Gadovist^® 1,0 soluzione iniettabile

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Gadobutrolum.

Sostanze ausiliarie

Calcobutrolum, trometamolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.

Contenuto massimo di sodio per ml: 0,023 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di soluzione iniettabile per somministrazione endovenosa contiene:

604,72 mg di gadobutrolum (corr. 1 mmol).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Solo a fini diagnostici:

·Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica (RM) cranio e spinale.

·Intensificazione del contrasto nell'angiografia a risonanza magnetica (CE-MRA).

·Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica (RM) dei reni, soprattutto in combinazione con imaging dinamico.

·Studi di perfusione: nella diagnosi di ictus, nell'individuazione di ischemie cerebrali focali e per gli studi di perfusione dei tumori.

Gadovist 1,0 deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono necessarie e non possono essere ottenute mediante una risonanza magnetica (RM) senza intensificazione del contrasto.

Posologia/Impiego

Gadovist 1,0 viene somministrato per via endovenosa.

Nella somministrazione di Gadovist 1,0 è fondamentale tenere presente che la concentrazione di principio attivo di Gadovist 1,0 è due volte superiore a quella di altri mezzi di contrasto per RM (0,5 molare). Ciò significa che in confronto per la stessa dose viene iniettata solo la metà del volume del mezzo di contrasto.

Per Gadovist 1,0 vale quanto segue: una dose di 0,1 mmol per kg di peso corporeo equivale a un volume di 0,1 ml per kg di peso corporeo!

Si deve usare la dose più bassa possibile che consente di ottenere un'intensificazione del contrasto sufficiente a fini diagnostici.

Posologia per adulti

Si raccomanda una singola somministrazione endovenosa di 0,1 mmol di gadobutrolo 1,0 per kg di peso corporeo (equivalente a 0,1 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo). Può essere somministrata una quantità totale massima di 0,3 mmol di gadobutrolo 1,0 per kg di peso corporeo (equivalente a 0,3 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo) solo per l'acquisizione di immagini del sistema nervoso centrale (SNC) e per la CE-MRA. Una dose di 0,075 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo (corrispondente a 0,075 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo) può essere somministrato come dose minima per l'acquisizione di immagini del SNC (cfr. anche «Efficacia clinica»).

RM cranio e spinale

In generale, la somministrazione di 0,1 ml per kg di peso corporeo è sufficiente per rispondere ai quesiti clinici.

Dose supplementare

Se con una posologia di 0,1 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo dovesse persistere il forte sospetto clinico di una lesione nonostante l'esito della RM non evidenzi anomalie, oppure nel caso in cui informazioni più precise (numero, dimensione o estensione della lesione) influenzino la terapia del paziente, l'attendibilità diagnostica dell'esame può essere aumentata con un'ulteriore somministrazione di 0,1–0,2 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo entro 30 minuti dalla prima iniezione.

Dose iniziale più alta

L'indicazione a somministrare una dose elevata sussiste generalmente nei casi in cui l'esclusione o l'individuazione di altri focolai potrebbe influenzare la terapia o la gestione del paziente, come può essere il caso di lesioni molto piccole e dell'imaging di tumori per i quali si rileva soltanto un debole contrasto.

Qualora in caso di sospette metastasi cerebrali o in presenza di altri processi associati a un'alterazione della barriera emato-encefalica una maggiore sensibilità o una migliore demarcazione delle lesioni abbiano conseguenze terapeutiche, la dose iniziale può essere aumentata fino alla dose massima di 0,3 mmol di gadobutrolo 1,0 per kg di peso corporeo.

Studi di perfusione cerebrale

Per questi esami si raccomanda l'uso di un iniettore automatico: 0,1–0,3 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo (velocità di iniezione 3-5 ml/sec.).

RM renale

In generale, la somministrazione di 0,1 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo è sufficiente per rispondere al quesito clinico.

Angiografia a risonanza magnetica (CE-MRA)

Imaging di un campo

·7,5 ml di volume totale di Gadovist 1,0 dato un peso corporeo inferiore a 75 kg

·10 ml di volume totale di Gadovist 1,0 dato un peso corporeo pari o superiore a 75 kg (equivalente a 0,1–0,15 mmol per kg di peso corporeo)

Imaging di più campi

·15 ml di volume totale di Gadovist 1,0 dato un peso corporeo inferiore a 75 kg

·20–ml di volume totale di Gadovist 1,0 dato un peso corporeo pari o superiore a 75 kg (equivalente a 0,2–0,3 mmol per kg di peso corporeo)

Le esperienze con Gadovist 1,0 con un peso corporeo superiore a 100 kg sono limitate.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Nei bambini finora mai sottoposti a un esame ECG, occorre escludere una sindrome congenita del QT prima di usare Gadovist 1,0.

Per i bambini di tutte le età (compresi i neonati a termine) la dose raccomandata è di 0,1 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo (equivalente a 0,1 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni.

Nei bambini e negli adolescenti si devono evitare applicazioni che richiedono una dose >0,1 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo.

A causa della funzionalità renale immatura nei neonati fino a 4 settimane di età e nei lattanti fino ad 1 anno di età, in questi pazienti Gadovist 1,0 deve essere utilizzato solo dopo attenta valutazione a una dose non superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere usata più di una dose durante una scansione. Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso ripetuto, l'iniezione di Gadovist 1,0 non deve essere ripetuta, a meno che l'intervallo tra le iniezioni non sia almeno di 7 giorni (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale l'escrezione di gadobutrolo è prolungata. Per ottenere immagini utilizzabili a fini diagnostici, si raccomanda comunque un adeguamento della dose (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Modo di somministrazione

Si devono osservare le regole di sicurezza consuete per la risonanza magnetica, ad es. escludere la presenza di pacemaker cardiaci e di impianti ferromagnetici. Per ulteriori indicazioni cfr. anche «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Iniezione

La qualità della CE-MRA con un mezzo di contrasto è generalmente migliorata da: 1. l'uso di un iniettore automatico, 2. la determinazione esatta dei parametri di iniezione e 3. il coordinamento temporale preciso dell'iniezione di Gadovist 1.0 con l'acquisizione delle immagini.

Uso di Gadovist 1,0 con un iniettore automatico

La porzione di linea che collega l'iniettore automatico al paziente (linea paziente) deve essere sostituita dopo ogni esame poiché è contaminata da sangue. Al termine dell'esame devono essere gettati anche l'eventuale soluzione di mezzo di contrasto rimanente nel flacone come pure i raccordi e tutti gli articoli monouso del sistema di iniezione. Si devono tassativamente osservare le prescrizioni complementari del fabbricante del dispositivo.

Acquisizione delle immagini

La dose necessaria di Gadovist 1,0 viene somministrata per via endovenosa come iniezione in bolo. La RM con intensificazione del contrasto può iniziare dopo l'iniezione in bolo. Il momento esatto in cui vengono avviate le corrispondenti sequenze di impulsi dipende dal quesito clinico e dal protocollo di esame. Nel caso dell'angiografia con contrasto, il contrasto ottimale si ottiene durante il primo passaggio arterioso. Per altre indicazioni, a seconda del tipo di lesione/tessuto – ma soprattutto per gli esami dell'SNC – il contrasto migliore si osserva in un periodo che può arrivare fino a 15 minuti dopo l'iniezione di Gadovist 1,0.

L'intensificazione del contrasto nel tessuto si mantiene generalmente fino a 45 minuti dopo l'iniezione di Gadovist.

Le sequenze di acquisizione pesate in T₁ sono particolarmente adatte per gli esami con intensificazione del contrasto.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Nausea e vomito sono effetti indesiderati noti associati alla somministrazione di mezzi di contrasto. Pertanto, nelle 2 ore circa che precedono l’esame i pazienti non devono più assumere cibi solidi/pesanti, per ridurre il rischio di un’eventuale aspirazione in caso di vomito. Il requisito generalmente noto del digiuno prima della somministrazione di mezzi di contrasto non deve portare a squilibri metabolici nei pazienti (ad es. diabetici) o a disidratazione (soprattutto in persone anziane).

Stati marcati di eccitazione, ansia e dolore possono aumentare il rischio di effetti indesiderati o esacerbare le reazioni associate al mezzo di contrasto.

Come anche altri mezzi di contrasto per via endovenosa, Gadovist 1,0 può essere associato a reazioni anafilattoidi/di ipersensibilità o altre reazioni idiosincratiche (ad es. Sindrome da distress respiratrio acuto/edema polmonare con o senza un contesto di reazioni di ipersensabilità), che possono manifestarsi con disturbi cardiovascolari, respiratori o cutanei nonché shock.

Sono state segnalate reazioni anafilattoidi o altre reazioni idiosincratiche con decorso grave (dalla dispnea e altri sintomi fino a stati di shock) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Per poter reagire immediatamente in caso di emergenza, devono essere prontamente disponibili i medicamenti necessari (tra cui adrenalina), un tubo tracheale e un ventilatore.

Le somministrazioni intravascolari di mezzi di contrasto devono essere effettuate possibilmente su pazienti distesi.

Come per altre procedure diagnostiche con intensificazione del contrasto, si raccomanda il monitoraggio successivo del paziente fino ad almeno ½ ora dopo la somministrazione, perché l’esperienza ha dimostrato che la maggior parte di tutti gli eventi gravi si verifica in questo intervallo di tempo. In rari casi sono state osservate reazioni ritardate allergiche o altre reazioni idiosincratiche (ritardo da diverse ore a giorni) (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

In pazienti con una predisposizione allergica le reazioni di ipersensibilità si verificano più frequentemente rispetto ad altri.

Il pericolo di reazioni di ipersensibilità è maggiore nei seguenti casi:

·precedenti reazioni a mezzi di contrasto

·anamnesi di asma bronchiale

·anamnesi di disturbi allergici

Nei pazienti con predisposizione allergica, la decisione di utilizzare Gadovist 1,0 deve basarsi su una valutazione particolarmente attenta del rapporto rischio/beneficio.

I pazienti che assumono beta-bloccanti e manifestano reazioni allergiche possono sviluppare resistenza ai beta-agonisti.

Disturbi della funzionalità renale

Con valori di creatinina inizialmente nella norma non è stata finora osservata una compromissione della funzionalità renale.

Prima di somministrare Gadovist 1,0 occorre verificare in tutti i pazienti la presenza di un disturbo della funzionalità renale mediante raccolta dell'anamnesi e/o l'esecuzione di esami di laboratorio.

In pazienti che presentano gravi disturbi della funzionalità renale si deve valutare con attenzione il rapporto rischio-beneficio, poiché in tali casi l'escrezione del contrasto è ritardata.

Dal momento che Gadovist 1,0 viene escreto per via renale, prima di riprenderne l'utilizzo, nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale si deve attendere un periodo sufficientemente lungo per consentire l'eliminazione del mezzo di contrasto dall'organismo. Normalmente nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato il 100% della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine nell'arco di 72 ore. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale, dopo 5 giorni è stato ritrovato almeno l'80% della dose somministrata (cfr. anche «Farmacocinetica»).

In associazione all'uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio (tra cui anche Gadovist 1,0), in pazienti con

·disturbo della funzionalità renale acuto o cronico grave (GFR <30 ml/min/1,73 m²) o

·disturbo della funzionalità renale acuto di qualsiasi gravità, dovuto a sindrome epatorenale o nel periodo perioperatorio di un trapianto di fegato

sono stati osservati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Pertanto, in questi pazienti Gadovist 1,0 deve essere utilizzato soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Gadovist 1,0 può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. Dopo 3 sedute di dialisi, il 98% circa della sostanza viene eliminato dall'organismo.

Nei pazienti dializzati, l'emodialisi deve seguire immediatamente l'uso di Gadovist 1,0. Non vi sono evidenze che l'emodialisi sia adatta per la prevenzione o il trattamento della NSF nei pazienti che non sono già in dialisi.

Neonati e lattanti

A causa della funzionalità renale immatura nei neonati fino a 4 settimane di età e nei lattanti fino ad 1 anno di età, in questi pazienti Gadovist 1,0 deve essere utilizzato solo dopo attenta valutazione.

Disturbi epilettici

Come anche per altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, l'uso di Gadovist 1,0 richiede particolare cautela nei pazienti con ridotta soglia convulsiva.

Malattie cardiovascolari gravi

Nei pazienti con malattie cardiovascolari gravi, Gadovist 1,0 deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, poiché finora sono disponibili solo pochi dati.

Rischi associati all'uso intratecale

Gadovist non deve essere utilizzato per via intratecale. Con l'uso intratecale sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita e fatali, principalmente con reazioni neurologiche (ad es. coma, encefalopatia, convulsioni).

Altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (calcolato sulla base della dose media per una persona di 70 kg), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Nessuna nota. Finora non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Tracce di prodotti di contrasto a base di gadolinio (GBCA) possono attraversare la barriera placentare e causare un'esposizione del feto.

I rischi potenziali di un esito anomalo della gravidanza sono sconosciuti, poiché non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con Gadovist in donne in gravidanza.

Esperimenti sugli animali con dosi clinicamente rilevanti non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo dopo somministrazione ripetuta (cfr. «Dati clinici»).

L'esperienza sull'uso di Gadovist 1.0 nelle donne in gravidanza è insufficiente.

Pertanto Gadovist 1,0 non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la somministrazione di un mezzo di contrasto non sia inequivocabilmente necessaria dal punto di vista medico.

Allattamento

Non è noto se gadobutrolo venga escreto nel latte materno. Per quanto riguarda l'uomo, finora non sono ancora disponibili studi.

Studi preclinici hanno tuttavia evidenziato che minime quantità di gadobutrolo vengono escrete nel latte materno (meno dell'0,1% della dose somministrata per via endovenosa). L'assorbimento del gadobutrolo attraverso il tratto gastrointestinale è basso (circa il 5% della dose somministrata per via orale viene escreto per via urinaria (cfr. anche «Farmacocinetica»). A dosi clinicamente rilevanti non si prevedono effetti sul bambino allattato al seno e Gadovist 1,0 può essere utilizzato durante il periodo dell'allattamento.

I mezzi di contrasto contenenti gadolinio possono attraversare la barriera placentare con

conseguente esposizione fetale. Nell'uomo non sono disponibili dati clinici sufficienti per una valutazione conclusiva dell'associazione tra mezzi di contrasto contenenti gadolinio e conseguenze dannose per il feto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non noti. Non sono stati effettuati studi in merito. Occorre considerare la malattia di base e le condizioni generali del paziente.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Gadovist 1,0 si basa sui dati di oltre 6300 pazienti nell'ambito di studi clinici e su segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥0,5%) con l'uso di Gadovist 1,0 nei pazienti sono cefalea, nausea e capogiro/stordimento.

Gli effetti indesiderati più gravi segnalati nei pazienti che hanno ricevuto Gadovist 1,0 sono arresto cardiaco, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), edema polmonare e reazioni anafilattoidi gravi.

In rari casi sono state osservate reazioni ritardate allergiche o altre reazioni ritardate idiosincratiche (ritardo da diverse ore a giorni).

La maggioranza degli effetti indesiderati è stata di intensità da lieve a moderata.

Bambini e adolescenti

Sulla base di due studi a dose singola di fase I/III con 138 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni e 44 pazienti di età compresa tra 0 e 2 anni, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei bambini di tutte le età (inclusi i neonati a termine) sono coerenti con il profilo degli effetti collaterali noto per gli adulti. Ciò è stato confermato in uno studio di fase IV su oltre 1100 pazienti pediatrici e dalle osservazioni sull'uso di Gadovist dopo l'introduzione sul mercato (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Gadovist 1,0, elencati secondo le classi sistemico-organiche MedDRA. Per descrivere una reazione, si sceglie il termine MedDRA più adatto, che include anche i sinonimi e le reazioni correlate.

Le segnalazioni degli effetti indesiderati del medicamento risultanti da studi clinici sono classificate in base alla frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato e per i quali non è stato possibile ricavare dati sulla frequenza sono elencati senza indicazioni sulla frequenza.

In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità/reazioni anafilattoidi*^# (ad es. shock anafilattoide^§*, collasso circolatorio^§*, arresto respiratorio^§*, broncospasmo^§, cianosi^§, gonfiore orofaringeo^§*, edema laringeo^§, ipotensione*, pressione arteriosa aumentata^§, dolore toracico^§, orticaria, edema facciale, angioedema^§, congiuntivite^§, edema palpebrale, rossore, iperidrosi^§, tosse^§, starnuti^§, sensazione di bruciore^§, pallore^§).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea (1,5%).

Non comune: capogiro/stordimento, disgeusia, parestesia.

Raro: perdita di coscienza*, convulsione, parosmia.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia, palpitazioni.

Non nota: arresto cardiaco*.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea*.

Non nota: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)*, edema polmonare^§.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea (1,2%).

Non comune: vomito.

Raro: bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema, prurito (incl. prurito generalizzato), eruzione cutanea (incl. eruzione generalizzata, maculare, papulare e pruriginosa).

Con Gadovist 1,0 sono stati osservati casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica, la maggior parte dei quali in pazienti che contemporaneamente avevano ricevuto altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio.

Patologie renali e urinarie

Dopo l'uso di Gadovist 1,0 sono state osservate fluttuazioni dei parametri di funzionalità renale, tra cui un aumento della creatinina sierica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: reazioni in sede di iniezione°, sensazione di calore.

Raro: malessere, sensazione di freddo.

^§ Reazioni di ipersensibilità/anafilattoidi osservate solo dopo l'introduzione sul mercato (frequenza non nota).

* Sono state segnalate condizioni potenzialmente fatali e/o decessi.

° Le reazioni in sede di iniezione includono i seguenti tipi di reazioni: stravaso, bruciore, sensazione di freddo, sensazione di calore, eritema o eruzione cutanea, dolore, ematoma.

^# Nessuno degli effetti indesiderati elencati alla voce ipersensibilità/reazioni anafilattoidi che si sono verificati durante gli studi clinici ha raggiunto una frequenza superiore a «raro» (tranne l'orticaria).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Singole dosi di gadobutrolo da 1,5 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo sono state ben tollerate.

Durante l'uso clinico non sono stati finora osservati o segnalati segni di intossicazione a causa di una posologia eccessiva.

Se viene accidentalmente assunta una posologia eccessiva di gadobutrolo, si raccomandano in via precauzionale un monitoraggio della funzionalità cardiaca (incluso un ECG) e un controllo della funzionalità renale.

Se viene accidentalmente assunta una posologia eccessiva o in presenza di una grave compromissione della funzionalità renale, Gadovist 1,0 può essere eliminato dall'organismo mediante dialisi extracorporea (cfr. anche «Avvertenze e precauzionali»).

Tuttavia, non vi sono evidenze che l'emodialisi sia adatta per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V08CA09

Meccanismo d'azione

Gadovist 1,0 è un agente di contrasto paramagnetico per la risonanza magnetica (RM). L'effetto del mezzo di contrasto è dovuto al gadobutrolo, un complesso neutro (non-ionico) costituito da gadolinio (Gd³⁺) e dal ligando macrociclico, l'acido diidrossi-idrossimetilpropil-tetraaza-ciclododecano-triacetico (butrolo).

Dopo l'iniezione di Gadovist 1,0, nelle aree con barriera emato-encefalica permeabile o mancante a causa di un'alterazione della perfusione o di un ingrossamento dello spazio extracellulare, ad es. nei tumori primitivi e secondari, nelle malattie infiammatorie, nelle malattie demielinizzanti, è possibile ottenere informazioni diagnostiche superiori a quelle acquisite con una scansione MR nativa senza uso di contrasto.

Se nella risonanza magnetica protonica si usano sequenze pesate in T₁, l'accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei nuclei atomici eccitati indotto dallo ione gadolinio porta ad un aumento dell'intensità del segnale e quindi ad un aumento del contrasto dell'immagine in determinati tessuti. Tuttavia, nelle sequenze gradient echo pesate in T₂*, le oscillazioni locali del campo magnetico indotte dall'elevato momento magnetico del gadolinio come pure la presenza di concentrazioni elevate (in caso di iniezione in bolo) determinano una diminuzione dell'intensità del segnale.

A bassa concentrazione, anche il gadobutrolo, per via della marcata relassività, produce un sensibile accorciamento dei tempi di rilassamento. La relassività di gadobutrolo misurata in vitro in condizioni fisiologiche e con intensità di campo clinicamente rilevanti (1,5 e 3,0 T) è compresa nell'intervallo di 4,4-5,2 l/(mmol·sec) (cfr. Tabella 1).

Tabella 1: Intervallo della relassività in T1 l/(mmol·sec) di mezzi di contrasto a base di gadolinio (GBCA), esaminato in vitro a condizioni fisiologiche con potenza di 1,5 e 3 T

Il ligando macrociclico forma un complesso con lo ione gadolinio paramagnetico con stabilitàin vivo e in vitro estremamente elevata. Il gadobutrolo è un composto estremamente idrofilo, ottimamente idrosolubile, con coefficiente di ripartizione tra l'n-butanolo e il tampone di circa 0,006 con pH 7,6 e a temperatura ambiente. La sostanza non mostra interazioni inibitorie con gli enzimi. Gadovist 1,0 attiva il sistema del complemento (negli esperimenti in vitro) solo in intervalli di concentrazione significativamente superiori a quelli ottenibili con le posologie impiegate in ambito diagnostico.

La stabilità del complesso di diversi GBCA è stata esaminata in vitro in condizioni fisiologiche.

Con i mezzi di contrasto macrociclici gadobutrolo, gadoteridolo e gadoterato meglumina non è stato osservato rilascio di ioni gadolinio durante il periodo di incubazione di 15 giorni a 37°C (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: Rilascio di gadolinio (Gd) dopo 15 giorni in siero umano non precedentemente trattato (a pH 7,4 e a 37°C) e velocità iniziale di rilascio di Gd, determinati mediante analisi HPLC-ICP-MS (intervallo di confidenza al 95% in parentesi)

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

In uno studio comparativo in crossover intra-individuale, il gadobutrolo alla dose ridotta di 0,075 mmol/kg è stato confrontato con il gadoterato meglumina alla dose standard di 0,1 mmol/kg per la risonanza magnetica con contrasto del sistema nervoso centrale in 141 pazienti con lesioni cerebrali intensificate con contrasto. Le variabili primarie erano il miglioramento del contrasto della lesione, della morfologia della lesione e della delimitazione del margine della lesione (media di 3 osservatori in cieco). La non inferiorità per il miglioramento rispetto alla RM senza contrasto è stata dimostrata per tutte e tre le variabili primarie con una deviazione di 0,2 (è stato mantenuto almeno l'80% dell'effetto). Il numero medio di lesioni riconosciute con gadobutrolo(2,14) e con gadoterato (2,06) è risultato simile. La sensibilità (media tra i 3 osservatori in cieco) è risultata pari al 57,6% sia per gadobutrolo che per gadoterato.

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Assorbimento

Il gadobutrolo si comporta nell'organismo come altri composti biologicamente inerti, altamente idrofili, escreti per via renale (ad es. mannitolo e inulina).

La farmacocinetica di Gadovist 1,0 mostra un andamento lineare rispetto alla dose (C_max, AUC).

Distribuzione

Il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. La sostanza non presenta legami significativi alle proteine.

Nei ratti è stato dimostrato che la barriera emato-liquorale è un possibile punto d'ingresso per i GBCA. Tutti i GBCA possono attraversare in misura analoga e in quantità trascurabili la barriera emato-liquorale e raggiungere il cervello. Questo riscontro è stato valutato e pubblicato nella letteratura più recente.

È stato dimostrato che il gadobutrolo non attraversa la barriera emato-encefalica intatta nei ratti e che attraversa la barriera placentare solo in misura trascurabile nei conigli; solo lo 0,01% della dose somministrata è stato rilevato nei feti. Dopo somministrazione orale, nei ratti è stato osservato un trasferimento minimo della sostanza nel latte materno (meno dello 0,1% della dose).

Presenza di gadolinio nel cervello e nell'organismo

In alcuni studi su tessuti effettuati in parte post-mortem, dopo somministrazione di diversi mezzi di contrasto contenenti gadolinio tra cui gadobutrolo sono state rilevate tracce di gadolinio per un tempo prolungato (nel cervello, nelle ossa, nella cute, nel fegato e in altri tessuti e organi). La rilevanza clinica di questi reperti non è nota.

Metabolismo

Il gadobutrolo non viene metabolizzato.

Eliminazione

Il gadobutrolo viene escreto in forma immodificata attraverso i reni per filtrazione glomerulare; l'escrezione extrarenale è trascurabile. Dopo 12 ore Gadovist 1,0 non è più rilevabile in misura significativa nel plasma di pazienti con funzionalità renale intatta.

L'emivita media di eliminazione plasmatica del gadobutrolo in pazienti con funzionalità renale intatta è di 1,81 ore (1,33–2,13 ore). Dopo una dose di 0,1 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo, nel plasma sono stati rilevati rispettivamente 0,59 mmol di gadobutrolo per l 2 minuti p.i. e 0,3 mmol di gadobutrolo per l) 60 minuti p.i. Più del 50% della dose è stato escreto per via urinaria nelle prime 2 ore e più del 90% della dose è stato escreto per via urinaria nell'arco di 12 ore. Il gadobutrolo è stato escreto completamente nell'arco di 24 ore. Meno dello 0,1% della dose è stato escreto per via fecale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

A causa dei cambiamenti fisiologici della funzionalità renale legati all'età, in volontari anziani sani (età pari o superiore a 65 anni) l'esposizione sistemica è aumentata rispettivamente di circa il 33% (uomini) e il 54% (donne) e l'emivita terminale è aumentata rispettivamente del 33% (uomini) e del 58% (donne). La clearance plasmatica è diminuita di circa il 25% negli uomini e del 35% nelle donne. L'intera dose somministrata è stata recuperata nelle urine di tutti i volontari dopo 24 ore. A riguardo non sono emerse differenze tra volontari sani anziani e più giovani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di gadobutrolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni è simile a quella osservata negli adulti (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Sono stati effettuati due studi a dose singola di fase I/III in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni. La farmacocinetica è stata valutata su 130 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni e su 43 pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni (incl. neonati a termine).

È stato dimostrato che il profilo farmacocinetico di gadobutrolo nei bambini di tutte le età è simile a quello degli adulti. Ciò risulta evidente dai valori simili per l'area sotto la curva (AUC), la clearance plasmatica normalizzata per il peso corporeo (CL_tot) e il volume di distribuzione (), nonché l'emivita di eliminazione e la velocità di escrezione. Circa il 99% (valore mediano) della dose è stato ritrovato nelle urine entro 6 ore (informazione ricavata dalla fascia di età compresa tra 2 e <18 anni).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, l'emivita sierica del gadobutrolo è prolungata in linea con la ridotta filtrazione glomerulare.

L'emivita terminale media è risultata prolungata a 5,8 ore nei pazienti con disturbi da lievi a moderati (80>CL_CR>30 ml/min) e a 17,6 ore nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (CL_CR<30 ml/min) non in dialisi.

La clearance sierica media ha mostrato una riduzione a 0,49 ml/min/kg nei pazienti con disturbi da lievi a moderati (80>CL_CR>30 ml/min) e a 0,16 ml/min/kg nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale non in dialisi (CL_CR<30 ml/min).

Nei pazienti con disturbi renali da lievi a moderati è stato osservato un recupero completo dei valori urinari entro 72 ore. Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale, circa l'80% della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine entro 5 giorni. Nei pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa si raccomanda di rimuovere Gadovist 1,0 dall'organismo mediante dialisi extracorporea. Nei pazienti che necessitavano di dialisi, il gadobutrolo è stato quasi completamente eliminato dal siero dopo la terza dialisi.

Dati preclinici

I dati di studi preclinici di tossicologia sistemica, genotossicità e potenziale di sensibilizzazione da contatto non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità sistemica

Studi sperimentali di tolleranza sistemica negli animali con somministrazione endovenosa ripetuta su base giornaliera non hanno fornito risultati tali da precludere la somministrazione singola all'uomo per scopi diagnostici. Sulla base dei risultati degli studi di tossicità acuta, il rischio di intossicazione acuta con Gadovist 1,0 è piccolo.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

La somministrazione endovenosa ripetuta in studi di tossicologia riproduttiva ha prodotto un ritardo nello sviluppo embrionale nel ratto e nel coniglio e ha portato a un aumento della letalità embrionale nei ratti, nelle scimmie e nei conigli solo a dosi 8–16 volte superiori (in base alla superficie corporea) a quella impiegata in ambito diagnostico. Non è noto se questi effetti possano essere provocati anche da una dose singola.

Da studi di tossicità a dose singola e ripetuta in ratti neonati e giovani non sono emersi reperti che indichino un rischio specifico per l'uso nei bambini di qualsiasi età, inclusi i neonati a termine e i lattanti.

Genotossicità e cancerogenicità

Studi di genotossicità (test di mutazione genica, cromosomica e genomica) con Gadovist 1,0 non hanno fornito evidenze di un potenziale mutageno né in vivo né in vitro.

Poiché Gadovist 1,0 non ha mostrato proprietà genotossiche né effetti tossici sui tessuti in rapida proliferazione non si è ritenuto necessario effettuare uno studio di tumorigenicità.

Tollerabilità locale e potenziale di sensibilizzazione da contatto

Studi sperimentali di tolleranza locale con Gadovist 1,0 somministrato mediante iniezione endovenosa sia singola che ripetuta e iniezione intra-arteriosa singola non hanno mostrato evidenze di effetti locali avversi.

Studi sperimentali di tolleranza locale con Gadovist 1,0 somministrato mediante iniezione singola per via paravenosa, sottocutanea e intramuscolare hanno mostrato che possono verificarsi lievi reazioni di intollerabilità locale dopo somministrazione involontaria paravenosa.

Studi sulla sensibilizzazione da contatto non hanno fornito alcuna evidenza di potenziale di sensibilizzazione.

Effetti cardiovascolari

In studi preclinici di sicurezza farmacologica per la valutazione degli effetti cardiovascolari, in relazione alla dose impiegata è emerso che Gadovist 1,0 è in grado di aumentare in via transitoria e in misura limitata la pressione arteriosa e la contrattilità miocardica. Questi effetti non sono stati osservati nell'uomo.

Non sono stati osservati effetti sulla ripolarizzazione cardiaca nell'uomo a posologie clinicamente rilevanti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessuna nota.

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza sui metodi diagnostici

non noti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del flacone per iniezione o dopo la preparazione della siringa preriempita Gadovist 1,0 rimane stabile a 20-25°C per 24 ore. Trascorso questo intervallo di tempo, il flacone aperto o la siringa preriempita preparata devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Gadovist 1,0 è una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido. Prima dell'uso deve essere ispezionato visivamente.

Se sono presenti marcate alterazioni di colore o particelle o se il contenitore è danneggiato, Gadovist 1,0 non deve essere usato.

Flaconi

Gadovist 1,0 deve essere aspirato nella siringa soltanto immediatamente prima dell'uso.

Il tappo in gomma non deve essere perforato più di una volta.

La quantità di Gadovist 1,0 non utilizzata nel corso di un esame deve essere eliminata.

Siringhe preriempite

La siringa preriempita deve essere prelevata dalla confezione e preparata solo immediatamente prima dell'iniezione. Il cappuccio dell'ago deve essere tolto soltanto prima dell'uso. La quantità di Gadovist 1,0 non utilizzata nel corso di un esame deve essere eliminata.

Grandi contenitori

Se si usano flaconi per infusione da 100 ml (contenenti 65 ml) occorre inoltre prestare attenzione a quanto segue: Il mezzo di contrasto deve essere utilizzato soltanto con un iniettore automatico. Si devono tassativamente osservare le istruzioni del fabbricante del dispositivo (cfr. anche «Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento»).

Numero dell'omologazione

54423 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconi da 2 ml: 1 (B)

Flaconi da 30 ml: 1 (B)

Flacone per infusione da 65 ml: 1 (B)

Siringhe preriempite da 5 ml: 1 (B)

Siringhe preriempite da 7,5 ml: 1 (B)

Siringhe preriempite da 10 ml: 1 (B)

Siringhe preriempite da 15 ml: 1 (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo

Stato dell'informazione

Giugno 2025