Inhibace® Plus
Composizione
Principi attivi
Cilazaprilum anhydricum ut cilazaprilum monohydricum, hydrochlorothiazidum
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato (119,18 mg/compressa), amido di mais, ipromellosa, talco, sodio stearilfumarato, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172)
1 compressa rivestita con film contiene 0,12 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse divisibili rivestite con film da 5 mg di cilazapril anidro e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Le compresse rivestite con film sono divisibili lungo l’apposita linea di frattura per somministrare un dosaggio parziale.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Trattamento dell'ipertensione nei pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.
Posologia/impiego
Posologia abituale
1 compressa rivestita con film Inhibace Plus una volta al giorno.
I pazienti devono iniziare il trattamento con Inhibace Plus solo dopo la stabilizzazione con ciascun componente somministrato alla stessa dosecome previsto per Inhibace Plus. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Inhibace Plus deve essere somministrato una volta al giorno. Dal momento che l'assunzione di cibo non ha un impatto clinicamente significativo sull'assorbimento, il paziente può assumere quotidianamente la compressa rivestita con film prima o durante il pasto. Il medicamento deve essere sempre assunto approssimativamente alla stessa ora del giorno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e sempre con un bicchiere d'acqua.
Bambini e adolescenti
Inhibace Plus non è indicato in pediatria. La tollerabilità e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite, per cui la somministrazione di Inhibace Plus a bambini e adolescenti non è raccomandata.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, è necessaria una riduzione della dose. L’uso deve essere effettuato con particolare cautela. La dose massima giornaliera è di 2,5 mg di Inhibace Plus nei pazienti con eGFR tra 10 e 40 ml/min. Con eGFR <10 ml/min non è consigliato l'uso di Inhibace Plus. A causa del contenuto di idroclorotiazide, Inhibace Plus è controindicato nei pazienti con anuria.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con Inhibace Plus su pazienti con cirrosi epatica.
Nei pazienti con cirrosi epatica, è raccomandata una dose massima giornaliera di 0,5 mg di cilazapril. Poiché la compressa rivestita con film di Inhibace Plus contiene 5 mg di cilazapril e può essere divisa una volta solo per ottenere 2,5 mg, il trattamento di pazienti con cirrosi epatica con Inhibace Plus non può essere garantito e pertanto non è raccomandato. Tuttavia, qualora venisse avviata una terapia con Inhibace Plus, a causa del rischio di ipotensione grave è necessario prestare attenzione a una titolazione della dose dei singoli componenti particolarmente prudente.
Pazienti che assumono diuretici
Nei pazienti che stanno assumendo un diuretico non finalizzato al trattamento dell’ipertensione, dopo la dose iniziale di Inhibace Plus può manifestarsi di tanto in tanto una ipotensione sintomatica. Per ridurre la probabilità di insorgenza di ipotensione, il diuretico deve essere sospeso, se possibile, 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Inhibace Plus. Se non è possibile la sospensione del diuretico, i pazienti devono essere monitorati per diverse ore dopo la somministrazione, finché la pressione arteriosa non sia stabilizzata.
Pazienti anziani
Negli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità della associazione di cilazapril e idroclorotiazide nei pazienti ipertesi anziani e in quelli più giovani sono risultate comparabili. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Controindicazioni
Inhibace Plus è controindicato:
-in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo cilazapril o ad altri ACE-inibitori, ai diuretici tiazidici o altri derivati sulfonamidici o ad una delle sostanze ausiliarie secondo composizione;
-in pazienti nei quali in passato sono insorti angioedemi a seguito della terapia con altri ACE-inibitori, e nei pazienti con angioedema congenito o idiopatico;
-gli ACE-inibitori, incluso Inhibace Plus, sono controindicati se assunti in associazione con sacubitril/valsartan, a causa di un aumento del rischio di angioedema. Un trattamento con Inhibace Plus può essere avviato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
-in pazienti con anuria;
-durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»);
-in associazione con aliskiren nei pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2), e nei pazienti con ridotta funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (cfr. «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica
In pazienti con disturbi ostruttivi cardiaci (ad esempio: stenosi mitralica, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica), gli ACE-inibitori dovrebbero essere usati con cautela, in quanto non è possibile un aumento della gittata cardiaca per compensare una vasodilatazione sistemica e vi è il rischio di grave ipotensione.
Ipersensibilità/angioedema
La terapia con ACE-inibitori (compreso Inhibace Plus) può provocare la comparsa di angioedemi e l'incidenza riportata è compresa tra 0,1 e 0,5%. Gli angioedemi causati dagli ACE-inibitori possono manifestarsi come ripetuti episodi di gonfiore del viso, che regrediscono dopo la sospensione della terapia, o come un edema orofaringeo acuto e come ostruzione delle vie respiratorie, che richiedono un trattamento di emergenza e possono essere fatali. Come variante, può anche presentarsi un angioedema intestinale, che insorge solitamente entro le prime 24-48 ore di trattamento. Il rischio di insorgenza di angioedema sembra essere maggiore nei pazienti con colore della pelle nera rispetto agli altri pazienti. I pazienti con una storia pregressa di angioedema non correlata agli ACE-inibitori potrebbero avere un rischio più elevato.
L'uso concomitante di ACE-inibitori, tra cui Inhibace Plus, con racecadotril, inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin, ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (inibitori della DPP-4, ad esempio vildagliptin) può portare ad un maggior rischio di angioedema (ad esempio gonfiore alle vie respiratorie o alla lingua, con o senza difficoltà respiratorie). È richiesta cautela nell’uso concomitante di racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o di inibitori della DPP-4, come vildagliptin, con ACE-inibitori (cfr. «Interazioni»).
Non appena si manifesti un edema angioneurotico che interessi le estremità, il viso, le labbra, la lingua, la glottide e/o la laringe, il trattamento con Inhibace Plus deve essere immediatamente interrotto. Il paziente deve essere attentamente monitorato fino a quando il gonfiore non si attenui.
Gli ACE-inibitori, incluso Inhibace Plus, non devono essere somministrati assieme a sacubitril/valsartan a causa del rischio di angioedema. Nei pazienti che ricevano un trattamento concomitante con sacubitril/valsartan, può sussistere un maggior rischio di angioedema. Un trattamento con sacubitril/valsartan può essere avviato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose della terapia con Inhibace Plus. Un trattamento con Inhibace Plus può essere avviato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dal fatto che vi sia una anamnesi di allergia o asma bronchiale correlata all'uso di diuretici tiazidici (cfr. anche «Effetti indesiderati»).
Anafilassi
Emodialisi
Nel caso di pazienti in terapia con ACE-inibitori che devono essere dializzati è assolutamente necessario fare attenzione al tipo di membrana (composizione/materiale). In passato si sono verificati casi di anafilassi, specialmente in relazione a membrane sintetiche. Il rischio sembra essere particolarmente alto quando vengono usate membrane in poliacrilonitrile AN69 in combinazione con ACE-inibitori. Secondo la posizione scientifica attuale, il rischio relativo di reazioni anafilattiche in pazienti in dialisi che assumono ACE-inibitori è almeno 20 volte superiore rispetto al rischio per i pazienti in dialisi che non assumono ACE-inibitori. Perciò non devono essere usate membrane AN69 in combinazione con ACE-inibitori, e per questi pazienti deve essere preferito l’uso di membrane per dialisi di altro tipo oppure una diversa classe di antipertensivi.
Aferesi con lipoproteine a bassa densità (LDL aferesi)
Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, si è verificata la comparsa di anafilassi potenzialmente letali durante l'esecuzione di LDL aferesi con destrano solfato. Pertanto, il trattamento con ACE-inibitori deve essere temporaneamente sospeso prima di ogni aferesi.
Desensibilizzazione
Possono verificarsi reazioni anafilattiche in pazienti in terapia con ACE-inibitori durante una terapia di desensibilizzazione con veleno di vespe o api. Prima di iniziare la terapia desensibilizzante, deve essere terminato il trattamento con Inhibace Plus e non deve essere sostituito con un beta-bloccante.
Disturbi ematologici
Disturbi quali trombocitopenia, neutropenia e agranulocitosi sono stati associati agli ACE-inibitori e ai diuretici tiazidici. L’agranulocitosi è stata osservata in particolare nei pazienti con ridotta funzionalità renale, con collagenosi oppure nei pazienti in terapia immunosoppressiva. Pertanto, in tali pazienti si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria.
Durante il trattamento con diuretici tiazidici, sono stati riferiti casi di anemia emolitica autoimmune.
Ipotensione
Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione grave, in particolare all'inizio del trattamento. L'ipotensione dopo la prima dose si presenta con più alta probabilità in pazienti nei quali è attivato il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Ciò accade spesso, ad esempio, nei pazienti con ipertensione renovascolare o altre forme gravi di ipertensione, ipovolemia, scompenso cardiaco o terapia concomitante con diuretici o vasodilatatori. In tali pazienti, dopo la dose iniziale può verificarsi una ipotensione eccessiva. Pertanto, per questi pazienti è consigliata una dose iniziale più bassa. Una ipovolemia e/o deplezione di sodio nonché uno scompenso cardiaco devono essere corretti prima di iniziare il trattamento. L'inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico (cfr. «Posologia/impiego»).
In pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari dovrebbero essere adottate precauzioni simili dal momento che l’ipotensione può causare ischemia miocardica o cerebrale.
Disturbi della funzionalità epatica
È necessario usare cautela nel trattamento di pazienti con ridotta funzionalità epatica. Durante il trattamento con cilazapril, sono insorti disturbi della funzionalità epatica, come ad esempio un aumento dei valori epatici (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT) ed epatite colestatica. I pazienti che sviluppano ittero o che presentano un significativo aumento degli enzimi epatici, dovrebbero interrompere il trattamento con Inhibace Plus ed essere sottoposti a controlli medici.
In questi pazienti, i diuretici tiazidici possono innescare squilibrio elettrolitico, encefalopatia epatica e sindrome epato-renale. La somministrazione di Inhibace Plus nei pazienti con limitazione della funzionalità epatica deve pertanto avvenire solo dopo un attento esame del rapporto rischi/benefici, e dopo aver controllato i parametri clinici e di laboratorio.
L'uso di Inhibace Plus nei pazienti con cirrosi epatica non è raccomandato (cfr. «Posologia/impiego»). Qualora per tali pazienti venisse comunque avviata una terapia con Inhibace Plus, a causa del rischio di ipotensione grave è necessario prestare attenzione a una titolazione della dose particolarmente prudente dei singoli componenti.
Insufficienza renale
Soprattutto nei pazienti predisposti (ad esempio, in caso di ipovolemia), durante il trattamento con ACE-inibitori può verificarsi un deterioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) dovuto all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Nel caso di funzionalità renale gravemente ridotta (GFR <30 ml/min), i diuretici tiazidici possono perdere il loro effetto diuretico.
Durante il trattamento con Inhibace Plus, la funzionalità renale deve pertanto essere controllata regolarmente. L’aumento dell'urea e della creatinina seriche è per lo più di lieve entità e reversibile una volta sospesa l’assunzione di Inhibace Plus.
La somministrazione di Inhibace Plus nei pazienti con ridotta funzionalità renale deve avvenire solo dopo un attento esame del rapporto rischi/benefici, e dopo aver controllato i parametri clinici e di laboratorio.
Stenosi dell'arteria renale
Nei pazienti con stenosi dell'arteria renale, i principi attivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono provocare un deterioramento della funzionalità renale. Pertanto, in questi pazienti è necessario usare particolare cautela e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone
È dimostrato che l’uso concomitante di ACE-inibitori, di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS attraverso l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia del doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere avviata solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.
Tossicità respiratoria acuta
Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Inhibace Plus deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.
Elettroliti sierici
Potassio
Gli ACE-inibitori, inibendo il rilascio di aldosterone, possono causare iperkaliemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale, tale effetto non è normalmente significativo. Tuttavia, nei pazienti predisposti con insufficienza renale o diabete mellito e/o nei pazienti in trattamento con integratori di potassio (compresi i sostituti del sale da cucina), con diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare con antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina, può insorgere iperkaliemia. Nei pazienti che ricevono in concomitanza ACE-inibitori, i sostituti del potassio, i diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina dovrebbero essere utilizzati solo dopo attenta valutazione e con particolare cautela (cfr. «Interazioni»). La concentrazione sierica del potassio e anche del magnesio e la funzionalità renale dovrebbero essere regolarmente monitorate.
I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o esacerbare una preesistente ipokaliemia. In disturbi accompagnati dall’aumento di perdita di potassio, i diuretici tiazidici devono essere somministrati solo con cautela, eseguendo un monitoraggio periodico del potassio sierico.
Prima di iniziare la terapia con diuretici tiazidici è raccomandata la correzione dell’ipokaliemia. Una concomitante carenza di magnesio può complicare la correzione di ipokaliemia.
Tutti i pazienti che ricevono Inhibace Plus devono essere monitorati per controllare eventuali squilibri degli elettroliti.
Sodio
I diuretici tiazidici possono innescare iponatriemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente iponatriemia. Ciò può essere accompagnato da sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). I diuretici tiazidici devono essere somministrati solo dopo la correzione di una iponatriemia preesistente. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare della concentrazione di sodio nel siero.
Calcio
I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento della calcemia. L’assunzione di diuretici tiazidici dovrebbe iniziare solo dopo la correzione di una ipercalcemia preesistente oppure dopo il trattamento della malattia responsabile. Deve essere eseguito un monitoraggio regolare della concentrazione di calcio nel siero.
Operazioni, anestesia
Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, gli anestetici con proprietà antipertensive possono causare ipotensione.
Effetti metabolici
L’idroclorotiazide è stato associato ad attacchi acuti di porfiria. Pertanto, Inhibace Plus deve essere somministrato con cautela a pazienti con porfiria.
A causa di una ridotta clearance dell’acido urico, Inhibace Plus può aumentare la concentrazione sierica di acido urico e causare o peggiorare l’iperuricemia, nonché innescare attacchi di gotta nei pazienti predisposti. Pertanto, l'uso di Inhibace Plus nei pazienti con iperuricemia e/o gotta non è raccomandato.
I diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, possono interferire con la tolleranza al glucosio e peggiorare il metabolismo diabetico. Al contrario, in caso di diabete mellito esistente, gli ACE-inibitori possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici orali o dell’insulina (cfr. «Interazioni»).
I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi possono aumentare con l'uso di idroclorotiazide.
Appartenenza etnica
Nei pazienti di origine africana con la pelle nera, è stata decritta una ridotta efficacia degli ACE-inibitori per abbassare la pressione sanguigna. In questi pazienti, è stato descritto anche un aumento del rischio di insorgenza di angioedema.
Lupus eritematoso sistemico
I diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, possono innescare o peggiorare un lupus eritematoso sistemico.
Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
I farmaci sulfonamidici o derivati sulfonamidici come l’idroclorotiazide possono causare una reazione idiosincrasica che determina un’effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione acuta della vista o dolore oculare e insorgono in genere entro ore o settimane dall'inizio dell’assunzione del medicamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita definitiva della vista. Come trattamento primario, l’assunzione del medicamento viene interrotta il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso non si riesca a controllare la pressione intraoculare. I fattori di rischio di sviluppo di un glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia ai sulfonamidici o alla penicillina.
Tumore maligno cutaneo non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale danese dei tumori, è stato osservato un aumento del rischio di tumori maligni cutanei non melanoma (NMSC) sotto forma di carcinoma delle cellule basali e carcinoma a cellule squamose (rispettivamente BCC e SCC) correlato alla crescente esposizione a dosi cumulative di idroclorotiazide (HCTZ). L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo per lo sviluppo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (cfr. sezione «Effetti indesiderati»).
Lattosio
La preparazione farmaceutica contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit parziale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni connesse principalmente al cilazapril
Altri antipertensivi
Un effetto additivo può risultare quando Inhibace Plus viene somministrato in associazione con altri farmaci antipertensivi.
Litio
Somministrando il litio in concomitanza con ACE-inibitori, si è manifestato l’aumento reversibile dei livelli di litio nel siero. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e rafforzare il rischio già aumentato di tossicità del litio in caso di somministrazione concomitante di ACE-inibitori. La somministrazione concomitante di cilazapril con litio non è raccomandata; tuttavia, se l’associazione è necessaria, i livelli sierici del litio devono essere attentamente monitorati.
Assunzione di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti che influenzano i livelli sierici di potassio
Sebbene i livelli di potassio nel sangue di solito rimangano all'interno dei valori normali, nei pazienti trattati con Inhibace Plus può insorgere iperkaliemia.
Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di Inhibace Plus con diuretici risparmiatori di potassio (per esempio: spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio, soluzioni per infusione contenenti potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli di potassio nel siero, ad esempio trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo; trimetoprim potrebbe agire come diuretico risparmiatore di potassio, come anche amiloride) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Se è indicata una sostituzione del potassio, questa dovrebbe essere eseguita con cautela ed accompagnata da frequenti controlli dei livelli del potassio sierico.
L’iperkaliemia può inoltre insorgere in caso di uso concomitante di ACE-inibitori/Inhibace Plus con ciclosporina o eparina. In questo caso, i livelli di potassio nel siero dovrebbero essere monitorati.
Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa)
Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può portare a deplezione volemica e quindi al rischio di ipotensione all'inizio della terapia con cilazapril (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'effetto ipotensivo può essere ridotto con la sospensione del diuretico, aumentando l'afflusso di volume o l'assunzione di sale oppure avviando la terapia con cilazapril a una dose bassa.
Antidepressivi triciclici, antipsicotici, anestetici o narcotici
L'uso concomitante di anestetici in anestesia generale, come l'uso di antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE-inibitori, può portare ad un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della COX-2 e aspirina ≥3 g/giorno
La somministrazione di FANS può portare ad una riduzione dell'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori. Nei pazienti anziani, nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e quelli con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS con ACE-inibitori può aumentare il rischio di deterioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) e di un aumento del potassio sierico. In tali pazienti, questi medicamenti dovrebbero pertanto essere utilizzati in associazione solo con cautela e monitorando la funzionalità renale e il potassio.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori.
Inibitori di mTOR
L'uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori di mTOR, come sirolimus, everolimus, temsirolimus, può portare ad un aumento del rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno mostrato indicazioni di una maggiore riduzione della glicemia, con il rischio di ipoglicemia con l'uso concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, farmaci antidiabetici ipoglicemizzanti orali). La comparsa di tale fenomeno sembra essere più frequente durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con ridotta funzionalità renale.
L'uso concomitante di ACE-inibitori e degli inibitori della DPP-4, come vildagliptin, può portare ad un aumento del rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per contro, con la somministrazione di diuretici tiazidici può peggiorare il metabolismo diabetico. In ogni caso, durante il trattamento con Inhibace Plus è necessario monitorare il livello della glicemia con diabete mellito.
Oro
Nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, sono state segnalate raramente reazioni di tipo nitritoide (i sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione).
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (sistema RAA) con ACE-inibitori (ACE-I), antagonista del recettore dell'angiotensina II (ARB) o aliskiren
Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»
Medicamenti contro l’insufficienza cardiaca
In caso di uso concomitante di un ACE-inibitore, incluso Inhibace Plus, con sacubitril/valsartan, può aumentare il rischio di angioedema (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Altri medicamenti
In caso di somministrazione concomitante di cilazapril con digossina, non si è osservato alcun aumento dei livelli plasmatici di digossina. Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di cilazapril con nitrati, anticoagulanti cumarinici e bloccanti dei recettori H2. Non ci sono state significative interazioni farmacocinetiche tra cilazapril e furosemide o diuretici tiazidici.
Nel caso di uso concomitante di ACE-inibitori con determinate membrane (in particolare quelle sintetiche) da emodialisi e aferesi (p.es. poliacrilonitrile AN69 o LDL-aferesi con destrano solfato) si sono verificate reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattoidi) nell’ambito della dialisi o aferesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’uso concomitante di un ACE-inibitore, incluso Inhibace Plus, con racecadotril, può aumentare il rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Interazioni connesse principalmente all’idroclorotiazide
Digossina
Poiché durante la terapia con Inhibace Plus può manifestarsi ipokaliemia indotta da diuretici tiazidici, a causa della quale aumenta il rischio di aritmia associato alla terapia con digossina, è consigliabile il monitoraggio del livello plasmatico del potassio.
Medicamenti che possono indurre tachicardia di tipo torsione di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, è indica cautela quando l’idroclorotiazide viene somministrato in concomitanza con medicamenti che possono indurre tachicardia di tipo torsione di punta, ad esempio:
-antiaritmici di classe Ia (ad esempio: chinidina, idrochinidina, disopiramide)
-antiaritmici di classe III (ad esempio: amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
-alcuni antipsicotici (ad esempio: tioridazina, clorpromazina, trifluoperazina, sulpiride, tiapride, aloperidolo, droperidolo)
-altri medicamenti (ad esempio: bepridile, cisapride, difemanile, alofantrina, ketanserina, pentamidina, terfenadina)
Miorilassanti non depolarizzanti
A causa di una possibile intensificazione e prolungamento dell'effetto miorilassante, non dovrebbe essere effettuata alcuna somministrazione concomitante di miorilassanti non depolarizzanti.
Sali di calcio e vitamina D
L'uso concomitante di idroclorotiazide e vitamina D o sali di calcio può indurre un aumento dei livelli sierici di calcio.
Colestiramina/colestipolo
La colestiramina e il colestipolo riducono l'assorbimento di idroclorotiazide.
Anticolinergici
Con l’uso concomitante di anticolinergici (per esempio atropina, biperidene), può aumentare la biodisponibilità di idroclorotiazide a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale.
Amantadina
L'uso concomitante di amantadina e idroclorotiazide può aumentare il rischio dei possibili effetti indesiderati dell’amantadina.
Medicamenti citotossici (per esempio: metotrexato, ciclofosfamide)
Con l'uso concomitante di idroclorotiazide e medicamenti citotossici, potrebbe ridursi l'eliminazione dell’agente citotossico ed aumentare così il rischio di sviluppare mielodepressione.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da idroclorotiazide, vi è un aumentato rischio di compromissione renale acuta, specialmente se vengono applicate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Ciclosporina
Con la somministrazione concomitante di ciclosporina e idroclorotiazide, può aumentare il rischio di insorgenza di iperuricemia e di complicanze di tipo gottoso.
Altri medicamenti, con i quali, se somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici, è stato osservato l’aumento degli effetti indesiderati, sono allopurinolo (reazioni di ipersensibilità), diazossido (iperglicemia) e le tetracicline.
Medicamenti che influenzano i livelli sierici di potassio o magnesio
La carenza di potassio e/o magnesio può aumentare in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide con potassiuretici (ad esempio furosemide), glucocorticoidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G, salicilati o farmaci antiaritmici.
Medicamenti che influenzano i livelli sierici di sodio
L'effetto dei diuretici di indurre iponatriemia può aumentare con la somministrazione concomitante di medicamenti come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. In caso di uso a lungo termine di questi medicamenti è richiesta cautela.
Metildopa
Sono stati descritti singoli casi di anemia emolitica con somministrazione concomitante di metildopa con idroclorotiazide.
Alcol, barbiturici o narcotici
La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con alcol, barbiturici o narcotici può aumentare l'ipotensione ortostatica.
Amine pressorie
L’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie, come ad esempio la noradrenalina. La rilevanza clinica di questo effetto non è tuttavia sufficiente per escluderne l’uso.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Il medicamento è controindicato per l’utilizzo in gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, che presentino un profilo di sicurezza consolidato per l'utilizzo in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Inhibace Plus deve essere sospeso immediatamente. Se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo adeguato.
È stato riportato che l’esposizione del feto agli ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza porta ad un aumento del rischio di malformazioni del sistema cardiovascolare (difetto atriale e/o del setto ventricolare, stenosi polmonare, dotto arterioso aperto) e del sistema nervoso centrale (microcefalia, spina bifida) e viene associata ad un aumentato rischio di malformazioni renali.
È noto che l’esposizione del feto agli ACE-inibitori nel secondo e terzo trimestre di gravidanza porta a fetotossicità umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione dell'osso cranico) e a tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Qualora fosse avvenuta un’esposizione ad ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati in termini di ipotensione.
Sono disponibili solamente dati limitati sul trattamento con idroclorotiazide durante la gravidanza. I diuretici tiazidici attraversano la barriera placentare, e sono associati a ittero neonatale, trombocitopenia e a cambiamenti nell’equilibrio elettrolitico dopo che la madre ha assunto diuretici tiazidici. La diminuzione del volume del sangue nella madre potrebbe anche influenzare negativamente la perfusione placentare.
Le donne incinte dovrebbero essere avvertite dei potenziali rischi per il feto, e non devono assumere Inhibace Plus durante la gravidanza.
Allattamento
I dati provenienti da studi su animali mostrano che cilazapril è escreto nel latte dei ratti. Per gli esseri umani, non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di cilazapril durante l'allattamento. L’idroclorotiazide viene escreto nel latte umano. Inhibace Plus non deve essere somministrato alle donne che allattano (cfr. «Controindicazioni»). Durante l’allattamento, sono preferibili trattamenti alternativi con profilo di sicurezza maggiormente consolidato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Inhibace Plus ha un effetto moderato sulla capacità di condurre o di utilizzare macchinari. Ad esempio, a volte possono comparire vertigini, mal di testa e affaticamento, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»), così come in caso di aumento della dose e cambio del preparato e in associazione con l'alcol.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo le classi di organi del sistema MedDRA. La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Effetti indesiderati del cilazapril
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Angioedema (può interessare viso, labbra, lingua, glottide, laringe o il tratto gastrointestinale) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), anafilassi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), sindrome lupus-simile (i sintomi possono includere: vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi)
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa
Non comune: disgeusia, attacco ischemico transitorio, insulto ischemico
Patologie cardiache
Non comune: angina pectoris, tachicardia, palpitazioni, sincope, infarto del miocardio
Patologie vascolari
Comune: vertigini, intorpidimento
Non comune: ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea
Non comune: vomito, diarrea, pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comune: valori della funzionalità epatica elevati (compresi transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT) ed epatite colestatica con o senza necrosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: esantema, prurito, necrolisi epidermica tossica (o TEN), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, pemfigoide bolloso, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, psoriasi (esacerbazione), lichen planus, orticaria, vasculite/porpora, reazioni di fotosensibilità, alopecia, onicolisi
Patologie renali e urinarie
Non comune: deterioramento della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, iperkaliemia, iponatriemia/SIADH
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: affaticamento
Effetti indesiderati dell’idroclorotiazide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: trombocitopenia, anemia emolitica, granulocitopenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità (angioedema, anafilassi)
Disturbi psichiatrici
Non comune: disturbi del sonno, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune: intorpidimento
Patologie dell’occhio
Non comune: disturbi della vista, diminuita lacrimazione
Non nota: effusione coroidale
Patologie cardiache
Non comune: aritmia, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: polmonite interstiziale acuta ed edema polmonare acuto
Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea
Non comune: secchezza delle fauci, sialoadenite, perdita di appetito
Patologie epatobiliari
Non comune: epatite colestatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: rash, fotosensibilità, pseudoporfiria, vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune: nefrite interstiziale, deterioramento della funzionalità renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuale
Esami diagnostici
Non comune: ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, ipocalciuria, ipovolemia/disidratazione, alcalosi metabolica, iperglicemia, iperuricemia, gotta, ipercolesterolemia (aumento del colesterolo totale, LDL e VLDL), ipertrigliceridemia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: affaticamento
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota: tumore maligno cutaneo non melanoma [NMSC] (carcinoma delle cellule basali [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC])
Descrizione degli effetti avversi specifici e informazioni aggiuntive
Tumore maligno cutaneo non melanoma (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e sviluppo di NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (cfr. anche sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
All'inizio della terapia o quando viene aumentata la dose, può insorgere ipotensione, in particolare nei pazienti a rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I sintomi di ipotensione possono essere, tra gli altri, sincope, debolezza, vertigini e disturbi della vista.
Il deterioramento della funzionalità renale e insufficienza renale acuta si verificano più comunemente nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, stenosi dell'arteria renale, malattie renali preesistenti, o deplezione di volume (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’insorgenza raramente riportata di attacchi ischemici transitori e insulti ischemici associati agli ACE-inibitori può eventualmente essere correlata a ipotensione in pazienti con malattia cerebrovascolare sottostante. Analogamente, l’ischemia miocardica può eventualmente essere correlata a ipotensione in pazienti con cardiopatia ischemica sottostante.
Il rischio di ipokaliemia è inferiore nei pazienti trattati con Inhibace Plus rispetto ai pazienti trattati con monoterapia a base di diuretici tiazidici.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
I dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. I sintomi che possono verificarsi con sovradosaggio di ACE-inibitori comprendono, tra gli altri, ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. In pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica), il sovradosaggio di idroclorotiazide può portare a ritenzione urinaria acuta.
In caso di sovradosaggio, sono indicate le misure adeguate per il trattamento del paziente. I segni vitali, gli elettroliti sierici e la funzionalità renale devono essere attentamente monitorati, se necessario in maniera continuativa.
Il cilazaprilato, la forma attiva di cilazapril, può essere eventualmente eliminato dalla circolazione mediante emodialisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Proprietà/effetti
Codice ATC
C09BA08
Meccanismo d'azione
Inhibace Plus è una associazione di cilazapril, un inibitore dell’enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico.
Gli effetti antipertensivi di cilazapril e idroclorotiazide in associazione sono additivi. Inhibace Plus è efficace nel trattamento dell’ipertensione e l'effetto dura per 24 ore.
Il cilazapril viene trasformato nel proprio metabolita attivo, il cilazaprilato, un ACE-inibitore specifico ad azione prolungata che reprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone, inibendo quindi la conversione dell'angiotensina I inattiva in angiotensina II, un potente vasocostrittore.
L’idroclorotiazide è un diuretico. L'uso di tale sostanza aumenta l'attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone con conseguente diminuzione del potassio sierico. Tramite il blocco del sistema angiotensina-aldosterone, il componente cilazapril attenua la perdita di potassio che è associata all'uso del diuretico. L'uso concomitante di cilazapril con idroclorotiazide porta, attraverso meccanismi complementari, ad una maggiore riduzione della pressione sanguigna.
Tumore maligno cutaneo non melanoma (NMSC): Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata una relazione, in funzione della dose cumulativa, tra l’esposizione all’idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC, nonché rispettivamente 1'430'883 e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥ 50'000 mg) è stata associata ad un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-effetto sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha rilevato una possibile connessione tra l'esposizione a HCTZ e il carcinoma del labbro (SCC): 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63'067 controlli corrispondenti utilizzando la strategia del «risk set sampling». È stata dimostrata una relazione dose cumulativa-effetto con un aumento dell’OR aggiustato da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) con un’alta dose cumulativa (≥ 25'000 mg) e a 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) alla massima dose cumulativa (≥ 100'000 mg). (Cfr. anche la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
Farmacodinamica
Nessuna indicazione
Efficacia clinica
Gli studi che sono stati condotti con Inhibace Plus hanno dimostrato che la somministrazione una volta al giorno di diverse dosi della associazione di cilazapril con idroclorotiazide ha ridotto statisticamente e clinicamente la pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto al placebo, 24 ore dopo la somministrazione. L’associazione in varie dosi ha determinato una riduzione della pressione arteriosa statisticamente e clinicamente più significativa rispetto a ciascuno dei due componenti preso singolarmente. Nei pazienti che non rispondevano alla monoterapia con 5 mg di cilazapril, la somministrazione aggiuntiva di idroclorotiazide alla dose bassa di 12,5 mg una volta al giorno ha migliorato la risposta alla terapia in modo significativo. L’associazione è efficace indipendentemente da età, sesso e razza.
Farmacocinetica
Assorbimento
Cilazapril viene ben assorbito dopo la somministrazione orale di Inhibace Plus e rapidamente convertito attraverso scissione nella forma attiva, il cilazaprilato.
La biodisponibilità del cilazaprilato proveniente da cilazapril orale è circa del 60% misurata nelle urine. Le concentrazioni di picco di cilazaprilato nel plasma si manifestano solitamente nell’arco di due ore.
L'idroclorotiazide è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale di Inhibace Plus. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro due ore.
Dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità di idroclorotiazide è del 65% circa, misurata nelle urine.
Distribuzione
È stato determinato che il volume di distribuzione del cilazaprilato è di circa 0,5-0,7 l/kg. Il legame proteico plasmatico è di circa 25-30%.
L’idroclorotiazide è associato al 65% a proteine plasmatiche; il volume relativo di distribuzione è di 0,5-1,1 l/kg.
Metabolismo
Il cilazapril viene quasi interamente idrolizzato come estere in acido libero o un suo sale, il cilazaprilato. Nelle urine viene eliminato meno del 10% di cilazapril inalterato. Come ulteriori metaboliti, nelle urine si trovano inoltre, in piccola quantità, le glicuronidi di cilazapril e di cilazaprilato.
Eliminazione
Il cilazaprilato viene escreto inalterato dai reni, e l'emivita effettiva, responsabile per l'accumulo del medicamento, è di circa nove ore.
L'idroclorotiazide è escreto in gran parte invariato dai reni, e l'emivita è di 7-11 ore.
I valori AUC per cilazaprilato e idroclorotiazide aumentano in proporzione dell’aumento delle dosi di questi due medicamenti in forma di somministrazione combinata. I parametri farmacocinetici del cilazaprilato non sono influenzati da dosi crescenti del componente idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di cilazapril con idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di cilazaprilato, cilazapril o idroclorotiazide.
La somministrazione di cilazapril e idroclorotiazide dopo i pasti ritarda il Tmax del cilazaprilato di 1,5 ore e riduce la Cmax del 24%, mentre il Tmax dell’idroclorotiazide viene ritardato di 1,4 ore e la Cmax è ridotta del 14% senza effetto sulla biodisponibilità complessiva. Questo indica un’influenza sulla velocità, ma non sulla misura dell'assorbimento.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti con insufficienza renale, si osservano concentrazioni plasmatiche più elevate di cilazaprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, poiché l’eliminazione del medicamento si riduce in misura proporzionale alla diminuzione della clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale terminale, non vi è eliminazione, tuttavia l'emodialisi riduce in misura limitata le concentrazioni sia di cilazapril che di cilazaprilato.
Nei pazienti anziani la cui funzionalità renale è normale per l'età, le concentrazioni plasmatiche di cilazaprilato potrebbero essere maggiori fino al 40% e la clearance inferiore del 20% rispetto a pazienti più giovani.
Nei pazienti con cirrosi epatica si sono osservati un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione della clearance plasmatica e renale, anche se queste hanno avuto maggiori ripercussioni sul cilazapril che sul suo metabolita attivo cilazaprilato.
Dati preclinici
La tossicità acuta di cilazapril nei ratti e nei topi non è stata rafforzata dalla associazione con idroclorotiazide.
Negli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sull’idroclorotiazide negli animali (cane, ratto) non sono emersi risultati considerevoli fatta eccezione per le variazioni dell'equilibrio elettrolitico (ipokaliemia).
Come con altri ACE-inibitori, il rene è risultato il bersaglio principale della tossicità sistemica negli studi di tossicità subcronica e cronica condotti sul cilazapril. I risultati hanno mostrato un aumento dei valori plasmatici dell'urea e della creatinina, oltre ad un ispessimento delle arteriole glomerulari, talvolta in associazione con iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari. Queste alterazioni si sono dimostrate in parte reversibili; sono una conseguenza dell'attività farmacodinamica esagerata del cilazapril.
Gli studi sull'associazione di cilazapril e idroclorotiazide hanno fornito risultati simili a quelli osservati con il cilazapril assunto singolarmente. Gli effetti principali dell'associazione sono stati l'attenuazione della perdita di potassio indotta dalla tiazide e la riduzione dell'attività motoria a dosi elevate nelle scimmie.
Cancerogenicità
Lo studio su topi e ratti non ha mostrato alcuna indicazione di cancerogenicità del cilazapril né risultati rilevanti per l’idroclorotiazide. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con l'associazione.
Mutagenicità
In vari test sulla mutagenicità (in vitro e in vivo), il cilazapril non ha mostrato effetti mutageni o citotossici. L'associazione con idroclorotiazide non ha mostrato segni rilevanti di un potenziale mutageno.
Compromissione della fertilità
Il cilazapril non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine. Non sono stati condotti studi sull'effetto dell’associazione sulle prestazioni perinatali e postnatali e sulla fertilità.
Teratogenicità
Il cilazapril non è risultato teratogeno nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Non è stata osservata alcuna indicazione di teratogenicità con l’associazione di cilazapril e idroclorotiazide nei ratti e nei topi.
Tossicità per la riproduzione
Come con altri ACE-inibitori, negli studi di tossicità riproduttiva con cilazapril si sono osservati segni di fetotossicità nei ratti. I risultati principali erano costituiti da un aumento della perdita preimpianto, un minor numero di feti vitali e una riduzione del peso corporeo. Si è osservata un'incidenza lievemente superiore dei casi di dilatazione delle pelvi renali nei ratti con una dose oltre i 7 mg/kg/giorno.
Negli studi con l’associazione dei principi attivi, con dosi superiori a 37 mg/kg/giorno nei ratti e con dosi superiori a 300 mg/kg/giorno nei topi si sono osservati effetti embriotossici e fetotossici (ritardo della crescita).
Attraversamento della barriera placentare
Dopo la somministrazione di cilazapril marcato con 14C a femmine gravide di topo, ratto e scimmie si è evidenziata radioattività anche nei feti.
Escrezione nel latte
I dati provenienti da studi su animali mostrano che cilazapril è escreto nel latte dei ratti.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il rilascio improprio di medicamenti nell'ambiente deve essere evitato per quanto possibile. I medicamenti non devono essere smaltiti con l’acqua di scarico e si deve evitare di smaltirli con i rifiuti domestici.
Numero dell’omologazione
52472 (Swissmedic)
Confezioni
28 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili) [B]
98 compresse rivestite con film (con linea di frattura, divisibili) [B]
Titolare dell’omologazione
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Stato dell’informazione
Gennaio 2023