Nplate® 250 mcg, 500 mcg
Amgen Switzerland AG
Composizione
Principi attivi
Romiplostim (a base di batteri E. coli geneticamente modificati).
Sostanze ausiliarie
Polvere: mannitolo (E421), saccarosio, L-istidina, acido cloridrico diluito (per la regolazione del pH), polisorbato 20 (il polisorbato 20 viene prodotto con mais geneticamente modificato).
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Ogni flaconcino di polvere contiene 250 mcg o 500 mcg di principio attivo e 500 mcg/ml dopo ricostituzione con il solvente.
Polvere bianca liofilizzata.
Il solvente è un liquido trasparente e incolore.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Adulti:
Nplate è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline; cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»).
Bambini e adolescenti:
Nplate è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) cronica in pazienti pediatrici, a partire da 1 anno di età, refrattari ad altri trattamenti (ad es. corticosteroidi, immunoglobuline) (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»).
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista esperto.
Nplate deve essere utilizzato solo in pazienti a rischio aumentato di emorragia riconducibile a una trombocitopenia marcata.
La soluzione iniettabile di Nplate viene somministrata per via sottocutanea.
Le indicazioni per la ricostituzione di Nplate prima dell'uso sono riportate in «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione».
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici, inclusi sovradosaggio e sottodosaggio. Questo può portare a eventi tromboembolici e emorragie. Attenersi scrupolosamente alle indicazioni d'uso durante il calcolo della dose, la ricostituzione con il corretto volume di acqua sterile e il prelievo dei volumi da somministrare. In alcuni pazienti pediatrici, per ottenere la dose esatta è stato necessario un passaggio di diluizione aggiuntivo dopo la ricostituzione. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Sovradosaggio»).
La dose iniziale consigliata di Nplate è 1 microgrammo (mcg)/kg di peso corporeo, da somministrare una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea. La dose deve essere ricavata sulla base della seguente tabella, che prevede il raggiungimento e il mantenimento di una conta piastrinica superiore a 50 × 109/l. La dose massima non deve superare i 10 microgrammi (mcg)/kg.
Gli adeguamenti della dose devono avvenire sulla base dei controlli settimanali della conta piastrinica, finché il valore raggiunge l'intervallo raccomandato e diventa stabile. Successivamente, occorre controllare la conta piastrinica almeno una volta al mese e devono essere apportati appropriati adeguamenti della dose secondo quanto riportato nella tabella relativa agli adeguamenti della dose negli adulti (Tabella 1) o nei pazienti pediatrici (Tabella 2) per mantenere la conta piastrinica all'interno dell'intervallo raccomandato. Cfr. la Tabella 1 e la Tabella 2 per l'adeguamento e il monitoraggio della dose.
Determinazione della dose
Il volume da somministrare è calcolato in base al peso corporeo, alla dose necessaria e alla concentrazione del medicamento.
Tabella 1. Linee guida per l'adeguamento della dose negli adulti in base alla conta piastrinica
Conta piastrinica (× 109/l) | Misura | Frequenza di adeguamento |
La dose iniziale corrisponde a 1 microgrammo (mcg)/kg secondo il peso corporeo effettivo |
< 50 | Aumento della dose a incrementi di 1 mcg/kg. | Settimanale |
> 200 a 400 | Riduzione della dose a discrezione del medico curante, a decrementi di 1 mcg/kg, per raggiungere e mantenere una conta piastrinica compresa fra 50 e 200 × 109/l. | Ogni 2 settimane |
> 400 | Non somministrare, interrompere le dosi pianificate. La conta piastrinica deve essere controllata almeno una volta alla settimana per rilevarne le variazioni. Riprendere il trattamento con una dose unica settimanale ridotta di 1 mcg/kg, per raggiungere e mantenere una conta piastrinica superiore a 50 × 109/l. Negli studi clinici, la somministrazione veniva ripresa quando la conta piastrinica scendeva sotto 200 × 109/l. Occorre ricordare che l'effetto terapeutico di Nplate nella maggior parte dei casi si riscontra con un ritardo di 1-2 settimane e la conta piastrinica può ridursi rapidamente. | Settimanale |
Se la conta piastrinica diminuisce dopo un'interruzione della terapia, è necessario riprendere il trattamento all'ultima dose di Nplate utilizzata. Negli studi controllati verso placebo, le dosi settimanali più frequenti rientravano nell'intervallo 2-7 mcg/kg (25°-75° percentile; mediana 3 mcg/kg) per i pazienti splenectomizzati e 1-3 mcg/kg (25°-75° percentile; mediana 2 mcg/kg) per i pazienti non splenectomizzati. |
Nel caso in cui il paziente non risponda più a Nplate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali». |
Tabella 2. Linee guida per l'adeguamento della dose nei pazienti pediatrici in base alla conta piastrinica
Conta piastrinica (× 109/l) | Misura | Frequenza di adeguamento |
La dose iniziale corrisponde a 1 microgrammo (mcg)/kg secondo il peso corporeo effettivo |
< 50 | Aumento della dose a incrementi di 1 mcg/kg. | Settimanale |
Da 50 a 200 | La dose rimane costante. | Settimanale |
Da > 200 a < 400 per 2 settimane consecutive | Riduzione della dose a decrementi di 1 mcg/kg. | Settimanale |
≥400 | Non somministrare, interrompere le dosi pianificate. Riprendere la terapia quando si raggiunge una conta piastrinica < 200 × 109/l. Prendere in considerazione una riduzione della dose di 1 mcg/kg al momento della successiva dose pianificata. Valutare una sospensione della dose di romiplostim se l'aumento della conta piastrinica è da ricondurre all'inizio della terapia o a un aumento della dose di un medicamento concomitante per il trattamento della ITP. | Settimanale |
Se la conta piastrinica diminuisce dopo un'interruzione della terapia, è necessario riprendere il trattamento all'ultima dose di Nplate utilizzata. |
Nel caso in cui il paziente non risponda più a Nplate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali». |
Tabella 3. Linee guida per il calcolo della dose individuale per paziente e del volume di romiplostim da utilizzare
Dose individuale per paziente (mcg) | Dose individuale per paziente (mcg) = peso (kg) × dose in mcg/kg. La dose iniziale deve essere sempre calcolata sulla base del peso corporeo effettivo rilevato all'inizio del trattamento. ·Negli adulti, i successivi adeguamenti della dose si basano esclusivamente sulle variazioni della conta piastrinica. ·In pazienti pediatrici, i successivi adeguamenti della dose si basano sulle variazioni della conta piastrinica e sulle variazioni del peso corporeo. Si raccomanda di verificare nuovamente il peso corporeo ogni 12 settimane. |
Se la dose individuale per paziente è ≥23 mcg | Ricostituire il prodotto liofilizzato (come descritto in «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione»). La concentrazione risultante è 500 mcg/ml. Volume da somministrare (ml) = dose individuale per paziente (mcg) / 500 mcg/ml (arrotondare il volume al centesimo di ml più vicino). |
Se la dose individuale per paziente è < 23 mcg | La diluizione è necessaria per assicurare un corretto dosaggio. Ricostituire il prodotto liofilizzato e poi diluire il prodotto come descritto in «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione». La concentrazione risultante è 125 mcg/ml. Volume da somministrare (ml) = dose individuale per paziente (mcg) / 125 mcg/ml (arrotondare il volume al centesimo di ml più vicino). |
Esempio | Un paziente di 10 kg inizia con 1 mcg/kg di romiplostim. Dose individuale per paziente (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Poiché la dose è < 23 mcg, è necessaria la diluizione per assicurare un corretto dosaggio. Ricostituire il prodotto liofilizzato e poi diluire il prodotto come descritto in «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione». La concentrazione risultante è 125 mcg/ml. Volume da somministrare (ml) = 10 mcg / 125 mcg/ml = 0,08 ml |
Interruzione del trattamento
Se il trattamento viene interrotto, è da aspettarsi la ricomparsa della trombocitopenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica ed il proseguimento del trattamento deve essere deciso su base individuale dal medico curante. Nei pazienti non splenectomizzati, è inoltre necessaria una valutazione relativa alla splenectomia.
Mancata risposta alla terapia
I pazienti che vengono trattati con la dose settimanale più elevata di Nplate (10 mcg/kg) e che anche dopo 4 settimane non riescono a raggiungere una conta piastrinica di almeno 20 × 109/l devono sospendere il trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Romiplostim non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥ 7), a meno che il beneficio atteso del trattamento della trombocitopenia con agonisti della TPO superi il rischio noto di trombosi venosa portale nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Effetti indesiderati»).
Se si ritiene necessario l'uso di romiplostim, la conta piastrinica deve essere monitorata accuratamente per minimizzare il rischio di complicanze tromboemboliche.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono stati effettuati studi in merito.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non sono state rilevate differenze di sicurezza o efficacia tra pazienti < 65 anni di età e quelli ≥ 65 anni di età (cfr. «Proprietà/effetti»). Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.
Popolazione pediatrica
Non esistono usi pertinenti di romiplostim nei pazienti pediatrici con ITP cronica al di sotto di 1 anno di età.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al principio attivo, a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute nella composizione oppure alle proteine derivate da E. coli.
Avvertenze e misure precauzionali
Le seguenti avvertenze e misure precauzionali riguardano rischi identificati o rappresentano possibili effetti teorici della classe di medicamenti degli stimolanti del recettore della TPO.
Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi midollare
L'uso di Nplate aumenta il rischio di sviluppo o di progressione di un deposito di fibre di reticolina nel midollo osseo. Negli studi clinici, 4 pazienti su 271 hanno dovuto interrompere il trattamento con Nplate a causa della formazione di depositi di reticolina nel midollo osseo. In altri 6 pazienti sono stati osservati depositi di reticolina nelle biopsie del midollo osseo. Tutti e 10 i pazienti con depositi di reticolina nel midollo osseo avevano ricevuto una dose di Nplate ≥ 5 mcg/kg, 6 dei pazienti erano stati trattati con dosi ≥ 10 mcg/kg. Negli studi clinici controllati non è stata osservata alcuna progressione a fibrosi midollare con citopenia. Nello studio di estensione, 1 paziente con ITP e anemia emolitica ha sviluppato, durante la terapia con Nplate, una fibrosi midollare con aumento della sintesi di collagene. Il rischio di una fibrosi midollare con citopenia non può essere escluso sulla base dei risultati degli studi clinici.
In uno studio in aperto che esaminava le variazioni di reticolina e collagene nel midollo osseo, circa l'1,5% (2 su 132) dei pazienti ha sviluppato collagene valutabile con colorazione tricromica del midollo osseo. La dose media settimanale di romiplostim per questi due soggetti era 7,8 e 9,7 mcg/kg. In uno dei pazienti, che dopo dodici settimane dalla sospensione del trattamento con romiplostim è stato rivalutato con lo stesso test, non era più rilevabile alcun collagene. Nel 6,9% (9 su 131) dei pazienti è stata riscontrata una progressione del deposito di reticolina di 2 o più gradi, oppure un aumento di collagene al grado 4. La mediana della dose media settimanale di romiplostim in questi 9 pazienti era 7,7 mcg/kg (intervallo: 3,0-9,7).
Prima di iniziare la terapia con Nplate, deve essere eseguita un'analisi dettagliata dello striscio di sangue periferico al fine di ottenere un valore basale rispetto a cui sia possibile rilevare eventuali variazioni citomorfologiche. Dopo aver individuato una dose stabile di Nplate, occorre eseguire una volta al mese l'esame dello striscio di sangue periferico ed un emocromo completo («complete blood count», CBC), al fine di valutare eventuali nuove anomalie morfologiche o progressioni di anomalie esistenti (ad es. dacriociti, eritrociti nucleati, globuli bianchi immaturi) e citopenia. Qualora si rilevi nei pazienti una progressione di un'anomalia esistente o una nuova anomalia o lo sviluppo di citopenia, occorre interrompere il trattamento con Nplate e considerare l'esecuzione di una biopsia midollare con colorazione specifica per la rilevazione di un'eventuale fibrosi.
Aggravamento della trombocitopenia dopo la sospensione del trattamento con Nplate
In seguito alla sospensione del trattamento con Nplate, è possibile che si verifichi un aggravamento di un'eventuale trombocitopenia già presente prima dell'inizio della terapia con Nplate (sia negli adulti che nei bambini). Il rischio di emorragia può aumentare se il trattamento con Nplate viene sospeso mentre è in corso una terapia con anticoagulanti o antipiastrinici. Negli studi clinici su pazienti con ITP per i quali la somministrazione di Nplate era stata interrotta, in 4 pazienti su 57 la trombocitopenia si è aggravata rispetto allo stato precedente al trattamento con Nplate. L'aggravamento della trombocitopenia è risultata reversibile nell'arco di 14 giorni. Dopo la sospensione di Nplate occorre eseguire, a scopo di controllo, un emocromo completo inclusa conta piastrinica una volta a settimana per almeno 2 settimane; è inoltre necessario considerare un trattamento alternativo per l'aggravamento della trombocitopenia sulla base delle linee guida di trattamento attuali.
Complicanze trombotiche/tromboemboliche
Le complicanze trombotiche/tromboemboliche possono essere riconducibili a un aumento eccessivo della conta piastrinica. Una posologia troppo elevata di Nplate o un errore terapeutico che porta alla somministrazione di dosi troppo elevate di Nplate possono aumentare la conta piastrinica in misura tale da causare complicanze trombotiche/tromboemboliche. Eventi trombotici/tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, embolia polmonare e infarto miocardico sono stati osservati durante l'impiego di romiplostim nella popolazione con ITP.
Questi eventi si sono verificati indipendentemente dalla conta piastrinica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di eventi trombotici/tromboembolici e trattati tempestivamente secondo le linee guida istituzionali e la pratica clinica standard. Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche occorre attenersi alle linee guida sugli adeguamenti della dose per ottenere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50 × 109/l. Nplate non deve essere utilizzato per normalizzare la conta piastrinica (cfr. «Posologia/impiego»).
Prestare particolare attenzione ai pazienti con rischio di tromboembolia aumentato a causa di condizioni ereditarie (ad es. fattore V di Leiden) o acquisite (ad es. carenza di ATIII, sindrome antifosfolipica), nonché ai pazienti di età avanzata, in caso di intervento chirurgico, allettati da lungo tempo, con tumori maligni, che assumono contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva, che soffrono di obesità o che sono fumatori.
Sono stati segnalati eventi tromboembolici, compresa la trombosi venosa portale, in pazienti con insufficienza epatica cronica che ricevevano romiplostim. Romiplostim deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni (cfr. «Posologia/impiego» e «Sovradosaggio»).
Risposta insufficiente o perdita della risposta a Nplate
Se la risposta piastrinica a Nplate è insufficiente o transitoria, occorre indagare le possibili cause, compresa un'eventuale presenza di anticorpi neutralizzanti contro Nplate o di una fibrosi midollare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», nonché «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Nplate deve essere interrotto quando la conta piastrinica dopo un trattamento di quattro settimana alla dose settimanale più elevata, pari a 10 mcg/kg, non raggiunge un livello sufficiente a impedire emorragie clinicamente significative.
Errore terapeutico
In pazienti trattati con Nplate sono stati riportati errori terapeutici, inclusi sovradosaggio e sottodosaggio. In alcuni pazienti pediatrici, per ottenere una corretta posologia è necessario un ulteriore passaggio di diluizione dopo la ricostituzione (cfr. «Posologia/impiego»). Il sovradosaggio o il sottodosaggio possono portare a un forte aumento o riduzione della conta piastrinica, causando possibili eventi tromboembolici o emorragie. Se la conta piastrinica aumenta in modo significativo, occorre interrompere la somministrazione di Nplate e monitorare la conta piastrinica. La ripresa del trattamento con Nplate deve essere effettuata seguendo le raccomandazioni per la posologia e l'impiego (cfr. «Posologia/impiego» e «Sovradosaggio»).
Patologie maligne e progressione di patologie maligne
Nplate non è indicato per il trattamento di trombocitopenia da SMD o di trombocitopenia dovuta a cause diverse dall'ITP. Romiplostim non deve essere usato per trattare la trombocitopenia dovuta a una malattia diversa dall'ITP, perché non è stato dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole per questa situazione.
La forte stimolazione del recettore della TPO sulla superficie delle cellule ematopoietiche per effetto di Nplate può aumentare il rischio di patologie ematologiche maligne. In studi clinici negli adulti, con il trattamento di pazienti affetti da SMD con romiplostim, sono stati osservati casi di aumento transitorio dei blasti, e sono stati riferiti casi di progressione della malattia da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA). In uno studio randomizzato e controllato con placebo su pazienti affetti da SMD, il trattamento con romiplostim è stato interrotto prematuramente a causa dell'aumento numerico dei casi di progressione della malattia a LMA e dell'aumento dei blasti circolanti in oltre il 10% dei pazienti trattati con romiplostim.
Monitoraggio di laboratorio
Prima e durante il trattamento con Nplate, così come dopo l'interruzione della somministrazione del preparato, è necessario controllare periodicamente l'emocromo completo, compresa la conta piastrinica, ed eseguire uno striscio del sangue periferico. Prima dell'inizio del trattamento con Nplate occorre eseguire un emocromo differenziale del sangue periferico, allo scopo di ottenere un valore basale per rilevare eventuali anomalie cellulari di globuli rossi e globuli bianchi. Durante l'adeguamento della dose di Nplate è necessario controllare ogni settimana l'emocromo completo, compresa la conta piastrinica, ed eseguire uno striscio del sangue periferico; una volta raggiunta una dose stabile, il controllo deve proseguire una volta al mese. Dopo la sospensione del trattamento con Nplate, è necessario controllare una volta alla settimana l'emocromo completo, compresa la conta piastrinica, per almeno 2 settimane (cfr. «Posologia/impiego» nonché i paragrafi precedenti «Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi midollare» e «Aggravamento della trombocitopenia dopo la sospensione del trattamento con Nplate»).
Effetti di romiplostim su globuli rossi e bianchi
Nei pazienti affetti da ITP sono state osservate variazioni della conta dei globuli rossi (riduzione) e dei globuli bianchi (aumento). Nei pazienti possono svilupparsi contemporaneamente anemia e leucocitosi (entro una finestra temporale di 4 settimane), indipendentemente dallo stato di splenectomia. Questi effetti sono stati tuttavia riscontrati con una maggiore frequenza nei pazienti precedentemente sottoposti a splenectomia. È necessario monitorare questi parametri nei pazienti trattati con romiplostim.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Le terapie farmacologiche per il trattamento dell'ITP utilizzate negli studi clinici in combinazione con Nplate comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IgEV) e immunoglobulina anti-D. Nella combinazione di Nplate con altre terapie farmacologiche per l'ITP è necessario monitorare i valori della conta piastrinica per garantire che rimanga all'interno dell'intervallo consigliato (cfr. «Posologia/impiego»).
La somministrazione di corticosteroidi, danazolo e azatioprina, qualora Nplate venga somministrato in concomitanza, potrebbe eventualmente venire ridotta o sospesa sulla base di un monitoraggio accurato della conta piastrinica (cfr. «Proprietà/effetti»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono stati condotti studi sulle donne in gravidanza.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato effetti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo.
Nplate non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Non è noto se romiplostim venga escreto nel latte materno della donna. L'uso di Nplate durante l'allattamento non è consigliato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Nplate sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
In base ad un'analisi di tutti i pazienti adulti con ITP trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, l'incidenza totale di tutti gli effetti indesiderati nei soggetti trattati con romiplostim è stata del 91,5% (248/271).
La durata media di esposizione a romiplostim in questa popolazione in studio è stata di 50 settimane.
All'interno di ciascuna classificazione sistemica organica secondo MedDRA e classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di incidenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1'000, < 1/100) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni: anemia, alterazioni del midollo osseo, trombocitopenia
Non comuni: anemia aplastica, insufficienza midollare, leucocitosi, splenomegalia, trombocitemia, aumento della conta piastrinica, anomalia della conta piastrinica, mielofibrosi
Disturbi del sistema immunitario
Molto comuni: ipersensibilità (19,4%) (casi di eruzione cutanea, orticaria, angioedema)
Comuni: angioedema
Frequenza non nota: reazione anafilattica
Patologie cardiache
Non comuni: infarto miocardico, aumento della frequenza cardiaca
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comuni: vertigini
Patologie dell'occhio
Non comuni: emorragia congiuntivale, disturbo dell'accomodazione, cecità, disturbi della funzione oculare, prurito oculare, aumento della lacrimazione, papilledema, disturbi visivi
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, diarrea, dolori addominali, costipazione, dispepsia
Non comuni: vomito, emorragia rettale, alito cattivo, disfagia, reflusso gastroesofageo, rettorragia, emorragia della bocca, disturbi allo stomaco, stomatite, decolorazione dentale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: affaticamento, edema periferico, malattia simil-influenzale, dolori, astenia, piressia, brividi, reazione in sede di iniezione
Non comuni: emorragia in sede di iniezione, dolore toracico, irritabilità, malessere, edema del volto, sensazione di calore, nervosismo
Patologie epatobiliari
Non comuni: trombosi venosa portale, aumento delle transaminasi
Infezioni ed infestazioni
Comuni: sinusite*, bronchite*
Non comuni: influenza, infezione localizzata, nasofaringite
* Effetti indesiderati aggiuntivi osservati in pazienti adulti con ITP ≤12 mesi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comuni: contusione
Esami diagnostici
Non comuni: aumento della lattatodeidrogenasi ematica, aumento della temperatura corporea, perdita ponderale, aumento ponderale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuni: intolleranza all'alcool, anoressia, diminuzione dell'appetito, disidratazione, gotta
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni: artralgia, mialgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolori alla schiena, dolori alle ossa
Non comuni: tensione muscolare, debolezza muscolare, dolore alle spalle, spasmi muscolari
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comuni: mieloma multiplo
Patologie del sistema nervoso
Molto comuni: cefalea (14%)
Comuni: capogiro, emicrania, parestesia
Non comuni: clono, disgeusia, ipoestesia, ipogeusia, neuropatia periferica, trombosi del seno trasverso
Disturbi psichiatrici
Comuni: insonnia
Non comuni: depressione, sogni anormali
Patologie renali e urinarie
Non comuni: proteinuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni: emorragia vaginale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni: embolia polmonare
Non comuni: tosse, rinorrea, gola secca, dispnea, naso che cola, respirazione dolorosa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: prurito, ecchimosi, eruzione cutanea
Non comuni: alopecia, reazioni di fotosensibilità, acne, dermatite da contatto, cute secca, eczema, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, crescita dei peli inconsueta, prurigo, porpora, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, nodulo cutaneo, odore cutaneo anomalo, orticaria
Patologie vascolari
Comuni: arrossamenti, trombosi venosa profonda
Non comuni: aumento della pressione sanguigna, ipotensione, embolia periferica, ischemia periferica, flebite, tromboflebite superficiale, trombosi, eritromelalgia
Popolazione pediatrica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni: anemia, alterazioni del midollo osseo, trombocitopenia
Non comuni: anemia aplastica, insufficienza midollare, leucocitosi, splenomegalia, trombocitemia, aumento della conta piastrinica, anomalia della conta piastrinica, mielofibrosi
Patologie gastrointestinali
Molto comuni: dolore dell'addome superiore (20,6%), diarrea (21,3%)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: febbre (31,6%)
Comuni: edema periferico
Infezioni ed infestazioni
Molto comuni: infezione delle vie aeree superiori (26,6%), rinite (11,3%)
Comuni: faringite, congiuntivite, infezione auricolare, gastroenterite, sinusite
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comuni: contusione (28,4%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comuni: tosse (27,7%), dolore orofaringeo (23,0%)
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni: eruzione cutanea (14,2%)
Comuni: porpora, orticaria
Immunogenicità
Come nel caso di tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.
Sono stati condotti studi clinici in pazienti adulti con ITP per ricercare anticorpi contro il romiplostim e contro la TPO. Mentre il 5,7% (60/1'046) e il 3,2% (33/1'046) dei pazienti ha sviluppato anticorpi leganti contro il romiplostim e contro la TPO, solo 4 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti contro il romiplostim. Tali anticorpi non mostravano tuttavia reazioni crociate con la TPO endogena. Dei 4 pazienti, a ciascuno degli ultimi punti temporali del test, 2 sono risultati negativi al test per gli anticorpi neutralizzanti contro il romiplostim (positivo transitorio) e 2 sono rimasti positivi (anticorpi persistenti). L'incidenza di anticorpi pre-esistenti contro il romiplostim e la TPO era rispettivamente del 3,3% (35/1’046) e del 3,0% (31/1’046).
Negli studi pediatrici, in qualsiasi punto temporale l'incidenza degli anticorpi capaci di legarsi a romiplostim è stata del 9,6% (27/282). Dei 27 soggetti, 2 presentavano al basale anticorpi pre-esistenti non neutralizzanti contro romiplostim. Inoltre, il 2,8% (8/282) dei soggetti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti contro romiplostim. In totale, il 3,9% (11/282) dei soggetti presentava anticorpi capaci di legarsi alla TPO in qualsiasi punto temporale durante il trattamento con romiplostim. Degli 11 soggetti, 2 presentavano anticorpi pre-esistenti non neutralizzanti contro la TPO. Un paziente (0,35%) risultato negativo al basale, ha mostrato successivamente una lieve positività al test degli anticorpi neutralizzanti contro la TPO (rimanendo negativo al test per gli anticorpi contro romiplostim). Il paziente ha evidenziato una reazione anticorpale temporanea con anticorpi neutrallizanti contro TPO in presenza di un risultato negativo all'ultimo punto temporale del test per i pazienti durante lo studio.
Nello studio di registro post-marketing, sono stati inclusi 19 pazienti pediatrici confermati. Dopo il trattamento, l'incidenza degli anticorpi leganti contro romiplostim era del 16% (3/19) e il 5,3% (1/19) dei pazienti risultava positivo agli anticorpi neutralizzanti contro romiplostim. Non sono stati riscontrati anticorpi contro la TPO. In questo studio sono stati inclusi 184 pazienti adulti confermati. Per questi pazienti, l'incidenza degli anticorpi leganti contro romiplostim dopo il trattamento è stata del 3,8% (7/184), di cui 0,5% (1/184) è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti contro romiplostim. Un totale di 2,2% (4/184) dei pazienti adulti ha sviluppato anticorpi leganti e non neutralizzanti contro la TPO.
I risultati dei test immunogenetici dipendono fortemente da sensibilità e specificità del saggio utilizzato per il rilevamento e possono venire influenzati da vari fattori, compresi manipolazione del campione, medicamento concomitante e malattia sottostante. Per questo motivo, il confronto dell'incidenza degli anticorpi contro romiplostim con quella degli anticorpi contro altri medicamenti può essere fuorviante.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi clinici iniziali, la dose massima di Nplate era di 30 mcg/kg. Successivamente questa dose è stata ridotta a 10 mcg/kg, poiché non è stato individuato alcun ulteriore beneficio clinico con dosi più alte.
In caso di sovradosaggio, è possibile che la conta piastrinica aumenti in modo eccessivo, portando allo sviluppo di complicanze trombotiche/tromboemboliche. Se la conta piastrinica aumenta in modo significativo, interrompere la somministrazione di Nplate e monitorare il parametro. La prosecuzione del trattamento con Nplate deve avvenire solo seguendo le raccomandazioni per la posologia e l'impiego (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per gli adeguamenti della dose).
Proprietà/Effetti
Codice ATC
B02BX04
Meccanismo d'azione
Romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che agisce come segnale ed attiva la via trascrizionale intracellulare attraverso il recettore della trombopoietina (recettore per la TPO, conosciuto anche come cMpl), aumentando la produzione di piastrine. La molecola del peptibody comprende un dominio Fc dell'immunoglobulina umana IgG1, con ciascuna subunità a catena singola legata in modo covalente al C-terminale con una catena peptidica contenente 2 domini di legame per il recettore della trombopoietina. Romiplostim è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli (E. coli).
Romiplostim aumenta la produzione di piastrine mediante legame e attivazione del recettore della trombopoietina, un meccanismo analogo alla trombopoietina endogena (eTPO).
Efficacia clinica
Adulti
Negli studi clinici, il trattamento con Nplate ha portato a un aumento dose-dipendente della conta piastrinica. Dopo la somministrazione di una dose singola sottocutanea da 1 a 10 mcg/kg di Nplate a pazienti con ITP, la conta piastrinica è aumentata entro 2-3 settimane fino a un valore di picco individualmente variabile che va da 1,3 a 14,9 volte il valore basale; la risposta dei pazienti è stata variabile. La conta piastrinica nei pazienti con ITP che avevano ricevuto 6 dosi settimanali di 1 o 3 mcg/kg di Nplate risultava, per la maggior parte dei pazienti, compresa nell'intervallo da 50 a 450 × 109/l; la risposta è stata variabile.
Dei 271 pazienti che nell'ambito degli studi clinici su ITP sono stati trattati con Nplate, 55 (20%) avevano un'età ≥ 65 anni e 27 (10%) avevano un'età ≥ 75 anni. Negli studi controllati verso placebo non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda sicurezza ed efficacia fra pazienti anziani e giovani.
Risultati degli studi pivotal controllati verso placebo
La sicurezza e l'efficacia di Nplate sono state valutate in due studi controllati verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti con ITP che avevano completato almeno un trattamento prima di iniziare lo studio e che erano rappresentativi dell'intero spettro di tale casistica con ITP.
Lo studio S1 (20030212) ha valutato pazienti non splenectomizzati che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a terapie precedenti. La diagnosi di ITP era stata posta a una mediana di circa 2,1 anni (intervallo: da 0,1 a 31,6) prima dell'inizio dello studio. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 trattamenti per la ITP (intervallo: da 1 a 7) prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (90% di tutti i pazienti), immunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapie citotossiche (21%), danazolo (11%) e azatioprina (5%). All'ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 19 × 109/l.
Lo studio S2 (20030105) ha valutato pazienti splenectomizzati che continuavano a presentare trombocitopenia. La diagnosi di ITP era stata posta a una mediana di 8 anni (intervallo: da 0,6 a 44,8) al momento dell'inizio dello studio. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 6 trattamenti per la ITP (intervallo: da 3 a 10) prima di entrare nello studio. I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (98% di tutti i pazienti), immunoglobuline (97%), rituximab (71%), danazolo (37%), terapie citotossiche (68%) e azatioprina (24%). All'ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 14 × 109/l.
Entrambi gli studi avevano un disegno simile. I pazienti (≥ 18 anni) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 e sono stati trattati con una dose iniziale di 1 mcg/kg di Nplate oppure con placebo. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea alla settimana per 24 settimane. Le dosi sono state adeguate in modo da mantenere una conta piastrinica compresa fra 50 e 200 × 109/l. In entrambi gli studi l'efficacia è stata determinata sulla base della percentuale dei pazienti che hanno raggiunto una risposta piastrinica duratura, misurata nei pazienti trattati con romiplostim rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo (cfr. la tabella sottostante). La dose settimanale mediana è stata di 3 mcg/kg nei pazienti splenectomizzati e di 2 mcg/kg in quelli non splenectomizzati. In entrambi gli studi, il trattamento con Nplate ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo per tutti gli endpoint di efficacia.
In entrambi gli studi, la percentuale dei pazienti trattati con Nplate che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è stata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo.
In un'analisi Intent-To-Treat, il trattamento con Nplate ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo in entrambi gli studi clinici per tutti gli endpoint di efficacia e per tutti i pazienti randomizzati negli studi.
Negli studi controllati verso placebo, la maggioranza dei pazienti trattati con Nplate ha risposto rapidamente al trattamento e ha raggiunto una conta piastrinica mediana pari a 50 × 109/l dopo 1-3 dosi di Nplate. Durante il resto dello studio, la conta piastrinica si è mantenuta nell'intervallo terapeutico da 50 a 200 × 109/l.
Nel corso dei 6 mesi di trattamento, negli studi controllati verso placebo, Nplate ha consentito al 50-70% dei pazienti di mantenere una conta piastrinica ≥ 50 × 109/l. Nel gruppo placebo, solo dallo 0% al 7% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica nel corso dei 6 mesi di trattamento. Viene riportato di seguito un riepilogo dei principali endpoint di efficacia.
Riepilogo dei principali risultati di efficacia degli studi controllati verso placebo
| Studio 1 Pazienti non splenectomizzati | Studio 2 Pazienti splenectomizzati | Studi 1 e 2 combinati |
| Nplate (n = 41) | Placebo (n = 21) | Nplate (n = 42) | Placebo (n = 21) | Nplate (n = 83) | Placebo (n = 42) |
Numero (%) di pazienti con risposta piastrinica duraturaa | 25 (61%) | 1 (5%) | 16 (38%) | 0 (0%) | 41 (50%) | 1 (2%) |
(IC 95%) | (45%; 76%) | (0%; 24%) | (24%; 54%) | (0%; 16%) | (38%; 61%) | (0%; 13%) |
Valore di p | < 0,0001 | 0,0013 | < 0,0001 |
Numero (%) di pazienti con risposta piastrinica completab | 36 (88%) | 3 (14%) | 33 (79%) | 0 (0%) | 69 (83%) | 3 (7%) |
(IC 95%) | (74%; 96%) | (3%; 36%) | (63%; 90%) | (0%; 16%) | (73%; 91%) | (2%; 20%) |
Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
Numero medio di settimane con risposta piastrinicac | 15 | 1 | 12 | 0 | 14 | 1 |
(deviazione standard) | 3,5 | 7,5 | 7,9 | 0,5 | 7,8 | 2,5 |
Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
Numero (%) di pazienti con necessità di un medicamento di salvataggiod | 8 (20%) | 13 (62%) | 11 (26%) | 12 (57%) | 19 (23%) | 25 (60%) |
(IC 95%) | (8,8%; 35%) | (38%; 82%) | (14%; 42%) | (34%; 78%) | (14%; 34%) | (43%; 74%) |
Valore di p | 0,0010 | 0,0175 | < 0,0001 |
Numero (%) di pazienti con risposta piastrinica duratura con dose stabilee | 21 (51%) | 0 (0%) | 13 (31%) | 0 (0%) | 34 (41%) | 0 (0%) |
(IC 95%) | (35%; 67%) | (0%; 16%) | (18%; 47%) | (0%; 16%) | (30%; 52%) | (0%; 8%) |
Valore di p | 0,0001 | 0,0046 | < 0,0001 |
a Una risposta piastrinica duratura è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥50 × 109/l per almeno 6 volte durante le settimane di studio 18-25, in assenza di terapia di salvataggio in qualsiasi punto temporale durante il periodo di trattamento. b Una risposta piastrinica completa è definita come il raggiungimento di una risposta piastrinica duratura o transitoria. Una risposta piastrinica transitoria è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥50 × 109/l per almeno 4 settimane durante le settimane di studio 2-25, ma senza una risposta piastrinica duratura. Una risposta entro 8 settimane dall'uso di una terapia di salvataggio non contava come risposta piastrinica settimanale. c Il numero di settimane con risposta piastrinica è definito come il numero di settimane con conte piastriniche ≥50 × 109/l durante le settimane dello studio 2-25. Una risposta entro 8 settimane dall'uso di una terapia di salvataggio non contava come risposta piastrinica settimanale. d Per terapie di salvataggio si intende qualsiasi terapia somministrata per aumentare la conta piastrinica. I pazienti che hanno richiesto terapie di salvataggio non sono stati considerati per la risposta piastrinica duratura. Le terapie di salvataggio consentite nello studio sono state: IgEV (immunoglobulina endovenosa), trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D e corticosteroidi. e Una dose stabile è stata definita come una dose mantenuta entro il range di ± 1 mcg/kg nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento. |
Risultati degli studi su pazienti adulti con ITP di nuova diagnosi e persistente
Lo studio S3 (20080435) è stato uno studio a braccio singolo, in aperto, su pazienti adulti che mostravano una risposta insufficiente (conta piastrinica ≤30 × 109/l) alla terapia di prima linea. Allo studio hanno partecipato 75 pazienti con un'età mediana di 39 anni (intervallo: da 19 a 85), il 59% dei quali era di sesso femminile.
Il tempo mediano dalla diagnosi di ITP all'arruolamento nello studio è stato di 2,2 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,6). Nel 60% (n = 45) dei pazienti l'ITP persisteva < 3 mesi e nel 40% (n = 30) ≥3 mesi. La conta piastrinica mediana allo screening era 20 × 109/l. I trattamenti precedenti per la ITP includevano corticosteroidi, immunoglobuline e immunoglobuline anti-D. Ai pazienti che ricevevano già terapie medicamentose per la ITP a un regime posologico costante è stato consentito di proseguire tali trattamenti medicamentosi durante lo studio. Le terapie di salvataggio (come corticosteroidi, IgEV, trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D, dapsone, danazolo e azatioprina) sono state consentite.
I pazienti hanno ricevuto singole iniezioni settimanali di romiplostim per via sottocutanea per un periodo di trattamento di 12 mesi, con aggiustamenti individuali della dose per mantenere la conta piastrinica tra 50 × 109/l e 200 × 109/l. Durante lo studio la dose settimanale mediana di romiplostim è stata 3 mcg/kg (25°-75° percentile: 2-4 mcg/kg).
Dei 75 pazienti arruolati nello studio 20080435, 70 (93%) hanno evidenziato una risposta piastrinica con una conta ≥50 × 109/l durante il periodo di trattamento di 12 mesi. Il numero medio di mesi con risposta piastrinica durante il periodo di trattamento di 12 mesi è stato 9,2 (IC al 95%: 8,3-10,1) mesi; la mediana è stata 11 (IC al 95%: 10-11) mesi. La stima di Kaplan-Meier del tempo mediano fino alla prima risposta piastrinica è stata 2,1 settimane (IC al 95%: 1,1-3,0). 24 pazienti (32%) hanno mantenuto una remissione senza trattamento, definita dal mantenimento di ciascuna conta piastrinica ≥50 × 109/l per almeno 6 mesi senza romiplostim o qualsiasi altro trattamento medicamentoso per la ITP (terapia concomitante o di salvataggio). Il tempo mediano fino al raggiungimento di ciascuna conta piastrinica ≥50 × 109/l per almeno 6 mesi è stato 27 settimane (intervallo: da 6 a 57).
In un'analisi integrata di efficacia sono stati inclusi 277 pazienti adulti con ITP di durata ≤12 mesi, i quali provenivano da 9 studi sulla ITP (compreso lo studio S3) e avevano ricevuto almeno una dose di romiplostim. Dei 277 pazienti trattati con romiplostim, 140 pazienti avevano una ITP di nuova diagnosi (durata della ITP < 3 mesi) e 137 pazienti avevano una ITP persistente (durata della ITP da ≥3 mesi a ≤12 mesi). La percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta piastrinica duratura (definita come almeno 6 conte piastriniche settimanali ≥50 × 109/l alle settimane di trattamento dalla 18a alla 25a incluse) è stata del 50% (IC al 95%: da 41,4% a 58,6%) per i 140 pazienti con ITP di nuova diagnosi e del 55% (IC al 95%: da 46,7% a 64,0%) per i 137 pazienti con ITP persistente. Il tempo mediano in percentuale (Q1, Q3) con una risposta piastrinica ≥50 × 109/l è stato del 100,0% (70,3% - 100,0%) per i pazienti con ITP di nuova diagnosi e del 93,5% (72,2% - 100,0%) per i pazienti con ITP persistente, rispettivamente. Inoltre, la percentuale dei pazienti che ha richiesto terapie di salvataggio è stata del 47,4% per i pazienti con ITP di nuova diagnosi e del 44,9% per i pazienti con ITP persistente.
Risultati degli studi rispetto allo standard di cura (standard of care, SOC) in pazienti non splenectomizzati
Lo studio S4 (20060131) era uno studio in aperto randomizzato di 52 settimane in pazienti che ricevevano romiplostim o il trattamento standard di cura (SOC). La diagnosi di ITP era stata posta a una mediana di 2 anni (intervallo: da 0,01 a 44,2) prima rispetto al momento dell'ingresso nello studio. Lo studio ha valutato pazienti non splenectomizzati con ITP e conta piastrinica < 50 × 109/l. Romiplostim è stato somministrato a 157 pazienti mediante iniezione sottocutanea (s.c.) una volta alla settimana con una dose iniziale di 3 mcg/kg e adeguata durante lo studio entro un range di 1-10 mcg/kg, al fine di mantenere la conta piastrinica tra 50 e 200 × 109/l. 77 pazienti hanno ricevuto il trattamento SOC secondo la pratica istituzionale standard o le linee guida terapeutiche.
L'incidenza globale di fallimento del trattamento è stata pari a 11,5% (18 su 157 pazienti) nel gruppo romiplostim rispetto a 29,9% (23 su 77 pazienti) nel gruppo SOC, con un odds ratio (romiplostim verso SOC) di 0,31% (IC al 95%: 0,15; 0,61).
Tra i 154 pazienti che hanno ricevuto romiplostim, l'esposizione totale mediana è stata di 52 settimane. La dose settimanale più frequentemente utilizzata era compresa tra 3 e 5 mcg/kg (25°-75° percentile, rispettivamente; mediana 3 mcg/kg).
Tra i 75 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di SOC, l'esposizione totale mediana al trattamento SOC è stata di 51 settimane.
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l'efficacia di Nplate sono state valutate in due studi in doppio cieco controllati verso placebo. Lo studio S5 (20080279) era uno studio di fase III di 24 settimane di trattamento con Nplate e lo studio S6 (20060195) era uno studio di fase I/II di 12 settimane di trattamento con Nplate (fino a 16 settimane per i pazienti rispondenti al trattamento e che sono risultati idonei per una valutazione farmacocinetica di 4 settimane).
Entrambi gli studi hanno arruolato soggetti pediatrici (≥1 anno a < 18 anni) con trombocitopenia (in entrambi gli studi, definita da una media di 2 conte piastriniche ≤30 × 109/l con nessuna conta > 35 ×109/l) con ITP, indipendentemente dallo status di splenectomia.
Nello studio S5, 62 soggetti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere romiplostim (n = 42) o placebo (n = 20) e stratificati in 1 di 3 coorti di età. La dose iniziale di Nplate è stata di 1 mcg/kg e le dosi successive sono state adeguate per mantenere le conte piastriniche da 50 a 200 × 109/l. La dose settimanale più frequentemente utilizzata è stata 3-10 mcg/kg e la dose massima consentita nello studio è stata di 10 mcg/kg. I pazienti hanno ricevuto singole iniezioni settimanali per via sottocutanea per 24 settimane.
L'endpoint primario è stata l'incidenza di risposta duratura, definita come il raggiungimento di almeno 6 conte piastriniche settimanali ≥50 × 109/l durante le settimane dalla 18 alla 25 del trattamento. Nel complesso, una percentuale significativamente maggiore di soggetti nel braccio Nplate ha raggiunto l'endpoint primario rispetto ai soggetti nel braccio placebo (p = 0,0018). Un totale di 22 soggetti (52%) ha avuto una risposta piastrinica duratura nel braccio Nplate rispetto a 2 soggetti (10%) nel braccio placebo: ≥1 a < 6 anni 38% verso 25%; ≥6 a < 12 anni 56% verso 11%; ≥12 a < 18 anni 56% verso 0%.
L'episodio di sanguinamento composito è stato definito come eventi di sanguinamenti clinicamente significativi o l'uso di terapie di salvataggio per prevenire un evento di sanguinamento clinicamente significativo durante le settimane dalla 2 alla 25 del periodo di trattamento. Un evento di sanguinamento clinicamente significativo è stato definito come sanguinamento di grado ≥2 secondo il criterio di terminologia comune per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 3.0. Il numero medio (DS) di episodi di sanguinamento composito è stato pari a 1,9 (4,2) per il braccio Nplate e 4,0 (6,9) per il braccio placebo, con un numero mediano (Q1, Q3) di eventi di sanguinamento di 0,0 (0; 2) per il braccio Nplate e 0,5 (0; 4,5) nel braccio placebo.
Nello studio S6, 22 soggetti sono stati randomizzati in rapporto 3:1 per ricevere Nplate (n = 17) o placebo (n = 5). Le dosi sono state aumentate in incrementi di 2 mcg/kg ogni 2 settimane e la conta piastrinica target è stata di ≥50 × 109/l. Il trattamento con Nplate ha determinato una maggiore incidenza statisticamente significativa della risposta piastrinica rispetto al placebo (p = 0,0008).
Dei 17 soggetti che hanno ricevuto Nplate, 15 hanno raggiunto una conta piastrinica ≥50 × 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%; 98,5%) in 2 settimane successive (escludendo le conte piastriniche entro 4 settimane dall'uso della terapia di salvataggio) nel corso del periodo di trattamento. Gli stessi 15 soggetti hanno inoltre ottenuto un aumento della conta piastrinica ≥20 × 109/l rispetto ai valori al basale (88,2%, IC 95%: 63,6%; 98,5%) in 2 settimane successive (escludendo le conte piastriniche entro 4 settimane dall'uso della terapia di salvataggio) nel corso del periodo di trattamento. Nessun soggetto trattato con placebo ha raggiunto gli endpoint.
Riduzione dei medicamenti concomitanti per la ITP consentiti
In entrambi gli studi in doppio cieco controllati verso placebo negli adulti, i pazienti a cui erano stati precedentemente somministrati medicamenti per la ITP con una posologia costante sono stati autorizzati a continuare a ricevere tali terapie (corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina) durante lo studio. All'inizio dello studio, 21 pazienti non splenectomizzati e 18 pazienti splenectomizzati erano già in terapia per la ITP (principalmente corticosteroidi). Tutti i pazienti splenectomizzati (100%) che erano in trattamento con Nplate hanno potuto ridurre la dose delle terapie mediche concomitanti per la ITP di oltre il 25% o interromperle del tutto entro la fine del periodo di studio, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Il 73% dei pazienti non splenectomizzati trattati con Nplate ha potuto ridurre la dose delle terapie mediche concomitanti per la ITP di oltre il 25% o interromperle del tutto entro la fine dello studio, rispetto al 50% dei pazienti trattati con placebo (cfr. «Interazioni»).
Negli studi su pazienti pediatrici, la prevalenza dell'utilizzo di una terapia concomitante per la ITP in qualsiasi punto temporale durante il trattamento era del 42,6% (120 soggetti su 282) e presentava una tendenza di riduzione del medicamento concomitante nel tempo.
Impiego delle terapie di salvataggio
Adulti
Le terapie di salvataggio (come corticosteroidi, IgEV, trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D) erano consentite in entrambi gli studi in doppio cieco controllati verso placebo in caso di sanguinamento, porpora umida o pericolo acuto per il paziente. Come riportato nella tabella precedente, il ricorso alle terapie di salvataggio era notevolmente superiore nei pazienti che ricevevano il placebo rispetto a quelli trattati con Nplate.
Pazienti pediatrici
L'incidenza dell'impiego di una terapia di salvataggio nei soggetti in un qualsiasi punto temporale durante il trattamento era del 33,7% (95 soggetti su 282) e presentava una tendenza di riduzione nel tempo.
Efficacia a lungo termine
Adulti
Ai pazienti che avevano terminato uno studio precedente con Nplate (compresi S1 ed S2), è stato proposto di partecipare a uno studio di estensione a lungo termine in aperto (S7; studio 20030213). I pazienti nello studio di estensione a lungo termine hanno proseguito con la posologia settimanale e adeguamenti individuali della dose di Nplate sulla base della conta piastrinica. I pazienti che negli studi controllati verso placebo avevano ricevuto il placebo, nello studio di estensione hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mcg/kg di Nplate. I pazienti che negli studi controllati verso placebo erano stati trattati con Nplate, nello studio di estensione hanno proseguito con la loro dose precedente di Nplate se la durata della pausa dal trattamento con Nplate era stata inferiore a 24 settimane. Se la durata della pausa dal trattamento con Nplate era stata superiore a 24 settimane, i pazienti hanno ricevuto la dose iniziale di 1 mcg/kg di Nplate.
I risultati di un'analisi integrata dei pazienti che avevano concluso uno studio precedente con romiplostim (compresi S1 ed S2) e che hanno partecipato allo studio di estensione, supportano l'idoneità di Nplate per il trattamento a lungo termine (la durata mediana del trattamento è stata di 78 settimane per 291 pazienti adulti, con trattamento fino a 277 settimane).
Dopo la prima fase di adeguamento della dose, la maggioranza (> 75%) dei pazienti adulti era in grado di rimanere a dosi di 2 mcg/kg, il che indica che è possibile mantenere l'effetto clinico nel tempo senza dover aumentare significativamente la posologia di Nplate. L'incidenza complessiva dell'impiego di un medicamento di salvataggio nei pazienti adulti è stata del 33,3%. Circa il 13% (37/291) dei pazienti adulti riceveva una terapia concomitante per la ITP al momento dell'ingresso in studio. Di questi pazienti, 20 (54,1%) hanno sospeso la terapia concomitante per la ITP fino al termine dello studio. Nei pazienti sottoposti a biopsia del midollo osseo (n = 38), non è stata rilevata alcuna evidenza di collagene di tipo I. Tuttavia, la colorazione tricromica per il collagene di tipo I non è stata eseguita in modo omogeneo.
I dati dei pazienti trattati in precedenza con Nplate in uno degli studi controllati verso placebo confermano che Nplate è in grado di generare una risposta continuativa a lungo termine nella maggioranza dei pazienti. Inoltre, questi dati dimostrano che Nplate può aumentare la conta piastrinica nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto il placebo negli studi. I pazienti che erano stati in precedenza trattati con placebo e che hanno ricevuto Nplate nello studio di estensione, hanno mostrato un modello di aumento della conta piastrinica simile a quello dei pazienti che erano stati trattati con Nplate negli studi pivotal.
Pazienti pediatrici
20 pazienti pediatrici hanno partecipato ad un prolungamento dello studio S6, nell'ambito del quale hanno ricevuto romiplostim una volta a settimana (studio S7). La posologia iniziale consisteva nella stessa dose utilizzata nello studio precedente alla fine del trattamento oppure in una dose di 1 mcg/kg (per i soggetti che nello studio precedente avevano ricevuto il placebo).
La risposta piastrinica (≥50 × 109/l in qualsiasi punto temporale durante lo studio) è stata raggiunta dal 100,0% dei soggetti pediatrici (IC al 95%: 83,2%, 100,0%). Una conta piastrinica ≥100 × 109/l è stata raggiunta dal 90,0% dei soggetti pediatrici, il valore di picco delle piastrine di ≥150 × 109/l è stato raggiunto dall'85,0% dei soggetti pediatrici. L'incidenza complessiva dell'impiego di un medicamento di salvataggio nella popolazione pediatrica è stata del 20,0% (4 soggetti).
I soggetti pediatrici che hanno concluso uno studio precedente con romiplostim (compreso lo studio S5) sono stati arruolati nello studio S8 (20090340), uno studio di estensione in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'impiego a lungo termine di romiplostim in bambini e adolescenti trombocitopenici con ITP.
In questo studio sono stati arruolati in totale 66 soggetti, dei quali 54 (82%) avevano prima concluso lo studio S5. 65 di questi soggetti (98,5%) avevano ricevuto almeno una dose di romiplostim. La durata mediana del trattamento (Q1, Q3) è stata di 135,0 settimane (95,0 settimane, 184,0 settimane). La mediana della dose media settimanale (Q1, Q3) è stata di 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La mediana della dose utilizzata più di frequente nel periodo di trattamento (Q1, Q3) è stata di 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg; 10,0 mcg/kg).
Complessivamente nello studio, l'incidenza della risposta piastrinica (almeno una misurazione di conta piastrinica ≥50 × 109/l senza terapia di salvataggio) è stata del 93,8% (n = 61) ed è risultata paragonabile in tutte le coorti di età. Nella popolazione complessiva dello studio la mediana (Q1, Q3) del numero di mesi con risposta piastrinica è stata di 30,0 mesi (13,0 mesi, 43,0 mesi) e la mediana della durata della partecipazione allo studio (Q1, Q3) è stata di 34,0 mesi (24,0 mesi, 46,0 mesi). Nella popolazione complessiva dello studio la mediana (Q1, Q3) della percentuale di mesi con una risposta piastrinica era del 93,33% (67,57%; 100,00%) e risultava confrontabile in tutte le coorti di età.
In totale, 31 soggetti (47,7%) hanno utilizzato una terapia concomitante per la ITP durante lo studio, compresi i 23 soggetti (35,4%) che hanno fatto ricorso a una terapia di soccorso e i 5 soggetti (7,7%) che utilizzavano un medicamento concomitante per la ITP all'inizio dello studio. La prevalenza del medicamento concomitante per la ITP riscontrata nei soggetti durante il corso dello studio mostrava una tendenza a diminuire: dal 30,8% (settimana 1-12) a < 20,0% (settimana 13-240) e successivamente fino allo 0% dalla settimana 240 fino alla fine dello studio.
La prevalenza dell'impiego della terapia di soccorso riscontrata nei soggetti durante il corso dello studio mostrava una tendenza a diminuire: dal 24,6% (settimana 1-12) a < 13,0% (settimana 13-216) e successivamente fino allo 0% dalla settimana 216 fino alla fine dello studio.
Lo studio S9 (20101221) era uno studio di fase III in aperto, a braccio singolo, multicentrico a lungo termine su 203 pazienti pediatrici con diagnosi di ITP da almeno 6 mesi che avevano ricevuto in precedenza almeno 1 trattamento per la ITP (senza romiplostim) oppure non erano idonei per altre terapie per la ITP. Romiplostim è stato somministrato settimanalmente come iniezione sottocutanea, con una dose iniziale di 1 mcg/kg e un aumento settimanale progressivo della dose fino a un massimo di 10 mcg/kg, allo scopo di raggiungere una conta piastrinica compresa fra 50 × 109/l e 200 × 109/l. L'età mediana dei pazienti era di 10 anni (intervallo: 1-17 anni) e la durata mediana del trattamento è stata di 155,9 settimane (intervallo: 8,0-163,0).
Il valore medio (DS) e la percentuale mediana del tempo con risposta piastrinica (conta piastrinica ≥50 × 109/l) nei primi 6 mesi dopo l'avvio del trattamento con romiplostim senza terapia di soccorso durante le ultime 4 settimane sono stati, rispettivamente, 50,57% (37,01) e 50,0%. Complessivamente, 60 (29,6%) pazienti hanno ricevuto terapie di soccorso. Le terapie di soccorso (come corticosteroidi, trasfusioni di piastrine, IgEV, azatioprina, immunoglobulina anti-D e danazolo) erano ammesse.
Questo studio in aperto ha valutato il midollo osseo per la formazione di reticolina e collagene, nonché le variazioni nei pazienti pediatrici con ITP che venivano trattati con romiplostim. Per la valutazione di reticolina e collagene è stata utilizzata la scala di classificazione modificata secondo Bauermeister, mentre per la valutazione delle variazioni a livello midollare sono state utilizzate la citogenetica e l'ibridazione fluorescente in situ (FISH). Sulla base dell'assegnazione alla coorte al momento dell'ingresso in studio, i pazienti sono stati valutati per reticolina e collagene nel midollo osseo dopo l'anno 1 (coorte 1) o l'anno 2 (coorte 2) rispetto alla condizione del midollo al basale. Dei 79 pazienti complessivi in entrambe le coorti, 27 pazienti su 30 (90%) della coorte 1 e 36 pazienti su 49 (73,5%) della coorte 2 sono stati sottoposti durante lo studio a una biopsia midollare valutabile. Nel 18,5% (5 su 27) dei pazienti della coorte 1 e nel 47,2% (17 su 36) dei pazienti nella coorte 2 è stato osservato un aumento della formazione di fibre di reticolina. Nessun paziente delle due coorti ha sviluppato una fibrosi con aumento della formazione di collagene o una variazione del midollo osseo che fosse discordante con la diagnosi di base di ITP.
Farmacocinetica
Assorbimento
Adulti
Nello studio di estensione a lungo termine, nei pazienti con ITP che hanno ricevuto Nplate per via sottocutanea settimanalmente, le valutazioni farmacocinetiche hanno evidenziato che nell'intervallo di dose da 3 a 15 mcg/kg la concentrazione sierica massima di romiplostim veniva raggiunta da 7 a 50 ore dopo la somministrazione (mediana 14 ore). Le concentrazioni sieriche erano variabili fra i pazienti e non erano correlate alla dose somministrata.
Distribuzione
Nessuna indicazione.
Metabolismo
Nessuna indicazione.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione era compresa tra 1 e 34 giorni (mediana 3,5 giorni). L'eliminazione sierica di romiplostim dipende in parte dal recettore della TPO sulle piastrine. Di conseguenza, in seguito alla somministrazione di una determinata dose, i pazienti con una conta piastrinica elevata presentano concentrazioni sieriche basse e viceversa. In un altro studio clinico sulla ITP, dopo 6 dosi settimanali di Nplate (3 mcg/kg), l'analisi delle concentrazioni sieriche non ha messo in luce alcun accumulo (cfr. «Posologia/impiego»).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti pediatrici
I dati farmacocinetici di Nplate sono stati raccolti da due studi su 21 soggetti pediatrici con ITP. Nello studio S6 (20060195), sono state disponibili valutazioni delle concentrazioni di romiplostim per 17 soggetti a dosi che andavano da 1 a 10 mcg/kg. Nello studio S8 (20090340), sono state disponibili valutazioni delle concentrazioni intensive di romiplostim per 4 soggetti (2 a 7 mcg/kg e 2 a 9 mcg/kg). Le concentrazioni sieriche di Nplate in pazienti pediatrici con ITP rientravano nell'intervallo osservato in pazienti adulti con ITP che avevano ricevuto lo stesso intervallo posologico di Nplate. Analogamente agli adulti con ITP, i dati di farmacocinetica di Nplate sono altamente variabili nei soggetti pediatrici con ITP e non sono affidabili e predittivi. Tuttavia, i dati non sono sufficienti per trarre conclusioni significative relative all'impatto della dose e dell'età sulla farmacocinetica di Nplate.
Dati preclinici
Mutagenicità e cancerogenicità
Il potenziale mutageno e cancerogeno di romiplostim non è stato studiato.
Tossicità per la riproduzione
In tutti gli studi sullo sviluppo si sono formati anticorpi neutralizzanti che potrebbero inibire gli effetti di romiplostim. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, condotti nel topo e nel ratto, sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno solo nel topo. Nel topo è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto. In uno studio sullo sviluppo prenatale e post-natale nel ratto, è stato rilevato un aumento della durata di gestazione ed un lieve aumento dell'incidenza di mortalità perinatale. È noto che romiplostim attraversa la barriera placentare nel ratto e che può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo, stimolando così la produzione fetale di piastrine. Nel ratto, romiplostim non ha mostrato effetti rilevabili sulla fertilità.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti o aggiunto a un'infusione, ad eccezione dei casi menzionati in «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione».
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Dopo la ricostituzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili:
La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25°C e per 24 ore a una temperatura di 2°C-8°C, purché il medicamento sia tenuto al riparo dalla luce e conservato nel flaconcino originale.
Nplate non contiene conservanti antimicrobici o batteriostatici. Per ragioni microbiologiche, il medicamento dovrebbe essere utilizzato immediatamente. In caso di uso non immediato, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a temperatura ambiente (25°C) oppure 24 ore in frigorifero (2-8°C) al riparo dalla luce.
Dopo la diluizione della soluzione ricostituita con soluzione sterile di cloruro di sodio senza conservanti a 9 mg/ml (0,9%) per iniezione:
La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 4 ore a una temperatura di 25°C quando il medicamento diluito viene conservato in una siringa monouso, oppure per 4 ore in frigorifero (2-8°C) quando il medicamento diluito viene conservato nel flaconcino originale.
Per ragioni microbiologiche, il medicamento diluito dovrebbe essere utilizzato immediatamente. In caso di uso non immediato, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 4 ore a 25°C oppure 4 ore in frigorifero (2-8°C) nel flaconcino originale, al riparo dalla luce.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Il liofilizzato di Nplate può essere conservato per 30 giorni a temperatura ambiente (fino a 25°C) fuori dal frigorifero, a condizione che venga conservato nella confezione originale. Se non viene utilizzato nell'arco di 30 giorni, Nplate deve essere gettato via.
Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito e del medicamento ricostituito diluito, (cfr. «Altre indicazioni: Stabilità»).
Indicazioni per la manipolazione
Ricostituzione:
Nplate è un medicamento sterile, senza conservanti ed è solo monouso.
Nplate 250 microgrammi (mcg), polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 0,72 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 0,5 ml (corrispondente a 250 mcg). In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 250 mcg di romiplostim.
Nplate 500 microgrammi (mcg), polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 1 ml (corrispondente a 500 mcg). In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 500 mcg di romiplostim.
La concentrazione della soluzione iniettabile dopo la ricostituzione di Nplate 250 microgrammi (mcg) o Nplate 500 microgrammi (mcg) corrisponde a 500 mcg/ml. Questa concentrazione viene utilizzata per il calcolo del volume da somministrare (cfr. «Posologia/impiego»).
Flaconcino di Nplate monouso | Quantità totale di Nplate per flaconcino | | Volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili per la ricostituzione | | Quantità e volumi prelevabili | Concentrazione finale |
250 mcg | 375 mcg | + | 0,72 ml | = | 250 mcg in 0,5 ml | 500 mcg/ml |
500 mcg | 625 mcg | + | 1,2 ml | = | 500 mcg in 1 ml | 500 mcg/ml |
Per la ricostituzione del medicamento deve essere utilizzata solo acqua sterile per preparazioni iniettabili. L'impiego di soluzioni di cloruro di sodio o «acqua batteriostatica» per la ricostituzione non è consentito. Nel flaconcino si deve iniettare acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto del flaconcino può essere agitato delicatamente e capovolto durante la dissoluzione. Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino. La dissoluzione di Nplate richiede in genere meno di 2 minuti. Prima della somministrazione, controllare a vista la soluzione per escludere l'eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore. Nplate ricostituito deve essere limpido e incolore. Nplate non deve essere somministrato nel caso in cui si osservino particelle e/o alterazioni del colore.
Il medicamento ricostituito deve essere somministrato entro 24 ore, poiché non contiene alcun conservante. Il medicamento ricostituito può essere conservato a temperatura ambiente (25°C) o in frigorifero a 2-8°C per massimo 24 ore prima della somministrazione. Il medicamento ricostituito deve essere mantenuto al riparo dalla luce.
Il medicamento non utilizzato e altro materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.
Diluizione (necessaria quando la dose individuale per paziente è inferiore a 23 mcg):
La ricostituzione iniziale di Nplate con i volumi indicati di acqua sterile per preparazioni iniettabili determina una concentrazione di 500 mcg/ml in tutti i formati di flaconcini. Se la dose individuale calcolata per il paziente è inferiore a 23 mcg (cfr. «Posologia/impiego»), è necessario un ulteriore passaggio di diluizione a 125 mcg/ml con soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile, priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) per garantire il volume corretto (cfr. la tabella sottostante).
Linee guida per la diluizione:
Nplate flaconcino monouso | Aggiungere questo volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) al flaconcino ricostituito | Concentrazione dopo diluizione |
250 mcg | 2,25 ml | 125 mcg/ml |
500 mcg | 3,75 ml | 125 mcg/ml |
Per la diluizione si deve usare solamente soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile, priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%). Destrosio (5%) in acqua o acqua sterile per preparazioni iniettabili non devono essere utilizzati per la diluizione. Non sono stati testati altri diluenti.
Per l'aggiunta della soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile, priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) è necessario utilizzare una siringa Luer-Lock; il contenuto viene iniettato nel flaconcino dopo la ricostituzione attraverso l'adattatore.
Prestare attenzione al fatto che la necessaria soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile, priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) per il passaggio aggiuntivo di diluizione e la siringa Luer-Lock non sono contenute nella confezione e devono essere fornite separatamente.
Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicamento ricostituito, (cfr. «Altre indicazioni: Stabilità»).
Manipolazione
1.Rimuovere il tappo in plastica dal flaconcino di Nplate in polvere e pulire il cappuccio in gomma usando il tampone con alcool fornito. | |
2.Applicare l'adattatore del flaconcino al flaconcino di Nplate togliendo la carta protettiva dalla confezione dell'adattatore per flaconcino; mantenere l'adattatore del flaconcino nella sua confezione. Posizionare il flaconcino su una superficie stabile, spingere verticalmente l'adattatore del flaconcino sul centro del flaconcino finché non risulta ben saldo.
Nota: Per prevenire la contaminazione del medicamento, non toccare la punta dell'adattatore del flaconcino o dell'attacco Luer-Lock. | 
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3.Rimuovere e gettare il confezionamento dell'adattatore del flaconcino. | |
4.Fissare il pistone alla siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili e ruotare il pistone in senso orario nel tappo di gomma della siringa, finché non si avverte una leggera resistenza. | |
5.Tenendo la siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili con una mano, piegare verso il basso la punta della copertura di plastica bianca con l'altra mano. Ciò provocherà la rottura del sigillo della copertura di plastica bianca. Una volta che il sigillo è rotto, rimuovere la copertura per separare il cappuccio grigio di gomma dalla punta di plastica trasparente della siringa. | 
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6.Posizionare il flaconcino su una superficie stabile e fissare la siringa preriempita di acqua per preparazioni iniettabili all'adattatore del flaconcino: tenere il bordo esterno dell'adattatore del flaconcino con una mano e ruotare la punta della siringa in senso orario sull'adattatore con l'altra mano finché non si avverte una leggera resistenza. | 
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7.Molto lentamente e delicatamente immettere tutta l'acqua nel flaconcino contenente la polvere. L'acqua deve defluire lentamente sulla polvere. Far ruotare DELICATAMENTE il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si è dissolta e il liquido nel flaconcino non risulta limpido e incolore.
Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino.
Nota: Per ragioni microbiologiche, il medicamento dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. In caso di uso non immediato, la siringa non deve essere rimossa dall'adattatore del flaconcino per mantenere l'integrità microbiologica. | 
NOTA: La completa dissoluzione della polvere può richiedere fino a 2 minuti. |
Prima di continuare: Ispezionare a vista la soluzione ricostituita per escludere l'eventuale presenza di particelle e/o alterazioni del colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida ed incolore e non deve essere somministrata nel caso in cui si osservino particelle e/o alterazioni del colore. Assicurarsi che la soluzione sia completamente dissolta prima di rimuovere la siringa. |
8.Rimuovere la siringa preriempita vuota dall'adattatore del flaconcino. | |
Se la dose calcolata per il paziente è di 23 mcg o superiore, procedere al passaggio 9. Non diluire. Se la dose calcolata per il paziente è inferiore a 23 mcg, procedere come segue: È necessario un passaggio aggiuntivo di diluizione a 125 mcg/ml con soluzione iniettabile di sodio cloruro, sterile, priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%), per garantire il volume corretto (cfr. «Altre indicazioni: Linee guida per la diluizione»). Utilizzare una siringa Luer-Lock per iniettare la soluzione iniettabile di sodio cloruro sterile priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) nel flaconcino ricostituito. I volumi di soluzione iniettabile di sodio cloruro sterile priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) da aggiungere al flaconcino ricostituito sono riportati nella tabella seguente: Nplate flaconcino monouso | Aggiungere questo volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro sterile priva di conservanti a 9 mg/ml (0,9%) al flaconcino ricostituito | Concentrazione dopo diluizione | 250 mcg | 2,25 ml | 125 mcg/ml | 500 mcg | 3,75 ml | 125 mcg/ml |
Posizionare il flaconcino ricostituito su una superficie stabile, fissare la siringa Luer-Lock riempita di soluzione iniettabile di sodio cloruro sterile priva di conservanti all'adattatore del flaconcino: tenere il bordo esterno dell'adattatore del flaconcino con una mano e ruotare la punta della siringa in senso orario sull'adattatore con l'altra mano finché non si avverte una leggera resistenza. Ora iniettare lentamente l'intero contenuto nel flaconcino della soluzione ricostituita e prestare attenzione a non agitare il flaconcino. Nota: Se il medicamento diluito non viene usato immediatamente, la siringa non deve essere rimossa dall'adattatore del flaconcino per mantenere l'integrità microbiologica. Infine rimuovere la siringa vuota dall'adattatore del flaconcino. Procedere con il passaggio 9. |
9.Rimuovere dalla confezione la siringa da 1 ml per la somministrazione. Fissare la siringa da 1 ml per la somministrazione all'adattatore del flaconcino di soluzione ricostituita (o del medicamento diluito se è necessaria un'ulteriore diluizione) ruotando la punta della siringa sull'adattatore del flaconcino finché non si avverte una leggera resistenza. | |
10.Capovolgere l'unità assemblata siringa-flaconcino, in modo che il flaconcino sia sopra la siringa. Prelevare la soluzione del medicamento nella siringa di somministrazione. | 
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Dopo la ricostituzione di Nplate 250 microgrammi (mcg) o 500 microgrammi (mcg), la concentrazione della soluzione iniettabile corrisponde a 500 mcg/ml. Volume di iniezione = Dose paziente in mcg × 1 ml/500 mcg Dopo la ricostituzione e diluzione di Nplate 250 microgrammi (mcg) o Nplate 500 microgrammi (mcg), la concentrazione della soluzione iniettabile corrisponde a 125 mcg/ml. Volume di iniezione = dose paziente in mcg × 1 ml/125 mcg |
11.Assicurarsi che la corretta quantità di soluzione per la dose del paziente sia nella siringa di somministrazione iniettando ogni eccesso di soluzione nel flaconcino.
Nota: Rimuovere tutte le bolle d'aria dalla siringa per assicurare che la siringa contenga la corretta quantità di soluzione. | 
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12.Svitare la siringa di somministrazione dall'adattatore del flaconcino.
Fissare l'ago di sicurezza alla siringa riempita di somministrazione ruotando l'ago in senso orario sull'attacco Luer-Lock della siringa. | 
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13.Preparare il sito di iniezione con un nuovo tampone con alcool. Ripiegare il cappuccio rosa di sicurezza verso la siringa e lontano dall'ago.
Rimuovere la protezione trasparente dell'ago dall'ago preparato tenendo la siringa in una mano e sfilando con attenzione la protezione con l'altra mano. | 
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14.Somministrare l'iniezione sottocutanea seguendo il protocollo locale e la tecnica di buona pratica asettica. | |
15.Dopo l'iniezione attivare il cappuccio rosa di sicurezza, spingendo in avanti il cappuccio con la stessa mano finché si sente/percepisce il click/blocco. | 
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16.Gettare immediatamente siringa e ago in un contenitore approvato per materiali taglienti. | |
Numero dell'omologazione
61541 (Swissmedic)
Confezioni
Nplate 500 microgrammi (mcg): ciascuna confezione contiene
1 flaconcino con polvere,
1 siringa preriempita contenente 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili destinata alla ricostituzione,
1 pistone per siringa preriempita,
1 adattatore sterile per flaconcino,
1 siringa sterile Luer-Lock da 1 ml,
1 ago sterile con sistema di sicurezza,
4 tamponi con alcool (A).
Nplate 250 microgrammi (mcg): ciascuna confezione contiene
1 flaconcino con polvere,
1 siringa preriempita contenente 0,72 ml di acqua per preparazioni iniettabili destinata alla ricostituzione,
1 pistone per siringa preriempita,
1 adattatore sterile per flaconcino,
1 siringa sterile Luer-Lock da 1 ml,
1 ago sterile con sistema di sicurezza,
4 tamponi con alcool (A).
Titolare dell’omologazione
Amgen Switzerland AG, Risch
Domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Dicembre 2025
Versione#070325