazienti con performance status OMS pari a 3 e 4.

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Tomudex deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell'uso (cfr. «Altre indicazioni»).

Posologia abituale

Adulti

La posologia di Tomudex si basa sul calcolo della superficie corporea; la dose raccomandata è di 3 mg/m² somministrata per infusione endovenosa breve nell'arco di 15 minuti.

Se non si verificano effetti indesiderati gravi, il trattamento può essere ripetuto ogni 3 settimane.

L'aumento della dose non è consigliato, poiché dosi superiori a 3 mg/m² possono essere associate a un aumento dell'incidenza di effetti tossici potenzialmente letali e fatali.

Prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo di trattamento deve essere eseguito un emocromo completo, comprensivo di formula leucocitaria e conta delle piastrine, e devono essere determinate le transaminasi epatiche, la bilirubina sierica e la creatinina sierica.

La conta dei leucociti deve superare i 4'000/mm³, quella dei neutrofili i 2'000/mm³ e quella delle piastrine i 100'000/mm³.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Tossicità

La posologia per il trattamento successivo varia in funzione della gravità della tossicità gastrointestinale (diarrea e mucosite) ed ematologica (neutropenia e trombocitopenia). Il trattamento successivo può essere somministrato solo quando gli effetti tossici si sono completamente risolti. Nei pazienti con segni di tossicità gastrointestinale, l'emocromo completo deve essere controllato almeno una volta a settimana.

A seconda del grado peggiore di tossicità gastrointestinale ed ematologica registrato durante il ciclo precedente e a condizione che gli effetti tossici si siano completamente risolti, è possibile proseguire la terapia alla seguente dose ridotta:

·Riduzione della dose del 25%: nei pazienti con tossicità ematologica di grado 3 secondo l'OMS (neutropenia o trombocitopenia) o tossicità gastrointestinale di grado 2 secondo l'OMS (diarrea o mucosite).

·Riduzione della dose del 50%: nei pazienti con tossicità ematologica di grado 4 secondo l'OMS (neutropenia o trombocitopenia) o tossicità gastrointestinale di grado 3 (diarrea o mucosite).

Una volta ridotta la dose, questa deve essere mantenuta in tutti i cicli successivi.

Ogniqualvolta si manifesti una tossicità gastrointestinale di grado 4 secondo l'OMS (diarrea o mucosite) o in caso di tossicità gastrointestinale di grado 3 secondo l'OMS in combinazione con una tossicità ematologica di grado 4 secondo l'OMS, il trattamento con Tomudex deve essere interrotto. In questi pazienti devono essere avviate immediatamente misure di supporto (inclusi l'apporto di liquidi per via endovenosa e il supporto midollare). Secondo i dati preclinici, può essere presa in considerazione anche la somministrazione di leucovorin (acido folinico) (cfr. «Posologia eccessiva»). In questi pazienti, il trattamento con Tomudex non deve essere ripreso.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato non è necessario alcun adeguamento della dose. Tuttavia, dato che parte di Tomudex è eliminata con le feci (cfr. «Farmacocinetica») e la prognosi di questi pazienti è generalmente sfavorevole, il trattamento deve essere effettuato con particolare cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tomudex non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave, ittero o patologia epatica scompensata, in quanto non sono disponibili dati su questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con valori di creatinina sierica anormali è necessario determinare o misurare la clearance della creatinina prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo.

La clearance della creatinina deve essere determinata o calcolata anche in pazienti con valori di creatinina sierica normali, nei quali la creatinina sierica non è correlata alla clearance della creatinina a causa di fattori come l'età o la perdita di peso.

In presenza di clearance della creatinina ≤65 ml/min, la dose deve essere aggiustata come segue:

Tomudex è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose; tuttavia, Tomudex, come anche altri citostatici, deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'uso di Tomudex non è consigliato nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Controindicazioni»).

Controindicazioni

·Performance status fortemente ridotto.

·Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <25 ml/min).

·Grave insufficienza epatica, ittero o patologia epatica scompensata.

·Bambini e adolescenti.

·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

·Somministrazione concomitante di leucovorin (acido folinico), acido folico o preparati vitaminici che contengono questi principi attivi (cfr. «Interazioni»).

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Tomudex deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo esperto, in modo da poter riconoscere e trattare rapidamente gli effetti tossici e gli effetti indesiderati (in particolare la diarrea) (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomanda particolare cautela in pazienti con funzionalità midollare ridotta, scarse condizioni generali o precedentemente sottoposti a radioterapia.

I pazienti anziani reagiscono con maggiore sensibilità agli effetti tossici di Tomudex. Dal momento che la funzionalità renale diminuisce con l'avanzare dell'età e la clearance plasmatica di raltitrexed è ridotta in presenza di disturbi della funzionalità renale, nei pazienti anziani può verificarsi un accumulo di raltitrexed. È indicato un monitoraggio molto accurato per quanto riguarda la comparsa di effetti indesiderati, in particolare di segni di tossicità gastrointestinale (diarrea e mucosite) e di mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia, infezioni); se necessario, la dose deve essere ridotta e/o la somministrazione deve essere rinviata.

Dato che parte di Tomudex è eliminata con le feci (cfr. «Farmacocinetica»), occorre trattare i pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato con particolare cautela e controllare periodicamente le transaminasi. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, ittero e patologia epatica scompensata, il trattamento con Tomudex non è consigliato (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Nausea e vomito sono comunemente lievi (grado 1 e 2 secondo l'OMS), si manifestano generalmente nella prima settimana dopo la somministrazione di Tomudex e possono essere controllati con antiemetici.

La diarrea è normalmente da lieve a moderata (grado 1 e 2 secondo l'OMS) e può manifestarsi in qualsiasi momento dopo la somministrazione di Tomudex. Tuttavia, è stata osservata anche diarrea grave (grado 3 e 4 secondo l'OMS). Quest'ultima può essere associata a soppressione ematologica, in particolare a leucopenia (soprattutto neutropenia). A seconda del grado di tossicità può essere necessaria un'interruzione della terapia o una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Diarrea e vomito possono essere gravi e, se non trattati, portare a disidratazione, ipovolemia e disturbi della funzionalità renale.

I sanguinamenti gastrointestinali possono essere associati a mucosite e/o trombocitopenia.

Nei pazienti con diarrea, disidratazione e condizioni generali ridotte, la creatinina deve essere determinata periodicamente.

Durante la terapia con Tomudex sono stati osservati casi isolati di gravi ulcere gastriche e/o duodenali, anche in assenza di anamnesi di ulcere. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti devono essere attentamente monitorati.

Studi sulla fertilità nei ratti hanno evidenziato che Tomudex può compromettere la fertilità maschile. La fertilità si è normalizzata entro tre mesi dall'ultima dose. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di discutere con i pazienti di sesso maschile e femminile delle opzioni per la preservazione della fertilità. Se uno dei due partner è in trattamento con Tomudex, è necessario evitare una gravidanza (cfr. anche «Gravidanza, allattamento»).

Durante la manipolazione di Tomudex devono essere rispettate le misure precauzionali comunemente utilizzate per i medicamenti citotossici (cfr. «Altre indicazioni»).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino utilizzato, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento può essere ulteriormente preparato per l'uso con una soluzione a base di sodio (cfr. «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione - Preparazione della soluzione per infusione»). Ciò deve essere tenuto in considerazione in relazione alla quantità totale di sodio da tutte le fonti somministrate al paziente.

Interazioni

Non sono stati effettuati specifici studi clinici di interazione nell'uomo.

Il leucovorin (acido folinico), l'acido folico o i preparati vitaminici che contengono questi principi attivi non devono essere somministrati subito prima o durante la somministrazione di Tomudex, dato che possono comprometterne l'effetto.

Tomudex si lega alle proteine plasmatiche per il 93%. Sebbene dunque possa interagire con altri principi attivi altamente legati alle proteine, non sono state osservate interazioni di spiazzamento con warfarin in vitro. I dati disponibili suggeriscono che la secrezione tubulare attiva contribuisce all'escrezione renale di raltitrexed, motivo per cui potrebbe verificarsi un'interazione con altri principi attivi escreti attivamente come ad es. gli antinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, i dati clinici disponibili non indicano interazioni clinicamente significative tra Tomudex e i FANS, warfarin o altri medicamenti comunemente prescritti.

Non sono disponibili dati relativi a una terapia combinata con Tomudex e altri citostatici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Tomudex è controindicato nelle donne in gravidanza e nelle donne che potrebbero iniziare una gravidanza durante il trattamento. Nelle donne in età fertile deve essere esclusa un'eventuale gravidanza prima dell'inizio della terapia. Queste donne devono adottare misure contraccettive adeguate durante il trattamento e per gli 8 mesi successivi.

Gli uomini non devono procreare durante il trattamento con Tomudex e per almeno i 5 mesi successivi.

Allattamento

Dato il potenziale di raltitrexed di causare effetti collaterali gravi nei bambini allattati con latte materno, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con raltitrexed e per un periodo di 2 mesi dopo l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante e dopo il trattamento con Tomudex possono manifestarsi malessere e astenia. Pertanto, finché questi sintomi persistono, la capacità di guidare e la capacità di utilizzare macchine possono essere compromesse.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tomudex, come altri citostatici, può essere associato ad alcuni effetti indesiderati. Questi riguardano soprattutto il sistema ematopoietico, gli enzimi epatici e il tratto gastrointestinale.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento del cancro di colon e retto in stadio avanzato con Tomudex.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: cellulite, sepsi, sintomi simil-influenzali.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (in particolare neutropenia; 21%), anemia (16%).

Comune: trombocitopenia.

Leucopenia (in particolare neutropenia), anemia e trombocitopenia, da sole o in combinazione, sono generalmente di grado da lieve o moderato, si manifestano nella prima o seconda settimana dopo il trattamento e regrediscono a partire dalla terza settimana.

Possono manifestarsi gravi leucopenie (soprattutto neutropenia) (grado 3-4 secondo l'OMS) e trombocitopenie di grado 4 secondo l'OMS, che possono essere potenzialmente letali o portare alla morte, soprattutto se associate a tossicità gastrointestinale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (26%).

Comune: perdita di peso, disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, ipertensione (comunemente crampi muscolari), disturbi del gusto.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (57%), diarrea (36%), vomito (35%), dolore addominale (17%), stipsi (13%).

Comune: stomatite, dispepsia, ulcere della mucosa orale.

Non nota: emorragie gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Molto comune: AST aumentate (14%), ALT aumentate (14%).

Comune: iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (14.3%).

Comune: alopecia, prurito, sudorazione.

Non comune: desquamazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (46%), febbre (20%), mucosite (12%).

Comune: edemi periferici, dolore, malessere, fosfatasi alcalina aumentata.

L'astenia e la febbre sono generalmente di grado da lieve a moderato, si manifestano durante la prima settimana dopo la somministrazione di Tomudex e sono reversibili. Può manifestarsi astenia grave, che può essere associata a malessere e sintomi simil-influenzali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto clinicamente testato. In caso di posologia eccessiva accidentale, secondo i dati preclinici può essere presa in considerazione la somministrazione di leucovorin (acido folinico). Sulla base dell'esperienza clinica con altri analoghi dell'acido folico, leucovorin può essere somministrato per via endovenosa alla dose di 25 mg/m² ogni 6 ore fino alla regressione dei sintomi. Con l'aumentare dell'intervallo di tempo tra la somministrazione di Tomudex e di leucovorin, l'efficacia di quest'ultimo in qualità di antidoto potrebbe essere ridotta.

Una posologia eccessiva produrrà probabilmente gli effetti indesiderati previsti, ma in forma più grave. I pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di tossicità gastrointestinale ed ematologica. Devono essere avviate le abituali misure di supporto e i disturbi devono essere trattati in modo sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BA03

Meccanismo d'azione

Raltitrexed è un analogo dell'acido folico. A differenza di altri antimetaboliti (come ad es. il 5-fluorouracile o il metotrexato), il suo potente effetto si basa sull'inibizione diretta e specifica della timidilato sintasi (TS), che è un enzima chiave nella sintesi de novo della timidina trifosfato, un nucleotide utilizzato esclusivamente per la sintesi del DNA. L'inibizione della TS porta a una frammentazione del DNA e, di conseguenza, alla morte cellulare.

Farmacodinamica

Raltitrexed viene introdotto tramite un trasportatore di folato (reduced folate carrier) all'interno della cellula, dove viene convertito per via enzimatica in derivati poliglutammati. Il raltitrexed poliglutammato permane nella cellula e determina un aumento e un prolungamento dell'inibizione della TS, che si traduce in un maggiore effetto antitumorale nella cellula. A causa della loro prolungata permanenza nei tessuti sani, i derivati poliglutammati potrebbero contribuire all'aumento della tossicità.

Efficacia clinica

La sopravvivenza osservata durante la terapia con Tomudex in due dei tre studi sul trattamento del cancro di colon e retto in stadio avanzato è risultata comparabile a quella registrata con 5-FU/leucovorin e, in uno dei tre studi, è risultata significativamente ridotta rispetto a quella registrata con 5-FU/leucovorin.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessun dato.

Distribuzione

Dopo un'iniezione e.v. di 3 mg/m² di Tomudex sono stati registrati seguenti valori: C_max= 656 ng/ml, AUC_0-∞= 1'856 ng h/ml e V_ss= 548 l. Esiste una correlazione lineare tra la dose somministrata e la concentrazione massima; nei pazienti con funzionalità renale normale non è stato dimostrato alcun accumulo clinicamente rilevante di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple (una volta ogni 3 settimane). Il legame alle proteine è del 93%.

Metabolismo

Raltitrexed viene convertito a livello intracellulare in derivati poliglutammati ed escreto come sostanza immodificata. Non viene metabolizzato.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente tramite le urine e, in misura minore, con le feci. Circa il 15% della dose radiomarcata viene eliminata entro 10 giorni, circa la metà entro 29 giorni. Ciò suggerisce che parte della dose permane nei tessuti per un lungo periodo di tempo, probabilmente sotto forma di derivati poliglutammati. Tracce di sostanza radiomarcata sono state rilevate negli eritrociti al giorno 29. L'andamento dei livelli plasmatici è trifasico: una rapida eliminazione iniziale (t _{1/2 β}= 1.79 h) è seguita da una lenta fase terminale (t _{1/2 γ}= 198 h). La clearance totale è di 51.6 ml/min, la clearance renale di 25.1 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I parametri farmacocinetici non dipendono dall'età e dal sesso; i valori per i bambini non sono stati determinati.

Disturbi della funzionalità epatica

L'insufficienza epatica da lieve a moderata ha portato a una leggera riduzione (<25%) della clearance plasmatica (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 25-65 ml/min) ha ridotto significativamente la clearance plasmatica di circa il 50% (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

La tollerabilità perivascolare è stata testata in studi sugli animali, durante i quali non sono state osservate reazioni irritanti significative.

Farmacologia di sicurezza

I valori di LD₅₀ sono >500 mg/kg per il topo e 875-1'249 mg/kg per il ratto. Nel topo, dosaggi ≥750 mg/kg hanno portato alla morte per intossicazione generale.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Le tossicità osservate durante un'infusione continua somministrata nel corso di un mese o intermittente somministrata nel corso di sei mesi nel ratto erano dovute esclusivamente all'effetto citotossico di Tomudex. Gli organi bersaglio erano il tratto gastrointestinale, il midollo osseo e i testicoli. In studi analoghi nel cane, le somministrazioni cumulative a dosaggi clinici hanno evidenziato solo alterazioni di natura farmacologica nei tessuti proliferanti; gli organi bersaglio nel cane erano quindi comparabili a quelli del ratto.

Genotossicità

Tomudex non è risultato mutageno al test di Ames e in ulteriori studi condotti su E. coli e cellule ovariche di criceto. Nei linfociti umani è stato riscontrato un aumento dei danni cromosomici. Questo effetto è stato ridotto dall'aggiunta di timidina ed è quindi legato all'effetto antimetabolico di raltitrexed. Uno studio in vivo sul micronucleo nel ratto ha evidenziato che Tomudex, se somministrato a dosi citotossiche, causa danni cromosomici a livello del midollo osseo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di Tomudex non è stato esaminato.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla fertilità nei ratti hanno evidenziato che Tomudex può compromettere la fertilità maschile. La fertilità si è normalizzata entro 3 mesi dall'ultima dose. Tomudex ha causato letalità embrionale e anomalie fetali nelle ratte gravide.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Attualmente non sono disponibili dati sulle incompatibilità.

Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti riportati nelle «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione ricostituita può essere conservata in frigorifero (a 2-8°C) per un massimo di 24 ore.

Le soluzioni per infusione preparate possono essere conservate a temperatura ambiente, ma devono essere utilizzate entro 24 ore dalla ricostituzione (cfr. anche «Istruzioni per la manipolazione»).

Le soluzioni ricostituite e diluite non necessitano di essere protette dalla luce.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Avvertenza relativa ai citostatici

La manipolazione di Tomudex, la ricostituzione e la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento devono avvenire nel rispetto delle linee guida per l'uso di citostatici.

Preparazione della soluzione per infusione

Disciogliere Tomudex in 4 ml di acqua per iniezioni sterile in condizioni asettiche. Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 0.5 mg di raltitrexed per ml.

Dopo la ricostituzione, la dose calcolata deve essere diluita con 50-250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o di glucosio al 5% e somministrata come infusione breve nell'arco di 15 minuti.

Tomudex non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e diluizione (cfr. «Stabilità»).

Non conservare i flaconcini aperti o le soluzioni per infusione.

Smaltire le soluzioni non utilizzate e gli eventuali residui in modo appropriato.

Numero dell'omologazione

53536 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino da 2 mg di raltitrexed. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Agosto 2026.

LLD V004