Primolut® N
Bayer (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Norethisteronum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum 70,2 mg, Maydis amylum, Magnesii stearas.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni compressa contiene: noretisterone 5 mg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Sanguinamenti disfunzionali, amenorrea primaria e secondaria, posticipo del ciclo mestruale.
Posologia/Impiego
Le compresse devono essere assunte intere con un po' di liquido.
Se si desidera una contraccezione, occorre utilizzare in via aggiuntiva un metodo (di barriera) non ormonale.
Sanguinamenti disfunzionali
Si assume 1 compressa di Primolut N 3 volte al giorno per 10 giorni. Nella maggioranza dei casi, entro 1-3 giorni si ottiene l'arresto di un sanguinamento non dovuta a lesioni organiche. Affinché il trattamento abbia successo, Primolut N deve però essere assunto per l'intero periodo di 10 giorni.
Occasionalmente, dopo l'iniziale interruzione del sanguinamenti, subentra un lieve spotting. L'assunzione non deve essere interrotta neppure in questi casi.
Circa 2-4 giorni dopo la fine dell'assunzione si verifica un sanguinamento da privazione con intensità e durata corrispondenti a quelle di una normale mestruazione.
Se, malgrado l'assunzione regolare delle compresse, il sanguinamento non cessa, occorre supporre una causa organica (ad es. mioma, polipi, carcinoma della cervice o dell'endometrio, gravidanza extrauterina, residui abortivi) o un disturbo della coagulazione. Lo stesso vale per il caso in cui, dopo l'iniziale arresto del sanguinamento, ricompaiano sanguinamenti più forti ancora durante l'assunzione delle compresse.
Per prevenire una recidiva dei sanguinamenti disfunzionali in pazienti con cicli anovulatori, Primolut N può essere somministrato a scopo di profilassi. Posologia: 1 compressa 1-2 volte al giorno dal 16° al 25° giorno del ciclo (1° giorno del ciclo = 1° giorno dell'ultima mestruazione). Il sanguinamento da privazione si presenta pochi giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa.
Amenorrea primaria e secondaria
Un trattamento ormonale dell'amenorrea secondaria può essere iniziato solo dopo avere escluso una gravidanza.
Prima di iniziare il trattamento con Primolut N si deve preparare l'endometrio con estrogeno (ad es. per 14 giorni), successivamente si somministra una compressa di Primolut N 1-2 volte al giorno per 10 giorni. Il sanguinamento da privazione si presenta pochi giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa.
Nelle pazienti nelle quali è stata ottenuta una sufficiente produzione endogena di estrogeni è possibile provare a sospendere l'estrogeno e a indurre un sanguinamento ciclico somministrando una compressa di Primolut N due volte al giorno dal 16° al 25° giorno del ciclo.
Posticipo del ciclo mestruale
Con l'uso di Primolut N è possibile ritardare il ciclo mensile. Questo metodo deve essere tuttavia limitato ai casi in cui non sussiste alcun rischio di gravidanza durante il ciclo di trattamento.
Posologia: 1 compressa 2-3 volte al giorno per un periodo non superiore a 10-14 giorni, a partire da circa 3 giorni prima della mestruazione attesa. Il sanguinamento si verifica 2-3 giorni dopo l'interruzione delle compresse.
Assunzione dimenticata
L'efficacia di Primolut N può essere ridotta, se ci si dimentica di assumere le compresse conformemente alla prescrizione. La paziente deve assumere solo l'ultima compressa dimenticata, non appena noti la dimenticanza, e quindi proseguire con l'assunzione di Primolut N il giorno successivo all'ora consueta.
Istruzioni posologiche speciali
Bambine/adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di Primolut N compresse in donne a partire dall'età di 18 anni non sono state esaminate. Per le ragazze prima del menarca non sussistono indicazioni. Sulla base delle esperienze disponibili non sembra necessario aggiustare la dose di Primolut N nelle adolescenti.
Pazienti anziane: Primolut N non è indicato nel post-menopausa.
Insufficienza renale: non sono disponibili dati sull'uso di Primolut N in pazienti con disturbi della funzionalità renale, pertanto non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.
Insufficienza epatica: Primolut N non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, come tutti gli ormoni sessuali, Primolut N è controindicato nell'insufficienza epatica grave.
Controindicazioni
·Amenorrea ipogonadotropa
·Patologie maligne in corso o sospette a carico degli organi genitali o della mammella, se dipendenti dagli ormoni sessuali
·Sanguinamenti vaginali di causa inspiegata
·Eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus) o relativi prodromi (ad es. angina pectoris, attacchi ischemici transitori) in atto o in anamnesi
·Predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi o arteriosi come resistenza ad APC, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocistenemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante lupico)
·Anche la presenza di un grave fattore di rischio o la concomitanza di molteplici fattori di rischio per le trombosi venose o arteriose può essere valutata come controindicazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)
·Emicrania con sintomi neurologici focali
·Diabete mellito con interessamento vascolare
·Grave malattia epatica in atto o pregressa, fintanto che i parametri della funzionalità epatica non si siano normalizzati
·Uso concomitante con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (medicamenti per la terapia dell'epatite C). È possibile riprendere l'assunzione al più presto 2 settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti (vedere «Avvertenze e precauzioni» e «Interazioni»)
·Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi
·Gravidanza in atto o sospetta; allattamento
·Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Primolut N
Avvertenze e misure precauzionali
Visita medica
Prima di iniziare o riprendere un trattamento con Primolut N, si deve raccogliere un'anamnesi completa ed eseguire una visita medica generale e una visita ginecologica approfondite tenendo presenti le controindicazioni e le misure precauzionali. La visita deve essere ripetuta regolarmente durante il trattamento, adattando il tipo e la frequenza delle visite al singolo caso della paziente e generalmente includendo in particolare il controllo della pressione arteriosa, dei seni, dell'addome e degli organi pelvici nonché test citologici della cervice.
Motivi di interruzione immediata della terapia:
·primi segni di eventi tromboembolici (ad es. gonfiore doloroso a una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea)
·prima insorgenza di cefalea emicranica o insorgenza più frequente duna cefalea insolitamente forte
·improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione sensoriale
·aumento delle crisi epilettiche
·aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta)
·ingrossamento del fegato con sospetto sviluppo di tumore epatico
·insorgenza di ittero, epatite o prurito generalizzato
·gravidanza
·almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato nonché nel corso di un'immobilizzazione (ad es. dopo un incidente).
Il noretisterone somministrato per via orale viene parzialmente metabolizzato in etinilestradiolo (vedere «Farmacocinetica»). Sulla base di questa conversione parziale del noretisterone in etinilestradiolo occorre attendersi con la somministrazione di Primolut N effetti farmacologici simili a quelli osservati con i contraccettivi ormonali combinati (COC). Ne consegue che durante l'utilizzo di Primolut N (in particolare, se prescritto in combinazione con un estrogeno per la terapia dell'amenorrea) occorre tenere presente anche i potenziali rischi di un trattamento estrogenico (o dell'uso di un COC).
In presenza o in caso di peggioramento di uno dei fattori di rischio seguenti o delle situazioni sotto elencate, occorre eseguire un'analisi individuale del rapporto rischi-benefici prima di iniziare o proseguire il trattamento con Primolut N.
Fattori di rischio e complicanze vascolari
Studi epidemiologici suggeriscono che le donne che usano COC presentano un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi quali trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare. Questi eventi si verificano raramente ma possono avere decorso letale. Molto raramente, con una terapia COC sono state osservate anche trombosi in altri vasi sanguigni, come, ad es., vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche, nonché trombosi dei seni venosi. Questo rischio deve essere tenuto presente anche con la prescrizione di Primolut N, in particolare se sono presenti ulteriori fattori di rischio (vedere sotto).
Nella valutazione del rapporto rischi-benefici relativamente ai rischi vascolari occorre tenere presente che è possibile ridurre l'associato rischio di trombosi con un trattamento appropriato delle malattie in atto.
Rischio di tromboembolie venose (TEV)
Il rischio di tromboembolie venose (TEV) nelle utilizzatrici di COC con estrogeno a basso dosaggio (<50 µg di etinilestradiolo) è 2-3 volte superiore a quello di donne che non utilizzano ormoni sessuali e non sono in gravidanza.
Il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di utilizzo (in particolare durante i primi 3 mesi) di un COC. I dati disponibili indicano che questo aumentato rischio sussiste sia al primo utilizzo di un COC sia alla ripresa dello stesso COC o di un altro COC (dopo una pausa nell'assunzione di almeno 4 settimane).
Fattori di rischio per la TEV
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose durante l'uso di estrogeni può aumentare in misura marcata se l'utilizzatrice presenta fattori di rischio aggiuntivi, specialmente in compresenza di molteplici fattori di rischio. In particolare, nella valutazione del rapporto rischi-benefici occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi di tromboembolia venosa in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEV. Primolut N è controindicato se una donna presenta una concomitanza di diversi fattori di rischio che in generale la espongono a un rischio elevato di trombosi venosa.
I fattori di rischio per la TEV includono:
·obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m², soprattutto in concomitanza con ulteriori fattori di rischio)
·anamnesi familiare positiva (qualsiasi tromboembolia venosa in un/a fratello/sorella o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, ad es. prima dei 50 anni)
·patologie maligne, malattie intestinali infiammatorie croniche (morbo di Crohn o colite ulcerosa), lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, anemia falciforme
·età avanzata (>35 anni)
·immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore, qualunque intervento chirurgico agli arti inferiori o al femore, intervento di neurochirurgia o trauma grave. In questi casi è consigliabile interrompere l'uso di Primolut N (nel caso di un intervento programmato, almeno 4 settimane prima) e riprenderlo al più presto 2 settimane dopo completa mobilizzazione.
Anche un'immobilizzazione temporanea come, ad es., un viaggio in aereo di durata >4 ore, può costituire un fattore di rischio per una TEV, in particolare in pazienti che presentano altri fattori di rischio.
Occorre inoltre tenere presente che il rischio di eventi tromboembolici è maggiore nel periodo post-partum. Dati indicano che il rischio di trombosi può essere maggiore fino a 12 settimane dopo il parto.
Non vi è consenso sul possibile ruolo di varici e di tromboflebiti superficiali nell'esordio di una trombosi venosa.
Sintomi di una TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
I sintomi di una trombosi venosa profonda possono includere: gonfiore unilaterale di una gamba o lungo una vena della gamba; sensazione di tensione o dolore in una gamba, anche se avvertibili solo in posizione eretta o durante il cammino; sensazione di calore intenso, arrossamento o alterata colorazione della pelle nella gamba colpita.
I sintomi di un'embolia polmonare possono includere: sviluppo improvviso e inspiegabile di respiro corto, respirazione accelerata o affanno; intolleranza agli sforzi; comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con emottisi; dolore toracico improvvisamente forte che può aumentare con la respirazione profonda; forte stordimento, capogiri o ansia; tachicardia o aritmie.
Alcuni di questi sintomi (ad es. respiro corto o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (per es. infezioni delle vie respiratorie).
Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)
Studi epidemiologici hanno inoltre associato l'uso di COC a un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di decidere di prescrivere Primolut N, occorre informare la paziente di questo rischio e in particolare anche di come possa essere ulteriormente aumentato da fattori di rischio individuali eventualmente preesistenti.
Fattori di rischio per la TEA
Un aumentato rischio di accidente cerebrovascolare o altre complicanze tromboemboliche arteriose con l'uso di estrogeni si osserva in particolare in donne che già presentano fattori di rischio per tali malattie. In particolare, nella valutazione del rapporto rischi-benefici occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi di tromboembolia arteriosa in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEA. Primolut N è controindicato in pazienti che presentano un alto rischio di TEA a causa di un fattore di rischio grave o di molteplici fattori di rischio.
I fattori di rischio per la TEA includono:
·età avanzata (>35 anni)
·fumo. Alle donne deve essere consigliato di non fumare se assumono Primolut N
·ipertensione arteriosa
·diabete mellito (vedere anche «Controindicazioni»)
·dislipoproteinemia
·obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²; soprattutto in concomitanza con ulteriori fattori di rischio)
·anamnesi familiare positiva (qualsiasi tromboembolia arteriosa in un/a fratello/sorella o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, prima dei 50 anni)
·emicrania. Un aumento della frequenza o della gravità di un'emicrania durante l'uso di Primolut N può essere un sintomo prodromico di un evento cerebrovascolare e può rappresentare un motivo di interruzione immediata
·fibrillazione atriale, valvulopatie cardiache
·patologie maligne, lupus eritematoso sistemico, iperomocistinemia, anemia falciforme
Sintomi di TEA
I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono includere: intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; improvvisa confusione; eloquio inintelligibile o problemi di comprensione; improvvisi disturbi della vista in uno o entrambi gli occhi; improvvisi disturbi del cammino; capogiri; disturbi dell'equilibrio o della coordinazione; improvvisa cefalea, grave o prolungata, senza causa nota; perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.
I sintomi di un infarto miocardico possono includere: dolore, malessere, sensazione di oppressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al torace, a un braccio o sotto lo sterno; dolori che irradiano a schiena, mascella, collo, braccia o stomaco; sensazione di gonfiore, disturbi di stomaco o conati di vomito; sudorazione, nausea, vomito o capogiri; estrema debolezza o ansia; respiro corto; tachicardia o aritmie.
Altri sintomi di un'occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o lieve cianosi a un'estremità; addome acuto.
Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche
Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche è indicato un accertamento della coagulazione fisiologica da parte di uno specialista che possa eventualmente richiedere l'esame di determinati parametri emostatici.
Patologie tumorali
In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di carcinoma della cervice con l'uso a lungo termine di COC (>5 anni). La discussione rimane però controversa sul grado di influenza esercitato su questo risultato da altri fattori come un'infezione da papilloma virus umani (HPV) (fattore di rischio maggiore), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale. Non è noto in che misura queste osservazioni valgano anche la terapia con Primolut N.
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento trascurabile del rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano COC (RR = 1,24). Una volta interrotto il COC, l'aumentato rischio continua a diminuire e dopo 10 anni non è più rilevabile. Poiché il carcinoma mammario compare raramente prima del 40° anno di età, in donne che usano un COC o che lo hanno usato fino a poco tempo prima, il numero di diagnosi in più di carcinoma mammario è minimo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L'aumento del rischio osservato può essere dovuto sia a un'individuazione più precoce nelle utilizzatrici di COC sia alle azioni biologiche dei COC o all'associazione di entrambi i fattori. Al momento della diagnosi, i casi di carcinoma mammario in donne che hanno usato un COC tendevano a essere in uno stadio molto meno avanzato rispetto a quelli di donne che non avevano mai usato COC.
Non è noto se l'aumentato rischio di carcinoma mammario riguardi anche Primolut N.
In rari casi, con l'uso di ormoni sessuali come quelli presenti in Primolut N, sono state osservate alterazioni benigne, ancor più raramente maligne, a carico del fegato che tra le possibili complicanze includono sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano forti dolori nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di un'emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.
Ulteriori misure precauzionali
·Ritenzione idrica: i progestinici possono favorire una ritenzione idrica. Le pazienti con malattie preesistenti che a causa di ciò possono andare incontro a un aggravamento (come asma, epilessia, emicrania, insufficienza cardiaca o renale) devono essere attentamente monitorate.
·Depressioni: le pazienti con una malattia depressiva in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Alla ricomparsa di una grave sintomatologia depressiva, il preparato deve essere interrotto.
·Funzionalità epatica: le pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità renale, inclusa un'iperbilirubinemia come la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor, devono essere monitorate attentamente. La funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente. Qualora i valori epatici peggiorino, la terapia con Primolut N deve essere interrotta.
·Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica di nuova insorgenza possono richiedere l'interruzione di Primolut N fino alla normalizzazione dei valori epatici. Alla ricomparsa di ittero colestatico, manifestatosi per la prima volta in gravidanza o durante un precedente uso di ormoni steroidei sessuali, occorre interrompere in via definitiva Primolut N.
·In pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un COC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utilizzata nelle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma) con frequenza significativamente maggiore rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (vedere «Interazioni»). Non si può escludere che durante l'utilizzo di Primolut N in concomitanza con questa combinazione di principi attivi potrebbero verificarsi alterazioni comparabili. Pertanto, prima di iniziare una terapia con questa combinazione, occorre interrompere Primolut N. In presenza di valori epatici normali, Primolut N può essere riutilizzato al più presto 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane dopo l'interruzione della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Segnalazioni identiche riguardano anche la combinazione di principi attivi glecaprevir/pibrentasvir, ma in questo caso la base dei dati è meno chiara.
·Pressione arteriosa: benché in alcuni pazienti trattate con ormoni sessuali siano stati osservati lievi aumenti della pressione arteriosa, gli innalzamenti pressori clinicamente rilevanti sono rari. Qualora, tuttavia, si verifichi un aumento pressorio persistente, clinicamente rilevante, Primolut N deve essere interrotto e occorre trattare l'ipertensione. Se necessario, è possibile riprendere l'uso del medicamento se con la terapia antipertensiva sono stati raggiunti normali valori pressori.
·Tolleranza al glucosio: gli ormoni sessuali influenzano la tolleranza al glucosio. Per dosaggi come quelli contenuti in Primolut N non vi sono tuttavia evidenze della necessità di una modifica dello schema terapeutico. Ciò nonostante, durante la terapia con Primolut N le pazienti diabetiche devono essere monitorate attentamente.
·Le donne affette da ipertrigliceridemia o con storia familiare di ipertrigliceridemia possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l'uso di COC.
·Prolattinoma: prima di iniziare un trattamento con Primolut N, occorre escludere un tumore ipofisario secernente prolattina, poiché in casi sporadici nel corso di una terapia estrogenica è stato riferito un aumento del volume di prolattinomi.
·Le seguenti malattie possono insorgere sia durante una gravidanza sia nel corso di una terapia con ormoni sessuali, nel qual caso i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni univoche sull'esistenza di un nesso causale: ittero colestatico e/o prurito; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minor; herpes gestazionale; perdita di udito da otosclerosi.
·Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Con l'uso di contraccettivi ormonali è stata riferita colelitiasi nonché altre malattie a carico della cistifellea (per es. colecistite).
·L'uso di COC è stato associato anche con l'insorgenza di colite ulcerosa o di morbo di Crohn.
·Angioedema: in donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurne o aggravane i sintomi.
·Cloasma: occasionalmente può presentarsi un cloasma, in particolare in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Se assumono Primolut N, le donne con tendenza al cloasma devono evitare la luce del sole e altri raggi UV.
·I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
In letteratura sono state riferite le seguenti interazioni in associazione con l'uso di COC, che potrebbero essere rilevanti anche per Primolut N. Al fine di individuare potenziali interazioni, occorre consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.
Interferenze di altri medicamenti sulla farmacocinetica di vardenafil
Induttori enzimatici
Un'aumentata clearance degli ormoni sessuali a seguito di un'induzione di enzimi microsomiali può ridurre l'efficacia clinica e/o provocare sanguinamenti irregolari. Ciò vale, ad es., per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Già dopo pochi giorni è possibile osservare un'induzione enzimatica. L'induzione enzimatica massima viene generalmente raggiunta dopo 2-3 settimane e può persistere per un periodo fino a 4 settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti.
Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti. Ciò vale in particolare per l'inibitore del CYP3A cobicistat impiegato come potenziatore («booster»).
Inibitori enzimatici
Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (per es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici degli estrogeni e/o dei progestinici e pertanto determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.
Con l'assunzione concomitante di un COC contenente 0,035 mg di etinilestradiolo, dosi di etoricoxib comprese tra 60 e 120 mg/die hanno determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo fino a 1,4 o 1,6 volte. Non è nota la rilevanza clinica di questa variazione.
Interferenze del noretisterone sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto).
L'etinilestradiolo, un metabolita di Primolut N, ha dimostrato in vitro un'inibizione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Nell'ambito di studi clinici, l'uso di un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo ha determinato un aumento moderato (ad es. melatonina e tizanidina) o trascurabile (ad es. teofillina) delle concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP1A2 nonché un aumento minimo o nullo dell'esposizione di substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).
Lamotrigina: uno studio d'interazione con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina, se questo medicamento viene somministrato in concomitanza. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni.
Non sono disponibili studi sul possibile potenziale di interazione di monopreparati progestinici (come Primolut N) e lamotrigina. Non si può tuttavia escludere che questi preparati presentano un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Primolut N (in combinazione con un estrogeno), può rendersi necessario adattare la dose di lamotrigina, e all'inizio della terapia occorre monitorare attentamente la concentrazione di lamotrigina.
D'altra parte, il livello di lamotrigina può aumentare in misura marcata (in alcune circostanze, nel range di tossicità), se la paziente interrompe Primolut N o sospende per qualche tempo il trattamento (nonché, in alcuni casi, nelle pause di assunzione). Pertanto, la paziente deve essere monitorata anche in questa fase riducendo eventualmente la dose di lamotrigina.
Interazioni con meccanismo non noto
Nell'ambito di studi clinici, con l'uso concomitante di un COC contenente etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [LSN]). Pertanto, prima di iniziare una terapia con una simile combinazione antivirale, occorre interrompere Primolut N (v. anche «Avvertenze e precauzioni»).
In alcune donne sono stati osservati aumenti dell'ALT anche con l'uso concomitante di COC contenenti etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi glecaprevir/pibrentasvir. Pertanto, Primolut N non deve essere somministrato assieme a questa combinazione anti-HCV.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L'assunzione di Primolut N è controindicata durante una gravidanza.
Prima di usare il medicamento occorre escludere l'eventualità di una gravidanza. Se con l'uso di Primolut N insorge una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.
Studi epidemiologici hanno evidenziato che il noretisterone a dosi elevate può provocare una virilizzazione di feti femminili. Anche in uno studio sugli animali la somministrazione di dosi elevate ha provocato una mascolinizzazione (vedere «Dati preclinici»).
Allattamento
Il noretisterone viene escreto nel latte materno. Sulla base di una concentrazione massima media di noretisterone pari a 16 ng/ml nel plasma materno e di un'assunzione giornaliera stimata di latte materno di 600 ml da parte del lattante, quest'ultimo può ricevere un massimo di 1 µg (0,02% della dose della madre). Pertanto, Primolut N non deve essere usato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi a riguardo.
Primolut N non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati si manifestano generalmente con maggiore frequenza nei primi mesi successivi all'inizio del trattamento e diminuiscono all'aumentare della durata del trattamento.
Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'uso di medicamenti contenenti steroidi sessuali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e precauzioni» (vedere rubrica).
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di Primolut N nell'ambito della sorveglianza post-marketing e/o descritti in letteratura, indicati per classe sistemico-organica (MedDRA) e frequenza.
Indicazioni della frequenza
Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1'000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro: <1/10'000; frequenza non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Raro: compromissione della tolleranza al glucosio.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Occasionale: emicrania, umore depresso.
Patologie dell'occhio
Molto raro: disturbi della vista.
Non nota: intollerabilità alle lenti a contatto.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non nota: disturbi dell'udito.
Patologie cardiache
Raro: aumento della pressione arteriosa.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Occasionale: vomito.
Patologie epatobiliari
Raro: disturbi della funzionalità epatica, disturbi della secrezione biliare, ittero colestatico, colestasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: orticaria, eruzione, prurito.
Non nota: acne, cloasma (talvolta persistente dopo l'interruzione), melasma.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: sanguinamento uterino/vaginale.
Non nota: sensazione di tensione mammaria.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: ritenzione idrica (edema).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Per via della bassa tossicità del noretisterone non ci si devono attendere effetti tossici acuti in caso di sovradosaggio. Se, in caso di sovradosaggio, dovessero presentarsi con maggiore intensità uno o più degli effetti indesiderati descritti in precedenza, può essere indicato un trattamento sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03DC02
Meccanismo d'azione
Il noretisterone è un potente progestinico sintetico. In donne pre-trattate con un estrogeno si può ottenere la completa trasformazione dell'endometrio da uno stadio proliferativo a uno stadio secretivo con la somministrazione orale, per una durata adeguata, di dosi da 100-150 mg di noretisterone per ciclo. Il trattamento dei sanguinamenti disfunzionali e dell'amenorrea primaria e secondaria si basa sugli effetti progestinici del noretisterone sull'endometrio.
Con l'assunzione giornaliera di 0,5 mg di noretisterone è possibile ottenere un'inibizione della secrezione gonadotropinica e l'anovulazione.
Per l'effetto stabilizzante del noretisterone sull'endometrio, Primolut N può essere utilizzato per posticipare il ciclo mestruale.
Come il progesterone, il noretisterone è termogenico e altera la temperatura corporea basale.
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Farmacocinetica
Assorbimento
Il noretisterone somministrato per via orale viene rapidamente e completamente assorbito in un ampio intervallo di dose. Livelli sierici massimi di ca. 16 ng/ml vengono raggiunti entro 1,5 ore dalla somministrazione di una compressa di Primolut N. Per il significativo effetto first-pass, la biodisponibilità del noretisterone a seguito di assunzione orale è del 64% circa.
Distribuzione
Il noretisterone si lega per il 61% circa all'albumina sierica e per il 35% circa alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Con la somministrazione concomitante di sostanze che inducono la SHBG come l'etinilestradiolo, a causa del legame con la SHBG può verificarsi un aumento dei livelli del noretisterone. Solo il 3-4% circa della concentrazione sierica totale è presente come steroide libero. Il volume di distribuzione del noretisterone è pari a 4,4 ± 1,3 l/kg.
Il noretisterone viene escreto nel latte materno, dove i valori corrispondenti sono risultati essere il 10% circa di quelli ritrovati nel plasma materno, indipendentemente dalla via di somministrazione.
Metabolismo
Il noretisterone viene degradato principalmente mediante saturazione del doppio legame nell'anello A e riduzione del gruppo 3-cheto in gruppo idrossilico, seguito da coniugazione, formando i corrispondenti solfati e glucuronidi.
A seguito di somministrazione orale, il noretisterone viene parzialmente metabolizzato in etinilestradiolo. Questa conversione determina una dose equivalente di circa 4-6 µg di etinilestradiolo per 1 mg di noretisterone/noretisterone acetato.
Eliminazione
I livelli sierici del noretisterone diminuiscono con andamento bifasico, con un'emivita terminale di 5-13 ore. Il noretisterone viene escreto immodificato soltanto in piccole quantità. I metaboliti ridotti nell'anello A e idrossilati assieme ai relativi coniugati sotto forma di glucuronidi e solfati vengono prevalentemente escreti tramite le urine e le feci in rapporto di circa 7:3. Alcuni di questi metaboliti vengono eliminati molto lentamente dal plasma, con un'emivita di ca. 67 ore, pertanto durante un trattamento a lungo termine con somministrazione orale giornaliera di noretisterone possono accumularsi nel plasma.
I coniugati del noretisterone immodificato possono contribuire attraverso il circolo enteroepatico a prolungare l'azione del noretisterone.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Bambine/adolescenti: la farmacocinetica del noretisterone nelle bambine e nelle adolescenti non è esaminata.
Insufficienza renale: la farmacocinetica del noretisterone in pazienti con insufficienza renale non è stata esaminata.
Insufficienza epatica: la farmacocinetica del noretisterone in pazienti con insufficienza epatica non è stata esaminata. Nel caso di altri progestinici è tuttavia noto che la presenza di disturbi della funzionalità epatica ne rallenta il metabolismo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dati preclinici
I dati non-clinici sulla base di studi convenzionali di tossicità cronica, genotossicità e potenziale cancerogeno del noretisterone e dei suoi esteri non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano non già menzionato in altri paragrafi.
Studi di tossicità per la riproduzione hanno evidenziato un rischio di mascolinizzazione in feti femminili dopo la somministrazione di dosi elevate al momento dello sviluppo dei genitali esterni. Poiché gli studi epidemiologici hanno dimostrato la rilevanza di questo effetto nell'essere umano a seguito di dosi elevate, Primolut N può causare sintomi di virilizzazione in feti femmine se somministrato durante la fase ormono-sensibile della differenziazione sessuale somatica, ovvero a partire dal 45° giorno di gravidanza. A prescindere da ciò, gli studi non hanno evidenziato effetti teratogeni.
Altre indicazioni
Influenza sui metodi diagnostici
Un trattamento con noretisterone può alterare le seguenti misurazioni: gonadotropine, progesterone, pregnandiolo, testosterone, estrogeni, cortisolo, glucosio, ormoni tiroidei, acido folico, fattori della coagulazione (innalzamento del valore della protrombina, innalzamento dei fattori VII, VIII, IX e X; riduzione dell'antitrombina III, aumentata aggregazione piastrinica indotta dalla norepinefrina). Inoltre possono risultare alterati determinati test della funzionalità epatica e il test del metirapone.
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare al di sopra di 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
25167 (Swissmedic).
Confezioni
Confezione con 30 compresse (B)
Titolare dell’omologazione
Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.
Stato dell'informazione
Agosto 2020.