Tasmar®
Viatris Pharma GmbH
Composizione
Principi attivi
Tolcaponum.
Sostanze ausiliarie
Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K 30, carboxymethylamylum natricum A, lactosum monohydricum 7,5 mg, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), ethylcellulosum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrii laurilsulfas.
1 compressa rivestita contiene 0,43 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film biconvessa, esagonale, di colore tra il giallo pallido e il giallo chiaro.
1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di tolcapone.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Tasmar è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti affetti da malattia di Parkinson che non hanno raggiunto un controllo adeguato dei sintomi solo con la combinazione levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa. A causa del rischio di danni epatici acuti potenzialmente fatali, l'uso di Tasmar deve essere limitato ai pazienti che presentano fluttuazione dei sintomi (fenomeno ON-OFF) e a quelli per i quali non si possano considerare altre terapie aggiuntive a causa di un'efficacia inadeguata o di una scarsa tollerabilità. Tasmar deve essere sospeso nel caso in cui non evidenzi una chiara efficacia terapeutica (miglioramento dei sintomi) entro 3 settimane dall'inizio del trattamento.
Spetta a un neurologo decidere se avviare una terapia con Tasmar. L'opportunità di continuare un trattamento deve essere verificata regolarmente con il neurologo.
Informazione del paziente
A causa del rischio di un'insufficienza epatica dal decorso acuto e potenzialmente fatale, tutti i pazienti devono essere avvertiti dei possibili rischi.
I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di periodiche misurazioni degli enzimi epatici e sulle misure precauzionali da adottare nel caso in cui si manifestino sintomi del complesso della sindrome neurolettica maligna (SNM) (complesso sintomatico della SNM: cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
È necessario ottenere il consenso informato al trattamento e documentarlo nella cartella clinica del paziente.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La posologia raccomandata di Tasmar è di 100 mg tre volte al giorno. Il medicamento deve essere somministrato sempre in aggiunta alla terapia con levodopa/benserazide o con levodopa/carbidopa. Solo in casi eccezionali, qualora l'incremento del beneficio clinico atteso giustifichi l'aumentato rischio di effetti indesiderati a livello epatico, si deve aumentare la dose a 200 mg tre volte al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).
Gli enzimi epatici ALT e AST devono essere misurati prima di iniziare il trattamento e, successivamente, secondo il seguente schema:
Primo anno di trattamento: ogni due settimane.
Prima metà del secondo anno di trattamento: ogni quattro settimane.
Durata rimanente del trattamento: ogni otto settimane.
Il trattamento con Tasmar deve essere interrotto qualora il valore ALT e/o il valore AST superassero il limite superiore della norma e/o dovessero manifestarsi sintomi o segni indicativi dell'insorgenza di un'insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Prima di un eventuale aumento della posologia a 200 mg tre volte al giorno è necessario misurare nuovamente i valori epatici e, successivamente, controllarli come all'inizio del trattamento secondo il medesimo schema.
Se la somministrazione di 200 mg di Tasmar tre volte al giorno non produce alcun incremento del beneficio clinico, si raccomanda di ridurre nuovamente la dose a 100 mg tre volte al giorno.
Non deve essere superata la dose terapeutica massima di 200 mg tre volte al giorno, poiché non ci sono evidenze di una maggiore efficacia per dosi superiori.
Aggiustamento della dose di levodopa durante il trattamento con Tasmar
Poiché Tasmar riduce la degradazione della levodopa nell'organismo, all'inizio del trattamento con Tasmar possono verificarsi effetti indesiderati dovuti all'aumento delle concentrazioni della levodopa (cfr. «Interazioni»).
Durante la terapia con Tasmar si deve aggiustare la dose di levodopa del paziente in funzione del suo fabbisogno per ottimizzare l'effetto clinico della terapia combinata.
Negli studi clinici è stato necessario ridurre la dose di levodopa in oltre il 70% dei pazienti che assumevano una dose giornaliera di levodopa superiore a 600 mg a causa di discinesie moderate o gravi. Questo aspetto, come pure la sensibilità del paziente alle variazioni della dose dei medicamenti a base di levodopa, devono essere tenuti in considerazione quando si decide se la dose giornaliera di levodopa va ridotta all'inizio del trattamento con Tasmar. La riduzione media della dose giornaliera di levodopa nei pazienti che necessitavano di un aggiustamento della dose è stata di circa il 30%.
All'inizio del trattamento si devono informare tutti i pazienti dei sintomi dovuti a un sovradosaggio di levodopa e dei provvedimenti da adottare nel caso in cui ciò accada.
Se la dose di Tasmar viene aumentata a 200 mg al giorno, potrebbe essere necessario aggiustare anche la dose di levodopa. In casi rari un'eccessiva riduzione della levodopa ha portato alla manifestazione di sintomi del complesso della sindrome neurolettica maligna (SNM) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Aggiustamento della levodopa in caso di sospensione di Tasmar
Le raccomandazioni che seguono si basano su considerazioni di tipo farmacologico e non sono state valutate in studi clinici. Quando si sospende la terapia con Tasmar a causa di effetti indesiderati dovuti ad eccessive concentrazioni di levodopa, non si deve ridurre la dose di levodopa. Tuttavia, quando si sospende la terapia con Tasmar per motivi diversi da eccessive concentrazioni di levodopa, può essere necessario aumentare la dose di levodopa a livelli pari o superiori a quelli assunti prima di iniziare la terapia con Tasmar, soprattutto se il paziente aveva ridotto considerevolmente la levodopa all'inizio della terapia con Tasmar. In tutti i casi si devono istruire i pazienti sui sintomi dovuti a un sottodosaggio di levodopa e sui provvedimenti da adottare nel caso in cui ciò accada. Un aggiustamento della dose di levodopa si rende generalmente necessario entro 1 o 2 giorni dalla sospensione di Tasmar.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Tasmar è controindicato nei pazienti con epatopatia o aumento dei valori degli enzimi epatici. Il trattamento con Tasmar non deve essere iniziato se il paziente manifesta segni clinici di un'epatopatia oppure se i valori ALT o AST superano il limite superiore della norma (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Tasmar nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min). I pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) devono essere trattati con cautela. Non sono disponibili informazioni sulla tollerabilità di tolcapone in questa popolazione di pazienti.
Modo di somministrazione
Tasmar viene somministrato per via orale tre volte al giorno. La prima dose giornaliera di Tasmar deve essere assunta insieme alla prima dose del medicamento a base di levodopa e le dosi successive devono essere assunte a distanza di circa 6 e 12 ore dalla prima.
Tasmar può essere assunto durante o lontano dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).
Le compresse di Tasmar sono rivestite con film e devono essere inghiottite intere perché tolcapone ha un sapore amaro.
Si può associare Tasmar a qualsiasi forma farmaceutica di levodopa/benserazide e di levodopa/carbidopa.
Sospensione del trattamento
Eccetto che in caso di epatite e di altri motivi impellenti, Tasmar deve essere sospeso gradualmente e sotto il controllo del neurologo curante. La dose giornaliera deve essere ridotta gradualmente, ad es. saltando la dose serale del giorno 1, quindi la dose di mezzogiorno del giorno 3 e poi la dose mattutina del giorno 5. Nei pazienti che hanno ridotto la dose di levodopa dopo l'introduzione di Tasmar, la sospensione del medicamento deve essere associata ad un aumento della dose di levodopa. L'interruzione dell'inibizione delle catecol-O-metiltransferasi (COMT) può portare ad un rapido aumento dell'attività enzimatica e rendere necessario un aggiustamento della dose nei primi giorni dopo la sospensione di Tasmar. Forti riduzioni della dose o una sospensione improvvisa del medicamento antiparkinsoniano possono portare in casi isolati al complesso sintomatico della sindrome neurolettica maligna (SNM). La terapia dovrà essere quindi aggiustata di nuovo individualmente per ogni paziente.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
·Epatopatia o aumento degli enzimi epatici. Una terapia con Tasmar non deve essere iniziata nei pazienti con epatopatia preesistente, con segni di epatopatia o con valori ALT o AST oltre il limite superiore della norma.
·Discinesia grave.
·Anamnesi di malattie del complesso sintomatico della sindrome neurolettica maligna (SNM) e/o di eventi di rabdomiolisi non traumatica o ipertermia.
·Feocromocitoma.
·Trattamento con inibitori non selettivi delle monoamminossidasi (MAO).
Avvertenze e misure precauzionali
Sono stati segnalati casi isolati di gravi danni epatici, alcuni con esito fatale (epatite fulminante), in associazione con Tasmar. Sono stati inoltre segnalati casi di pazienti con sintomi del complesso della sindrome neurolettica maligna (SNM). Questi pazienti hanno ricevuto anche Tasmar oltre ad altri medicamenti.
Spetta a un neurologo decidere se avviare una terapia con Tasmar. L'opportunità di continuare un trattamento deve essere verificata regolarmente con il neurologo.
Tasmar può essere impiegato solo in pazienti che non hanno raggiunto un controllo adeguato dei sintomi solo con la combinazione levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa. L'uso di Tasmar deve essere limitato ai pazienti che presentano fluttuazione dei sintomi (fenomeno ON-OFF) e a quelli per i quali non si possano considerare altre terapie aggiuntive a causa di un'efficacia inadeguata o di una scarsa tollerabilità.
Tasmar può essere prescritto solo dopo aver informato esaustivamente il paziente sui rischi.
Tasmar deve essere sospeso se non evidenzia un sostanziale beneficio clinico entro 3 settimane dall'inizio del trattamento, indipendentemente dalla dose.
Danni epatici
Una terapia con Tasmar non deve essere iniziata nei pazienti con segni di epatopatia o con valori ALT o AST oltre il limite superiore della norma (cfr. «Controindicazioni»).
I controlli delle transaminasi durante la terapia con Tasmar vengono effettuati in conformità alle prescrizioni indicate di seguito.
Il medico deve monitorare attentamente il paziente in relazione ai sintomi e ai referti indicativi di danni epatici. I pazienti devono essere istruiti a prestare attenzione ai classici segni di un'epatopatia (ad es. feci di colore chiaro, urine scure, colorazione giallastra della pelle (ittero) e sintomi iniziali aspecifici come stanchezza, inappetenza, letargia) e invitati a rivolgersi immediatamente al medico curante qualora manifestino questi sintomi.
I pazienti che assumono più medicamenti con effetti su diverse funzioni del sistema nervoso centrale (ad es. inibizione o riduzione dello stimolo dopaminergico, inibizione delle COMT, inibizione delle MAO e stimolazione serotoninergica) possono essere più a rischio di sviluppare la SNM.
I medici che prescrivono Tasmar devono attenersi rigorosamente alle misure di sicurezza prescritte.
Monitoraggio della funzionalità epatica
Un controllo periodico della funzionalità epatica è importante, ma non è dimostrato che possa prevenire l'insorgenza di un'epatite fulminante. Tuttavia, si suppone che l'individuazione precoce di valori epatici anomali e la sospensione immediata del medicamento possano prevenire il rischio di danni epatici gravi.
Un danno epatico è insorto generalmente tra 1 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Tasmar. Inoltre, sono stati segnalati raramente anche casi di epatite ad esordio tardivo dopo circa 18 mesi dall'inizio del trattamento. Si deve anche fare notare che il rischio di danni epatici può essere più elevato nei pazienti di sesso femminile.
Prima di iniziare il trattamento è necessario escludere un'epatopatia determinando i valori ALT e AST al basale. I controlli di questi valori epatici devono essere effettuati ogni 2 settimane durante il primo anno di trattamento, ogni 4 settimane nei successivi 6 mesi e ogni 8 settimane per la durata rimanente del trattamento. Prima di un eventuale aumento della posologia a 200 mg tre volte al giorno è necessario misurare nuovamente i valori epatici e, successivamente, controllarli come all'inizio del trattamento secondo il medesimo schema (cfr. «Posologia/impiego»).
Tasmar deve essere sospeso se i valori ALT o AST superano il limite superiore della norma e devono essere eseguiti immediatamente test della funzionalità epatica se segni clinici o sintomi lasciano ipotizzare l'esordio di un'epatotossicità o di un'epatite (nausea persistente, stanchezza, letargia, anoressia, ittero, urine scure, prurito e sensibilità al quadrante superiore destro). Se Tasmar è stato sospeso per uno di questi motivi, i valori ALT e AST o quelli di altri parametri epatici patologici devono essere accuratamente ricontrollati. I pazienti che sviluppano danni epatici acuti durante il trattamento con Tasmar e sospendono il medicamento possono presentare un maggior rischio di danni epatici in caso di nuova assunzione di Tasmar. Per questo motivo non si deve prendere in considerazione la ripresa del trattamento in tali pazienti.
Il medico deve annotare sulla prescrizione di Tasmar la menzione «CT sic!» (CT=controllo delle transaminasi).
Prima di iniziare il trattamento e nuovamente ad intervalli periodici durante il trattamento è quindi necessario rivalutare attentamente il rapporto tra il beneficio e i rischi della terapia con Tasmar (soprattutto l'epatite indotta da medicamenti a decorso fulminante).
Diarrea
Cfr. «Effetti indesiderati».
Disturbo del controllo degli impulsi
I pazienti devono essere monitorati con regolarità in relazione a un disturbo del controllo degli impulsi. I pazienti e i loro caregiver devono essere informati che, durante il trattamento con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici come Tasmar in combinazione con levodopa, possono verificarsi alterazioni comportamentali sotto forma di disturbi del controllo degli impulsi, tra cui gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva. Nel caso in cui dovessero comparire questi sintomi è consigliata una rivalutazione del trattamento.
Complesso sintomatico della sindrome neurolettica maligna (SNM), incluse rabdomiolisi e ipertermia
I pazienti affetti da malattia di Parkinson manifestano una tendenza all'insorgenza di SNM in seguito all'interruzione o alla sospensione di un medicamento dopaminergico. Se compaiono sintomi di SNM dopo la riduzione della dose o la sospensione di Tasmar, il medico deve prendere in considerazione un aumento della dose di levodopa per il paziente in questione.
Sono stati osservati casi isolati coerenti con la SNM in associazione al trattamento con Tasmar. I sintomi si sono manifestati abitualmente durante o subito dopo la sospensione del trattamento con Tasmar. La SNM è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclono, tremore), alterazioni delle condizioni mentali (agitazione, confusione, stupore, coma), temperatura corporea elevata, disfunzione del sistema neurovegetativo (pressione arteriosa labile, tachicardia) e livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) sierica, che possono essere una conseguenza della miolisi. Sebbene certi casi di SNM possano manifestarsi con tutti questi sintomi, a volte singoli sintomi possono diventare più marcati. Va presa in considerazione una diagnosi di SNM anche quando non compaiono tutti i sintomi menzionati. In presenza di tale diagnosi si deve sospendere immediatamente Tasmar e monitorare attentamente il paziente. In rari casi è stata osservata una rabdomiolisi secondaria alla SNM o a una grave discinesia. Inoltre, se all'inizio del trattamento con Tasmar si riduce la dose o si sospendono altri medicamenti antiparkinsoniani oppure se si manifestano sintomi suggestivi delle sindromi summenzionate, può essere giustificato un aumento della dose di levodopa o di altri medicamenti dopaminergici e, in questo caso, deve essere predisposta un'appropriata assistenza del paziente. I pazienti che assumono più medicamenti con effetti su diverse funzioni del sistema nervoso centrale (ad es. inibizione o riduzione dello stimolo dopaminergico, inibizione delle COMT, inibizione delle MAO e stimolazione serotoninergica) possono essere più a rischio di sviluppare la SNM.
Prima dell'inizio del trattamento: per ridurre il rischio di SNM non si deve prescrivere Tasmar ai pazienti con discinesia grave o con anamnesi di SNM, incluse rabdomiolisi o ipertermia (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti trattati con più medicamenti con effetti su diversi processi del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. antidepressivi, neurolettici, anticolinergici) possono essere più a rischio di sviluppare una SNM.
Discinesia, nausea e altri effetti collaterali legati alla levodopa, come riduzione dell'appetito, disturbi del sonno, ipotensione ortostatica o allucinazioni
Può verificarsi un aumento degli effetti collaterali legati alla levodopa. Spesso questi effetti collaterali possono essere mitigati riducendo la dose di levodopa (cfr. «Posologia/impiego»).
MAO-inibitori
Tasmar non deve essere co-somministrato con MAO-inibitori non selettivi (ad es. fenelzina, tranilcipromina) (cfr. «Controindicazioni»). La co-somministrazione con inibitori delle MAO-A e delle MAO-B equivale a un'inibizione non selettiva delle MAO, quindi questi MAO-inibitori non devono essere co-somministrati con Tasmar e con i medicamenti contenenti il principio attivo levodopa. Non sono disponibili dati sulla co-somministrazione di Tasmar con inibitori delle MAO-A, quindi si raccomanda di usare queste combinazioni con cautela (cfr. «Interazioni»). Se co-somministrati con Tasmar, gli inibitori selettivi delle MAO-B non devono essere usati a dosi più alte di quelle raccomandate (ad es. 10 mg/die di selegilina), poiché in caso di dosi più elevate può instaurarsi ugualmente un'inibizione non selettiva delle MAO.
Interazione con benserazide
Data l'interazione tra alte dosi di benserazide e tolcapone (che provoca un aumento dei livelli di benserazide), il medico curante deve monitorare gli effetti collaterali correlati alla dose fintanto che non sia disponibile una più vasta esperienza (cfr. «Interazioni»).
Warfarin
Essendo disponibili dati clinici limitati sulla combinazione tra warfarin e tolcapone, in caso di co-somministrazione si devono monitorare i parametri della coagulazione.
Particolari gruppi di pazienti
I pazienti con epatopatie e/o valori aumentati degli enzimi epatici non devono essere trattati con Tasmar.
I pazienti parkinsoniani con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) devono essere trattati con cautela. Non sono disponibili informazioni sulla tollerabilità di tolcapone in questa popolazione di pazienti.
Sostanze ausiliarie
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Tasmar.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
In quanto inibitore delle COMT, Tasmar è noto per aumentare la biodisponibilità della levodopa co-somministrata. Il conseguente aumento della stimolazione dopaminergica può portare ad effetti indesiderati di tipo dopaminergico, che si osservano dopo il trattamento con inibitori delle COMT. Tra questi effetti indesiderati, i più comuni sono aumento della discinesia, nausea, vomito, dolore addominale, sincopi, disturbi ortostatici, stitichezza, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni (cfr. anche «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).
Legame con le proteine: sebbene tolcapone presenti un elevato tasso di legame con le proteine, studi in vitro hanno evidenziato che tolcapone in concentrazioni terapeutiche non spiazza warfarin, tolbutamide, digitossina e fenitoina dai relativi siti di legame.
Medicamenti metabolizzati dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT): Tasmar può influenzare la farmacocinetica dei medicamenti metabolizzati dalle COMT. Non sono stati tuttavia osservati effetti sulla farmacocinetica del substrato delle COMT carbidopa. È stata osservata un'interazione con benserazide che può portare a un aumento dei livelli di benserazide e del suo metabolita attivo. L'entità di questo effetto dipende dalla dose di benserazide. Le concentrazioni plasmatiche di benserazide osservate dopo la co-somministrazione di tolcapone e benserazide-25 mg/levodopa sono risultate ancora nel range dei valori normali osservati anche con levodopa/benserazide da sole. Dopo la somministrazione di tolcapone e benserazide-50 mg/levodopa è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di benserazide al di sopra dei livelli solitamente osservati con levodopa/benserazide da sole. I pazienti devono essere monitorati in relazione agli effetti indesiderati correlati alla dose fintanto che non sia disponibile una più vasta esperienza.
Gli effetti di tolcapone sulla farmacocinetica di altri medicamenti di questa classe, come ad esempio α-metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e isoprenalina, non sono stati studiati. Si deve considerare una riduzione della dose di questi medicamenti in caso di co-somministrazione con Tasmar. Il medico deve prestare attenzione agli effetti indesiderati causati da livelli plasmatici presumibilmente aumentati di questi medicamenti, se co-somministrati con Tasmar.
Effetti di tolcapone sul metabolismo di altri medicamenti: data la sua affinità in vitro per il citocromo CYP2C9, tolcapone può interferire con medicamenti la cui eliminazione dipende da questa via metabolica (ad es. tolbutamide e warfarin). In uno studio di interazione, tolcapone non ha modificato la farmacocinetica di tolbutamide, per cui è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti in relazione al citocromo CYP2C9.
Warfarin
I dati clinici relativi alla combinazione di warfarin con tolcapone sono limitati, quindi in caso di co-somministrazione è necessario tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.
MAO-inibitori
Negli studi clinici, i pazienti trattati con Tasmar e un medicamento a base di levodopa hanno riportato effetti indesiderati simili, indipendentemente dal fatto che assumessero o meno contemporaneamente selegilina (un inibitore delle MAO-B), tuttavia sembra che disturbi del sonno e discinesie siano comparsi con maggiore frequenza. Non essendo disponibili informazioni sulla combinazione di Tasmar con inibitori delle MAO-A, queste combinazioni devono essere somministrate con cautela (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono improbabili interazioni con medicamenti dovute a una competizione per la glucuronazione, poiché il fegato possiede un'elevata attività di glucuronazione. Tolcapone non ha modificato la farmacocinetica di desipramina, sebbene entrambi i medicamenti vengano eliminati prevalentemente tramite la vita metabolica della glucuronazione.
Medicamenti che incrementano le catecolamine: poiché tolcapone interferisce con il metabolismo delle catecolamine, sono teoricamente possibili interazioni con altri medicamenti che influenzano i livelli delle catecolamine.
Tolcapone non ha influenzato l'azione di efedrina, un simpaticomimetico indiretto, in relazione ai parametri emodinamici o ai livelli plasmatici delle catecolamine a riposo o sotto sforzo. Dal momento che tolcapone non ha influenzato la tollerabilità di efedrina, questi medicamenti possono essere co-somministrati.
In caso di co-somministrazione di Tasmar con levodopa/carbidopa e desipramina non sono state osservate variazioni apprezzabili della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della concentrazione plasmatica di desipramina. Complessivamente, c'è stato un lieve aumento della frequenza degli effetti indesiderati. Si è trattato di effetti indesiderati prevedibili sulla base di quelli noti per ciascuno dei tre medicamenti. Si raccomanda quindi cautela quando a pazienti parkinsoniani in trattamento con Tasmar e con medicamenti a base di levodopa si somministrano potenti inibitori della ricaptazione della noradrenalina (come desipramina, maprotilina o venlafaxina).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili esperienze relative all'uso di Tasmar durante la gravidanza, perché le donne in gravidanza sono state escluse dagli studi clinici. Tasmar non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità. Nei ratti e nei conigli, dopo somministrazione di tolcapone sono stati osservati tossicità embrio-fetale e disturbi dello sviluppo nella prole delle madri trattate (cfr. anche «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
Allattamento
Negli studi sugli animali tolcapone è stato escreto nel latte materno.
Non sono note informazioni sulla sicurezza di tolcapone nei lattanti, quindi le madri non devono allattare durante il trattamento con Tasmar.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di Tasmar sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
In quanto inibitore delle COMT, Tasmar è noto tuttavia per aumentare la biodisponibilità della levodopa co-somministrata. Il conseguente aumento della stimolazione dopaminergica può portare ad effetti collaterali di tipo dopaminergico, che si osservano dopo il trattamento con gli inibitori delle COMT. I pazienti in trattamento con levodopa devono essere avvertiti che, nel caso in cui manifestino sonnolenza e/o attacchi di sonno improvviso, non devono guidare veicoli o svolgere attività (ad esempio l'utilizzo di macchine) nelle quali una compromissione della vigilanza potrebbe mettere a rischio di lesioni gravi o di morte se stessi o gli altri, fintanto che questi sintomi non si siano risolti (cfr. anche «Interazioni»).
I pazienti devono essere inoltre avvisati che i sintomi della malattia di Parkinson possono ridurre la loro capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
In quanto inibitore delle COMT, Tasmar è noto per aumentare la biodisponibilità della levodopa co-somministrata. Il conseguente aumento della stimolazione dopaminergica può portare ad effetti indesiderati di tipo dopaminergico, che si osservano dopo il trattamento con inibitori delle COMT. Gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso di Tasmar sono discinesia, nausea, vomito, dolore addominale, sincopi, stitichezza, disturbi del sonno, sonnolenza, inappetenza e diarrea. Altri effetti collaterali (di tipo dopaminergico) sono ipotensione ortostatica e allucinazioni.
La frequenza degli effetti collaterali è stata classificata secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
L'esperienza con Tasmar ottenuta da studi clinici randomizzati, a gruppi paralleli, controllati verso placebo, condotti su pazienti con malattia di Parkinson, è illustrata qui sotto. Sono elencati gli effetti indesiderati potenzialmente associati a Tasmar.
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: anoressia (22,8%).
Disturbi psichiatrici
Molto comune: disturbi del sonno (24,8%), eccessiva attività onirica (21,3%), confusione (10,5%), allucinazioni (10,4%).
Raro: disturbi del controllo degli impulsi (aumento della libido, ipersessualità, gioco d'azzardo patologico, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: discinesia (51,3%), distonia (22,1%), sonnolenza (17,9%), disturbi circolatori (16,8%), capogiri (13,2%), cefalea (11,4%).
Comune: ipocinesia, sincopi.
Raro: sindrome neurolettica maligna.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (34,9%), diarrea (18,1%).
Comune: vomito, stitichezza, bocca secca, dolore addominale, dispepsia.
Patologie epatobiliari
Non comune: insufficienza epatica, in casi rari con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: aumento della sudorazione.
Patologie renali e urinarie
Comune: discromia delle urine.
Patologie generali
Comune: disturbi simil-influenzali, dolore al torace.
Esami diagnostici
Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT).
Descrizione di effetti indesiderati specifici
Discinesie
Negli studi le discinesie hanno portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti.
Diarrea
La diarrea è stata l'effetto indesiderato che ha portato comunemente all'interruzione del trattamento con Tasmar; il 5% o il 6% dei pazienti trattati con Tasmar (rispettivamente 100 mg o 200 mg tre volte al giorno) ha dovuto sospendere il medicamento rispetto all'1% dei pazienti nel gruppo placebo.
Negli studi clinici la diarrea si è verificata nel 16% o 18% dei pazienti trattati rispettivamente con 100 mg o 200 mg di Tasmar tre volte al giorno. La diarrea associata al trattamento con Tasmar si è manifestata generalmente tra 2 e 4 mesi dopo l'inizio del trattamento. In alcuni pazienti la diarrea è stata persistente e grave, e circa la metà di questi pazienti ha dovuto interrompere il trattamento con Tasmar.
Aumento dell'alanina aminotransferasi
Negli studi un aumento di oltre tre volte il limite superiore della norma dell'alanina aminotransferasi (ALT) si è verificato nell'1% dei pazienti che assumevano Tasmar in dosi di 100 mg tre volte al giorno e nel 3% dei pazienti che assumevano dosi di 200 mg tre volte al giorno. Questo aumento ha avuto una frequenza approssimativamente doppia nelle donne. Si è manifestato generalmente tra 6 e 12 settimane dopo l'inizio del trattamento e non è stato associato a sintomi clinici. In quasi la metà dei casi i livelli sono tornati spontaneamente ai valori pre-trattamento mentre i pazienti proseguivano la terapia con Tasmar. Nei restanti casi, i livelli di transaminasi sono tornati ai valori iniziali dopo la sospensione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Danni epatocellulari
Durante l'uso post-marketing del medicamento sono stati riportati rari casi di danni epatocellulari con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sindrome neurolettica maligna (SNM)
In seguito alla riduzione della dose o alla sospensione di Tasmar e in seguito all'inizio del trattamento con Tasmar, quando questo era associato a una significativa riduzione della dose di altri medicamenti dopaminergici concomitanti, sono stati riportati casi isolati di pazienti con sintomi indicativi del complesso sintomatico della sindrome neurolettica maligna (SNM) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, è stata osservata rabdomiolisi secondaria a una SNM o a una grave discinesia.
Sono stati segnalati casi isolati di pazienti con sintomi del complesso della sindrome neurolettica maligna (SNM) che non erano associati ad una riduzione della dose o alla sospensione di Tasmar.
Discromia delle urine
Tolcapone e i suoi metaboliti sono gialli e possono provocare un'intensificazione trascurabile del colore giallo delle urine.
Disturbi del controllo degli impulsi
In pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici come Tasmar in combinazione con levodopa possono manifestarsi gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o grave, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
La dose massima di tolcapone somministrata nell'uomo è stata di 800 mg tre volte al giorno, con o senza somministrazione concomitante di levodopa. Ciò è avvenuto nell'ambito di uno studio della durata di una settimana condotto su volontari anziani sani. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di tolcapone a questa dose è stato mediamente di 30 µg/ml (rispetto a 3 µg/ml o 6 µg/ml con una dose di tolcapone rispettivamente di 100 mg tre volte al giorno o 200 mg tre volte al giorno). Sono stati osservati nausea, vomito e capogiri, soprattutto in combinazione con la levodopa.
Trattamento di un sovradosaggio
Si consiglia l'ospedalizzazione dei pazienti. È indicata una terapia di supporto generale. Sulla base delle proprietà fisico-chimiche del principio attivo, la dialisi difficilmente può essere utile.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N04BX01
Meccanismo d'azione
Tolcapone è un potente inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), efficace per via orale. Somministrato insieme alla levodopa e ad un inibitore della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AADC-I), tolcapone induce la stabilizzazione dei livelli plasmatici della levodopa, riducendone la metabolizzazione a 3-metossi-4-idrossi-L-fenilalanina (3-OMD). Ciò porta a un miglioramento dei sintomi e può consentire una riduzione della dose giornaliera di levodopa.
Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, elevate concentrazioni plasmatiche di 3-OMD sono state associate a una scarsa risposta alla levodopa. Tolcapone riduce in maniera considerevole la formazione di 3-OMD.
Farmacodinamica
Tasmar raddoppia la disponibilità relativa della levodopa per effetto di un rallentamento della sua emivita terminale. In generale, la concentrazione plasmatica massima della levodopa e il tempo necessario per raggiungerla rimangono invariati. L'effetto si manifesta dopo la prima somministrazione e può essere mantenuto durante un trattamento a lungo termine. L'effetto massimo si ottiene con 100–200 mg di tolcapone.
Efficacia clinica
Studi clinici hanno dimostrato una riduzione significativa del 20–30% circa delle fasi OFF e un aumento comparabile delle fasi ON, oltre a una riduzione della gravità dei sintomi, nei pazienti con fluttuazioni che assumevano Tasmar. Anche la valutazione globale dell'efficacia da parte dello sperimentatore ha mostrato un miglioramento significativo.
Uno studio clinico ha evidenziato un miglioramento significativo delle attività di vita quotidiana e della mobilità dei pazienti senza fluttuazioni che erano trattati con Tasmar rispetto a quelli trattati con placebo.
Farmacocinetica
Assorbimento
Tolcapone viene assorbito rapidamente con un tmax di circa 2 ore. La biodisponibilità assoluta di una dose orale è di circa il 65%. La posologia di 100 o 200 mg di tolcapone tre volte al giorno non ne determina alcun accumulo. A queste dosi, la Cmax è rispettivamente di 3 µg/ml e 6 µg/ml circa. Il cibo ritarda l'assorbimento di tolcapone, ma la biodisponibilità relativa di una dose di tolcapone assunta durante il pasto è comunque pari all'80–90%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss) di tolcapone è piccolo (9 l). Tolcapone non ha un'ampia distribuzione tissutale a causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche (>99,9%). Le sperimentazioni in vitro hanno dimostrato che tolcapone si lega principalmente all'albumina sierica.
Metabolismo
Prima dell'escrezione, tolcapone viene quasi totalmente metabolizzato e solo una minima frazione (0,5% della dose) si ritrova immodificata nelle urine. La principale via metabolica di tolcapone è la coniugazione a glucuronide inattivo. Inoltre, il principio attivo viene metilato dalle COMT a 3-O-metil-tolcapone e metabolizzato dai citocromi P450 3A4 e P450 2A6 ad alcol primario (idrossilazione del gruppo metilico), che viene successivamente ossidato ad acido carbossilico. La possibile riduzione ad ammina, con successiva N-acetilazione, si verifica in misura minore.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale, il 60% delle sostanze correlate al medicamento viene escreto nelle urine e il 40% nelle feci. Tolcapone è un principio attivo con un basso rapporto di estrazione (0,15) e una clearance sistemica media di circa 7 l/h. L'emivita di eliminazione (t½) di tolcapone è di circa 2 ore.
Linearità/non linearità
Nel range terapeutico la farmacocinetica di tolcapone è lineare e indipendente dalla somministrazione concomitante di levodopa/AADC-I (benserazide o carbidopa).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
A causa del rischio di gravi danni epatici osservato dopo l'introduzione sul mercato, Tasmar è controindicato nei pazienti con epatopatie o transaminasi elevate (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Uno studio condotto su pazienti con insufficienza epatica ha mostrato che una moderata epatopatia non cirrotica non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di tolcapone. Tuttavia, nei pazienti con epatopatia cirrotica moderata, l'eliminazione di tolcapone libero si era ridotta quasi del 50%. Questa riduzione può fare aumentare di due volte la concentrazione media del medicamento libero.
Disfunzioni renali
Con una clearance della creatinina ridotta si assiste ad una lieve riduzione della clearance di tolcapone, ma ciò non sembra essere clinicamente significativo a valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 130 ml/min. Questo risultato è coerente con il fatto che solo una quantità trascurabile di tolcapone immodificato viene escreta nelle urine. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Il metabolita principale di tolcapone, il glucuronide, viene escreto sia nelle urine che nella bile. L'accumulo di questo metabolita inattivo e stabile non dovrebbe rappresentare un rischio.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
I dati preclinici basati su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo. In base ai dati degli studi sugli animali, il valore soglia della concentrazione plasmatica letale di tolcapone è >100 µg/ml. Disturbi respiratori sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione di dosi elevate per via orale (mediante sonda) e per via endovenosa, e anche nei cani dopo iniezione e.v. rapida.
Mutagenicità
Tolcapone ha dimostrato di non essere mutageno in una serie standard di studi di mutagenicità.
Cancerogenicità
Nei gruppi a medio e ad alto dosaggio di uno studio di cancerogenicità della durata di 24 mesi, rispettivamente il 3% e il 5% dei ratti trattati ha mostrato tumori dell'epitelio renale (adenomi o carcinomi). Si ipotizza che la genesi dei tumori sia indotta da una proliferazione cellulare persistente causata da danni cellulari epiteliali cronici e da necrosi cellulare nei tubuli prossimali. I primi segni di citotossicità dei tubuli prossimali sono stati osservati in uno studio di 12 mesi nei ratti i cui valori plasmatici di AUC corrispondevano a circa 10 volte i valori terapeutici di AUC. Tuttavia, nel gruppo a più basso dosaggio dello studio di cancerogenicità, corrispondente a 2 volte il valore terapeutico di AUC, non sono stati osservati segni di nefrotossicità. In altre specie animali (topi e cani) non sono stati osservati effetti renali simili a concentrazioni plasmatiche diverse volte superiori a quelle terapeutiche.
Nel gruppo a dosaggio elevato dello studio di cancerogenicità nei ratti è stato osservato un aumento dell'incidenza di adenocarcinomi uterini. Questi sono dovuti con ogni probabilità all'attività farmacodinamica che porta ad una debole secrezione di prolattina e a una dominanza estrogenica. Questo meccanismo è specifico dei ratti e non è da considerarsi rilevante per l'uomo.
Tossicità per la riproduzione
Negli studi di tossicità per la riproduzione, tolcapone somministrato da solo non è risultato teratogeno e non ha portato ad effetti rilevanti sulla fertilità e sulla capacità di riproduzione generale. Nei ratti, a dosi maternotossiche sono stati osservati riassorbimenti, nati morti, nidiate più piccole e deficit del comportamento di apprendimento nella generazione F1. Nei conigli si è manifestato un effetto abortivo.
Tuttavia, Tasmar viene sempre somministrato in combinazione con medicamenti a base di levodopa, che inducono notoriamente malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli. Data l'obbligatorietà di questa co-somministrazione, il trattamento con Tasmar è soggetto alle limitazioni d'uso specificate nelle corrispondenti informazioni professionali (levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa). La combinazione di tolcapone con levodopa/carbidopa, che ha prodotto concentrazioni plasmatiche di levodopa corrispondenti a sei volte le concentrazioni raggiunte nell'uomo in condizioni terapeutiche, ha indotto effetti collaterali nella madre senza effetti teratogeni corrispondenti. A dosi di levodopa ancora maggiori, che hanno causato gravi effetti collaterali nella madre, è stato osservato un lieve incremento non statisticamente significativo del numero di feti di coniglio malformati.
Altre indicazioni
Poiché Tasmar deve essere utilizzato in combinazione con levodopa/benserazide e levodopa/carbidopa, le informazioni professionali di questi medicamenti a base di levodopa sono valide anche per la loro co-somministrazione con Tasmar.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Numero dell'omologazione
54055 (Swissmedic).
Confezioni
Tasmar 100 mg compresse rivestite con film: 30 e 100 compresse rivestite con film. (A)
Titolare dell’omologazione
Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
Stato dell'informazione
Aprile 2021