Rimstar^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Rifampicinum, isoniazidum, pyrazinamidum, ethambutoli hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo

Maydis amylum, amylum pregelificatum, natrii laurilsulfas*, cellulosum microcristallinum, povidonum, crospovidonum, magnesii stearas, talcum.

Film di rivestimento

Hypromellosum, copovidonum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 6000.

*1 compressa rivestita con film contiene 0,08 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene: rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, pirazinamide 400 mg ed etambutolo cloridrato 275 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della tubercolosi negli adulti e nei bambini a partire dagli 8 anni di età in accordo con le linee guida dell'OMS e della Lega polmonare Svizzera.

Nota: prima di iniziare il trattamento, verificare l'applicabilità del preparato rispetto all'ultima versione delle linee guida,

disponibile, ad esempio, su Internet alla pagina http://www.tbinfo.ch/de/publikationen/handbuch-tuberkulose.html oppure http://www.tbinfo.ch (Pubblicazioni → Manuale della tubercolosi) raccomandazione congiunta della Lega polmonare Svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica oppure http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS) oppure http://www.stoptb.org/resources/publications/

Posologia/Impiego

Rimstar deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto.

Adulti e bambini a partire dagli 8 anni di età

Rimstar compresse rivestite con film è indicato, in funzione del tipo e del rapporto di miscelazione dei quattro principi attivi che lo compongono, in accordo con le raccomandazione della Lega polmonare Svizzera e dell'OMS, nella fase iniziale intensiva del trattamento della tubercolosi negli adulti e nei bambini a partire dagli 8 anni di età. Rimstar è un prodotto costituito da una combinazione a dosi fisse, che deve essere utilizzato solo quando il rapporto fisso di rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, pirazinamide 400 mg ed etambutolo cloridrato 275 mg consente il trattamento di un singolo paziente in linea con le raccomandazioni ufficiali e con la pratica clinica.

Di seguito viene indicato solo il dosaggio standard per casi non complicati, in presenza di fattori complicanti (ad esempio, interessamento del sistema nervoso centrale, tubercolosi disseminata, trattamento ripetuto, insufficienza epatica e/o renale) attenersi sempre alle informazioni più dettagliate contenute nelle linee guida.

Dosaggio standard per casi non complicati

Rimstar compresse rivestite con film si somministra per via orale. Le compresse rivestite con film devono essere assunte come dose singola, a digiuno almeno 1 ora prima dei pasti per garantire un'elevata concentrazione sierica di picco.

Durante la fase iniziale intensiva di 2 mesi, il medicamento deve essere somministrato sulla base di uno schema di dosaggio giornaliero regolare. Se indicato, è possibile somministrare anche altri antitubercolari, come la streptomicina.

Schema posologico complessivo

Dose giornaliera

* Rimstar non è indicato per pazienti di peso corporeo inferiore a 30 kg.

** In genere, la maggior parte dei pazienti trattati con un prodotto di combinazione a dosi fisse sotto forma di compresse rivestite con film a base di rifampicina assume 3 o 4 compresse rivestite con film al giorno. Solo una piccola parte dei pazienti adulti affetti da tubercolosi rientra nella categoria con peso corporeo superiore ai 70 kg. Ciò potrebbe rendere necessario superare la dose giornaliera massima per rifampicina e isoniazide, vale a dire 600 mg e 300 mg, rispettivamente. Tuttavia, continua a essere ancora rispettato il limite posologico di 12 mg/kg di rifampicina e di 6 mg/kg di isoniazide. L'esperienza con dosi totali più elevate è limitata, quindi se appare necessario superare la dose giornaliera massima, i pazienti devono essere monitorati con particolare attenzione.

La strategia DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, ossia la somministrazione di agenti antitubercolari sotto osservazione diretta) deve essere considerata per tutti i pazienti, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini

Rimstar non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 8 anni o con peso corporeo inferiore a 30 kg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Pazienti anziani

In generale non è necessario un aggiustamento posologico, purché la funzionalità epatica e/o renale siano normali. Può essere necessaria un'integrazione con pirodixina (vitamina B).

Insufficienza epatica

Rimstar deve essere usato con cautela e sotto stretto controllo medico. Rimstar è controindicato in pazienti con anamnesi di epatite o in pazienti con patologie epatiche acute.

Insufficienza renale

Rimstar deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min). Rimstar è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Avvertenza

Ripresa della terapia dopo interruzione

Se il trattamento viene interrotto temporaneamente per qualsiasi motivo, inclusa la mancata compliance, quando viene ripreso i quattro componenti rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato devono essere somministrati separatamente, poiché la rifampicina deve essere reintrodotta a un dosaggio più basso da aumentare gradualmente (cfr. «Effetti indesiderati della rifampicina»). La dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta entro 3-4 giorni. Durante questo periodo la funzionalità renale del paziente deve essere attentamente monitorata. Isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato devono essere somministrati in dose standard fin dal primo giorno.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alle rifamicine (ad esempio, rifampicina), a isoniazide, pirazinamide, etambutolo cloridrato o a una delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione, come pure anamnesi di epatite indotta da medicamento, patologie epatiche acute di qualsiasi origine, itterizia, neurite periferica, gotta, porfiria, patologie dell'occhio in atto e danno al nervo ottico.

Rimstar non deve essere usato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Terapia concomitante con voriconazolo, inibitori della proteasi (incluso ritonavir a basso dosaggio), alotano.

Uno studio sperimentale ha dimostrato che il trattamento concomitante con i tre principi attivi rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatotossico. Pertanto, anche Rimstar non deve mai essere usato insieme a saquinavir/ritonavir.

Praziquantel (forte riduzione della concentrazione plasmatica di praziquantel).

Quando è noto il fenotipo di acetilazione, i pazienti con capacità di acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta devono assumere i quattro principi attivi separatamente al fine di facilitare l'aggiustamento della dose di isoniazide.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti denutriti, può essere indicata l'integrazione di vitamina B6, poiché l'isoniazide in dosi elevate può indurre una carenza di vitamina B6. La vitamina B6 può essere somministrata anche in adolescenti e in pazienti con tendenza allo sviluppo di neuropatie (ad esempio, diabete).

In singoli casi, può insorgere iperbilirubinemia per via della concomitante escrezione biliare di bilirubina dovuta alla rifampicina (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Interruzione immediata della terapia

Rimstar deve essere sospeso immediatamente se si verificano reazioni di ipersensibilità acuta grave, quali, ad esempio, trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi di tipo asmatico, shock o insufficienza nella funzionalità renale (si tratta di effetti indesiderati che la rifampicina può provocare in casi eccezionali). I pazienti che sviluppano tali complicazioni non devono essere mai più trattati con rifampicina.

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

In associazione all'etambutolo e all'isoniazide sono state riportate gravi reazioni cutanee indotte da farmaci (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di gravi reazioni cutanee al momento della prescrizione e attentamente monitorati. Se si verificano segni e sintomi che suggeriscono queste reazioni, il trattamento con Rimstar deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente sviluppa una reazione grave come SJS, TEN, DRESS o PEAG a seguito dell'uso di etambutolo e/o di isoniazide, il trattamento con etambutolo e isoniazide non deve essere ripreso in quel paziente in nessun momento.

Nei bambini, la comparsa di un'eruzione cutanea può essere confusa con l'infezione sottostante o con un processo infettivo alternativo e i medici devono considerare la possibilità di una reazione all'etambutolo e/o all'isoniazide nei bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante il trattamento con etambutolo.

Effetto paradosso

Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi, Rimstar può scatenare un effetto paradosso con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato rilevato un aggravamento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane fino a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento antitubercolare.

La ragione di quest'effetto paradosso non è ancora chiara. Tuttavia, è possibile che alla base vi sia una risposta immunitaria eccessiva. In caso di sospetto effetto paradosso, è necessario iniziare un trattamento sintomatico per sopprimere la risposta immunitaria eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare la terapia di combinazione prevista. I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico curante se i sintomi peggiorano. I sintomi che si manifestano dipendono in genere dal tessuto interessato. I possibili sintomi generali sono tosse, piressia, stanchezza, dispnea, cefalea, perdita di appetito, perdita di peso o astenia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Occhi

Poiché l'etambutolo cloridrato può provocare effetti collaterali a carico degli occhi, è necessario sottoporre periodicamente i pazienti a visita oculistica.

Etambutolo cloridrato può causare una riduzione della vista che può manifestarsi sotto forma di neurite retrobulbare. Quest'effetto può dipendere dalla dose e dalla durata del trattamento e in genere è reversibile se la terapia viene interrotta immediatamente al suo manifestarsi. Tuttavia, sono stati segnalati casi di cecità irreversibile.

Una visita approfondita deve comprendere l'oftalmoscopia, la perimetria e, poiché l'effetto dell'etambutolo cloridrato si evidenzia spesso per la prima volta con un deficit nella percezione del rosso e del verde, un test per la visione dei colori. Nei pazienti con patologie oculari sottostanti, tra cui, ad esempio, cataratta, infezioni oculari ricorrenti, neurite ottica e retinopatia diabetica, è difficile stabilire la causa della variazione del disturbo della vista. È quindi importante tenere presente che questo cambiamento può essere correlato a malattie sottostanti. In questi pazienti, il beneficio atteso dalla terapia con Rimstar deve essere attentamente valutato rispetto alla possibile compromissione della vista.

L'acuità visiva, il campo visivo e la percezione dei colori devono essere esaminati prima dell'inizio della terapia e periodicamente a intervalli di 4 settimane durante la sua effettuazione. Nei pazienti che durante la terapia sviluppano un disturbo della vista, sintomi soggettivi possono precedere l'accertamento di questo disturbo o manifestarsi contemporaneamente a esso. Ogni volta che si nota un cambiamento nell'acuità visiva, tutti i pazienti devono consultare direttamente il medico e devono rispondere periodicamente a domande sulla visione annebbiata e su altri sintomi soggettivi a carico degli occhi.

La variazione dell'acuità visiva può essere unilaterale o bilaterale. Gli occhi devono essere esaminati separatamente e anche contemporaneamente. Se una visita accurata conferma l'entità dell'alterazione della vista e non si riscontrano altre cause, il trattamento con Rimstar deve essere interrotto. Quindi il paziente deve essere sottoposto a controlli frequenti. La crescente diminuzione dell'acuità visiva, del campo visivo e della percezione dei colori durante la terapia deve essere attribuita all'assunzione di Rimstar.

Sono disponibili solo evidenze limitante nei bambini al di sotto di 13 anni. Soprattutto nei bambini piccoli, per i quali è difficile effettuare controlli oculistici oggettivi, si deve assicurare che questi siano condotti periodicamente.

Nei pazienti con insufficienza renale la visita oculistica deve essere effettuata settimanalmente. La dose deve essere ridotta in funzione dell'entità della compromissione della funzionalità renale.

I pazienti devono essere avvertiti di non interrompere la terapia per prevenire reazioni immunologiche o altri effetti indesiderati che potrebbero comparire con un trattamento intermittente (meno di 2-3 dosi a settimana) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interruzione della terapia

Poiché la ripresa della terapia dopo un'interruzione o un'assunzione irregolare di Rimstar può causare gravi effetti indesiderati dovuti al componente rifampicina, tale situazione deve essere evitata, nei limiti del possibile. Se un'interruzione è inevitabile, al momento della ripresa i componenti rifampicina, pirazinamide, etambutolo cloridrato e isoniazide devono essere somministrati separatamente, poiché la rifampicina deve essere reintrodotta gradualmente sotto attento monitoraggio. La dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta il 3-4 giorno.

La comparsa di diarrea durante o dopo il trattamento con Rimstar, soprattutto se grave, persistente e/o con tracce di sangue, può essere un sintomo di un'infezione da Clostridium difficile, la cui forma più grave è rappresentata dalla colite pseudomembranosa. In questo caso, i medicamenti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Urina, sudore, espettorato, liquido lacrimale e quindi anche le lenti a contatto morbide (del tipo permanente) possono assumere una colorazione rossastra.

Sangue

L'emocromo deve essere controllato nel corso di un trattamento prolungato e in pazienti con disturbi epatici. La rifampicina deve essere interrotta definitivamente se si rilevano trombocitopenia o porpora.

Esami di laboratorio

All'inizio del trattamento e successivamente a intervalli periodici, si devono controllare valori di enzimi epatici, emocromo, conta delle piastrine, bilirubina e creatinina sierica. L'insorgenza della trombocitopenia (con o senza porpora) è reversibile se la terapia viene interrotta immediatamente dopo la comparsa della porpora. Diversamente, si devono prevedere emorragie cerebrali con decorso potenzialmente fatale. Poiché la pirazinamide ha un effetto indesiderato sulla coagulazione del sangue, Rimstar deve essere usato con cautela nei pazienti con emottisi.

Il metabolismo dei substrati endogeni, inclusi ormoni surrenalici, tirossina e vitamina D, può essere potenziato dalle proprietà di induzione enzimatica della rifampicina.

Epilessia

I pazienti affetti da disturbi convulsivi devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante il trattamento con Rimstar per via degli effetti neurotossici dell'isoniazide.

Gotta

Pirazinamide e anche etambutolo cloridrato devono essere usati con cautela nei pazienti con iperuricemia o gotta preesistente. Se compare iperuricemia in associazione ad artrite gottosa acuta, il paziente deve passare a un regime che non includa pirazinamide ed etambutolo cloridrato.

Diabete mellito

È stata segnalata una maggiore difficoltà nel controllo del diabete mellito quando ai pazienti diabetici è stata somministrata pirazinamide o isoniazide.

Funzionalità renale compromessa

Nell'insufficienza renale, l'escrezione di isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato può essere rallentata. Rimstar deve essere usato con cautela nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-60 ml/min).

Porfiria

La rifampicina non deve essere utilizzata nei pazienti affetti da porfiria a causa della sua attività di induzione enzimatica, poiché l'attivazione della sintesi dell'acido delta-amminolevulinico può portare a porfiria acuta (cfr. «Controindicazioni»).

Neuropatia

La piridossina può essere utile per prevenire la neurite periferica causata dall'isoniazide. I pazienti con neurite periferica o ottica devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza. È necessario prevedere visite neurologiche regolari con particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di abuso di alcool. I pazienti anziani, i pazienti malnutriti, i pazienti con infezione da HIV, le donne in gravidanza o che allattano, i pazienti con insufficienza nella funzionalità renale e i diabetici devono essere trattati con piridossina per prevenire l'insorgenza di una neuropatia periferica. La piridossina deve essere somministrata dall'inizio del trattamento in dosi da 10 mg al giorno.

Interazioni

Si deve evitare di somministrare Rimstar insieme ai seguenti medicamenti: calcio-antagonisti, antimicotici azolici (tranne fluconazolo; la somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata), delavirdina, triazolam, midazolam, atovaquone, nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali, ritonavir (se somministrato a basse dosi come booster, può verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica).

Warfarin: in caso di somministrazione concomitante di warfarin e Rimstar, il valore di INR deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza durante il trattamento con Rimstar e nelle 2-3 settimane successive. La dose di warfarin deve essere regolata di conseguenza. Dopo il trattamento con Rimstar sussiste il rischio di gravi emorragie qualora la dose di warfarin non venga regolata opportunamente (cfr. «Interazioni»).

La rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati contemporaneamente, con conseguenti concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e inefficacia. I medicamenti eliminati attraverso il metabolismo possono essere somministrati insieme a Rimstar solo se è possibile monitorare la concentrazione plasmatica o la risposta clinica/effetti indesiderati e regolare adeguatamente il dosaggio (cfr. «Interazioni»).

La rifampicina può quindi anche aumentare il metabolismo di sostanze endogene, tra cui, ad esempio, ormoni surrenalici, ormoni tiroidei e vitamina D.

Contraccezione

Devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali supplementari per prevenire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina (cfr. «Interazioni»).

Alcool

I pazienti in trattamento con Rimstar devono evitare il consumo di alcool.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Uno studio sperimentale ha dimostrato che il trattamento concomitante con i tre principi attivi rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatotossico. Pertanto, anche Rimstar non deve mai essere usato insieme a saquinavir/ritonavir.

Effetto di altri medicamenti su Rimstar

Gli antiacidi riducono la biodisponibilità di rifampicina, isoniazide ed etambutolo cloridrato. Per evitare quest'interazione, Rimstar deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi.

I corticosteroidi aumentano il metabolismo e la clearance renale di isoniazide, determinando in tal modo una riduzione dei livelli plasmatici.

L'idrossido di alluminio riduce l'assorbimento di etambutolo cloridrato; pertanto, Rimstar deve essere assunto almeno 1 ora prima di un preparato per l'iperacidità gastrica.

A causa dell'effetto neurotossico di etambutolo cloridrato, si deve evitare la somministrazione concomitante con altri medicamenti neurotossici (ad esempio, disulfiram).

Oppiacei, anticolinergici e ketoconazolo possono ridurre l'assorbimento della rifampicina.

Effetto di Rimstar su altri medicamenti

La rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 (in particolare delle due sottofamiglie CYP3A e CYP2C) e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati contemporaneamente, con conseguenti concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e inefficacia. Isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicamenti, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica. Inoltre, alcuni medicamenti, tra cui, ad esempio, fenitoina, warfarin e teofillina, sono influenzati in direzione opposta da rifampicina e isoniazide. L'effetto benefico non è prevedibile e può variare nel tempo. I medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP450 possono essere somministrati insieme a Rimstar soltanto se vi è la possibilità di controllarne la concentrazione plasmatica e/o la risposta clinica/gli effetti indesiderati e di regolarne conseguentemente la dose. Il monitoraggio deve essere frequente durante la terapia con Rimstar e proseguire inoltre per 2-3 settimane dopo la sua interruzione. Gli effetti dell'induzione enzimatica di rifampicina si attenuano gradualmente nell'arco di 2 o più settimane dopo l'interruzione del trattamento con rifampicina, un fattore di cui si deve tenere conto se si aumenta la dose di altri medicamenti durante il trattamento con Rimstar.

Di conseguenza, l'efficacia dei seguenti medicamenti, se assunti in concomitanza, sarà compromessa: anticonvulsivanti (ad esempio, fenitoina), antiaritmici (ad esempio, disopiramide, messiletina, chinidina, propafenone, tocainide), antiestrogeni (ad esempio, tamoxifene, toremifene), antipsicotici (ad esempio, aloperidolo, clozapina, aripiprazolo), anticoagulanti orali, antimicotici (ad esempio, fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, caspofungina, terbinafina), barbiturici, betabloccanti (ad esempio, propranololo, carvedilolo), calcio-antagonisti (ad esempio, diltiazem, nifedipina, verapamil), diuretici (ad esempio, eplerenone), cloramfenicolo, claritromicina, doxiciclina, dapsone, fluorochinoloni, telitromicina, corticosteroidi (morbo di Addison), glicosidi cardiaci, losartan, clofibrato, contraccettivi ormonali sistemici, estrogeni, gestrinone, benzodiazepine (ad esempio, diazepam e sostanze correlate alle benzodiazepine come zopiclon e zolpidem), antidiabetici orali, cimetidina, levotiroxina, analgesici narcotici, metadone, morfina, etoricoxib, progestinici, chinino, ciclosporina, immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, tacrolimus, leflunomide), irinotecano, praziquantele, antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 (ad esempio, ondansetron), statine metabolizzate dal sistema del CYP (ad esempio, simvastatina, fluvastatina), riluzolo, tiazolidinedioni (ad esempio, rosiglitazone), teofillina, antidepressivi triciclici (ad esempio, amitriptilina, nortriptilina), virostatici (ad esempio, zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz, nevirapina).

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti con Rimstar è controindicata: voriconazolo, inibitori della proteasi (compreso ritonavir a basso dosaggio), alotano (per via della maggiore epatotossicità); se possibile, devono essere evitati: calcio-antagonisti, antimicotici azolici (tranne fluconazolo), delavirdina, triazolam, midazolam, atovaquone, nevirapina, simvastatina, cloramfenicolo.

Altre interazioni: enalapril (ridotta concentrazione plasmatica di enalaprilato), interazione reciproca: diminuzione della concentrazione plasmatica di atovaquone e aumento di quella di rifampicina, diminuzione della concentrazione plasmatica di ketoconazolo e rifampicina, possibile diminuzione della concentrazione plasmatica di acido micofenolico MPA.

La rifampicina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali e le pazienti trattate con Rimstar devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale supplementare.

La rifampicina aumenta l'AUC e diminuisce la clearance renale della fexofenadina attraverso varie vie di interazione.

I vaccini antitifici per via orale possono essere inattivati in caso di terapia antibiotica concomitante.

Studi preclinici hanno dimostrato che le sostanze appartenenti alla classe dei medicamenti anionici, tra cui rifampicina, impediscono l'assorbimento epatico dei mezzi di contrasto, riducendo in tal modo l'effetto di contrasto a livello epatico.

La rifampicina può ritardare l'escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante gli esami radiografici, che può peggiorare la visualizzazione della cistifellea. Questi esami devono quindi essere effettuati prima della somministrazione mattutina di rifampicina.

La rifampicina può interagire con i test utilizzati per misurare la concentrazione di acido folico o di vitamina B12 (cianocobalamina).

Rimstar e acido paraminosalicilico (P.A.S.) devono essere presi a distanza di almeno 4 ore l'uno dall'altro, diversamente non si raggiungeranno le normali concentrazioni di rifampicina nel sangue e si potrebbe verificare un aumento della concentrazione plasmatica e dell'emivita dell'INH.

Disturbi della coordinazione e disturbi psichici sono stati segnalati con somministrazione concomitante di isoniazide e disulfiram, forse causati da un aumentato metabolismo della dopamina. Pertanto, la somministrazione concomitante di queste sostanze deve essere evitata.

INH inibisce il metabolismo di fenitoina, carbamazepina, primidone e acido valproico, la cui dose deve essere eventualmente ridotta.

La co-somministrazione di INH con i seguenti principi attivi deve essere usata solo con cautela: stavudina, anestetici volatili alogenati, etosuccimide, ketoconazolo, benzodiazepine, paracetamolo, anticoagulanti orali cumarinici, levodopa.

Gli alimenti ad alto contenuto di tiramina o istamina devono essere evitati. I'isoniazide può inibire la monoammino ossidasi e la diammina ossidasi. L'ingestione di alimenti contenenti tiramina (ad esempio, formaggio, vino rosso) o istamina (ad esempio, tonno) può causare cefalea, palpitazioni, vampate di calore, ecc.

La pirazinamide può far aumentare i livelli sierici di acido urico e ridurre l'efficacia della terapia contro la gotta. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose dei seguenti medicamenti: probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo.

La pirazinamide potenzia l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici orali. Il diabete può diventare più difficile da controllare.

Gravidanza, allattamento

Effetti mutageni e teratogeni sono stati osservati in studi su animali con i singoli principi attivi di Rimstar. Non sono disponibili studi clinici controllati con la presente combinazione. L'etambutolo cloridrato è controindicato in gravidanza; pertanto, Rimstar non deve essere somministrato in gravidanza.

Rifampicina

Negli studi sugli animali sono state osservate malformazioni in ratti e topi. La rifampicina supera la barriera placentare ed è rilevabile nel sangue di cordone ombelicale. In alcuni studi clinici cui hanno partecipato oltre 300 donne esposte a rifampicina durante la gravidanza, non è stato confermato alcun aumento significativo del tasso di malformazioni fetali.

La somministrazione di rifampicina nelle ultime settimane di gravidanza può causare emorragie postnatali nella madre e nel neonato. Il trattamento con la vitamina K è necessario in relazione al parto.

Isoniazide

L'isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto. Non sono state osservate modificazioni cromosomiche nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide, mentre in relazione al trattamento in combinazione è stato rilevato un aumento della frequenza di aberrazioni cromosomiche.

Ciononostante, è stato riscontrato che isoniazide è associata a un rischio relativamente basso in gravidanza nell'uomo. È stato osservato che le malformazioni congenite non sono più comuni di quanto ci si aspetterebbe in una popolazione normale, ma non sono disponibili studi clinici controllati. Poiché isoniazide supera la barriera placentare e può causare effetti neurotossici nel feto, si raccomanda di somministrare piridossina alla madre durante la gravidanza.

Pirazinamide

Non sono stati condotti studi per verificare la tossicità per la riproduzione sugli animali. Non è stato studiato nemmeno se la pirazinamide possa causare danni al feto, se somministrata a donne in gravidanza.

Etambutolo cloridrato

L'etambutolo cloridrato ha mostrato malformazioni negli studi sugli animali.

L'etambutolo cloridrato supera la barriera placentare e può produrre nel feto concentrazioni plasmatiche pari a circa il 30% rispetto a quelle della madre.

È stato riportato che i figli di donne trattate con tubercolostatici contenenti etambutolo cloridrato sono nati con anomalie oculari. Etambutolo cloridrato è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato sono assorbiti nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui bambini allattati al seno con i singoli principi attivi, ma non sono disponibili studi sperimentali o clinici sulla loro combinazione, per cui il medicamento non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Tuttavia, in caso di assoluta necessità, l'allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Le dosi di isoniazide superiori a 10 mg/kg possono causare effetti avversi sul sistema nervoso, per esempio sotto forma di neuropatia periferica, compromettendo in tal modo la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Anche gli effetti avversi dell'etambutolo cloridrato, come, ad esempio, confusione, disorientamento, allucinazioni, vertigini, malessere e disturbi della vista (visione annebbiata, mancata percezione dei colori rosso-verde, perdita della vista) possono compromettere la capacità del paziente di condurre veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La frequenza è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1 000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Rifampicina

Effetti indesiderati della rifampicina che possono verificarsi durante la terapia giornaliera continua o intermittente.

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Per quanto concerne la rifampicina sono stati segnalati diversi casi di rapida crescita del carcinoma polmonare, ma non è stato possibile dimostrare un rapporto di causalità con il principio attivo.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia transitoria, eosinofilia. Trombocitopenia e porpora trombocitopenica si rilevano più frequentemente con una terapia intermittente che non con il trattamento giornaliero continuo, durante il quale cui si verificano solo in casi molto rari. Sono stati riferiti sporadici casi di agranulocitosi. Continuare il trattamento nonostante la comparsa di una porpora trombocitopenica può portare a gravi complicazioni (emorragia cerebrale, morte), emolisi, anemia emolitica acuta, coagulopatia intravascolare disseminata.

Sono stati riferiti rari casi di coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni, probabilmente di origine immunologica, che possono verificarsi principalmente con la terapia intermittente:

Molto comune: «sindrome influenzale» con episodi febbrili, brividi, cefalea.

Stordimento e dolore osseo: di solito si verifica tra il 3° e il 6° mese. La frequenza di questa sindrome varia, ma può interessare fino al 50% dei pazienti con somministrazione di 25 mg/kg o più di rifampicina una volta alla settimana.

Raro: anafilassi.

Altre reazioni di origine immunologica che possono verificarsi con la terapia intermittente sono: dispnea, affanno, ipotensione, shock, edema, anemia emolitica acuta e insufficienza renale acuta, di solito dovuta a necrosi tubulare o eventualmente corticale o a nefrite interstiziale acuta.

Patologie endocrine

Raro: disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); induzione di una crisi nei pazienti affetti da morbo di Addison (cfr. «Interazioni»), insufficienza surrenalica.

Possibile diminuzione dei livelli di calcio e fosfato, con conseguente aumento dell'escrezione di ormone paratiroideo.

Disturbi psichiatrici

Raro: confusione mentale, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stanchezza, sonnolenza, cefalea, stordimento, vertigini.

Raro: atassia.

Patologie dell'occhio

Comune: arrossamento degli occhi.

Raro: disturbi della vista, gravi segni e sintomi di infiammazione oculare come, ad esempio, congiuntivite essudativa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, shock, edema e vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea, affanno, cfr. anche «Disturbi del sistema immunitario».

Patologie gastrointestinali

Comune: anoressia, nausea, mal di pancia, sensazione di pienezza, meteorismo, vomito, diarrea.

Raro: comparsa isolata di gastrite erosiva e colite pseudomembranosa, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: innalzamento asintomatico degli enzimi epatici (fino al 15%).

Raro: epatite o itterizia, comprese reazioni epatiche potenzialmente letali come ad esempio, insufficienza epatica ed epatite fulminante acuta, in casi molto rari (<0.01%) con esito fatale; da considerare anche l'epatotossicità dei medicamenti associati a rifampicina, ad esempio, isoniazide o pirazinamide (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»), comparsa di porfiria.

Inizialmente si rilevano livelli sierici temporaneamente elevati di bilirubina e aumento dell'attività della sintasi dell'acido δ-amminolevulinico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rossore, vampate alla faccia, prurito con o senza esantema della cute, orticaria.

Raro: gravi reazioni cutanee come reazioni di ipersensibilità generalizzata, ad esempio eritema multiforme incl. sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell e reazioni pemfigoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare, miopatie.

Patologie renali e urinarie

Raro: innalzamento dei livelli ematici di azoto ureico (BUN), innalzamento dei livelli sierici di urea, emolisi, emoglobinuria, ematuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale, insufficienza nella funzionalità renale acuta, glomerulonefrite, necrosi tubulare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune/comune (la frequenza basata sulla letteratura pubblicata è compresa tra il 6 e il 30%): effetto paradosso indotto dal medicamento (sintomi recidivanti o nuovi, segni fisici o radiologici in un paziente che aveva evidenziato un miglioramento a seguito di un precedente trattamento antitubercolare appropriato; vale a dire, un effetto paradosso diagnosticato dopo che è stato possibile escludere come cause scarsa compliance, resistenza al medicamento, reazioni avverse correlate al trattamento antitubercolare e infezioni batteriche/micotiche secondarie) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: colorazione rossastra di fluidi corporei e secrezioni quali, ad esempio, urina, espettorato, liquido lacrimale, feci, saliva e sudore. Ciò può causare una colorazione permanente di lenti a contatto morbide.

Effetti indesiderati della rifampicina, che si verificano principalmente in corso di terapia intermittente o in occasione di una ripresa del trattamento dopo interruzione temporanea

Nei pazienti che non assumono rifampicina secondo un regime giornaliero o nei pazienti che riprendono il trattamento con rifampicina dopo un'interruzione temporanea, si può sviluppare una sindrome simil-influenzale, probabilmente di origine immunopatologica, caratterizzata da febbre, brividi e possibili cefalea, vertigini e dolore muscoloscheletrico. In rari casi, questa «sindrome simil-influenzale» può essere seguita da trombocitopenia, porpora, dispnea, attacchi di tipo asmatico, anemia emolitica, shock e insufficienza nella funzionalità renale acuta (di solito dovuta a necrosi tubolare o eventualmente corticale o nefrite interstiziale acuta). Tuttavia, queste gravi complicazioni possono verificarsi anche improvvisamente, senza una precedente «sindrome simil-influenzale», soprattutto se il trattamento viene ripreso dopo un'interruzione temporanea o se la rifampicina viene somministrata soltanto una volta alla settimana in dosi elevate (≥25 mg/kg) (cfr. sopra Disturbi del sistema immunitario).

Isoniazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia, anemia (emolitica sideroblastica), linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche e altre reazioni come esantema da medicamenti e febbre.

Raro: reazioni allergiche come sindrome reumatoide, segni e sintomi simili al lupus eritematoso, vasculite, reazioni anafilattiche, sindrome DRESS (rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici).

Patologie endocrine

Raro: ginecomastia.

Il diabete può diventare più difficile da controllare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: pellagra, iperglicemia e acidosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi.

Patologie del sistema nervoso

La frequenza delle patologie del sistema nervoso è fortemente influenzata dai seguenti fattori: dose, assunzione di isoniazide senza integrazione di vitamina B6, denutrizione, abuso di alcool, acetilazione lenta e diabete (ad esempio, polineurite molto comune (circa 20%)).

Comune: neuropatia periferica, solitamente preceduta da parestesie a piedi e mani.

Raro: polineurite, parestesie, debolezza muscolare, perdita dei riflessi tendinei, crampi, vertigini, stordimento, cefalea, encefalopatia tossica, convulsioni, neurite e atrofia del nervo ottico e disturbi della memoria.

Dosi elevate possono aumentare la frequenza delle crisi epilettiche.

Patologie dell'occhio

Raro: danni al nervo ottico.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, fastidio all'addome superiore, bocca secca, bruciore di stomaco.

Molto raro:pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: innalzamento dei valori epatici (circa 10-20%), transitorio innalzamento dei valori epatici (circa 10-20%) entro i primi mesi di trattamento con un ritorno ai valori normali nonostante un ulteriore trattamento continuo.

Comune: disfunzione epatica (di solito innalzamento lieve e transitorio dei livelli delle transaminasi nel siero). I sintomi prodromici più comuni sono anoressia, nausea, vomito, stanchezza, malessere e debolezza. La frequenza del danno epatico progressivo aumenta con l'età. È raro negli individui di età inferiore a 20 anni, ma raggiunge una frequenza fino al 3% negli individui di oltre 50 anni.

Comune: epatite (il rischio aumenta con l'età e il consumo di alcool)

Non comune: itterizia.

Raro: epatite grave, a volte letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: vampate alla faccia, prurito, esantema della cute, arrossamento degli occhi, acne.

Non comune: orticaria.

Raro: dermatite esfoliativa, reazioni enfisioidi, eritema multiforme tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigoide.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: sindrome simil-lupoide.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi dello svuotamento vescicale.

Pirazinamide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, anemia sideroblastica, effetti negativi sulla coagulazione del sangue, splenomegalia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche e di altro tipo, come lieve artralgia e mialgia.

Raro: reazioni allergiche e di altro tipo, come esantema della cute, fotosensibilità, orticaria, prurito, piressia, acne e porfiria.

Molto raro: angioedema.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, anoressia, mal di pancia.

Raro: esacerbazione di ulcere peptiche.

Patologie epatobiliari

Comune: moderati e transitori innalzamenti dei livelli sierici delle transaminasi nella fase iniziale del trattamento.

Raro: grave epatotossicità apparentemente dose-dipendente; epatomegalia, itterizia e atrofia gialla acuta con esito fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: rossore (circa il 30%).

Non comune: prurito, pellagra.

Cfr. anche Disturbi del sistema immunitario

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: lieve artralgia (40%) e mialgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: iperuricemia (spesso asintomatica), gotta che richiede un trattamento.

Raro: nefrite interstiziale, disuria.

Etambutolo cloridrato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità (esantema della cute, piressia, dolore articolare), reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigini, disorientamento, confusione, allucinazioni, cefalea, malessere generale.

Raro: neurite periferica (intorpidimento, formicolio, bruciore o debolezza a mani o piedi).

Patologie dell'occhio

Raro: neurite ottica retrobulbare dose-dipendente (visione annebbiata, dolore oculare, mancata percezione dei colori rosso-verde, perdita della vista), perdita del campo visivo, scotoma, anomalia oculare congenita, cecità.

Patologie gastrointestinali

Non comune: dolore addominale, perdita di appetito, nausea e vomito, anoressia.

Patologie epatobiliari

Non comune: innalzamento dei livelli di aspartato aminotransferasi e di alanina aminotransferasi, epatotossicità, inclusi casi molto rari con esito fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Frequenza non nota: Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie

Non comune: iperuricemia, che può portare ad artrite gottosa acuta (brividi, articolazioni dolorose e gonfie, soprattutto a livello di alluce, caviglia o ginocchio; la pelle sopra l'articolazione è tesa e calda).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Rifampicina

Tossicità: la somministrazione di 100 mg/kg nei bambini (1-4 anni) ha indotto sintomi cutanei tipici. La somministrazione negli adulti di 15 g ha indotto un'intossicazione letale, quella di 12 g un'intossicazione moderata.

Segni e sintomi: poco dopo l'assunzione si manifestano disturbi gastrointestinali (nausea, vomito), dolorei addominale, cefalea, sudorazione, dispnea, insufficienza nella funzionalità renale, disturbi epatici, prurito generalizzato, crisi convulsive, letargia crescente e disturbi dello stato di coscienza; la perdita di coscienza è possibile in caso di grave affezione epatica. È possibile un innalzamento temporaneo dei livelli degli enzimi epatici e di bilirubina.

Può manifestarsi colorazione rosso-arancio di pelle, urina, sudore, saliva, liquido lacrimale e feci, la cui intensità dipende dalla quantità assunta.

Nei bambini è stato osservato un edema facciale e periorbitale. Possibile edema polmonare.

Sono stati riferiti alcuni casi mortali di ipotensione, tachicardia sinusale, aritmie ventricolari, convulsioni e arresto cardiaco.

Sintomi gravi di posologia eccessiva possono causare ingrossamento del fegato poche ore dopo l'assunzione, eventualmente associato a sensibilità alla pressione; l'itterizia può svilupparsi molto rapidamente.

Il decorso può essere aggravato da un preesistente danno epatico. Le altre funzioni corporee rimangono generalmente invariate.

In caso di sintomi gravi di posologia eccessiva, i livelli di bilirubina possono aumentare molto rapidamente. I livelli degli enzimi epatici possono essere influenzati, soprattutto in presenza di un pregresso disturbo epatico.

Un effetto diretto sul sistema ematopoietico, sulle concentrazioni degli elettroliti o sull'equilibrio acido-base è improbabile.

Trattamento: effettuare al più presto una lavanda gastrica (purché il paziente non abbia crisi convulsive); istituire misure di supporto come mantenimento della pervietà delle vie aeree, somministrazione ripetuta di carbone attivo, antiemetici, emodialisi in casi refrattari, se non disponibile dialisi peritoneale insieme a diuresi forzata e trattamento sintomatico. La dialisi può essere necessaria in caso di insufficienza nella funzionalità renale.

Isoniazide

Tossicità: la tossicità è potenziata dall'alcool. La dose letale è di 80-150 mg/kg di peso corporeo. La somministrazione di 5 g in pazienti di 15 anni ha provocato un'intossicazione letale. La somministrazione di 900 mg in bambini di 8 anni ha provocato intossicazione moderata. La somministrazione di 2-3 g in bambini di 3 anni ha provocato intossicazione grave. La somministrazione di 3 g in adolescenti di 15 anni e di 5-7,5 g negli adulti ha provocato intossicazione estremamente grave.

Sintomi: i sintomi di posologia eccessiva da isoniazide si manifestano da 30 minuti a 3 ore dopo l'assunzione. I sintomi tipici sono crisi convulsive, acidosi metabolica e acetonuria. Altri sintomi includono: mioclono periorbitale, vertigini, tinnito, tremore, iperreflessia, parestesie, eloquio rallentato, visione annebbiata e allucinazioni, alterazione dello stato di coscienza. Depressione respiratoria, apnea. Tachicardia, aritmie cardiache, ipotensione. Nausea, vomito. Piressia, rabdomiolosi, CID, iperglicemia, iperkaliemia. Disturbi epatici.

In caso di sintomi gravi di posologia eccessiva, si devono prevedere difficoltà respiratorie e depressione del SNC, che evolve rapidamente dallo stupore al coma profondo, associata a gravi convulsioni non trattabili.

Trattamento: se consentito, lavanda gastrica (purché il paziente non soffra di crisi convulsive), somministrazione di carbone attivo. Prelievo di campioni di sangue per la misurazione immediata dei valori di emogasanalisi, elettroliti, BUN, glicemia, ecc. In presenza di crisi convulsive e acidosi metabolica, somministrare piridossina alla dose di 1 g per g di isoniazide. In presenza di crisi convulsive e di dosaggio sconosciuto, somministrare 5 g di piridossina per via endovenosa. In assenza di crisi convulsive, somministrare a scopo profilattico 2-3 g di piridossina per via endovenosa. Si raccomanda di diluire la piridossina per ridurre l'irritazione vascolare e di somministrarla per 30 minuti tramite pompa per infusione o pompa a siringa. Ripetere la dose, se necessario. Diazepam potenzia l'effetto della piridossina. Qualora la piridossina non sia disponibile, si può tentare il trattamento delle crisi convulsive con la somministrazione di una dose elevata di diazepam. Terapia respiratoria in casi gravi. Correzione dell'acidosi metabolica e dello squilibrio elettrolitico. Garantire una buona diuresi. Emodialisi o emoperfusione in caso di intossicazione estremamente grave. Trattamento sintomatico.

Pirazinamide

Finora non sono noti casi di avvelenamento da pirazinamide. In caso di sintomi di posologia eccessiva, potrebbero riscontrarsi valori anormali ai test di funzionalità epatica, epatotossicità e iperuricemia, come anche manifestazioni a livello del SNC che possono essere trattate con barbiturici a breve durata d'azione.

Misure: in caso di emergenza, sono indicate tutte le misure mediche intensive, compresa la lavanda gastrica.

Etambutolo cloridrato

Perdita di appetito, disturbi gastrointestinali, piressia, cefalea, vertigini, confusione, allucinazioni.

Concentrazioni plasmatiche elevate di etambutolo cloridrato possono essere ridotte con l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

Non esiste un antidoto specifico. Se i sintomi di posologia eccessiva vengono rilevati entro 1-2 ore, si raccomanda di eseguire una lavanda gastrica. In linea di principio, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J04AM06

Meccanismo d'azione

La rifampicina è un antibiotico appartenente alla classe delle rifamicine; isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato sono antitubercolari specifici.

La rifampicina esercita, sia in vitro che in vivo, attività battericida sul Mycobacterium tuberculosis. Esibisce inoltre attività variabile anche verso altre specie atipiche di micobatteri.

In n vivo, la rifampicina esercita la sua attività battericida non solo sui microrganismi che si trovano negli spazi extracellulari, ma anche su quelli localizzati negli spazi intracellulari.

La rifampicina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili senza influire sul sistema enzimatico dell'ospite.

L'isoniazide esercita un effetto battericida soprattutto sulle popolazioni in rapida crescita di Mycobacterium tuberculosis. Probabilmente il suo meccanismo d'azione si basa principalmente sull'inibizione della sintesi dell'acido micolico, un importante componente della parete cellulare dei micobatteri.

Pirazinamide: l'esatto meccanismo d'azione non è noto. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la pirazinamide è attiva solo a pH leggermente acido (pH 5,5).

Etambutolo cloridrato: il meccanismo d'azione non è del tutto chiaro. L'etambutolo cloridrato si diffonde nel Mycobacterium e sembra sopprimerne la proliferazione interferendo con la sintesi di RNA. È efficace solo sui micobatteri in fase di moltiplicazione.

Farmacodinamica

A concentrazioni da 0.005 a 0.2 µg/ml, la rifampicina inibisce la crescita del M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l'attività in vitro della streptomicina e dell'isoniazide contro il M. tuberculosis, ma non quella dell'etambutolo cloridrato.

L'isoniazide è batteriostatica verso i batteri metabolicamente inattivi, ma è battericida verso i microrganismi in rapida proliferazione. La concentrazione tubercolostatica minima oscilla tra 0.025 e 0.05 µg/ml.

È stato riportato che la Minima Concentrazione Inibente (MIC) della pirazinamide per M. tuberculosis oscilla tra 12.5 e 20 µg/ml.

La MIC dell'etambutolo cloridrato per M. tuberculosis, determinata in vari tipi di terreni liquidi e solidi, è risultata compresa nell'intervallo tra 0.5 e 2 µg/ml. L'effetto antibatterico dell'etambutolo cloridrato è ritardato di almeno 24 ore e il grado di inibizione è imputabile al tempo di esposizione più che all'aumento delle concentrazioni nel terreno di coltura. L'etambutolo cloridrato è efficace solo sui micobatteri in fase di moltiplicazione.

Una volta completata la fase iniziale intensiva del trattamento, è possibile proseguire con una combinazione di rifampicina e isoniazide somministrata giornalmente. Per le indicazioni fare sempre riferimento alle informazioni dettagliate contenute nelle linee guida.

Una resistenza all'isoniazide si sviluppa a causa di mutazioni nei geni katG, inhA e ahpC. Se l'isoniazide viene somministrato come monoterapia, i batteri M. tuberculosis sviluppano molto rapidamente una resistenza verso questo principio attivo.

La tabella sottostante illustra la situazione relativa alla resistenza in Svizzera (aggiornata a marzo 2011).

Modelli di resistenza agli antitubercolari isoniazide (I), rifampicina (R), etambutolo cloridrato (E) e pirazinamide* (P) in Svizzera nel periodo 2005-2009

* Il M. bovis è stato escluso dall'analisi dei dati sulla resistenza per via della sua naturale resistenza verso pirazinamide.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati in merito.

Farmacocinetica

Studi farmacocinetici su volontari sani hanno dimostrato che i quattro componenti di Rimstar, singolarmente e in combinazione, hanno una biodisponibilità comparabile.

Tutti i componenti si diffondono facilmente nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei (compreso il liquido cerebrospinale).

Rifampicina

Assorbimento

La rifampicina viene assorbita bene e quasi completamente nel tratto gastrointestinale. La concentrazione sierica massima varia notevolmente da individuo a individuo. Di solito, oscilla intorno a 4-32 µg/ml, 2-4 ore dopo l'assunzione di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a stomaco vuoto. L'assunzione concomitante di cibo riduce l'assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0.97 ± 0.36 l/kg. La rifampicina si lega alle proteine per circa l'80%. La maggior parte della sostanza non legata non è ionizzata e quindi diffonde facilmente nei tessuti e nei fluidi corporei (compreso il liquido cerebrospinale). In presenza di meningite, nel liquido cerebrospinale si raggiungono concentrazioni di circa il 10-20% del livello plasmatico attuale. La rifampicina supera la barriera placentare e viene escreta nel latte materno.

Metabolismo

La rifampicina viene escreta rapidamente nella bile dopo l'assorbimento ed è sottoposta a ricircolo enteroepatico. Durante questo processo, viene deacetilata per cui, dopo 6 ore, l'intera sostanza è rilevabile in tale forma. Anche questo metabolita ha effetto battericida. La deacetilazione riduce il riassorbimento intestinale e ne facilita l'eliminazione.

Eliminazione

Nei soggetti sani, l'emivita di singole dosi di rifampicina nel siero varia da circa 3 ore (600 mg) a 5 ore (900 mg). In caso di somministrazione ripetuta, l'emivita si riduce a 2-3 ore.

Una dose viene escreta fino a un massimo del 30% attraverso i reni, per la metà in forma invariata.

Isoniazide

Assorbimento

L'isoniazide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale.

Concentrazioni sieriche massime di circa 3-7 µg/ml vengono misurate 1-2 ore dopo la somministrazione di una dose orale di 5 mg/kg di peso corporeo, che diminuiscono fino al 50% o meno del picco dopo 6 ore.

Distribuzione

L'isoniazide si lega alle proteine plasmatiche per il 4-30%.

Il volume di distribuzione è compreso tra 0.67 e 0.75 l/kg di peso corporeo.

Diffonde facilmente in tutti i fluidi corporei (liquido cerebrospinale, pleurico e ascitico), tessuti, organi ed escrezioni (sudore, saliva, feci). La concentrazione nel LCS corrisponde al 90-100% di quella plasmatica. L'isoniazide supera anche la barriera placentare e viene escreto nel latte materno, in concentrazioni paragonabili a quelle che si rilevano nel sangue materno.

Metabolismo

L'isoniazide viene inattivato nel fegato per acetilazione e deidrazinazione. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente. Gli asiatici sono per lo più acetilatori veloci, circa il 50% degli europei e i neri sono acetilatori lenti. Le corrispondenti emivite di eliminazione plasmatica sono di 1.0-1.5 ore e 3-5 ore, rispettivamente. Circa il 20% dei metaboliti è microbiologicamente attivo.

Eliminazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale, più del 75% della dose assunta viene espulsa nelle urine entro 24 ore. Dell'INH in forma invariata, il 12 e il 27% della dose è rilevabile, rispettivamente, nelle urine degli acetilatori rapidi e di quelli lenti.

Pirazinamide

Assorbimento

La pirazinamide è ben assorbita e si distribuisce rapidamente nel tratto gastrointestinale.

Le concentrazioni sieriche massime di 26-38 µg/ml si raggiungono circa 2 ore dopo l'assunzione orale di una dose di 25 mg/kg di peso corporeo.

Distribuzione

Il 50% della pirazinamide si lega alle proteine plasmatiche. La pirazinamide si distribuisce facilmente e rapidamente nei tessuti e nei liquidi corporei (fegato, polmoni, LCS). Nel LCS si raggiungono concentrazioni comparabili a quelle plasmatiche. La pirazinamide viene escreta nel latte materno. Non è noto se attraversi la barriera placentare.

Metabolismo/eliminazione

Nel fegato, l'idrolisi produce un metabolita attivo, l'acido pirazinoico, che viene successivamente inattivato per idrossilazione ad acido 5 OH-pirazico.

La filtrazione glomerulare è la via di eliminazione più importante. L'emivita di eliminazione è di 9-10 ore. Una dose orale viene escreta per il 4-14% immodificata, il resto sotto forma di metaboliti a indicare un'elevata metabolizzazione della pirazinamide. Entro 24 ore, circa il 70% di una dose orale viene escreto nelle urine. Solo il 2-5% della sostanza viene escreto immutato per via renale. L'emivita è di 6-10 ore.

Etambutolo cloridrato

Assorbimento

Dopo una dose singola di 25 mg/kg di peso corporeo di etambutolo cloridrato, concentrazioni sieriche di picco (C_max) di 2-5 µg/ml vengono raggiunte in 2-4 ore (T_max). Circa il 20-30% dell'etambutolo cloridrato si lega alle proteine plasmatiche in un range compreso tra 0.5 e 2.0 µg/ml. La biodisponibilità è di circa l'80%.

Se il medicamento viene somministrato quotidianamente per un periodo prolungato a questo dosaggio, si osservano concentrazioni sieriche comparabili. Questi livelli sierici non sono rilevabili 24 ore dopo l'ultima dose, tranne che in alcuni pazienti con funzionalità renale anormale.

Distribuzione

L'etambutolo cloridrato è distribuito nella maggior parte dei tessuti corporei, compresi i polmoni, ed è stato rilevato anche negli alveoli polmonari. Come descritto in letteratura, il volume di distribuzione allo stato stazionario oscilla tra 0.8 e 3.5 l/kg di peso corporeo.

Le concentrazioni di etambutolo cloridrato negli eritrociti sono da una a due volte superiori a quelle rilevate nel plasma. I globuli rossi possono fungere da serbatoio da cui la sostanza passa lentamente nel plasma.

La concentrazione nel LCS può essere molto variabile, intorno al 20-80% dei livelli plasmatici concomitanti. Nei pazienti affetti da meningite tubercolare può raggiungere livelli terapeutici.

L'etambutolo cloridrato può superare la barriera placentare.

La concentrazione nel latte materno corrisponde alla contemporanea concentrazione registrata nel siero materno. I neonati allattati al seno ricevono dal 3.5 al 6% di una dose giornaliera materna di 15 mg/kg di peso corporeo.

Metabolismo

L'8-15% dell'etambutolo cloridrato compare sotto forma di due metaboliti, un derivato dell'acido dicarbossilico e un intermedio aldeidico, che sono i prodotti di ossidazione dell'etambutolo cloridrato. Entrambi i metaboliti non hanno attività antitubercolare e sono probabilmente metabolizzati nel fegato. Né la somministrazione prolungata né l'aumento delle concentrazioni plasmatiche determinano un cambiamento nella produzione di metaboliti. L'emivita dell'etambutolo cloridrato è di 3-4 ore, ma può essere più lunga (fino a circa 8 ore) nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di 3.5-4.6 ore dopo una dose singola di 15 mg/kg di peso corporeo. La clearance renale è di circa 6 ml/min/kg di peso corporeo. Nelle 24 ore successive alla somministrazione di Rimstar, circa il 50% della dose iniziale viene escreto immutato nelle urine. Circa il 20-22% della dose iniziale viene escreto immutato nelle feci.

Dopo una singola dose giornaliera di 25 mg/kg di peso corporeo, non è stato osservato alcun accumulo del medicamento nei pazienti con funzionalità renale normale, mentre l'accumulo è stato considerevole nei pazienti con insufficienza nella funzionalità renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Rifampicina

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'emivita di eliminazione si prolunga a dosi superiori a 600 mg/giorno (10 mg/kg). La rifampicina non viene rimossa dal sangue mediante emodialisi.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, le concentrazioni plasmatiche aumentano e l'emivita di eliminazione si prolunga. Per il trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Nei pazienti anziani, la clearance renale è limitata, ma a causa dell'elevata escrezione epatica, i livelli plasmatici sono simili a quelli dei pazienti giovani.

Isoniazide

Negli acetilatori lenti con funzionalità renale gravemente compromessa è possibile un accumulo di isoniazide. In questi casi, si devono monitorare attentamente i livelli sierici di isoniazide e, se necessario, si deve ridurre la dose.

In caso di funzionalità epatica gravemente compromessa, l'emivita di eliminazione dell'isoniazide è prolungata. Per l'uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

L'emivita si prolunga al punto da richiedere un aggiustamento della dose per prevenire effetti indesiderati.

Pirazinamide

I pazienti con insufficienza epatica cirrotica mostrano una marcata riduzione della clearance della pirazinamide e un aumento dell'emivita. L'AUC (area sotto la curva) dell'acido pirazinoico (il principale metabolita) è triplicata (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica della pirazinamide in caso di compromissione della funzionalità renale. La pirazinamide viene rimossa dal sangue mediante emodialisi.

Etambutolo cloridrato

L'emivita di eliminazione dell'etambutolo cloridrato è aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa, con conseguente possibile necessità di aggiustamento del dosaggio. L'etambutolo cloridrato non viene rimosso dal sangue mediante emodialisi.

Dati preclinici

Rifampicina

La rifampicina ha mostrato un effetto teratogeno in topi e ratti con una maggiore incidenza di spina bifida e palatoschisi a dosi superiori a 150 mg/kg al giorno. Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli. In tutte e tre le specie animali si sono manifestati effetti embriotossici aspecifici dopo la somministrazione di dosi superiori a 150 mg/kg.

I dati sulla cancerogenicità della rifampicina sono limitati. Nelle femmine di topo di un ceppo con predisposizione all'epatoma, è stato osservato un aumento significativo di tali tumori dopo un anno di trattamento con rifampicina a dosi da 2 a 10 volte la dose clinica massima.

Nei topi di un altro ceppo trattato per 1 anno e nei ratti trattati per 2 anni non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di qualsiasi tipo di tumore. Gli studi su vari modelli di mammiferi e batteri non hanno evidenziato alcun segno di mutagenicità della rifampicina. È stato osservato un aumento delle rotture di cromatidi solo quando le colture cellulari da sangue intero sono state trattate con rifampicina. La rifampicina ha un effetto immunosoppressivo in conigli, topi, ratti, cavie e linfociti umani in vitro e nell'uomo.

Isoniazide

L'isoniazide ha un debole effetto genotossico ed è una sostanza promutagena che si realizza attraverso la formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina e attraverso l'attivazione metabolica. Non sono state rilevate aberrazioni cromosomiche nei linfociti dei pazienti trattati con isoniazide, mentre è stata documentata una maggiore frequenza di aberrazioni cromosomiche in relazione alla terapia di combinazione.

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei modelli animali. Sono disponibili evidenze limitate sullo sviluppo, da parte dell'isoniazide, di tumori polmonari nei topi a seguito di diverse vie di somministrazione. I dati disponibili con riferimento all'esposizione nell'uomo non indicano che l'isoniazide sia cancerogena nell'uomo alle dosi applicabili per la terapia e la profilassi della tubercolosi.

Pirazinamide

Negli studi a lungo termine condotti su topi e ratti, la pirazinamide è stata somministrata attraverso l'alimentazione - la dose giornaliera stimata è stata di circa 2 g/kg o 40 volte la dose umana massima per i topi e 0.5 g/kg o 10 volte la dose umana massima per i ratti. La pirazinamide non è risultata cancerogena nei ratti e nei topi maschi, mentre i dati sulle femmine di topo non sono interpretabili. La pirazinamide non è risultata mutagena al test di Ames (test batterico), ma ha causato aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani ed è risultata debolmente mutagena al test del micronucleo.

Etambutolo cloridrato

L'etambutolo cloridrato mostra un potenziale mutageno al test del micronucleo. Nei topi, l'etambutolo cloridrato somministrato insieme al nitrito di sodio ha portato a un aumento della frequenza di linfomi e tumori polmonari, mentre da solo non ha causato un aumento della frequenza dei tumori. Negli studi sui topi, a dosi elevate sono state documentate palatoschisi, esencefalia e anomalie spinali. Studi su ratti e conigli hanno dimostrato che l'etambutolo cloridrato causa lievi anomalie alle vertebre cervicali, nonché monoftalmia, accorciamento degli arti, labbro leporino e palatoschisi.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Rifampicina

Le concentrazioni terapeutiche di rifampicina possono interferire con i test microbiologici standard per la determinazione di acido folico sierico e vitamina B12; si raccomanda, pertanto, di utilizzare altri test. Sono stati osservati aumenti transitori della bromosulfaleina e della bilirubina sierica.

Sulla base dell'inibizione del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP 1) osservata in vitro con alte concentrazioni di rifampicina, sembra plausibile che Rimstar possa peggiorare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (per esempio gadotexato) utilizzati per esami diagnostici della cistifellea. Pertanto, questi esami devono essere effettuati prima della dose mattutina di rifampicina. Reazioni incrociate e falsi positivi ai test per la determinazione degli oppiacei nelle urine sono stati riferiti con rifampicina utilizzando il metodo KIMS.

Pirazinamide

Acetest per pirazinamide, Ketostix.

La pirazinamide influisce sulla determinazione di bilirubina, acido urico e tiroxina, come anche sulla determinazione del tempo di protrombina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25°C, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56768 (Swissmedic)

Confezioni

Rimstar compresse rivestite con film: 60 [A]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Aprile 2026