▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Tocilizumab Spirig HC^®, concentrato per soluzione per infusione

Spirig HealthCare AG

Composizione

Principi attivi

Tocilizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [ovaio di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80 (E433), saccharum (E473), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, arginini hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml, pro 10 ml o pro 20 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione:

·Un flaconcino da 4 ml contiene 80 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

·Un flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

·Un flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide (AR)

Tocilizumab Spirig HC è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che non hanno risposto sufficientemente o che hanno presentato effetti collaterali se trattati con antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotrexato (MTX). Tocilizumab Spirig HC può essere somministrato come monoterapia o, in alternativa, associato con csDMARD (conventional synthetic DMARDs), incluso MTX. Sono stati dimostrati, durante la terapia associata con metotrexato, un rallentamento della progressione di lesioni strutturali e un miglioramento della capacità funzionale fisica.

Nei pazienti, non precedentemente trattati, con artrite reumatoide da moderata a grave sono stati evidenziati un miglioramento del controllo dei sintomi e dei segni dell'artrite reumatoide e un rallentamento della progressione delle lesioni strutturali durante il trattamento con tocilizumab, sia in associazione con metotrexato sia in monoterapia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)

Tocilizumab Spirig HC in associazione con metotrexato è indicato nel trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in pazienti con età di 2 e più anni, che hanno presentato una risposta inadeguata al metotrexato. In caso di intolleranza al metotrexato si può somministrare Tocilizumab Spirig HC in monoterapia.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

Trattamento di bambini e adolescenti a partire dai 2 anni con artrite idiopatica giovanile sistemica, che hanno risposto in modo insufficiente a una precedente terapia con antireumatici non steroidei e steroidi. Negli studi clinici tocilizumab è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e DMARD compreso metotrexato. Sul beneficio di una monoterapia con tocilizumab senza corticosteroidi, le esperienze sono limitate.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Si raccomanda che il trattamento con Tocilizumab Spirig HC sia avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare o artrite idiopatica giovanile sistemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La forma farmaceutica e.v. di Tocilizumab Spirig HC non è destinata alla somministrazione sottocutanea.

Tocilizumab Spirig HC va diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) sterile (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

La durata raccomandata della infusione e.v. è di 1 ora.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (artrite reumatoide)

Schema posologico

La dose raccomandata di Tocilizumab Spirig HC è di 8 mg/kg di peso corporeo, e viene somministrata una volta ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

I pazienti di peso corporeo superiore a 100 chilogrammi (kg) non devono ricevere più di 800 mg per singola dose.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni (artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp))

Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico

La dose raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 4 settimane (infusione endovenosa della durata di un'ora).

Nei pazienti con peso inferiore ai 30 kg, che, dopo 8 settimane, non hanno risposto alla dose standard raccomandata di 8 mg/kg, la dose può essere aumentata a 10 mg/kg.

Per i bambini di età inferiore ai 5 anni sono disponibili solo dati limitati.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni (artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs))

Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico

La dose raccomandata di tocilizumab nei pazienti con AIGs è di:

·12 mg/kg nei pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg

·8 mg/kg nei pazienti con peso corporeo ≥30 kg

una volta ogni due settimane (infusione endovenosa della durata di 1 ora).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Tocilizumab non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non sono necessari aggiustamenti della dose. Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di tocilizumab nei pazienti con AIGp di età inferiore ai 2 anni. Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di tocilizumab nei pazienti con AIGs di età inferiore ai 2 anni. Tocilizumab non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con altre malattie articolari diverse da AIGp o AIGs.

Pazienti con transaminasi elevate

Durante il trattamento con tocilizumab vengono frequentemente osservate alterazioni dei valori di laboratorio che richiedono un aggiustamento del dosaggio:

Nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT o AST maggiori di 1,5 volte il LSN) la terapia con Tocilizumab Spirig HC deve essere iniziata solo con prudenza. I pazienti con aumento della ALT o della AST >5 volte il LSN non devono ricevere Tocilizumab Spirig HC.

Durante il trattamento di AR, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere controllati, nei primi 6 mesi di trattamento ogni 4-8 settimane e, in seguito, ogni 12 settimane.

Per gli aumenti di ALT o AST compresi tra >1 e 3 volte il LSN è raccomandato un aggiustamento della dose dei DMARD abituali, somministrati in concomitanza, quali MTX, leflunomide, sulfasalazina.

Per aumenti superiori a >1-3 volte il LSN, che persistono nonostante questi provvedimenti, si consiglia un aggiustamento della dose di Tocilizumab Spirig HC per normalizzare i valori di ALT/AST (riduzione della dose di Tocilizumab Spirig HC a 4 mg/kg o interruzione del trattamento fino alla normalizzazione dei valori di ALT/AST, successiva ripresa del trattamento alla dose di 4 mg/kg o di 8 mg/kg, se ciò risulta possibile dal punto di vista clinico).

Pazienti con ridotto numero di neutrofili o di trombociti

AR

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5 × 10⁹/l o un numero di trombociti di <50 × 10⁹/l il trattamento è sconsigliato o Tocilizumab Spirig HC va sospeso.

Si consiglia di controllare il numero dei neutrofili e dei trombociti da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente secondo il parere del medico curante.

Neutrofili

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scenda sotto 1 × 10⁹/l ma resti ancora superiore a 0,5 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento della dose:

Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1 × 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, non appena ciò sarà possibile dal punto di vista clinico.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scenda sotto 100 × 10⁹/l ma resti ancora superiore a 50 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento della dose:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100 × 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, non appena ciò sarà possibile dal punto di vista clinico.

AIGp/AIGs

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5 × 10⁹/l o un numero di trombociti di <50 × 10⁹/l il trattamento è sconsigliato o Tocilizumab Spirig HC va sospeso.

La decisione di sospendere Tocilizumab Spirig HC nei pazienti con AIGp/AIGs a causa di valori anomali di laboratorio, deve avvenire sulla base di una visita medica per ciascun singolo paziente.

Nei pazienti con AIGp e AIGs, i granulociti neutrofili devono essere controllati al momento della seconda somministrazione e in seguito tenuti sotto controllo secondo il giudizio del medico curante.

Neutrofili

Aggiustamento della dose:

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scenda sotto 1 × 10⁹/l ma resti ancora superiore a 0,5 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto. Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1 × 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scenda sotto 100 × 10⁹/l ma resti ancora superiore a 50 × 10⁹/l, il trattamento deve essere interrotto.

Eventualmente dovrà essere adeguata anche la dose di MTX somministrato in concomitanza.

Aggiustamento della dose:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100 × 10⁹/l, il trattamento può essere ripreso.

Controindicazioni

Tocilizumab Spirig HC è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Associazione con inibitori del TNF-alfa: contemporaneamente e fino a 1 mese dopo il trattamento con anticorpi anti-TNF.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Nei pazienti che ricevevano sostanze immunosoppressive, compreso tocilizumab, sono state osservate infezioni gravi e talora fatali.

Tocilizumab Spirig HC non deve essere somministrato in pazienti con infezioni attive. I pazienti con infezioni recidivanti o con malattie di base che favoriscono la comparsa di infezioni (p.es. diverticoliti, diabete e pneumopatie interstiziali) devono essere trattati con prudenza.

Si consiglia di procedere con molta attenzione nei pazienti trattati con immunosoppressori come Tocilizumab Spirig HC a causa di AR, AIGp o AIGs, moderate o gravi, in modo da riconoscere per tempo una grave infezione, infatti i segni e i sintomi di un'infezione acuta possono essere attenuati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Esaminando un paziente a causa di sospetta infezione, occorre tener conto dell'effetto dell'inibizione della IL-6 sulla proteina C reattiva (PCR) e sui neutrofili. Con l'inibizione della IL-6, la reazione all'infezione, in riferimento alla concentrazione della proteina C reattiva e del numero dei neutrofili, può risultare attenuata. I pazienti (compresi i bambini più piccoli, che eventualmente possono esprimere i loro sintomi in modo meno chiaro) e i genitori o tutori di minorenni dovrebbero essere istruiti a consultare immediatamente un operatore sanitario, nel caso si evidenziassero sintomi che potrebbero essere indicativi di un'infezione, per avere una valutazione tempestiva e un trattamento adeguato.

Immunosoppressione

Durante il trattamento con tocilizumab, la risposta immunitaria umorale può risultare compromessa.

Complicanze di una diverticolite

In adulti trattati con tocilizumab sono stati riferiti casi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite. Si consiglia di usare tocilizumab con prudenza in pazienti con anamnesi di ulcere intestinali o di diverticolite. Alla comparsa di dolori addominali acuti, i pazienti devono essere visitati immediatamente per poter riconoscere tempestivamente un'eventuale perforazione gastrointestinale.

Tubercolosi

Come raccomandato anche per altre terapie biologiche, prima di iniziare una terapia con Tocilizumab Spirig HC, tutti i pazienti devono essere esaminati per escludere una infezione tubercolare latente. I pazienti con tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Tocilizumab Spirig HC, devono essere trattati con una terapia antimicobatterica standard. I medici prescrittori devono tenere presente che soprattutto nei pazienti gravemente malati e immunocompromessi esiste il rischio di risultati falsi negativi nel test cutaneo della tubercolina e nel test ematico per la tubercolosi con dosaggio dell'interferone gamma.

I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico se durante o dopo il trattamento con Tocilizumab Spirig HC manifestano segni/sintomi (ad es. tosse persistente, perdita di peso, affaticamento, febbre lieve) indicativi di un'infezione da tubercolosi.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'introduzione sul mercato si sono manifestati eventi di grave ipersensibilità e anafilassi tra cui casi con esito letale. Questi eventi si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto vari dosaggi di tocilizumab con o senza terapia concomitante contro l'artrite, premedicazione o pregressa reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi eventi si sono manifestati già durante la prima infusione di tocilizumab.

Le reazioni anafilattiche si possono manifestare con sintomi circolatori, ostruzione bronchiale, angioedema (talora delle vie respiratorie), sintomi addominali o localizzati alla cute (orticaria, eritema, prurito). Prima della somministrazione di Tocilizumab Spirig HC, deve essere chiesto ai pazienti se durante infusioni precedenti hanno presentato simili sintomi o altri effetti indesiderati e come hanno sopportato l'ultima infusione. Inoltre, deve essere verificato che siano a disposizione gli adeguati trattamenti d'emergenza per un'eventuale reazione anafilattica come anche l'adeguata presenza di personale. Durante e dopo l'infusione i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Se dovessero comparire reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente e permanentemente e bisogna iniziare un trattamento appropriato (posizionamento, ossigeno, somministrazione di liquidi, adrenalina, di regola a dosi da 0,3 mg i.m., successivamente ulteriori medicamenti quali anti-istaminici e glucocorticoidi).

Epatotossicità

Durante il trattamento con Tocilizumab Spirig HC, in particolare quando il preparato viene somministrato insieme a MTX, si può verificare un aumento delle transaminasi. Pertanto, nei pazienti con epatopatia attiva o insufficienza epatica, Tocilizumab Spirig HC deve essere usato solo con prudenza.

Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati aumenti lievi o moderati delle transaminasi (ALT o AST), transitori e talora recidivanti (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante l'uso di medicamenti notoriamente epatotossici (p.es. metotrexato (MTX)), è stato rilevato, in associazione con tocilizumab, un aumento di frequenza di tale aumento dei valori.

Durante l'uso di tocilizumab sono stati osservati gravi danni epatici indotti da medicamenti, compresi insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (cfr. «Effetti indesiderati»). Gravi danni epatici comparivano da 2 settimane a oltre 5 anni dopo l'inizio della somministrazione di tocilizumab. Sono noti casi di insufficienza epatica che richiedevano un trapianto di fegato.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico, compresa la sospensione di Tocilizumab Spirig HC nei pazienti con livelli aumentati delle transaminasi, sono riportate nella rubrica «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Riattivazione di epatite B

Durante l'impiego di terapie immunosoppressive nell'artrite reumatoide è stata osservata, in rari casi, una riattivazione dell'epatite B. A tutt'oggi non sono disponibili dati sicuri che consentano di escludere una riattivazione dell'epatite B in pazienti trattati con tocilizumab.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con Tocilizumab Spirig HC, poiché non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza.

Non sono disponibili dati su passaggi secondari di un'infezione da persone che avevano ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con tocilizumab. Non sono ancora disponibili dati sicuri in riferimento alla viremia o a un effetto sulla reazione vaccinale dopo vaccinazioni attive. La reazione anticorpale a una vaccinazione può risultare compromessa.

In uno studio clinico, condotto su 91 pazienti, è stato dimostrato, che la risposta immunitaria a 12 antigeni pneumococcici esaminati dopo vaccinazione con Pneumovax-23 era ridotta con tocilizumab e metotrexato, rispetto a quella di un gruppo di controllo trattato con solo metotrexato. In entrambi i gruppi, la percentuale di pazienti con aumento degli anticorpi contro il tossoide tetanico si aggirava sul 40% ed è pertanto inferiore rispetto alla percentuale di responder riscontrata dopo una vaccinazione di persone sane. Pertanto è consigliabile effettuare vaccinazioni con pneumococchi o antigeni tetanici prima di iniziare una terapia con Tocilizumab Spirig HC.

Per tutti i pazienti, in particolare per i pazienti pediatrici o anziani, si consiglia di aggiornare tutte le vaccinazioni, possibilmente prima di iniziare la terapia con Tocilizumab Spirig HC, attenendosi alle più recenti linee guida sulle vaccinazioni. È consigliabile che l'intervallo tra le vaccinazioni con vaccini vivi e l'inizio della terapia con Tocilizumab Spirig HC concordi con le linee guida attuali sulle vaccinazioni riferibili ai principi attivi immunosoppressori.

Effetti sulla diagnostica sierologica delle infezioni

L'effetto di un trattamento con Tocilizumab Spirig HC sulla diagnostica sierologica di infezioni specifiche non può essere escluso, poiché, in merito, non sono state effettuate ricerche.

Alterazioni del quadro ematologico

Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati casi di diminuzione dei neutrofili e dei trombociti (cfr. «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti con basso numero di granulociti neutrofili o di trombociti (numero assoluto dei neutrofili inferiore a 2 × 10⁹/l e numero dei trombociti inferiore a 100 × 10⁹/l) la terapia deve essere iniziata con prudenza.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico nei pazienti con ridotto numero dei neutrofili o dei trombociti sono riportate nel capitolo «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Patologie maligne

Nei pazienti con artrite reumatoide è più elevato il rischio di comparsa di una patologia maligna. I dati clinici non sono sufficienti per stimare la possibile incidenza di patologie maligne dopo somministrazione di Tocilizumab Spirig HC, anche se i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di tumori maligni. Non sono ancora disponibili i risultati degli studi sulla sicurezza a lungo termine.

Rischi cardiovascolari

I pazienti con artrite reumatoide presentano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Pertanto è necessario controllare strettamente in particolare i pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, dislipidemia e diabete mellito (ECG, misurazione della pressione arteriosa).

Attivazione del sistema del complemento

Non si può escludere, durante il trattamento con Tocilizumab Spirig HC, un'attivazione del sistema del complemento. Dai dati preclinici e clinici finora disponibili non risultano rilevazioni in merito.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi e/o lipoproteine a bassa densità (LDL) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con Tocilizumab Spirig HC si consiglia la determinazione dei parametri lipidici da 4 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Si consiglia di trattare i pazienti attenendosi alle linee guida locali per il trattamento delle iperlipidemie.

Malattie demielinizzanti

Il medico deve porre attenzione a sintomi che potrebbero indicare eventualmente una malattia demielinizzante del SNC di nuova comparsa. È attualmente ignoto il potenziale di demielinizzazione di tocilizumab sul sistema nervoso centrale.

Sindrome da attivazione macrofagica (SAM)

La SAM è una patologia grave, potenzialmente letale, che può insorgere nei pazienti con AIGs. Tocilizumab non è stato esaminato, in studi clinici su pazienti, durante un episodio di SAM.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di altri antireumatici non influenza la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con AR (MTX, clorochina e derivati [antimalarici], immunosoppressori [azatioprina, leflunomide], corticosteroidi [prednisone e derivati], acido folico e derivati, antinfiammatori non steroidei [diclofenac, ibuprofene, naproxene, meloxicam], inibitori della COX-2 [celecoxib], analgesici [paracetamolo, tramadolo, codeina e derivati]). Nei pazienti con artrite a cellule giganti (ACG, non omologato per l'impiego e.v.) non sono stati osservati effetti della dose cumulativa dei corticosteroidi sull'esposizione ad tocilizumab. La somministrazione concomitante di una dose singola di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta alla settimana non ha determinato nessun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a MTX.

Studi in vitro

Studi in vitro su epatociti umani in coltura hanno dimostrato che l'IL-6 determinava una diminuzione dell'espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l'espressione di questi enzimi.

Inibitori enzimatici

L'espressione degli enzimi epatici CYP450 viene soppressa dalle citochine, quali p.es. la IL-6, che stimolano le infiammazioni croniche. Pertanto, l'espressione del CYP450 potrebbe cambiare quando viene indotta un'inibizione delle citochine con tocilizumab.

I livelli di simvastatina, metabolizzata tramite il CYP3A4, risultavano ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab. Per questo motivo, i pazienti che assumono medicamenti le cui dosi devono essere determinate individualmente e che sono metabolizzati da CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (p.es. atorvastatina, calcio-antagonisti, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati all'inizio e al termine di una terapia con tocilizumab per adattare, se necessario, le dosi di queste sostanze. In considerazione della sua lunga emivita di eliminazione, dopo il termine del trattamento, l'effetto di tocilizumab sull'attività degli enzimi CYP450 può persistere per varie settimane.

Altre interazioni

Tocilizumab non è stato studiato in associazione con altri medicamenti prodotti con tecnologia genetica quali p.es. gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di tocilizumab in gravidanza.

Da uno studio condotto sulle scimmie non sono risultati dati su potenziali malformazioni, ma è stato rilevato, con dosi elevate, un aumento di aborti spontanei/decessi embriofetali. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato usare Tocilizumab Spirig HC durante la gravidanza, a meno che il medico ne ritenga la somministrazione assolutamente necessaria.

Allattamento

Nei topi è stato possibile dimostrare la secrezione di un anticorpo surrogato di tocilizumab nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se Tocilizumab Spirig HC passi nel latte materno, pertanto, se l'uso del preparato è ritenuto indispensabile, si consiglia di interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, non sono disponibili dati che indicano che il trattamento con Tocilizumab Spirig HC comprometta la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza in questa sezione proviene da 4510 pazienti trattati durante studi clinici con tocilizumab. La maggior parte di questi pazienti partecipava a studi sulla AR (n=4009), mentre i dati rimanenti provengono da studi su AIGp (n=240), AIGs (n=112) e ACG (n=149). Non omologato per l'impiego e.v. in pazienti con ACG. Il profilo di sicurezza di tocilizumab in tutte queste indicazioni resta simile e indifferenziato.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in base alla loro importanza clinica per il paziente e ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La rispettiva categoria di frequenza per ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato).

Effetti indesiderati, studi clinici ed esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non comune: anafilassi (talora letale*) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

* casi riportati dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (12,4%).

Comune: Herpes simplex orale, Herpes zoster.

Sono stati segnalati casi isolati di infezioni opportunistiche (anche gravi e in alcuni casi letali).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia (osservata dopo l'introduzione sul mercato).

Non comune: trombocitopenia.

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Frequenza non nota: dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di pneumopatie interstiziali (comprese la polmonite e la fibrosi polmonare), tra cui alcune a decorso letale.

Patologie gastrointestinali

Comune: stomatite, gastrite, dolori addominali.

Non comune: diverticolite, perforazione gastrointestinale, ulcera gastrica.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Raro: danno epatico indotto da medicamento, epatite, ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Non comune: aumento delle transaminasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cellulite, eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (identificata dopo l'introduzione sul mercato).

Patologie renali e urinarie

Non comune: nefrolitiasi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati del medicamento osservati negli studi clinici:

Artrite reumatoide

Di 4009 pazienti con AR, durante studi clinici ne sono stati trattati 3577 per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno, 2806 per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni.

Nello studio WA25204 si sono manifestati, durante il trattamento con tocilizumab, aumenti della ALT/AST fino a valori di >3 volte il LSN nel 5,3% e nel 2,2% dei 1538 pazienti con AR da moderata a grave. In correlazione con il trattamento con tocilizumab è stato riferito un evento grave di epatite con iperbilirubinemia indotta dal medicamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Anticorpi contro tocilizumab sono stati osservati nell'1,6%, anticorpi neutralizzanti nell'1,1%. Questi ultimi non ne influenzavano l'efficacia.

Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con eventi indesiderati.

Artrite reumatoide allo stadio precoce

Nello studio VI (WA19926) sono stati esaminati 1162 pazienti con AR da moderata a grave allo stadio precoce, non pretrattati né con MTX né con un biologico. Il profilo di sicurezza nei gruppi trattati con tocilizumab corrispondeva complessivamente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Nello studio VI, nei pazienti adulti, non trattati in precedenza con MTX, con AR allo stadio precoce attiva, da moderata a grave (durata media della malattia ≤6 mesi) con tocilizumab in associazione con MTX, e anche in monoterapia con tocilizumab, sono stati osservati più frequentemente una diminuzione dei neutrofili e dei trombociti nonché aumenti dei valori lipidici, rispetto alla terapia con solo MTX. Inoltre, con l'associazione di tocilizumab con MTX sono stati osservati più frequentemente gli aumenti dell'ALT, AST e della bilirubina rispetto alla terapia con solo MTX.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Il profilo di sicurezza di tocilizumab è stato studiato in 188 pazienti pediatrici con AIGp. Nello studio WA19977, 188 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v. L'esposizione complessiva nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab affetti da AIGp è stata di 184,4 anni-paziente per tocilizumab e.v. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AIGp corrispondeva generalmente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab (cfr. Tabella 1).

Malattie autoimmuni

Durante lo studio clinico sono stati osservati casi isolati di miastenia grave, sclerosi sistemica e uveite. I pazienti con AIGp presentano generalmente un maggiore rischio di malattie autoimmuni. Non è chiaro se esista una relazione causale con tocilizumab.

Infezioni

Gli eventi più frequentemente osservati nella AIGp erano le infezioni. Il tasso di infezioni nella popolazione di tutti i pazienti con AIGp esposti a tocilizumab e.v. è stato di 163,7 per 100 anni-paziente. Gli eventi più frequentemente osservati sono stati rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori.

Il tasso di gravi infezioni, 12,2 per 100 anni-paziente, nei pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab, è stato numericamente maggiore rispetto ai pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 8 mg/kg di tocilizumab (3,7 per 100 anni-paziente) e nei pazienti >30 kg e con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). Inoltre, il tasso di pazienti con infezioni che hanno portato a un'interruzione della terapia è stato numericamente maggiore nei pazienti <30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti >30 kg con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%).

Reazioni all'infusione

Nei pazienti con AIGp si definiscono come reazioni correlate all'infusione tutti gli eventi che compaiono durante l'infusione e.v. o che si verificano entro 24 ore dall'infusione di tocilizumab. Nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno presentato reazioni all'infusione durante l'infusione e 38 pazienti (20,2%) un evento entro le 24 ore dall'infusione. Gli eventi comparsi più frequentemente durante l'infusione sono stati cefalea, nausea e ipotensione, gli eventi più frequenti comparsi entro le 24 ore dall'infusione sono stati vertigini e ipotensione. In generale, gli effetti indesiderati del medicamento osservati durante o entro 24 ore dall'infusione sono stati di natura simile a quelli osservati nei pazienti con AR e AIGs. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità correlate con tocilizumab, che abbiano richiesto un'interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Durante lo studio condotto su pazienti con AIGp, complessivamente un paziente (0,5% [1/188] nello studio con somministrazione e.v. WA19977) ha sviluppato anticorpi positivi neutralizzanti anti-tocilizumab; non ha presentato alcuna reazione di ipersensibilità grave o clinicamente significativa. Il paziente è uscito dallo studio. Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con eventi indesiderati.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGp esposta a tocilizumab

Negli esami di laboratorio routinari della popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, è stata registrata una diminuzione dei neutrofili a meno di 1 × 10⁹/l nel 3,7% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v.

Nei pazienti con AIGp è stato osservato un profilo di valori di laboratorio equiparabile a quello emerso da altri studi con tocilizumab.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Il profilo di sicurezza di tocilizumab nella AIGs è stato studiato in 112 pazienti pediatrici. Nello studio WA18221 (della durata di 12 settimane con follow-up a lungo termine) 112 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v.

Durante lo studio di fase I (NP25737) in undici pazienti pediatrici con AIGs, di età inferiore ai 2 anni, non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi. Tuttavia, in questi pazienti l'incidenza di grave ipersensibilità 3/11 (27%), compresa l'anafilassi, è risultata più elevata che nei pazienti con AIGs di età a partire dai 2 anni.

In generale gli effetti indesiderati nei pazienti con AIGs erano simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (cfr. più sopra «Effetti indesiderati»).

Infezioni

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di tutte le infezioni nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 344,7 per 100 anni-paziente e nel gruppo placebo di 287,0 per 100 anni-paziente.

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 11,5 per 100 anni-paziente.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti affetti da AIGs le reazioni correlate all'infusione sono definite come tutti gli eventi che compaiono durante un'infusione di tocilizumab e.v. o durante le 24 ore successive. Nello studio (WA18221) controllato, della durata di 12 settimane, nel 4,0% dei pazienti del gruppo tocilizumab si sono verificati durante l'infusione i relativi eventi. Tra essi, un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale, per cui in questo paziente il trattamento dello studio è stato interrotto.

Nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nel 5,4% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un evento entro le 24 ore dalla infusione. Nel gruppo tocilizumab gli eventi comprendevano, tra l'altro, eruzione cutanea, orticaria, diarrea, disturbi epigastrici, artralgia e cefalea. Uno di questi eventi (orticaria) è stato classificato come grave.

Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative correlate a tocilizumab e.v., che richiedevano un'interruzione del trattamento, sono state riferite in 1 su 112 pazienti (meno di 1%) durante il trattamento con tocilizumab e.v. nella fase controllata e in quella aperta dello studio clinico.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGs esposta a tocilizumab:

Neutrofili:

Nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio e.v. controllato di 12 settimane (WA18221) nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 10⁹/l.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 10⁹/l.

Trombociti:

Nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, nel 3% del gruppo placebo e nell'1% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. si è verificata, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a ≤100 × 10³/μl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a 100 × 10³/μl, senza che si fossero presentati eventi emorragici.

Enzimi epatici:

Nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio controllato di 12 settimane (WA18221) nel 5% e, rispettivamente nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nello 0% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 volte il LSN.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 12% e rispettivamente nel 4,0% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 volte il LSN.

Parametri lipidici:

Nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, il 13,4% e il 33,3% dei pazienti hanno manifestato, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 13,2% e nel 27,7% dei pazienti è stato osservato un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl.

Immunogenicità

Nello studio NP25737, 3 pazienti su 11 hanno sviluppato anticorpi contro tocilizumab indotti dal trattamento. In 2 di questi 3 pazienti si è verificata una grave reazione di ipersensibilità e in 1 una trombocitopenia, effetti che hanno portato alla sospensione del trattamento. Tuttavia, a causa del limitato numero di casi, del limitato numero di eventi e a causa di fattori confondenti non era possibile trarre delle considerazioni concludenti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili solo dati limitati sul sovradosaggio di tocilizumab. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una dose singola e.v. di 40 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati osservati effetti indesiderati.

Segni e sintomi

In volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg di peso corporeo endovena, non sono stati osservati gravi effetti collaterali, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC07

Tocilizumab Spirig HC è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Tocilizumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato ricombinante contro il recettore umano dell'interleuchina 6.

Tocilizumab si lega ai recettori IL-6 sia solubili che legati alla membrana (sIL-6R e mIL-6R) e inibisce la trasmissione del segnale. IL-6 è una citochina pleiotropica e proinfiammatoria che viene formata da molte cellule, comprese le cellule T e B, i linfociti, i monociti e i fibroblasti. L'IL-6 è coinvolta in vari processi fisiologici quali l'attivazione delle cellule T, l'induzione della secrezione di Ig dalle cellule B, l'avvio della sintesi delle proteine di fase acuta del fegato e la stimolazione dell'emopoiesi. L'IL-6 svolge un ruolo nella patogenesi di malattie quali le reazioni infiammatorie, l'osteoporosi e le neoplasie.

Farmacodinamica

Il trattamento con tocilizumab dei pazienti affetti da AR determina un rapido abbassamento della proteina C reattiva, della velocità di eritrosedimentazione, dell'amiloide A sierica, del fibrinogeno, delle proteine di fase acuta e a una diminuzione del numero delle piastrine. È stato osservato un aumento dell'emoglobina. Con l'inibizione dell'IL-6 e con la conseguente riduzione della proteina di fase acuta epcidina aumenta la disponibilità del ferro. Nei pazienti trattati con tocilizumab è stato osservato un abbassamento della PCR nell'ambito della normalità, già nella seconda settimana, e questo valore è rimasto costante per tutta la durata del trattamento.

Durante il trattamento con tocilizumab si osserva una neutropenia con nadir nei giorni 3-6 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

In due studi di determinazione della dose, tocilizumab è stato studiato in associazione con metotrexato o come monoterapia alle dosi di 2, 4 e 8 mg/kg a intervalli di 4 settimane. In cinque studi di fase III, controllati, in doppio cieco, della durata da 3 a 6 mesi, tocilizumab è stato esaminato in pazienti con artrite reumatoide moderata e grave (punteggio DAS28 medio di 6,5-7), che risultavano refrattari alla terapia precedente con 1-3 DMARD in media. La durata media della malattia doveva ammontare almeno a 6 mesi, in generale si trattava di una durata mediana di 7-9 anni. Tutti i pazienti avevano ricevuto come terapia precedente metotrexato a una dose tra 10 e 25 mg negli studi WA17822 e WA17823 o DMARD nello studio WA18063. Nello studio WA18062 i pazienti sono stati accettati dopo un'ulteriore terapia preliminare con inibitori del TNF-alfa.

Come endpoint primario è stata stabilita la risposta ACR20 (un miglioramento del 20% in base ai criteri dell'American College of Rheumatology). Gli endpoint secondari erano ACR50, ACR70 e ACRn, Disease Activity Score DAS28 come anche i criteri EULAR e in aggiunta, in alcuni studi, la qualità di vita. Sono stati trattati complessivamente 1406 pazienti con tocilizumab, 1010 con terapia DMARD di base.

I risultati dopo 24 settimane di questi studi dimostrano, in riferimento all'endpoint primario e a tutte le altre scale usate, l'efficacia di Tocilizumab, sia al dosaggio da 4, sia da 8 mg/kg, con risultati migliori di tocilizumab 8 mg/kg.

In un ulteriore studio WA17824 è stata confrontata l'azione di tocilizumab con quella del metotrexato. Sono stati inclusi pazienti affetti da artrite reumatoide moderata o grave, che negli ultimi sei mesi non avevano ricevuto una terapia con metotrexato e nei quali la terapia con metotrexato non era stata interrotta a causa di intolleranza o di mancata risposta. La malattia aveva la durata mediana di 3 anni. Il pretrattamento con DMARD aveva una durata mediana di 1,0 (0-7). Lo studio presentava un periodo di run-in di 8 settimane (con permesso di salvataggio in questo periodo) con successiva randomizzazione per metotrexato inizialmente alla dose di 7,5 mg (con aumento fino a 20 mg) o per Tocilizumab 8 mg/kg. All'endpoint primario ACR20 dopo 24 settimane, tocilizumab 8 mg/kg con il 70% era superiore a metotrexato con il 52,5%.

Questo studio ha evidenziato grandi differenze nella risposta ACR20 tra i gruppi di pazienti trattati con metotrexato e tocilizumab in base alla regione e ai sottogruppi: America del Nord 38% vs 48%, Europa 58% vs 80%, e nei pazienti negativi per il fattore reumatoide il confronto con metotrexato risulta migliore che nei pazienti positivi al fattore reumatoide. Non sono ancora disponibili dati su periodi maggiori di 24 settimane.

In due studi in aperto di lunga durata è stata proseguita la terapia dei pazienti. Fino a oggi, su questi studi sono disponibili esperienze di 2 anni, che dimostrano una persistenza dell'effetto.

In riferimento all'effetto sulla progressione radiologica sono disponibili dati su 2 anni dello studio WA17823. Questi dati dimostrano che tocilizumab in associazione con metotrexato, rispetto a placebo e metotrexato, riduce significativamente la progressione radiologica (valutazione tramite il punteggio Sharp modificato secondo Genant). L'83% dei pazienti non mostrava una progressione delle lesioni strutturali durante il trattamento con tocilizumab/metotrexato rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo/MTX.

AR allo stadio precoce senza pretrattamento con MTX (WA19926)

Lo studio VI, della durata di 2 anni, ha valutato 1162 pazienti adulti non pretrattati con MTX, con AR attiva da moderata a grave allo stadio precoce (durata media della malattia ≤6 mesi). In questo studio è stata esaminata l'efficacia di una terapia associata di tocilizumab e.v. 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane e MTX, una monoterapia con tocilizumab e.v. 8 mg/kg e una monoterapia con MTX in riferimento alla riduzione dei segni e sintomi e alla velocità di progressione delle lesioni articolari, in un periodo di tempo di 104 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con remissione DAS28 (DAS28<2,6) alla settimana 24. Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e anche nel gruppo trattato con tocilizumab in monoterapia, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l'endpoint primario rispetto al gruppo con MTX in monoterapia (cfr. dati precisi nella Tabella 1 qui in basso su 3 dei 4 gruppi di trattamento in questo studio). Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX sono stati raggiunti risultati statisticamente significativi anche in riferimento ai principali endpoint secondari.

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio VI (WA19926) nei pazienti affetti da AR allo stadio iniziale non pretrattati con MTX

Tutti i confronti dell'efficacia vs placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡ Valore p <0,05 vs placebo + MTX

Monoterapia: tocilizumab nel confronto con adalimumab

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 326 pazienti con AR, che presentavano o un'intolleranza verso MTX oppure nei quali una prosecuzione della terapia con MTX non appariva giustificata, è stato possibile dimostrare, in riferimento al controllo dell'attività della malattia, un effetto statisticamente significativo del trattamento con tocilizumab (TCZ) 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane rispetto ad adalimumab (ADA) 40 mg s.c. ogni 2 settimane (endpoint primario differenza DAS28 rispetto al valore iniziale della settimana 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC al 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio di fase III, compresa una fase di estensione in aperto, è stata valutata l'efficacia di tocilizumab somministrato per via e.v. in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) attiva che hanno risposto in modo insufficiente alla terapia con metotrexato o che non hanno tollerato questa terapia. A una fase introduttiva in aperto, di 16 settimane, con tocilizumab (n=188) seguiva una fase di sospensione, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di 24 settimane (ITT, n=163). La successiva fase di estensione in aperto aveva la durata di 64 settimane. La dose di tocilizumab per i pazienti ≥30 kg era di 8 mg/kg, mentre per i pazienti <30 kg venivano messi a confronto due gruppi, rispettivamente con il dosaggio di 8 mg/kg o di 10 mg/kg. Dopo l'induzione (JIA ACR30) i responder venivano passati alla fase di sospensione controllata con placebo e ricevevano o tocilizumab alla stessa dose della fase di induzione oppure placebo. L'analisi avveniva in entrambi gli strati con o senza associazione di metotrexato o di corticosteroidi.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con un JIA ACR-30-Flare alla settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il 48% (48,1%, 39/81) dei pazienti trattati con placebo presentava una riacutizzazione rispetto al 25,6% (21/82) dei pazienti trattati con tocilizumab (p=0,0024).

Dopo le prime 16 settimane di trattamento, la percentuale dei pazienti con una risposta JIA ACR30, 50, 70 o 90 era dell'89,4%, 83,0%, 62,2% o 26,1%. Dopo la fase di sospensione controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30, 50 o 70 era del 74,4%, 73,2% o 64,6% rispetto ai pazienti trattati con placebo (54,3%, 51,9% o 42,0%) (p<0,01).

Durante la fase controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30, 50, 70 o 90 nei pazienti trattati con tocilizumab e con MTX associato risultava più elevata (79,1%, 77,6%, 67,2% o 47,8%) rispetto ai pazienti trattati con tocilizumab che non avevano ricevuto metotrexato (53,3%, 53,3%, 53,3% o 33,3%). I tassi di risposta erano anche più alti nei pazienti senza precedente terapia con biologici (83,6%, 83,6%, 72,7% o 58,2% rispetto a 55,6%, 51,9%, 48,1% o 18,5%).

Artrite idiopatica giovanile sistemica

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati somministrati ogni 2 settimane o tocilizumab e.v. o infusioni di placebo; i pazienti con peso corporeo <30 kg hanno ricevuto tocilizumab 12 mg/kg (n=38), i pazienti con peso >30 kg hanno ricevuto 8 mg/kg (n=37) e 37 hanno ricevuto placebo. Sono stati inclusi pazienti con attività di malattia persistente (febbre, sierosite, eruzione cutanea, splenomegalia) di almeno 6 mesi, con ≥5 articolazioni attivamente coinvolte o con 2 articolazioni attivamente coinvolte più febbre (>38 °C). La valutazione delle articolazioni è stata effettuata da un esperto indipendente in cieco. È stato consentito modificare la dose del corticosteroide soltanto secondo regole predefinite nel protocollo dello studio.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riduzione del 30% del JIA ACR (JIA-ACR30) in 12 settimane e assenza di febbre nei precedenti 7 giorni. Questo risultato è stato raggiunto nel braccio con tocilizumab (85%) rispetto al braccio con placebo (24,3%). Negli endpoint secondari JIA-ACR50, JIA-ACR70 e JIA-ACR90 il risultato è stato raggiunto con tocilizumab nell'85,3%, nel 70,7% e nel 37,5%. Anche nella riduzione del dolore è stato dimostrato un effetto significativo rispetto al placebo. Nel 24% dei pazienti trattati con tocilizumab è stato possibile ridurre la dose dei corticosteroidi del 20% fino alla settimana 12.

Al basale, in media il 54,7% dei pazienti ha presentato febbre e il 28% rash cutaneo, fenomeni più marcati nel gruppo dei bambini con peso corporeo inferiore ai 30 kg (rispettivamente 68,4% e 34,2%). L'85% dei pazienti con il trattamento con tocilizumab non aveva più febbre. Al basale erano presenti linfoadenopatia, splenomegalia ed epatomegalia nel 9,3%, 5,3% e 6,7%, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab esse persistevano nel 5,4%, 1,5% e nello 0%. Inoltre, nei pazienti con valori patologici al basale miglioravano PCR, VES e Hb, numero dei trombociti e l'amiloide A sierica. Il miglioramento della qualità di vita misurato in base al punteggio CHAQ-DI con tocilizumab era del 77% e con il placebo del 19%.

È stato condotto uno studio di fase I (NP25737), descrittivo, multicentrico, in aperto, a un braccio, per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la farmacodinamica esplorativa e l'efficacia di tocilizumab in pazienti pediatrici con AIGs (N=11) di età inferiore ai 2 anni, per un periodo di tempo di 12 settimane. I pazienti (in trattamento con una terapia stabile con corticosteroidi, MTX o antireumatici non steroidei) ricevevano ogni 2 settimane 12 mg/kg di tocilizumab e.v. Dopo la conclusione del trattamento di 12 settimane i pazienti hanno potuto partecipare alla fase di estensione opzionale (complessivamente 52 settimane o fino all'età di 2 anni).

Per le informazioni sui risultati di sicurezza si rinvia alla rubrica «Effetti indesiderati».

I risultati esplorativi di efficacia hanno dimostrato che tocilizumab, nel decorso dello studio, ha determinato un miglioramento in tutti i pazienti del punteggio JADAS-71 mediano.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata dall'eliminazione non lineare, risultante dalla combinazione di clearance lineare ed eliminazione con cinetica di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell'eliminazione del tocilizumab determina un aumento dell'esposizione, sproporzionato rispetto alla dose. I parametri farmacocinetici del tocilizumab non sono soggetti a modificazioni temporali. A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche l'emivita di tocilizumab dipende dalla concentrazione e varia a seconda delle concentrazioni nel siero. In nessuno dei collettivi di pazienti finora esaminati, le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno rivelato una correlazione tra la clearance apparente e la presenza di anticorpi contro il principio attivo.

Artrite reumatoide

La farmacocinetica in volontari sani e in pazienti con AR suggerisce una similitudine della farmacocinetica in entrambi i gruppi.

La tabella seguente mostra predizioni di modelli per parametri secondari della farmacocinetica per ciascuno dei 2 piani di dosaggio autorizzati. Il modello di farmacocinetica di popolazione (popPK) è stato sviluppato con un record di dati di analisi, composto da un record di dati di 1793 pazienti sottoposti a somministrazione e.v. provenienti dagli studi WA17822, WA17824, WA18062 e WA18063 e da un record di dati di 1759 pazienti sottoposti a trattamenti e.v. e s.c. provenienti dagli studi WA22762 e NA25220. La tabella contiene anche dati sulla C_mean, poiché in caso di piani di somministrazione con intervalli differenti tra le somministrazioni, la concentrazione media nell'intervallo di somministrazione descrive meglio l'esposizione comparata che l'integrale o il valore AUCτ.

Tabella 2: Parametri PK pronosticati (media ± DS) allo steady state (stato stazionario) dopo somministrazione della dose e.v. nell'AR

* τ = 4 settimane se somministrazione e.v.

Dai parametri di popolazione stimati è stata dedotta un'emivita terminale di circa 21,5 giorni, se, in caso di alte concentrazioni nel siero, la clearance totale di tocilizumab viene dominata dalla clearance lineare.

Mentre, con dosi tra 4 e 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane, la concentrazione massima (C_max) aumentava proporzionalmente alla dose, la concentrazione media (C_mean) e la concentrazione di valle (C_trough) aumentavano in modo sproporzionato rispetto alla dose. Allo steady state, dopo somministrazione di 8 mg/kg, C_mean e C_trough risultavano rispettivamente 3,2 e 32 volte più elevate rispetto alla somministrazione di 4 mg/kg [74,88].

I rapporti di accumulo dopo più somministrazioni di 4 e 8 mg/kg q4w sono bassi in riferimento ad AUC e C_max, ma più alti in riferimento a C_trough(2,62 e 2,47).

Per quanto riguarda la C_max, era raggiunto più del 90% delle concentrazioni allo steady state dopo la prima infusione e.v. In riferimento ad AUCτ e C_mean, il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la prima infusione e.v. di 4 mg/kg e dopo la terza infusione e.v. di 8 mg/kg. In riferimento a C_trough circa il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la quarta infusione e.v.

Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è stato identificato come covariata significativa con influenza sulla farmacocinetica di tocilizumab. Le persone con un peso corporeo ≥100 kg probabilmente presenterebbero dopo somministrazione e.v. concentrazioni allo steady state medie (sulla base di mg/kg) superiori alla media del collettivo dei pazienti. Pertanto, i pazienti ≥100 kg non devono ricevere, per singola infusione, dosi di tocilizumab superiori a 800 mg (cfr. «Posologia/impiego».

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo steady state, in pazienti adulti con AR era di 6,4 l, nei pazienti con AIGs era di 4,01 l e nei pazienti con AIGp era di 4,08 l.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

La clearance dipende dalla concentrazione e si compone di una parte lineare e di una non lineare. Alle concentrazioni >50 µg/ml la clearance non lineare è satura, e la clearance viene determinata principalmente dalla clearance lineare. La clearance lineare stimata in pazienti adulti affetti da AR era di 12,5 ml/h, nei pazienti pediatrici con AIGs e AIGp era rispettivamente di 5,7 ml/h e 5,8 ml/h.

A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche t_½ di tocilizumab dipende dalla concentrazione e può essere calcolato solo con una determinata concentrazione nel siero.

L'apparente t_½ di tocilizumab somministrato per via e.v. è di 13 giorni nei pazienti adulti affetti da AR allo steady state per 8 mg/kg ogni 4 settimane.

Nei bambini con AIGp l'effettiva emivita di tocilizumab e.v. durante un intervallo di somministrazione allo steady state in entrambe le due classi di peso corporeo (8 mg/kg per un p.c. ≥30 kg e 10 mg/kg per un p.c. inferiore a 30 kg) perdura fino a 17 giorni, nei bambini con AIGs fino a 23 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Disturbi della funzionalità renale

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione la maggior parte dei pazienti negli studi sull'AR aveva funzionalità renale normale o lievemente compromessa. Lievi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault) non hanno avuto alcuna ripercussione sulla farmacocinetica di tocilizumab.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati.

Bambini e adolescenti con AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione di una banca dati contenente i dati di 140 pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica, trattati o ogni 2 settimane con 8 mg/kg e.v. (pazienti con p.c. ≥30 kg), o ogni 2 settimane con 12 mg/kg e.v. (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg), oppure per via sottocutanea.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici pronosticati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione della dose e.v. nella AIGs

* τ = 2 settimane se somministrazione con regime e.v.

Con il trattamento e.v. sia con 12 mg/kg sia con 8 mg/kg q2w circa il 90% dello steady state è stato raggiunto alla settimana 8.

Gli endpoint primari della farmacocinetica (C_max, C_min e AUC_{2 settimane}), in riferimento a TCZ allo steady state in questo studio si collocavano nell'ambito dei valori che nello studio WA18221 condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni, con peso corporeo <30 kg, sono stati misurati in trattamento con lo stesso regime posologico del tocilizumab (12 mg/kg e.v. ogni 2 settimane).

Bambini e adolescenti con AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con AIGp è stata caratterizzata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione che comprendeva 237 pazienti, trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. ≥30 kg) o con 10 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg) o per via sottocutanea.

Tabella 4: Parametri farmacocinetici precalcolati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione e.v. nella AIGp

* τ = 4 settimane se somministrazione con schema posologico e.v.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità per somministrazioni ripetute e sulla genotossicità, i dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'essere umano.

Cancerogenicità/tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla cancerogenicità e sulla fertilità non sono stati effettuati con tocilizumab, poiché non esistono modelli adatti per anticorpi che non presentano reattività ai recettori IL-6 di roditori.

I dati preclinici disponibili hanno evidenziato la partecipazione della IL-6 alla progressione maligna e alla resistenza all'apoptosi di vari tipi tumorali e hanno indicato che nella terapia con tocilizumab non può essere completamente escluso un rischio rilevante di iniziazione tumorale o di crescita tumorale. In uno studio semestrale sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus come anche in topi IL-6 knock-out non sono state osservate lesioni proliferative.

I dati preclinici disponibili non lasciano presumere un'influenza della terapia con tocilizumab sulla fertilità. In uno studio sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus non è stata osservata alcuna influenza sull'attività endocrina o su organi del sistema riproduttivo. Nei topi che non esprimono IL-6 l'efficienza riproduttiva non è stata compromessa.

Somministrando tocilizumab a scimmie Rhesus durante le prime fasi della gravidanza, non è stata riscontrata nessuna azione dannosa diretta o indiretta sulla gravidanza né sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, in caso di concentrazioni sistemiche elevate (oltre 100 volte le concentrazioni nell'uomo) con una somministrazione cumulativa di 50 mg/kg di peso corporeo, al confronto con placebo o con dosaggi inferiori è stato osservato un lieve aumento degli aborti/dei casi di decesso embriofetale. Anche se l'IL-6 non sembra svolgere un ruolo critico nella crescita fetale o nel controllo immunologico dell'interfaccia tra madre e feto, non si può escludere un'interazione con tocilizumab.

Nei topi che allattano, dopo un trattamento e.v. una volta sola con un anticorpo surrogato murino di tocilizumab è stata riscontrata una secrezione nel latte materno.

Il trattamento di topi giovani con un analogo murino non ha determinato tossicità, in particolare nessuna compromissione della crescita scheletrica, né della funzione immunitaria né della maturazione sessuale.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Non sono stati effettuati studi preclinici con l'associazione tocilizumab/metotrexato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tocilizumab Spirig HC non deve essere miscelato con altri medicamenti, salvo con la soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% menzionata nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione per infusione preparata di tocilizumab in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 30 °C e per un massimo di 4 giorni in frigorifero a una temperatura di 2-8 °C.

Poiché la soluzione per infusione diluita non contiene conservanti, per motivi microbiologici è consigliabile usare immediatamente la soluzione per infusione pronta all'uso. Se ciò non fosse possibile, i termini di utilizzo e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, salvo se la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere esaminati visivamente per verificare che non contengano particelle e non abbiano una colorazione anomala. Possono essere diluite soltanto le soluzioni limpide od opalescenti, da incolori a giallo paglierino, prive di particelle visibili. Utilizzare aghi e siringhe sterili per la preparazione di Tocilizumab Spirig HC.

AR

Prelevi da una sacca infusionale da 100 ml in condizioni di asepsi un volume di soluzione sterile apirogena di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili equivalente al volume di concentrato di tocilizumab necessario per la dose del paziente. Prelevi dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato di tocilizumab (0,4 ml/kg) e la inietti nella sacca infusionale da 100 ml. Otterrà così il volume finale di 100 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.

Impiego nella popolazione pediatrica

Pazienti con AIG e AIGp con peso corporeo ≥30 kg

Prelevi da una sacca infusionale da 100 ml in condizioni di asepsi un volume di soluzione sterile apirogena di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili equivalente al volume di concentrato di tocilizumab necessario per la dose del paziente. Prelevi dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato di tocilizumab (0,4 ml/kg) e la inietti nella sacca infusionale da 100 ml. Otterrà così il volume finale di 100 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti con AIGs e peso corporeo <30 kg

Prelevi da una sacca infusionale da 50 ml in condizioni di asepsi un volume di soluzione sterile apirogena di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili equivalente al volume di concentrato di tocilizumab necessario per la dose del paziente. Prelevi dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato di tocilizumab (0,6 ml/kg) e la inietti nella sacca infusionale da 50 ml. Otterrà così il volume finale di 50 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.

Pazienti con AIGp e peso corporeo <30 kg

Prelevi da una sacca infusionale da 50 ml in condizioni di asepsi un volume di soluzione sterile apirogena di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili equivalente al volume di concentrato di tocilizumab necessario per la dose del paziente. Prelevi dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato di tocilizumab (0,5 ml/kg) e la inietti nella sacca infusionale da 50 ml. Otterrà così il volume finale di 50 ml. Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.

Tocilizumab è monouso.

Il medicamento inutilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni locali vigenti.

Numero dell'omologazione

69925 (Swissmedic).

Confezioni

Concentrato per soluzione per infusione

Flaconcini con concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione:

4 ml di concentrato (20 mg/ml) con 80 mg: 1 e 4 [A]

10 ml di concentrato (20 mg/ml) con 200 mg: 1 e 4 [A]

20 ml di concentrato (20 mg/ml) con 400 mg: 1 e 4 [A]

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2025