Fluvastatin-Mepha capsule rigide

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Fluvastatina sotto forma di fluvastatina sodica.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della capsula: lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato.

Involucro della capsula: ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina.

Inchiostro di stampa: gomma lacca, glicole propilenico (E1520), ammoniaca soluzione concentrata, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

1 capsula rigida di Fluvastatin-Mepha 20 mg contiene 99,6 mg di lattosio monoidrato e 1,12 mg di sodio.

1 capsula rigida di Fluvastatin-Mepha 40 mg contiene 199,2 mg di lattosio monoidrato e 2,23 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 20 mg e 40 mg

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dislipidemia

Adulti:

Riduzione di valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e aumento del colesterolo HDL in adulti con ipercolesterolemia primitiva e dislipidemia mista primitiva (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson) che non rispondono adeguatamente alla dieta.

Bambini e adolescenti:

Riduzione di valori elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi e aumento del colesterolo HDL in ragazzi (9-16 anni) e ragazze post-menarca (10-16 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote che non rispondono adeguatamente alla dieta.

Altre indicazioni:

Negli adulti con malattia coronarica per la riduzione del rischio di un nuovo intervento di rivascolarizzazione coronarica.

Posologia/Impiego

Fluvastatin-Mepha capsule rigide deve essere assunto la sera o prima di coricarsi. Le capsule rigide di Fluvastatin-Mepha devono essere ingerite intere con un bicchiere d'acqua e possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Raccomandazioni posologiche abituali

Adulti

Prima del trattamento con Fluvastatin-Mepha, i pazienti devono seguire una dieta ipocolesterolemizzante, che deve essere proseguita durante la terapia.

La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg, 40 mg o 80 mg. 1 capsula rigida di Fluvastatin-Mepha corrisponde alla dose giornaliera da 20 mg o 40 mg. Per la dose giornaliera da 80 mg si deve passare a un preparato corrispondente. La dose iniziale deve essere aggiustata caso per caso in base al valore iniziale di LDL-C e al valore target da raggiungere.

Nei pazienti con malattia coronarica, la dose giornaliera adeguata dopo intervento coronarico percutaneo è di 80 mg.

A una data dose, il massimo effetto ipolipemizzante è raggiunto entro 4 settimane. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta del paziente e gli aggiustamenti posologici devono essere effettuati ogni 4 settimane o più. L'effetto terapeutico di Fluvastatin-Mepha viene mantenuto con la somministrazione prolungata.

Fluvastatin-Mepha produce il proprio effetto terapeutico in monoterapia.

Sono disponibili studi che dimostrano l'efficacia e la tollerabilità della fluvastatina in combinazione con acido nicotinico, colestiramina o fibrati (cfr. «Interazioni»). Tuttavia, ciò richiede uno speciale monitoraggio dei pazienti in relazione alle miopatie.

Raccomandazioni posologiche speciali

Posologia in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Ragazzi (9-16 anni)

Ragazze post-menarca (10-16 anni)

Prima del trattamento con Fluvastatin-Mepha, i pazienti devono seguire per 6 mesi una dieta ipocolesterolemizzante, che deve essere proseguita durante la terapia.

La dose iniziale deve essere aggiustata caso per caso in base al valore iniziale di LDL-C e al valore target da raggiungere. Negli studi clinici è stata somministrata una dose giornaliera iniziale di 20 mg. La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg, 40 mg o 80 mg. 1 capsula rigida di Fluvastatin-Mepha corrisponde alla dose giornaliera da 20 mg o 40 mg. Per la dose giornaliera da 80 mg si deve passare a un preparato corrispondente.

La somministrazione concomitante di fluvastatina e acido nicotinico, colestiramina o fibrati non è stata esaminata nei bambini e negli adolescenti.

Insufficienza renale

Fluvastatina è escreta quasi esclusivamente per via epatica; solo circa il 6% della dose somministrata è presente nelle urine. Dal momento che la farmacocinetica della fluvastatina rimane invariata in presenza di insufficienza renale sia lieve sia grave, in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Funzionalità epatica ridotta

Fluvastatin-Mepha è controindicato in pazienti con malattie epatiche in fase attiva o aumento persistente e inspiegabile delle transaminasi sieriche (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità della fluvastatina sono state confermate in pazienti di età sia superiore sia inferiore a 65 anni. In linea generale, i pazienti anziani (>65 anni) hanno risposto meglio al trattamento, pur senza alcuna riduzione della tollerabilità. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alla fluvastatina o a una delle sostanze ausiliarie.

Malattie epatiche in fase attiva o aumento persistente e inspiegabile delle transaminasi sieriche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Funzionalità epatica

Nella fase di post-marketing sono stati riportati casi fatali e non fatali di insufficienza epatica durante il trattamento con statine, inclusa la fluvastatina. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente eventuali segni e sintomi di insufficienza epatica (ad es. nausea, vomito, perdita di appetito, ittero, funzionalità cerebrale compromessa, lievi ematomi o sanguinamenti). Deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, la valutazione della funzionalità epatica è raccomandata in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, 12 settimane dopo l'inizio del trattamento o un aumento della dose e, successivamente, a intervalli periodici. Il medicamento deve essere interrotto al manifestarsi o al persistere di un aumento dell'aspartato aminotrasferasi o dell'alanina aminotransferasi superiore a tre volte il limite superiore di normalità. In casi molto rari è stata osservata un'epatite di origine potenzialmente farmacologica.

La fluvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi nota di malattia epatica o consumo elevato di alcol.

Muscolatura scheletrica

Con la fluvastatina, solo raramente sono stati osservati casi di miopatia e, molto raramente, di miosite e rabdomiolisi.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), inclusa la fluvastatina, non devono essere usati insieme a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico.

In pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine è stata riportata rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di morte) (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con fluvastatina deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è indispensabile. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico qualora notino segni di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia statinica può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali in cui è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico per via sistemica, l'uso concomitante di fluvastatina e acido fusidico deve essere considerato solo caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

In pazienti con mialgie diffuse di origine ignota, ipersensibilità muscolare, debolezza muscolare e/o aumento significativo dei valori di creatinchinasi (CK) deve essere presa in considerazione la presenza di miopatia, miosite o rabdomiolisi. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente disturbi muscolari inspiegabili, ipersensibilità muscolare o debolezza muscolare, soprattutto se questi sintomi sono accompagnati da sensazione di malattia o febbre.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

In casi molto rari, durante o dopo il trattamento con alcune statine è stata riportata miopatia necrotizzante immuno-mediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). Le caratteristiche cliniche della IMNM sono debolezza muscolare prossimale persistente e valori aumentati di creatinchinasi sierica che perdurano nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Misurazione del livello di creatinchinasi

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo uno sforzo fisico o in presenza di altre possibili cause di aumento del livello di creatinchinasi, poiché ciò potrebbe rendere difficile l'interpretazione dei valori.

Prima del trattamento

Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere fluvastatina solo con cautela a pazienti con tendenza alla rabdomiolisi e alle sue sequele. Nelle seguenti situazioni, il livello di creatinchinasi deve essere determinato prima di iniziare un trattamento con una statina:

·funzionalità renale compromessa,

·ipotiroidismo,

·anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari,

·anamnesi di tossicità muscolare da statine o fibrati,

·abuso di alcol,

·sepsi,

·ipotensione,

·trauma,

·interventi chirurgici maggiori,

·gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici,

·epilessia non controllata,

·nei pazienti anziani (>70 anni) deve essere considerata la necessità di tale misurazione, vista la possibile presenza di fattori predisponenti per una rabdomiolisi.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio terapeutico. È raccomandato il monitoraggio clinico.

Se i livelli basali di creatinchinasi sono significativamente elevati (>5 × ULN), questi devono essere nuovamente misurati a distanza di 5-7 giorni per conferma.

Se i livelli basali di creatinchinasi rimangono ancora significativamente elevati (>5 × ULN), il trattamento con una statina non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se dovessero manifestarsi dolore, debolezza o crampi muscolari in pazienti trattati con fluvastatina, devono essere misurati i valori di creatinchinasi plasmatica. Se tali valori risultano significativamente elevati (>5 × ULN), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi giornalieri, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, anche in presenza di un valore di creatinchinasi elevato ma ≤5 × ULN.

Se con ciò i sintomi si risolvono e i livelli di creatinchinasi si normalizzano, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento con fluvastatina o un'altra statina alla dose minima efficace e sotto stretto monitoraggio.

Il trattamento concomitante con inibitori dell'isoenzima CYP3A4 e con fibrati o ciclosporina può aumentare il rischio di rabdomiolisi.

In pazienti che hanno ricevuto immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico, eritromicina o derivati azolici antimicotici in combinazione con ciclosporina in concomitanza al trattamento con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi è stato riportato un aumento del rischio di miopatia (cfr. «Interazioni»). Casi isolati di miopatia sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato a seguito della somministrazione concomitante di fluvastatina e ciclosporina e fluvastatina e colchicina. Pertanto, fluvastatina deve essere impiegata con cautela in tali pazienti (cfr. «Interazioni»).

In qualche caso è stato riportato che le statine causano miastenia gravis o il peggioramento di una miastenia gravis o miastenia oculare già esistenti (cfr. «Effetti indesiderati»). Se i sintomi peggiorano, Fluvastatin-Mepha capsule rigide deve essere interrotto. Sono state riportate recidive con la (ri)-somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e i derivati azolici antimicotici inibiscono la biosintesi del colesterolo su più livelli. Nei pazienti che ricevono in concomitanza ciclosporina e fluvastatina e che richiedono un trattamento aggiuntivo con un principio attivo della classe degli azoli, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati. È preferibile che i pazienti con infezione micotica concomitante non ricevano preparati che interagiscono con la fluvastatina.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe di sostanze, aumentano la glicemia e che alcuni pazienti ad alto rischio di diabete futuro sviluppano iperglicemie per le quali è indicato un trattamento antidiabetico. Tuttavia, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare operata dalle statine e, pertanto, non deve essere motivo di interruzione della terapia statinica. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno di 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente sia biochimicamente in accordo con le linee guida nazionali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati per quanto concerne l'uso della fluvastatina in pazienti con la rara malattia «ipercolesterolemia familiare omozigote».

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici sono stati osservati 11 pazienti fino a 5 anni di età trattati con fluvastatina.

La fluvastatina è stata esaminata solo in ragazzi di età compresa tra 9 e 16 anni e in ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 16 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (cfr. «Proprietà/effetti»).

Lattosio

Le capsule rigide contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sulla base dei risultati di studi con inibitori del CYP3A4 in vitro (mibefradil) e in vivo (itraconazolo e eritromicina), non sono attese interazioni farmacologiche rilevanti con inibitori del CYP3A4, poiché il CYP3A4 svolge un ruolo secondario nel metabolismo della fluvastatina.

Inoltre, la fluvastatina non è né un induttore né un inibitore del CYP3A4. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche tra la fluvastatina e i substrati del CYP3A4.

Interazioni con il cibo

L'assunzione di fluvastatina con il pasto della sera o 4 ore dopo non produce differenze apprezzabili nell'effetto ipolipemizzante.

Dati gli effetti minimi del CYP3A4 sul metabolismo della fluvastatina, non è attesa un'interazione con il succo di pompelmo.

Interazioni con medicamenti

Effetto di altri medicamenti sulla fluvastatina

Derivati dell'acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico):

L'uso concomitante di fluvastatina e gemfibrozil o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o di altre sostanze ipolipemizzanti.

La somministrazione concomitante di bezafibrato e fluvastatina aumenta la biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%. Poiché è stato osservato un rischio aumentato di miopatia in pazienti trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a una di queste sostanze, queste combinazioni devono essere usate con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Itraconazolo ed eritromicina: la somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo ed eritromicina (esaminati solo come singola dose) ha effetti minimi sulla biodisponibilità di fluvastatina. Dati gli effetti minimi di questo enzima sul metabolismo della fluvastatina, non si prevede che altri inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) influiscano in misura sostanziale sulla biodisponibilità della fluvastatina. Per quanto concerne la ciclosporina, cfr. più avanti.

Fluconazolo: la somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP2C9) ha determinato un aumento dell'AUC e della C_max rispettivamente dell'84% e del 44% circa. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di fluvastatina e fluconazolo è richiesta cautela.

Ciclosporina: studi condotti in pazienti sottoposti a trapianto di rene mostrano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) aumenta nei pazienti in trattamento concomitante stabile con ciclosporina con buona tollerabilità (AUC della fluvastatina aumentata del 94%). I risultati di un altro studio che prevedeva la somministrazione di fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) a pazienti sottoposti a trapianto di rene in trattamento concomitante stabile con ciclosporina hanno mostrato un aumento dell'AUC e della C_max della fluvastatina di 2 volte rispetto ai dati storici raccolti in soggetti sani. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Resine a scambio ionico: la fluvastatina deve essere somministrata non prima di 4 ore dopo l'assunzione di una resina a scambio ionico (ad es. colestiramina) per evitare interazioni che vedono il legame della fluvastatina con la resina.

Rifampicina: la somministrazione di fluvastatina a soggetti sani pretrattati con rifampicina ha determinato una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%. Sebbene attualmente non siano disponibili evidenze cliniche che indichino un'alterazione dell'effetto ipolipemizzante della fluvastatina in pazienti in trattamento a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento per la tubercolosi), può essere giustificato un opportuno aggiustamento della posologia della fluvastatina per ottenere una soddisfacente riduzione dei valori lipidici.

Antagonisti dei recettori istaminici H₂ e inibitori di pompa protonica: la somministrazione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilità della fluvastatina (AUC aumentata del 24-33%) che, tuttavia, non è di rilevanza clinica. Non sono stati effettuati studi di interazione con altri antagonisti dei recettori H₂/inibitori di pompa protonica.

Fenitoina: dato che l'effetto della fenitoina sulla farmacocinetica della fluvastatina è minimo, non è necessario alcun aggiustamento della dose di fluvastatina in caso di somministrazione concomitante.

Medicamenti cardiovascolari

La somministrazione concomitante di fluvastatina con propranololo, losartan, clopidogrel, digossina o amlodipina non comporta interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Sulla base dei dati farmacocinetici, la somministrazione di fluvastatina con queste sostanze non richiede né un monitoraggio né un aggiustamento della posologia.

Effetto di fluvastatina su altri medicamenti

Ciclosporina: la somministrazione di fluvastatina in capsule rigide (40 mg di fluvastatina) e fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) in concomitanza con ciclosporina non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina (cfr. «Effetto di altri medicamenti sulla fluvastatina»).

Colchicina: non ci sono dati sulle interazioni farmacocinetiche tra la fluvastatina e la colchicina. Con la somministrazione concomitante con colchicina è stata tuttavia riportata miotossicità, inclusi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi.

Fenitoina: l'ordine di grandezza delle variazioni nella farmacocinetica della fenitoina in caso di somministrazione concomitante con fluvastatina è relativamente piccolo (aumento stimato dell'AUC del 33% circa allo stato stazionario). Questo aumento potrebbe però essere di rilevanza clinica nei pazienti che necessitano di livelli elevati di fenitoina per il controllo delle crisi. Fatta eccezione per questi casi, in caso di somministrazione concomitante di queste due sostanze è sufficiente il monitoraggio di routine dei livelli plasmatici di fenitoina.

Warfarin e altri derivati cumarinici: in volontari sani, la somministrazione concomitante di fluvastatina e warfarin come singola dose non ha prodotto differenze in termini di livelli plasmatici e tempo di protrombina rispetto alla somministrazione di warfarin da solo. Tuttavia, molto raramente è stata riportata l'insorgenza sporadica di sanguinamenti e/o aumenti del tempo di protrombina in pazienti trattati in concomitanza con fluvastatina e warfarin o altri derivati cumarinici. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina all'inizio o al termine del trattamento con fluvastatina, come pure in caso di modifica della posologia. Non sono disponibili studi di interazione con anticoagulanti utilizzati in Svizzera (acenocumarolo, fenprocumone).

Antidiabetici orali: in pazienti che ricevono sulfaniluree orali (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito (di tipo 2) non insulino-dipendente, la somministrazione concomitante di fluvastatina non ha comportato cambiamenti significativi nel controllo glicemico.

In pazienti (n=32) che hanno ricevuto glibenclamide per il trattamento del diabete mellito (di tipo 2) non insulino-dipendente, la somministrazione concomitante di fluvastatina (40 mg 2 volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la C_max, l'AUC e la t_½ di glibenclamide rispettivamente del 50%, 69% e 121% circa. Glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha aumentato la C_max e l'AUC medie della fluvastatina rispettivamente del 44% e del 51%. In questo studio non sono emerse variazioni nei livelli di glucosio, insulina e peptide C. Tuttavia, i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide e fluvastatina devono essere continuamente monitorati se la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg al giorno.

Clopidogrel: la fluvastatina non ha influito sull'effetto antiaggregante del clopidogrel. Pertanto, fluvastatina e clopidogrel possono essere somministrati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico: la combinazione di statine, inclusa la fluvastatina, con l'acido fusidico può portare a rabdomiolisi con esito potenzialmente letale. In pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine è stata riportata rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di morte) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con fluvastatina deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è indispensabile.

Il trattamento con fluvastatina può essere ripreso sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Dal momento che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente dei derivati del colesterolo biologicamente attivi, essi possono risultare dannosi per il feto o per il lattante. Pertanto, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono controindicati durante la gravidanza, l'allattamento e in donne che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. Se si instaura una gravidanza, il preparato deve essere interrotto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione della fluvastatina nel latte materno; per questo motivo, il preparato non deve essere assunto durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dati i possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine possono risultare compromesse.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000, «raro» (<1/1000, ≥1/10 000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono fastidi gastrointestinali lievi, insonnia e cefalea.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, insonnia, vertigini.

Molto raro: parestesia, disestesia e ipoestesia, note anche in associazione a disturbi del metabolismo lipidico già esistenti, polineuropatia.

Non nota: miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Non nota: miastenia oculare.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, dolore addominale, nausea, bruciore di stomaco, stitichezza, flatulenza, diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni da ipersensibilità come eruzione cutanea, orticaria.

Molto raro: altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantema bolloso), edema della faccia, angioedema, reazioni simili al lupus eritematoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Raro: mialgia, debolezza muscolare, miopatia.

Molto raro: miosite, rabdomiolisi, sindrome simil-lupoide.

La rabdomiolisi è un effetto indesiderato potenzialmente letale.

Casi isolati di fastidio al tendine di Achille, raramente associati a rottura del tendine di Achille.

Esami diagnostici

Comune: valori ematici aumentati di creatinfosfochinasi e transaminasi.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati sono stati registrati sulla base di segnalazioni spontanee e della letteratura dopo l'introduzione sul mercato della fluvastatina. Dal momento che tali effetti sono stati segnalati in modo volontario e da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile fornire informazioni affidabili circa la loro frequenza (frequenza non nota). Gli effetti indesiderati sono riportati per classe sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, sono elencati in ordine di gravità.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile.

Bambini e adolescenti

In due studi clinici, il profilo di sicurezza della fluvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultato simile a quello osservato negli adulti. In entrambi gli studi clinici, tutti i bambini e gli adolescenti hanno successivamente registrato una crescita e una maturazione sessuale normali.

Valori di laboratorio: gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e altre sostanze ipolipemizzanti sono stati associati ad alterazioni biochimiche della funzionalità epatica. Un piccolo numero di pazienti (1-2%) ha evidenziato aumenti confermati delle transaminasi sieriche a più di tre volte il limite superiore di normalità. Aumenti marcati dei livelli di creatinfosfochinasi a più di cinque volte il limite superiore di normalità sono stati osservati in un piccolissimo numero di pazienti (0,3-1,0%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio controllato verso placebo con 40 pazienti ipercolesterolemici, dosi fino a 320 mg/die (n=7 per gruppo di dose), somministrate sotto forma di fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) per 2 settimane, sono risultate ben tollerate.

Non è possibile formulare raccomandazioni specifiche per quanto riguarda il trattamento di un sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico e prevedere l'adozione delle necessarie misure di supporto. Devono essere effettuate prove della funzionalità epatica e devono essere monitorati i valori sierici di creatinfosfochinasi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10AA04

Meccanismo d'azione

La fluvastatina è una sostanza ipocolesterolemizzante completamente sintetica che inibisce in modo competitivo la HMG-CoA reduttasi. Quest'ultima catalizza la sintesi dell'acido mevalonico (un precursore degli steroli, incluso anche il colesterolo) a partire dalla HMG-CoA.

La fluvastatina esercita il suo principale effetto nel fegato e si presenta come racemo costituto principalmente da 2 eritro-enantiomeri, uno solo dei quali è responsabile dell'attività farmacologica. L'inibizione della biosintesi del colesterolo riduce la concentrazione di colesterolo negli epatociti, il che stimola la sintesi di recettori per le LDL e aumenta la captazione di particelle LDL. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo.

Farmacodinamica

Nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista, la fluvastatina riduce il colesterolo totale (total-C), il colesterolo LDL (LDL-C), l'apolipoproteina B (apo-B) e i trigliceridi (TG) e aumenta il colesterolo HDL (HDL-C). L'effetto terapeutico è raggiunto entro 2 settimane dall'inizio della terapia, quello massimo entro 4 settimane. L'effetto viene mantenuto nel corso del trattamento cronico.

Efficacia clinica

Tre studi multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo con quasi 1700 pazienti (ipercolesterolemia primitiva o dislipidemia mista primitiva) hanno confrontato fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg/die) e fluvastatina in capsule rigide (40 mg prima di dormire o 40 mg BID) nel corso di una terapia di 24 settimane. La Tabella 1 mostra i tassi di risposta per fluvastatina in capsule rigide 1 volta al giorno (riduzione media di LDL-C = 26%) e fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (riduzione media di LDL-C = 36%) dopo il raggiungimento dell'effetto terapeutico massimo.

Tabella 1: tassi di risposta in % di riduzione di LDL-C dopo 4 settimane (dati aggregati dei 3 studi comparativi)

In questi studi, dopo una terapia di 24 settimane, sia fluvastatina in capsule rigide sia fluvastatina in compresse a rilascio prolungato hanno ridotto in misura significativa il total-C, l'LDL-C, l'apo-B e i TG e aumentato l'HDL-C in modo proporzionale alla dose (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: variazione media rispetto al basale dopo 24 settimane (tutti i pazienti)

* variazione percentuale mediana

Tra gli 857 pazienti randomizzati a fluvastatina in compresse a rilascio prolungato, in 271 pazienti con dislipidemia mista primitiva (tipo IIb secondo Fredrickson), definita come valore iniziale ≥200 mg/dl, è stata osservata una riduzione mediana dei trigliceridi del 25%. Inoltre, in questi pazienti fluvastatina in compresse a rilascio prolungato ha determinato un aumento significativo dell'HDL-C pari al 13%. Questo effetto è risultato ancora più pronunciato in pazienti con valori iniziali di HDL-C molto bassi (ossia <35 mg/dl), con un aumento medio dell'HDL-C del 16%. È stata inoltre raggiunta una riduzione significativa di total-C, LDL-C e apo̩-B (cfr. Tabella 3). (I pazienti con valori di trigliceridi >400 mg/dl sono stati esclusi da questi studi).

Tabella 3: variazione media rispetto al basale dopo 24 settimane (dislipidemia mista primitiva)

* variazione percentuale mediana.

Lo studio «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» ha esaminato gli effetti della fluvastatina sulla sclerosi coronarica in pazienti di sesso maschile e femminile (35-75 anni) con ipercolesterolemia da lieve a moderata (LDL-C al basale: rispettivamente 115-190 mg/dl e 3,0-4,9 mmol/l) e malattia coronarica mediante angiografia coronarica quantitativa. In questo studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, 429 pazienti sono stati trattati con 20 mg di fluvastatina 2 volte al giorno o con placebo in aggiunta alle misure convenzionali. Le angiografie sono state valutate all'inizio e dopo 2,5 anni.

La fluvastatina ha rallentato in misura significativa la progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche, misurate come variazione del diametro minimo del lume per paziente (MLD, endpoint primario), come diametro percentuale della stenosi o come formazione di nuove lesioni.

Uno studio clinico (LIPS) ha esaminato l'effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci indesiderati maggiori (MACE) in pazienti di sesso maschile e femminile (di 18-80 anni) con malattia coronarica e un ampio spettro di livelli di colesterolo (livelli basali di colesterolo totale: 3,5-7,0 mmol/l). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, fluvastatina (n=542) a una dose giornaliera di 80 mg per 4 anni ha ridotto in misura significativa (p=0,045) rispetto al placebo (n=425) il rischio di un nuovo intervento di rivascolarizzazione in pazienti coronarici. L'effetto benefico è risultato particolarmente pronunciato nei diabetici e nei pazienti con malattia multivasale. Il trattamento con fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o infarto miocardico (p =0,958).

Bambini e adolescenti

In due studi di titolazione della dose in aperto (ZA01 e 2301), l'efficacia e la sicurezza di fluvastatina a una dose compresa tra 20 e 80 mg è stata esaminata per 2 anni in un totale di 113 bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Gli studi hanno incluso rispettivamente ragazzi di età compresa tra 9 e 12 anni (ZA01) e ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 16 anni (2301) a cui era stata diagnosticata un'ipercolesterolemia familiare eterozigote, definita come segue:

·livelli di LDL-C ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l);

·oppure livelli di LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) e uno o più fattori di rischio (anamnesi familiare positiva per malattia coronarica (coronary artery disease, CAD) precoce, tabagismo, ipertensione, valore comprovato di colesterolo con lipoproteine ad alta densità (high̩-density lipoprotein cholesterin, HDL-C) <35 mg/dl, diabete mellito);

·oppure difetto comprovato a livello dell'acido deossiribonucleico (DNA) del recettore per l'LDL-C e livelli di LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) e livelli sierici di trigliceridi fino a 600 mg/dl.

I principali criteri di esclusione erano: pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote; forme secondarie di dislipoproteinemia; livelli sierici di trigliceridi >600 mg/dl; ALAT, ASAT o livelli di creatinina >1,5 × ULN (limite superiore di normalità); CK sierica o TSH sierico >2 × ULN; indice di massa corporea (IMC) >30 kg/m².

La dose iniziale di fluvastatina era di 20 mg per la prima settimana, titolata (a intervalli di 6 settimane) a 40 mg e poi a 80 mg (capsule rigide da 40 mg due volte al giorno o compresse a rilascio prolungato da 80 mg) se i livelli di LDL-C erano rispettivamente >3,2 mmol/l o 3,4 mmol/l.

La fluvastatina ha ridotto in misura significativa i livelli plasmatici di total-C, LDL-C, trigliceridi (TG) e apo-B e ha aumentato i livelli di HDL-C nel corso del periodo di follow-up di 2 anni (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: effetto ipolipemizzante della fluvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno successivamente registrato una crescita e una maturazione sessuale normali. La fluvastatina non è stata esaminata in bambini di età inferiore a 9 anni.

Questi studi non hanno consentito di trarre conclusioni circa l'efficacia cardiovascolare di una terapia statinica avviata precocemente nei bambini.

Farmacocinetica

Assorbimento

Assunta a digiuno sotto forma di soluzione, la fluvastatina è rapidamente e completamente (98%) assorbita in soggetti sani. Dopo somministrazione orale di fluvastatina in compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento è inferiore rispetto alle capsule rigide (t_max di circa 3 ore per fluvastatina in compresse a rilascio prolungato e di circa 1 ora per fluvastatina in capsule rigide), mentre il tempo medio di residenza (mean residence time) della fluvastatina è prolungato di circa 4 ore. Dopo un pasto, il principio attivo è assorbito più lentamente. Dopo l'assunzione di una capsula rigida da 20 o 40 mg di fluvastatina, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta dopo circa 1 ora. Le concentrazioni plasmatiche massime sono pari rispettivamente a circa 140 e 365 ng/ml.

L'assunzione di fluvastatina con una cena povera di grassi o 4 ore dopo non influisce sull'AUC. La biodisponibilità assoluta di fluvastatina in capsule rigide da 20 o 40 mg, calcolata in base ai livelli ematici sistemici, è del 24%. Dopo un pasto ricco di grassi, la biodisponibilità aumenta di circa il 50%. La farmacocinetica della fluvastatina non è lineare; il raddoppio della dose da 40 mg a 80 mg (1 capsula rigida di fluvastatina da 40 mg 2 volte al giorno) determina un aumento dell'AUC e della C_max di circa il 50% (effetto di primo passaggio saturabile).

L'AUC e la C_max sono significativamente ridotte dopo l'assunzione di fluvastatina in compresse a rilascio prolungato rispetto a fluvastatina in capsule rigide (effetto di primo passaggio più marcato a causa del rilascio prolungato di fluvastatina). La biodisponibilità della fluvastatina in compresse a rilascio prolungato (80 mg) è circa il 25% rispetto a quella della fluvastatina in capsule rigide (2 capsule rigide da 40 mg).

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (V_z/f) è di 330 l. Nel plasma, la sostanza è legata per oltre il 98% alle proteine e ciò non è influenzato né dalla concentrazione di fluvastatina né da warfarin, acido acetilsalicilico o glibenclamide.

Metabolismo

La fluvastatina esercita il proprio effetto principale nel fegato, che è anche la sede principale del suo metabolismo. I principali componenti circolanti nel sangue sono la sostanza attiva e il metabolita acido N-desisopropil-propionico, che è farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati sono farmacologicamente attivi, ma non sono presenti nel circolo sanguigno.

Esistono diverse vie di degradazione alternative del citocromo P450 (CYP450), motivo per cui il metabolismo della fluvastatina è relativamente insensibile all'inibizione del CYP450, che è la causa principale di numerose interazioni farmacologiche indesiderate.

Il potenziale inibitorio della fluvastatina sui noti isoenzimi del CYP è stato oggetto di diversi e approfonditi studi in vitro. Da questi è emerso che la fluvastatina è un forte inibitore del CYP2C9 e che, come tale, influenza il metabolismo di sostanze metabolizzate dal CYP2C9. Nonostante tali studi dimostrino l'esistenza di un potenziale di interazioni competitive tra fluvastatina e substrati del CYP2C9 come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che un'interazione è improbabile (cfr. «Interazioni»).

Poiché che l'enzima CYP3A4 svolge un ruolo secondario nel metabolismo della fluvastatina, gli inibitori del CYP3A4 non dovrebbero generalmente influire sul metabolismo della fluvastatina.

Allo stesso modo, i substrati del CYP3A4 non dovrebbero essere influenzati dalla fluvastatina, poiché la fluvastatina non è nota per essere né un induttore né un inibitore del CYP3A4 (IC 50>100 µM).

Eliminazione

Dopo somministrazione di ³H-fluvastatina a soggetti sani, circa il 6% della radioattività è recuperato nelle urine e il 93% nelle feci, con la fluvastatina che rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. Nell'uomo, la clearance plasmatica (Cl/f) è stata calcolata a 1,8 ± 0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario non suggeriscono un accumulo dopo somministrazione di 80 mg/die. Dopo somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l'emivita terminale era di 2,3 ± 0,9 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Dal momento che fluvastatina è escreta prevalentemente per via biliare ed è soggetta ad un marcato metabolismo presistemico, non è da escludersi che la sostanza possa accumularsi in pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le concentrazioni plasmatiche della fluvastatina sono generalmente indipendenti dall'età e dal sesso. Tuttavia, nelle donne e nei soggetti anziani è stata osservata una tendenza a una risposta più marcata.

Dati preclinici

Cancerogenicità

Nei ratti, a livelli plasmatici di fluvastatina circa 9, 13, 26 e 35 volte più alti rispetto a quelli osservati nell'uomo dopo la somministrazione di 40 mg per via orale sono stati osservati papillomi squamosi del prestomaco nonché, con 24 mg/kg/giorno 1, carcinomi del prestomaco. Ciò è stato interpretato come conseguenza dell'iperplasia persistente causata dal contatto diretto con la fluvastatina, più che come effetto sistemico (genotossico). Inoltre, l'incidenza di adenomi follicolari e carcinomi della tiroide era aumentata nei ratti maschi trattati inizialmente con 18 mg/kg/die per 1 anno e poi con 24 mg/kg/die per un altro anno. L'aumento di queste neoplasie nei ratti maschi trattati con fluvastatina è in linea con i reperti specie-specifici osservati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Con la fluvastatina non sono stati osservati adenomi o carcinomi del fegato.

Uno studio di cancerogenicità condotto in topi trattati con 0,3, 15 e 30 mg/kg/die ha mostrato, analogamente a quanto osservato nei ratti, un aumento statisticamente significativo dei papillomi squamosi del prestomaco con 30 mg/kg/die sia nei maschi sia nelle femmine, nonché con 15 mg/kg/die nelle femmine. Queste posologie corrispondono a circa 0,2, 10 e 21 volte i livelli plasmatici nell'uomo dopo somministrazione orale di 40 mg.

Lo studio di cancerogenicità nei topi è stato ripetuto con posologie orali di 50, 150 e 350 mg/kg/die. A queste posologie non sono stati rilevati aumenti delle neoplasie, ma ipercheratosi e iperplasia dell'epitelio squamoso.

Mutagenicità

La fluvastatina è stata estensivamente esaminata per la mutagenicità in vitro e in vivo, sia con sia senza attivazione metabolica. In nessuno dei sistemi di analisi sono emerse evidenze di potenziale mutageno. Sono stati impiegati i seguenti sistemi di test: test di Ames con ceppi mutati di Salmonella typhimurium o Escherichia coli, test di trasformazione maligna su cellule BALB/3T3, sintesi non programmata del DNA in epatociti primari di ratto, test di aberrazione cromosomica in cellule V79, test HGPRT in cellule V79 di criceto cinese e test del micronucleo nel topo e nel ratto.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti sono stati effettuati studi con dosi di 0,6, 2 e 6 mg/kg/die nelle femmine e con 2, 10 e 20 mg/kg/die nei maschi. A nessuna di queste posologie è stata osservata compromissione della fertilità o della capacità riproduttiva. Studi di teratogenicità in ratti e conigli hanno mostrato tossicità materna a dosi elevate, ma non hanno fornito alcuna evidenza di un potenziale embriotossico o teratogeno.

Uno studio condotto in femmine di ratto che hanno ricevuto 12 e 24 mg/kg/die di fluvastatina nel terzo trimestre ha mostrato mortalità perinatale nelle madri, nonché letalità fetale e neonatale. Alla bassa dose di 2 mg/kg/die non sono stati osservati effetti né nelle madri né nei feti.

Questi risultati sono stati confermati in un secondo studio con dosi di 2, 6, 12 e 24 mg/kg/die. È stato quindi effettuato uno studio peri- e post-natale modificato con 12 e 24 mg/kg/die, con o senza somministrazione aggiuntiva di acido mevalonico, un prodotto intermedio della biosintesi del colesterolo. Il fatto che la somministrazione concomitante di acido mevalonico sia riuscita a prevenire del tutto la mortalità sia materna sia neonatale è una prova indiretta dall'effetto farmacodinamico della fluvastatina (inibizione della HMG-CoA reduttasi e, quindi, della sintesi di acido mevalonico), che è più pronunciato durante la gravidanza.

Altre indicazioni

Istruzioni per estrarre correttamente le capsule rigide dal blister

Estrarre le capsule rigide premendole con cautela attraverso il blister (come mostrato nell'immagine) per evitare di danneggiarle.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58671 (Swissmedic).

Confezioni

Fluvastatin-Mepha 20 mg/40 mg capsule rigide: CO 30 e CO 100 (B)

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Agosto 2024.

Numero interno della versione: 12.1