Rimactazid^® 150/75

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi:

Rifampicinum, isoniazidum.

Sostanze ausiliarie:

Nucleo

Maydis amylum, amylum pregelificatum, natrii laurilsulfas*, crospovidonum, magnesii stearas, talcum.

Pellicola

Copovidonum, hypromellosum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 6000.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene: Rifampicinum 150 mg, isoniazidum 75 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della tubercolosi secondo le linee guida dell'OMS e della Lega polmonare svizzera.

Nota: prima di iniziare il trattamento, verificare l'applicabilità del preparato rispetto all'ultima versione delle linee guida,

disponibili, ad es., su Internet all'indirizzo http://www.https://www.tbinfo.ch/it/centro-di-conoscenze/pubblicazioni/manuale-della-tubercolosi.html o http://www.tbinfo.ch (Pubblicazioni → Manuale della tubercolosi) raccomandazione congiunta della Lega polmonare svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica o http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS) o http://www.stoptb.org/resources/publications/.

Posologia/Impiego

Rimactazid 150/75 compresse rivestite con film è indicato per la fase di proseguimento del trattamento antitubercolare negli adulti (dopo una fase iniziale intensiva con principi attivi aggiuntivi) in base al tipo e al rapporto di miscelazione dei due principi attivi coinvolti, come raccomandato dalla Lega polmonare svizzera e dall'OMS.

Di seguito viene indicato solo il dosaggio standard per i casi non complicati; in presenza di fattori complicanti (ad es.: interessamento del sistema nervoso centrale, tubercolosi diffusa, trattamenti ripetuti, insufficienza epatica e/o renale) rispettare sempre le informazioni più dettagliate contenute nelle linee guida.

Posologia standard:

durante la fase di proseguimento di 4 mesi, Rimactazid 150/75 compresse rivestite con film deve essere somministrato per via orale sulla base di un programma di dosaggio giornaliero regolare. Le compresse rivestite con film devono essere assunte in dose singola a stomaco vuoto almeno 1 ora prima di un pasto per garantire un'elevata concentrazione di picco.

Schema posologico completo:

Posologia giornaliera:

* In genere, la maggior parte dei pazienti che assumono compresse rivestite con film contenenti rifampicina in un preparato combinato a dosi fisse ricevono 3 o 4 compresse rivestite con film al giorno. Solo una piccola parte dei pazienti adulti affetti da tubercolosi rientra nella categoria con un peso corporeo superiore ai 70 kg. Ciò può richiedere il superamento della dose massima giornaliera per la rifampicina e l'isoniazide, ovvero 600 mg e 300 mg, rispettivamente. Tuttavia, il limite posologico di 12 mg/kg di rifampicina e di 6 mg/kg di isoniazide è ancora rispettato.

L'esperienza con dosi totali più elevate è limitata, quindi se sembra necessario superare le dosi massime giornaliere, i pazienti devono essere particolarmente ben monitorati.

La strategia DOTS (Direct Observation of Treatment for a Short Period, ovvero la somministrazione di agenti antitubercolari sotto controllo diretto) deve essere considerata per tutti i pazienti, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato.

** Rimactazid non è adatto a pazienti di peso corporeo inferiore a 30 kg.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini:

Rimactazid non è adatto all'uso nei bambini di età inferiore agli 8 anni e con peso corporeo inferiore ai 30 kg.

Pazienti anziani:

non è necessario un aggiustamento speciale della dose, ma è necessario considerare l'insufficienza epatica e/o renale concomitante. L'integrazione con piridossina (vitamina B6) è di supporto.

Insufficienza epatica:

i pazienti con funzionalità epatica compromessa devono ricevere Rimactazid con cautela, solo quando è assolutamente necessario e sotto stretto controllo medico. I valori epatici devono essere controllati frequentemente. Rimactazid è controindicato nei pazienti con epatite indotta da farmaci e nei pazienti con malattie epatiche acute.

Insufficienza renale:

i pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza nella funzione renale devono ricevere anche la piridossina se trattati con isoniazide per prevenire la neuropatia periferica (vedere il paragrafo «Avvertenze/Misure precauzionali»).

Avvertenza

Ripresa della terapia dopo l'interruzione

Se l'assunzione viene temporaneamente sospesa per qualsiasi motivo, inclusa la mancanza di aderenza da parte del paziente, i due componenti rifampicina e isoniazide devono essere somministrati separatamente al momento della ripresa del trattamento, poiché la rifampicina deve essere poi somministrata in dosi graduali (vedere «Effetti indesiderati» della rifampicina). La dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta entro 3–4 giorni. Durante questo periodo la funzionalità renale del paziente deve essere attentamente monitorata. L'isoniazide deve essere somministrato al suo normale dosaggio fin dal primo giorno.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alle rifamicine (ad es., rifampicina), all'isoniazide o una delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione, nonché epatite indotta da farmaci nell'anamnesi; malattie epatiche acute di qualsiasi genesi; neurite periferica; porfiria.

Terapia concomitante con voriconazolo, inibitori della proteasi (incluso ritonavir a basso dosaggio), alotano.

In uno studio sperimentale, è stato dimostrato che il trattamento concomitante con i tre farmaci rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatotossico. Pertanto, Rimactazid non deve mai essere usato insieme a saquinavir/ritonavir.

Praziquantel (forte riduzione della concentrazione plasmatica di praziquantel)

In caso di fenotipi di acetilazione noti, i pazienti con capacità di acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta dovrebbero ricevere i due componenti separatamente per facilitare la regolazione della dose di isoniazide.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti malnutriti, può anche essere indicata la somministrazione di vitamina B₆, poiché l'isoniazide in dosi elevate può portare a una sua carenza. La vitamina B₆ può essere somministrata anche in adolescenti e pazienti con tendenza alle neuropatie (ad es. diabete).

In singoli casi, può verificarsi iperbilirubinemia a causa della concomitante escrezione biliare di bilirubina causata dalla rifampicina (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Si sconsiglia l'interruzione della terapia per evitare reazioni immunologiche o altri effetti indesiderati che possono verificarsi con dosaggi intermittenti (meno di 2‒3 dosi alla settimana) (vedere «Effetti indesiderati»).

Interruzione immediata della terapia

Rimactazid deve essere sospeso immediatamente se si verificano gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi simili all'asma, shock o insufficienza nella funzione renale (si tratta di effetti indesiderati che la rifampicina può causare in casi eccezionali). I pazienti che presentano tali complicazioni non devono mai più essere trattati con la rifampicina.

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

In associazione all'isoniazide sono state riportate gravi reazioni cutanee indotte da farmaci (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), e la reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di gravi reazioni cutanee al momento della prescrizione e attentamente monitorati. Se si verificano segni e sintomi che suggeriscono queste reazioni, il trattamento con Rimactazid deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo . Se il paziente sviluppa una reazione grave come SJS, TEN, o DRESS o PEAG a seguito dell'uso di isoniazide, il trattamento con isoniazide non deve essere ripreso in quel paziente in nessun momento.

Nei bambini, la comparsa di un'eruzione cutanea può essere confusa con l'infezione sottostante o con un processo infettivo alternativo e i medici devono considerare la possibilità di una reazione all'isoniazide nei bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante il trattamento con Rimactazid.

Interruzione della terapia

La ripresa della terapia dopo un'interruzione o un'assunzione irregolare di Rimactazid deve essere evitata, se possibile, poiché il componente rifampicina può causare gravi effetti indesiderati. Se un'interruzione è inevitabile, al momento della ripresa i componenti rifampicina e isoniazide (INH) devono essere somministrati separatamente, poiché la rifampicina deve essere somministrata in dosi graduali sotto attento monitoraggio. La dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta il 3°‒4° giorno.

Eventi di diarrea durante o dopo il trattamento con Rimactazid, soprattutto se grave, persistente e/o con presenza di sangue, possono essere un sintomo della malattia da Clostridium difficile. La forma più grave di questa malattia è la colite pseudomembranosa. In questo caso, i farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

L'urina, il sudore, l'espettorato, le lacrime e quindi anche le lenti a contatto morbide (permanenti) possono diventare di colore rossastro.

Disturbi ematici

Se il trattamento viene somministrato per un periodo di tempo più lungo e in pazienti con disturbi epatici, l'emocromo deve essere controllato. In caso di trombocitopenia o porpora, la rifampicina deve essere interrotta definitivamente.

Esami di laboratorio

All'inizio del trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, si devono determinare i valori degli enzimi epatici, l'emocromo, la conta delle piastrine, la bilirubina e la concentrazione di creatinina nel siero. L'insorgenza della trombocitopenia (con o senza porpora) è reversibile se la terapia viene interrotta immediatamente. Diversamente, si prevedono emorragie cerebrali con un decorso potenzialmente fatale.

Il metabolismo dei substrati endogeni come ormoni surrenalici e tirossina e la vitamina D può essere aumentato a causa delle proprietà enzimatiche della rifampicina.

Epilessia

A causa degli effetti neurotossici dell'isoniazide, i pazienti che soffrono di disturbi convulsivi devono essere sottoposti a osservazione speciale durante il trattamento con Rimactazid.

Diabete mellito

Rimactazid deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da diabete mellito, poiché diventa difficile regolare correttamente il diabete (vedere «Interazioni»).

Funzionalità renale limitata

In caso di insufficienza renale grave, l'escrezione dell'isoniazide può essere ritardata, il che può portare a una maggiore esposizione sistemica e provocare un aumento degli effetti indesiderati. I pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza nella funzione renale devono ricevere anche piridossina se trattati con isoniazide per prevenire la neuropatia periferica.

Porfiria

La rifampicina non deve essere utilizzata nei pazienti affetti da porfiria a causa della sua attività enzimatica, poiché l'attivazione della sintetasi dell'acido delta-amminolevulinico può portare a manifestazioni acute di porfiria (vedere «Controindicazioni»).

Neuropatia

I pazienti con neurite periferica devono essere sottoposti a monitoraggio speciale. Esami neurologici regolari devono essere effettuati in particolare in pazienti con una storia di abuso di alcol. I pazienti anziani, i pazienti malnutriti, i pazienti con infezione da HIV, le donne in gravidanza o che allattano al seno, i pazienti con insufficienza nella funzione renale e i diabetici dovrebbero ricevere piridossina per prevenire la neuropatia periferica. La piridossina deve essere somministrata in una dose di 10 mg al giorno dall'inizio del trattamento.

Interazioni

La somministrazione concomitante dei seguenti farmaci con Rimactazid deve essere evitata: calcio-antagonisti, antimicotici azolici (tranne il fluconazolo; la somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata), ritonavir (se somministrato a basse dosi come booster, può verificarsi una forte riduzione della concentrazione plasmatica), delavirdina, triazolam, midazolam, atovaquone, nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali.

Warfarin: in caso di somministrazione concomitante di warfarin e Rimactazid, il valore INR deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con Rimactazid e per 2–3 settimane dopo. La dose di warfarin deve essere regolata di conseguenza. Dopo il trattamento con Rimactazid sussiste il rischio di gravi emorragie qualora la dose di warfarin non venga regolata opportunamente (vedere «Interazioni»).

La rifampicina è un induttore molto potente del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza, portando a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e all'inefficacia. I medicamenti eliminati attraverso il metabolismo possono essere somministrati insieme a Rimactazid solo se vi è la possibilità di controllarne la concentrazione plasmatica o le reazioni cliniche/gli effetti indesiderati e di regolarne la dose di conseguenza (vedere «Interazioni»).

La rifampicina può quindi anche aumentare il metabolismo di sostanze endogene come gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D.

Contraccezione

Per prevenire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina, è necessario utilizzare ulteriori misure contraccettive non ormonali (vedere «Interazioni»).

Alcol

I pazienti trattati con Rimactazid devono evitare l'assunzione di alcol.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

In uno studio sperimentale, è stato dimostrato che il trattamento concomitante con i tre farmaci rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatotossico. Pertanto, Rimactazid non deve mai essere usato insieme a saquinavir/ritonavir.

Effetti di altri medicamenti su Rimactazid

Gli antiacidi riducono la biodisponibilità della rifampicina e dell'isoniazide somministrati in concomitanza per via orale. Per evitare questa interazione, Rimactazid deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi.

Gli oppiacei, gli anticolinergici e il ketoconazolo possono ridurre l'assorbimento della rifampicina.

Corticosteroidi (riduzione della concentrazione plasmatica di isoniazide)

Effetti di Rimactazid su altri medicamenti

La rifampicina è un induttore molto potente del sistema del citocromo P450, principalmente delle due sottofamiglie CYP3A e CYP2C, e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza, portando a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e all'inefficacia. Inoltre, la rifampicina induce anche l'UDP-glucuronil transferasi, che può portare a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche dei medicamenti metabolizzati dall'UDP-glucuronil transferasi, somministrati in concomitanza, con conseguente riduzione o addirittura perdita di efficacia. L'isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicamenti, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche. Inoltre, alcuni medicamenti, come la fenitoina, il warfarin e la teofillina, vengono contrastati dalla rifampicina e dall'isoniazide. L'effetto benefico non è prevedibile e può variare nel tempo. I medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP450 possono essere somministrati insieme a Rimactazid solo se vi è la possibilità di controllarne la concentrazione plasmatica o le reazioni cliniche/gli effetti indesiderati e di regolarne la dose di conseguenza. Il monitoraggio deve essere frequente durante la terapia con Rimactazid e anche per 2–3 settimane dopo l'interruzione della terapia. Gli effetti enzimatici della rifampicina si attenuano gradualmente nell'arco di 2 settimane o più dopo l'interruzione del trattamento con rifampicina. Questo è un fattore che deve essere preso in considerazione quando si aumenta la dose di altri medicamenti durante il trattamento con Rimactazid.

Di conseguenza, se assunti in concomitanza, l'efficacia dei seguenti medicamenti sarà compromessa: anticonvulsivanti (ad es. fenitoina), antiaritmici (ad es. disopiramide, messiletina, chinidina, propafenone, tocainide), antiestrogeni (ad es. tamoxifene, toremifene), antipsicotici (ad es. aloperidolo, clozapina, aripiprazolo), anticoagulanti orali, antimicotici (ad es. fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, caspofungina, terbinafina), barbiturici, betabloccanti (ad es. propranololo, carvedilolo), antagonisti del calcio (ad es. diltiazem, nifedipina, verapamil), diuretici (ad es. eplerenone), cloramfenicolo, claritromicina, doxiciclina, dapsone, fluorochinoloni, telitromicina, corticosteroidi (crisi di Addison), glicosidi cardiaci, losartan, clofibrato, contraccettivi ormonali sistemici, estrogeni, gestrinone, benzodiazepine (ad es. diazepam e sostanze correlate alle benzodiazepine come zopiclon e zolpidem), antidiabetici orali, cimetidina, levotiroxina, analgesici narcotici, metadone, morfina, etoricoxib, progestinici, chinino, ciclosporina, sostanze immunosoppressive (ad es. azatioprina, tacrolimus, leflunomide), irinotecano, praziquantele, antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 (ad es. ondansetron), statine metabolizzate dal sistema del CYP (ad es. simvastatina, fluvastatina), riluzolo, tiazolidinedioni (ad es. rosiglitazone), teofillina, antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, nortriptilina), virostatici (ad es. zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz, nevirapina).

La somministrazione concomitante dei seguenti farmaci con Rimactazid è controindicata: voriconazolo, inibitori della proteasi (compreso il ritonavir a basso dosaggio), alotano (a causa dell'aumento della tossicità epatica); devono essere evitati, se possibile: calcio-antagonisti, antimicotici azolici (tranne il fluconazolo), delavirdina, triazolam, midazolam, atovaquone, nevirapina, simvastatina, cloramfenicolo.

Altre interazioni: enalapril (ridotta concentrazione plasmatica di enalaprilato), interazione reciproca: diminuzione della concentrazione plasmatica di atovaquone e aumento della rifampicina, diminuzione della concentrazione plasmatica di ketoconazolo e rifampicina, possibile diminuzione della concentrazione plasmatica di acido micofenolico MPA.

La rifampicina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi somministrati per via orale. I pazienti trattati con Rimactazid devono quindi utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo non ormonale.

La rifampicina aumenta l'AUC e diminuisce la clearance renale della fexofenadina attraverso varie vie di interazione.

I vaccini antitifici per via orale possono essere inattivati in caso di terapia antibiotica concomitante.

Studi preclinici hanno dimostrato che le sostanze appartenenti alla classe dei medicamenti anionici, per esempio la rifampicina, impediscono l'assorbimento epatico dei mezzi di contrasto e riducono così l'effetto di contrasto a livello epatico.

La rifampicina può ritardare l'escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante gli esami radiografici, che può peggiorare l'immagine della cistifellea. Questi test devono quindi essere effettuati prima della somministrazione mattutina di rifampicina.

La rifampicina può interagire con i test per misurare l'acido folico o la vitamina B12 (cianocobalamina).

Rimactazid e l'acido paraminosalicilico (P.A.S.) devono essere presi a distanza di almeno 4 ore l'uno dall'altro; diversamente, le normali concentrazioni di rifampicina nel sangue non saranno raggiunte e la concentrazione plasmatica e l'emivita dell'INH potrebbero aumentare.

Disturbi di coordinazione ed episodi psichici sono stati segnalati con somministrazione concomitante di isoniazide e disulfiram, forse causati da un aumento del metabolismo della dopamina. Pertanto, la somministrazione concomitante di queste sostanze deve essere evitata.

L'INH inibisce il metabolismo di fenitoina, carbamazepina, primidone e acido valproico, dei quali può essere necessario ridurre le dosi.

I seguenti medicamenti devono essere usati solo con cautela insieme a INH: stavudina, anestetici volatili alogenati, etosuccimide, ketoconazolo, benzodiazepine, paracetamolo, anticoagulanti orali di tipo cumarinico, levodopa.

Gli alimenti ad alto contenuto di tiramina o istamina dovrebbero essere evitati. L'isoniazide può inibire la monoammino ossidasi e la diammina ossidasi. L'ingestione di alimenti contenenti tiramina (ad es. formaggio, vino rosso) o istamina (ad es. tonno) può causare mal di testa, palpitazioni, sensazione di calore, ecc.

Gravidanza, allattamento

Effetti mutageni e teratogeni sono stati osservati in esperimenti su animali con i singoli principi attivi di Rimactazid. Non sono disponibili studi clinici controllati con questa combinazione e, per questi motivi, Rimactazid non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se assunta durante le ultime settimane di gravidanza, la rifampicina può causare emorragie post-parto nella madre e nel neonato. Il trattamento con la vitamina K è necessario in relazione al parto. Poiché l'isoniazide può causare effetti neurotossici nel feto, si raccomanda di somministrare piridossina alla madre durante la gravidanza.

Rifampicina

Negli studi sugli animali, sono state osservate malformazioni in ratti e topi. La rifampicina attraversa la barriera placentare ed è rilevabile nel sangue del cordone ombelicale. Negli studi clinici che hanno coinvolto più di 300 donne esposte alla rifampicina durante la gravidanza, non è stato confermato alcun aumento significativo della malformazione fetale.

Isoniazide

L'isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto. Non sono state osservate alterazioni cromosomiche nei linfociti dei pazienti trattati con isoniazide, mentre nella terapia combinata è stata osservata una maggiore frequenza di alterazioni cromosomiche.

Tuttavia, l'isoniazide è stata trovata associata a un rischio relativamente basso durante la gravidanza negli esseri umani. È stato osservato che le malformazioni congenite non sono più comuni di quanto ci si aspetterebbe in una popolazione normale, ma non sono disponibili studi clinici controllati. Poiché l'isoniazide supera la barriera placentare e può causare effetti neurotossici nel feto, si raccomanda di somministrare piridossina alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

La rifampicina e l'isoniazide passano nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui bambini allattati al seno con i singoli principi attivi, ma non sono disponibili studi sperimentali o clinici sulla combinazione dei due, pertanto il preparato non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Tuttavia, in caso di assoluta necessità, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Le dosi di isoniazide superiori a 10 mg/kg possono causare effetti negativi sul sistema nervoso, per esempio sotto forma di neuropatia periferica, e quindi possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Le frequenze sono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Rifampicina

Gli effetti indesiderati della rifampicina che possono verificarsi durante la terapia giornaliera regolare o intermittente

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Diversi casi di crescita accelerata del cancro ai polmoni nell'uomo sono stati segnalati in relazione alla rifampicina, ma non è stato possibile dimostrare una relazione causale con la sostanza.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia e la porpora trombocitopenica si presentano più frequentemente con una terapia intermittente rispetto alla regolare somministrazione giornaliera, in cui si verificano solo in casi molto rari. Rare segnalazioni di agranulocitosi. Continuare il trattamento nonostante il verificarsi della porpora trombocitopenica può portare a gravi complicazioni (emorragia cerebrale, morte, emolisi, anemia emolitica acuta, coagulopatia intravascolare disseminata).

Sono stati segnalati rari casi di coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni, probabilmente di origine immunologica, che possono verificarsi principalmente con la terapia intermittente:

Molto comune: «sindrome influenzale» con episodi di febbre, brividi, mal di testa.

Stordimento e dolore osseo: di solito si verifica tra il 3° e il 6° mese. La frequenza di questa sindrome varia, ma può colpire fino al 50% dei pazienti con somministrazioni di 25 mg/kg o più di rifampicina una volta alla settimana.

Raro: anafilassi.

Altre reazioni di origine immunologica che possono verificarsi con la terapia intermittente sono: dispnea, respiro affannoso, ipotensione, shock, edema, anemia emolitica acuta e insufficienza nella funzione renale acuta, di solito dovuta a necrosi tubulare o eventualmente corticale o a nefrite interstiziale acuta.

Patologie endocrine

Raro: disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); innesco di una crisi nei pazienti di Addison (vedere «Interazioni»), insufficienza surrenalinica;

possibile diminuzione dei livelli di calcio e fosfato, il rilascio dell'ormone paratiroideo aumenta.

Disturbi psichiatrici

Raro: confusione mentale, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stanchezza, sonnolenza, cefalea, stordimento, vertigine.

Raro: atassia.

Patologie dell'occhio

Comune: arrossamento degli occhi.

Raro: disturbi della vista, segni e sintomi gravi di infiammazione oculare come congiuntivite essudativa.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, shock, edema e vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea, respiro affannoso, vedere anche «Disturbi del sistema immunitario».

Patologie gastrointestinali

Comune: anoressia, nausea, dolore addominale, gonfiore, meteorismo, vomito, diarrea.

Raro: comparsa isolata di gastrite erosiva, colite pseudomembranosa, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento asintomatico degli enzimi epatici (fino al 15%).

Raro: epatite o itterizia, comprese reazioni epatiche potenzialmente letali come l'insufficienza epatica e l'epatite fulminante acuta, in casi molto rari (<0.01%) con esito fatale; da considerare anche la tossicità epatica dei medicinali combinati con la rifampicina, ad es. isoniazide o pirazinamide (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), comparsa di porfiria. Inizialmente si verificano livelli sierici temporaneamente elevati di bilirubina e aumento dell'attività della sintetasi dell'acido δ-amminolevulinico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rossore, vampate alla faccia, prurito con o senza esantema della cute, orticaria.

Raro: gravi reazioni cutanee come reazioni di ipersensibilità generalizzata, ad es. eritema multiforme incl. sindrome di Stevens -Johnson, dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell e pemfigoide.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare, miopatie.

Patologie renali e urinarie

Raro: livelli elevati di azoto ureico nel sangue (BUN), elevati livelli di acido urico nel siero. Emolisi, emoglobinuria, ematuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale, insufficienza nella funzione renale acuta, glomerulonefrite, necrosi tubulare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: colorazione rossastra dei fluidi corporei e delle secrezioni come urina, espettorato, liquido lacrimale, feci, saliva e sudore. Ciò può causare la colorazione permanente di lenti a contatto morbide.

Effetti indesiderati della rifampicina, che si verificano principalmente durante la terapia intermittente o quando il trattamento viene ripreso dopo un'interruzione temporanea

I pazienti che non assumono rifampicina secondo un regime giornaliero, o i pazienti che riprendono il trattamento con rifampicina dopo un'interruzione temporanea, possono sviluppare una sindrome simil-influenzale, probabilmente a correlazione immunopatologica. Questa sindrome è caratterizzata da febbre, brividi e possibili mal di testa, vertigini e dolori muscoloscheletrici. In rari casi, dopo questa «sindrome simil-influenzale» possono verificarsi trombocitopenia, porpora, dispnea, attacchi di asma, anemia emolitica, shock e insufficienza renale acuta (di solito dovuta a necrosi tubolare o eventualmente corticale o nefrite interstiziale acuta). Tuttavia, queste gravi complicazioni possono verificarsi anche improvvisamente, senza una precedente «sindrome simil-influenzale», soprattutto quando il trattamento viene ripreso dopo un'interruzione temporanea o quando la rifampicina viene somministrata soltanto una volta alla settimana in dosi elevate (≥25 mg/kg) (vedere sopra Disturbi del sistema immunitario).

Isoniazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia, anemia (emolitica sieroblastica), linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche e altre reazioni come esantema da medicamenti e febbre.

Raro: reazioni allergiche come la sindrome reumatoide, segni e sintomi simili al lupus eritematoso, vasculite, reazioni anafilattiche, sindrome DRESS (eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici).

Patologie endocrine

Raro: ginecomastia.

Il diabete può diventare più difficile da controllare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: pellagra, iperglicemia e acidosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Le malattie del sistema nervoso sono fortemente influenzate nella loro frequenza dai seguenti fattori: dose, assunzione di isoniazide senza aggiunta di vitamina B6, malnutrizione, abuso di alcol, acetilazione lenta e diabete (ad es. polineurite molto comune (circa 20%)).

Comune: neuropatia periferica, solitamente preceduta da parestesia di piedi e mani.

Raro: polineurite, parestesie, debolezza muscolare, perdita dei riflessi tendinei, crampi, vertigini, stordimento, cefalea, encefalopatia tossica, convulsioni, neurite e atrofia del nervo ottico e disturbi della memoria.

Dosi elevate possono aumentare la frequenza delle crisi epilettiche.

Patologie dell'occhio

Raro: danni al nervo ottico.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, fastidio all'addome superiore, bruciore di stomaco, bocca secca.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dei valori epatici (circa 10–20%), aumento transitorio dei valori epatici (circa 10–20%) entro i primi mesi di trattamento con un ritorno ai valori normali nonostante un ulteriore trattamento continuo.

Comune: disfunzione epatica (di solito aumento lieve e transitorio dei livelli di transaminasi nel siero). I sintomi prodromici più comuni sono anoressia, nausea, vomito, stanchezza, malessere e debolezza. La frequenza dei danni epatici progressivi aumenta con l'età. È raro nelle persone di età inferiore ai 20 anni, ma raggiunge una frequenza fino al 3% nelle persone di età superiore a 50 anni.

Comune: epatite (il rischio aumenta con l'età e il consumo di alcol).

Non comune: itterizia.

Raro: epatite grave, a volte mortale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema della cute, acne, vampate alla faccia, prurito, arrossamento degli occhi.

Non comune: orticaria.

Raro: reazioni enfisioidi, eritema multiforme tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa, pemfigoide.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: sindrome simil-lupoide.

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi dello svuotamento vescicale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Rifampicina

Tossicità: La somministrazione di 100 mg/kg nei bambini (1–4 anni) ha portato alla manifestazione di tipici sintomi cutanei. La somministrazione di 15 g negli adulti ha provocato un'intossicazione letale, mentre la somministrazione di 12 g negli adulti ha provocato un'intossicazione moderata.

Segni e sintomi: poco dopo l'assunzione si manifestano disturbi gastrointestinali (nausea, vomito), dolori addominali, cefalea, sudorazione, dispnea, insufficienza della funzione renale, disturbi epatici, prurito generalizzato, crisi convulsive, letargia crescente e disturbi dello stato di coscienza; in caso di grave affezione epatica si può verificare perdita di coscienza. È possibile un aumento temporaneo degli enzimi epatici e della bilirubina.

Una colorazione rosso-arancio, la cui intensità dipende dalla quantità assunta, può comparire sulla pelle e in urina, sudore, saliva, lacrime e feci.

Nei bambini è stato osservato un edema facciale e periorbitale. Possibile edema polmonare.

Sono stati segnalati alcuni casi mortali di ipotensione, tachicardia sinusale, aritmie ventricolari, convulsioni e arresto cardiaco.

Un grave sovradosaggio può causare un ingrossamento del fegato poche ore dopo l'assunzione, eventualmente associato a sensibilità alla pressione; l'itterizia può svilupparsi molto rapidamente.

Il decorso può essere aggravato da un danno epatico preesistente. Le altre funzioni corporee rimangono generalmente invariate.

In caso di grave sovradosaggio, i livelli di bilirubina possono aumentare molto rapidamente. I livelli degli enzimi epatici possono essere influenzati, soprattutto in presenza di un pregresso disturbo epatico.

Un effetto diretto sul sistema ematopoietico, sulle concentrazioni di elettroliti o sull'equilibrio acido-base è improbabile.

Trattamento: svuotare quanto prima il contenuto gastrico, se possibile (a condizione che il paziente non abbia crisi convulsive); seguono misure di sostegno come il mantenimento della pervietà delle vie aeree, la somministrazione ripetuta di carbone attivo, di antiemetici; emodialisi in casi persistenti, se non disponibile dialisi peritoneale insieme a diuresi forzata e trattamento sintomatico. La dialisi può essere necessaria in caso di insufficienza della funzione renale.

Isoniazide

Tossicità: la tossicità è potenziata dall'alcol. La dose letale è di 80–150 mg/kg di peso corporeo. La somministrazione di 5 g in adolescenti 15 anni ha provocato un'intossicazione letale. La somministrazione di 900 mg nei bambini di 8 anni ha portato a una moderata intossicazione. La somministrazione di 2-3 g nei bambini di 3 anni ha provocato una grave intossicazione. La somministrazione di 3 g in adolescenti di 15 anni e di 5–7.5 g negli adulti ha provocato un'intossicazione estremamente grave.

Sintomi: i sintomi di sovradosaggio di isoniazide si manifestano da 30 minuti a 3 ore dopo l'assunzione. I sintomi tipici sono crisi convulsive e acidosi metabolica e acetonuria. Altri sintomi includono: mioclono periorbitale, vertigini, tinnito, tremore, iperreflessia, parestesia, difficoltà di parola, visione annebbiata e allucinazioni visive, disturbi dello stato di coscienza, depressione respiratoria, apnea, tachicardia, aritmia cardiaca, ipotensione, nausea, vomito, febbre, rabdomiolisi, CID, iperglicemia, iperkaliemia, disturbi epatici. In caso di grave sovradosaggio, sono previste difficoltà respiratorie e depressione del SNC che si sviluppa rapidamente dallo stupore al coma profondo, in combinazione con gravi convulsioni non trattabili.

Trattamento: se consentito, svuotamento del contenuto gastrico (a condizione che il paziente non soffra di crisi convulsive), somministrazione di carbone attivo. Raccolta di campioni di sangue per la determinazione immediata di emogasanalisi, elettroliti, BUN, glucosio, ecc. In caso di crisi convulsive e acidosi metabolica, la piridossina deve essere somministrata nella dose di 1 g per g di isoniazide. In caso di crisi convulsive e di dosaggio sconosciuto, devono essere somministrati 5 g di piridossina e.v. In assenza di crisi convulsive, somministrare 2–3 g di piridossina per via endovenosa come profilassi. La piridossina deve essere diluita per ridurre l'irritazione vascolare e somministrata per 30 minuti tramite pompa per infusione o pompa siringa. La dose viene ripetuta se necessario. Il diazepam potenzia l'effetto della piridossina. Qualora la piridossina non sia disponibile, si può tentare il trattamento delle crisi convulsive con la somministrazione di una dose elevata di diazepam. Terapia respiratoria in casi gravi. Correzione dell'acidosi metabolica e dello squilibrio elettrolitico. Garantire una buona diuresi. Emodialisi o emoperfusione in caso di intossicazione estremamente grave. Trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J04AM02

Meccanismo d'azione

La rifampicina ha un effetto battericida sia in vitro che in vivo sul Mycobacterium tuberculosis. Il suo spettro d'azione comprende anche altri rappresentanti atipici dei micobatteri, anche se l'effetto varia.

Lo spettro dell'azione battericida della rifampicina copre in vivo non solo i germi extracellulari ma anche quelli intracellulari.

La rifampicina inibisce l'RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili senza influenzare il corrispondente enzima dei mammiferi.

L'isoniazide ha un forte potere battericida, soprattutto contro le popolazioni a crescita rapida del Mycobacterium tuberculosis. Probabilmente il suo meccanismo d'azione si basa principalmente sull'inibizione della sintesi dell'acido micolico, un importante componente della parete cellulare dei micobatteri.

Farmacodinamica

A concentrazioni da 0.005 a 0.2 µg/ml la rifampicina inibisce la crescita del M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l'efficacia in vitro della streptomicina e dell'isoniazide contro il M. tuberculosis, ma non quella dell'etambutolo.

Il tipo di azione dell'isoniazide è batteriostatica per i batteri «dormienti» e battericida per i germi in rapida proliferazione. La concentrazione tubercolostatica minima è compresa tra 0.025 e 0.05 µg/ml.

Una resistenza all'isoniazide si verifica a causa di mutazioni nei geni katG, inhA e ahpC. Quando l'isoniazide viene somministrato come monoterapia, i batteri M. tuberculosis sviluppano molto rapidamente resistenza all'isoniazide.

La seguente tabella fornisce una panoramica della situazione della resistenza in Svizzera (stato a marzo 2011).

Modelli di resistenza agli antitubercolari isoniazide (H), rifampicina (R),

etambutolo (E) e pirazinamide* (Z) in Svizzera nel periodo 2005-2009

* Il M. bovis è stato escluso dall'analisi dei dati sulla resistenza a causa della sua naturale resistenza alla pirazinamide.

Efficacia clinica

Alcuna informazione.

Farmacocinetica

Studi farmacocinetici su volontari sani hanno dimostrato che entrambi i componenti di Rimactazid, singolarmente e in combinazione, hanno una biodisponibilità comparabile.

Tutti i componenti si diffondono facilmente nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi del corpo (compreso il liquido cerebrospinale).

Rifampicina

Assorbimento

La rifampicina viene assorbita bene e quasi completamente nel tratto gastrointestinale. Le concentrazioni sieriche massime variano notevolmente da un individuo all'altro. Di solito, si aggirano intorno a 4–32 µg/ml, 2–4 ore dopo l'assunzione di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a stomaco vuoto. L'assunzione concomitante di cibo riduce l'assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0.97 ± 0.36 l/kg. La rifampicina è legata alle proteine per circa l'80%. La maggior parte della sostanza non legata non è ionizzata e quindi si diffonde facilmente nei tessuti e nei fluidi corporei (compreso il liquido cerebrospinale). In caso di meningi infiammate, nel liquido cerebrospinale si raggiungono concentrazioni di circa il 10–20% del livello plasmatico attuale. La rifampicina attraversa la barriera placentare e viene escreta nel latte materno.

Metabolismo

La rifampicina viene rapidamente espulsa nella bile dopo l'assorbimento ed è soggetta alla circolazione enteroepatica. Durante questo processo, la rifampicina viene deacetilata; in questo modo, dopo 6 ore, l'intera sostanza è rilevabile in tale forma. Questo metabolita ha anche un effetto antibatterico. La deacetilazione riduce il riassorbimento intestinale e ne facilita l'eliminazione.

Eliminazione

Nelle persone sane, l'emivita di singole dosi di rifampicina nel siero varia da circa 3 ore (600 mg) a 5 ore (900 mg). Dopo somministrazioni ripetute, l'emivita si riduce a 2–3 ore.

Fino al 30% di una dose viene espulsa nelle urine, circa la metà di essa rimane invariata.

Isoniazide

Assorbimento

L'isoniazide è ben assorbito dal tratto gastrointestinale.

Le concentrazioni sieriche massime di circa 3–7 µg/ml vengono misurate 1–2 ore dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg/kg di peso corporeo, che diminuisce fino al 50% o meno del valore massimo dopo 6 ore.

Distribuzione

L'isoniazide è legato alle proteine plasmatiche per il 4–30%.

Il volume di distribuzione è compreso tra 0,67 e 0,75 l/kg di peso corporeo.

Si diffonde facilmente in tutti i fluidi corporei (liquido cerebrospinale, pleurico e ascitico), tessuti, organi ed escrezioni (sudore, saliva, feci). La concentrazione nel LCS corrisponde al 90–100% di quella plasmatica. L'isoniazide passa anche la barriera placentare e viene escreto nel latte materno, in concentrazioni paragonabili a quelle del sangue materno.

Metabolismo

L'isoniazide viene inattivato nel fegato attraverso acetilazione e deidrazinazione. Il tasso di acetilazione è geneticamente determinato. Gli asiatici sono per lo più acetilatori veloci, circa il 50% degli europei e i neri sono acetilatori lenti. Le corrispondenti emivite di eliminazione plasmatica sono di 1,0–1,5 ore e 3–5 ore, rispettivamente. Circa il 20% dei metaboliti sono microbiologicamente attivi.

Eliminazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale, più del 75% della dose assunta viene espulsa nelle urine entro 24 ore. Della INH che resta invariata, sono rilevabili rispettivamente il 12 e il 27% della dose nelle urine degli acetilatori rapidi e di quelli lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Rifampicina

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'emivita di eliminazione viene prolungata a dosi superiori a 600 mg/giorno (10 mg/kg). La rifampicina non viene eliminata dal sangue tramite emodialisi.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, le concentrazioni plasmatiche aumentano e l'emivita di eliminazione si prolunga. Per il trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Nei pazienti più anziani, la clearance renale è limitata, ma a causa dell'elevata escrezione epatica, i livelli plasmatici sono simili a quelli dei pazienti giovani.

Isoniazide

Gli acetilatori lenti con funzionalità renale gravemente compromessa possono accumulare l'isoniazide. In questi casi, la concentrazione di isoniazide nel siero deve essere attentamente monitorata e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

In caso di funzionalità epatica gravemente compromessa, l'emivita di eliminazione dell'isoniazide viene prolungata. Per l'uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

L'emivita si prolunga tanto da richiedere un aggiustamento della dose per evitare gli effetti indesiderati.

Dati preclinici

Rifampicina

La rifampicina ha mostrato un effetto teratogeno in topi e ratti con una maggiore incidenza di spina bifida e palatoschisi a dosi superiori a 150 mg/kg a giorno. Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli. In tutte e tre le specie animali, si sono verificati effetti embriotossici non specifici dopo dosi superiori a 150 mg/kg.

Le prove sulla cancerogenicità della rifampicina sono limitate. Nei topi femmina di un ceppo che ha dimostrato di essere predisposto all'epatoma, è stato osservato un aumento significativo di tali tumori dopo un anno di trattamento con rifampicina a dosi da 2 a 10 volte la dose clinica massima.

Nei topi di un altro ceppo trattato per 1 anno e nei ratti trattati per 2 anni non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di qualsiasi tipo di tumore. Gli studi in vari modelli di mammiferi e nei batteri non hanno mostrato alcuna evidenza di mutagenicità della rifampicina. Un aumento delle rotture dei cromatidi è stato riscontrato solo quando le colture di cellule del sangue intero sono state trattate con rifampicina. La rifampicina ha un effetto immunosoppressivo in conigli, topi, ratti, cavie e linfociti umani in vitro e nell'uomo.

Isoniazide

L'isoniazide ha un debole effetto genotossico ed è una sostanza promutagena a causa alla formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina attraverso l'attivazione metabolica. Non sono state rilevate alterazioni cromosomiche nei linfociti dei pazienti trattati con isoniazide, mentre è stata documentata una maggiore frequenza di alterazioni cromosomiche in relazione alla terapia combinata.

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei modelli animali. Sono disponibili evidenze limitate sullo sviluppo, da parte dell'isoniazide, di tumori polmonari nei topi a seguito di diverse vie di somministrazione. Le prove disponibili in relazione all'esposizione umana non suggeriscono che l'isoniazide sia cancerogeno nell'uomo alle dosi applicabili per la terapia e la profilassi della tubercolosi.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Rifampicina

Le concentrazioni terapeutiche di rifampicina possono interferire con i test microbiologici standard per l'acido folico sierico e la vitamina B12; pertanto, dovrebbero essere utilizzati altri test. Sono stati osservati aumenti transitori della bromosulfaleina e della bilirubina sierica.

Sulla base dell'inibizione osservata in vitro del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP 1) con alte concentrazioni di rifampicina, sembra plausibile che Rimactazid possa peggiorare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (per esempio gadotexato) utilizzati per l'imaging della cistifellea. Questi test devono quindi essere effettuati prima della somministrazione mattutina della rifampicina. Reazioni incrociate e falsi positivi ai test di screening delle urine per gli oppiacei sono stati riportati con la rifampicina utilizzando il metodo KIMS.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25°C, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

56769 (Swissmedic)

Confezioni

Rimactazid 150/75 compresse rivestite con film:  60 [A]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Aprile 2026