Pamorelin LA 3,75 mg

Debiopharm Research & Manufacturing SA

Composizione

Principi attivi

Triptorelina, sotto forma di triptorelina embonato.

Sostanze ausiliarie

Polimero D, L-lattide-co-glicolide, mannitolo, carmellosa sodica*, polisorbato 80 (1,7 mg).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

*la quantità di sodio fornita dalla carmellosa sodica corrisponde a 2,2 mg per dose

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato (i.m.; s.c. (solo per l'uomo con cancro della prostata)). Ogni flaconcino di polvere contiene 3,75 mg di triptorelina. Dopo la ricostituzione con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la sospensione iniettabile contiene 1,875 mg di triptorelina per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma prostatico ormono-dipendente allo stadio avanzato.

Carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato ad alto rischio o localmente avanzato trattato in associazione alla radioterapia (vedere «Efficacia clinica»).

Endometriosi.

Downregulation nel contesto della procreazione medicalmente assistita.

Trattamento adiuvante, in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi, del carcinoma mammario in fase iniziale che esprime recettori ormonali (estrogeni e/o progesterone) in donne ad alto rischio di recidiva, confermate in premenopausa dopo la chemioterapia (vedere «Controindicazioni, Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati e Farmacodinamica»).

Posologia/Impiego

Il preparato Pamorelin LA 3,75 mg deve essere utilizzato esclusivamente da medici o personale sanitario.

Modo di somministrazione

Il preparato Pamorelin LA 3,75 mg deve essere iniettato per via intramuscolare o per via sottocutanea (solo per gli uomini con cancro della prostata).

Poiché Pamorelin LA 3,75 mg è una sospensione di microgranuli, l'iniezione endovascolare deve essere assolutamente evitata. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente.

Per la preparazione della sospensione iniettabile pronta all'uso, vedere «Altre indicazioni», paragrafo «Modo di preparazione».

Posologia abituale

Carcinoma prostatico

La posologia abituale è un'iniezione intramuscolare o sottocutanea di Pamorelin LA 3,75 mg ogni mese (4 settimane) sotto controllo medico.

L'efficacia del trattamento può essere monitorata attraverso la misurazione dei livelli sierici di testosterone e di antigene prostatico specifico (PSA) e la valutazione soggettiva (miglioramento di sintomi quali difficoltà di minzione, dolore da cancro, ecc.) Il testosterone può essere misurato immediatamente prima o dopo l'iniezione.

Endometriosi

La posologia abituale è un'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg ogni mese (4 settimane) sotto controllo medico.

Durante il trattamento è atteso un miglioramento dei sintomi (ad es., dismenorrea, dispareunia, tenesmo, dolore pelvico). Se necessario, il monitoraggio terapeutico può essere basato sui valori di laboratorio abituali (E₂, progesterone).

Durata della terapia

Nell'endometriosi, la durata abituale del trattamento è di 4-6 mesi, ossia 4-6 iniezioni di Pamorelin LA 3,75 mg.

Procreazione medicalmente assistita

La posologia abituale è un'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg ogni mese (4 settimane) sotto controllo medico.

Sono stati proposti diversi protocolli per l'uso di Pamorelin LA 3,75 mg:

La downregulation come parte della procreazione medicalmente assistita (FIV, GIFT) o l'induzione della maturazione follicolare con metodi di trattamento non assistiti, ecc.

·Nel «protocollo lungo», una singola iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg provoca una soppressione ipofisaria completa (downregulation) prima dell'induzione della stimolazione con gonadotropine esogene. L'entità della soppressione ipofisaria è misurata dai livelli di estrogeni circolanti. La stimolazione con gonadotropine esogene sarà indotta solo quando il livello di E₂ è inferiore a 50 pg/ml.
Il «protocollo lungo» viene applicato anche al di fuori del campo della procreazione medicalmente assistita. Il dosaggio delle gonadotropine somministrate per indurre la maturazione follicolare deve essere adattato, poiché l'obiettivo del trattamento è la maturazione monofollicolare.

·Nel «protocollo breve», la stimolazione con gonadotropine esogene viene indotta contemporaneamente o poco dopo una singola iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg. In questo caso, l'effetto degli agonisti del GnRH nei primi giorni di stimolazione potenzia quello delle gonadotropine esogene («flare-up»). Il «protocollo breve» non deve essere utilizzato al di fuori della procreazione medicalmente assistita.

L'entità della soppressione ipofisaria (nel «protocollo lungo») può essere valutata misurando i livelli di E₂. Durante la procreazione medicalmente assistita sono necessari regolari esami biologici ed endocrinologici con controlli ecografici. In caso di eccessiva stimolazione ovarica, ridurre o interrompere l'assunzione di gonadotropine.

Carcinoma mammario:

una iniezione intramuscolare ripetuta ogni 4 settimane in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi.

Il trattamento con triptorelina deve essere iniziato al termine della chemioterapia, non appena sia stato confermato lo stato di pre-menopausa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con triptorelina deve essere iniziato almeno 6-8 settimane prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'aromatasi. Almeno due iniezioni di triptorelina (con un intervallo di 4 settimane tra le iniezioni) devono essere somministrate prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'aromatasi.

Durante il trattamento con un inibitore dell'aromatasi, il trattamento con triptorelina non deve essere interrotto per evitare un aumento di rimbalzo degli estrogeni circolanti nelle donne in non in menopausa.

La durata raccomandata del trattamento adiuvante in combinazione con altre terapie ormonali è fino a 5 anni.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Pamorelin LA 3,75 mg non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Non ci sono quindi indicazioni per questa fascia d'età.

Pazienti anziani

Non è necessario regolare la dose in base all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con funzionalità renale ridotta.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Controindicazioni

Controindicazioni generali

Ipersensibilità alla triptorelina, ad altri analoghi del GnRH o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Carcinoma prostatico

Pamorelin LA 3,75 mg non deve essere somministrato se è dimostrato che il tumore non è ormono-dipendente o dopo castrazione chirurgica.

Pamorelin LA 3,75 mg è controindicato nei pazienti con compressione midollare dovuta a metastasi del carcinoma prostatico.

Endometriosi/procreazione medicalmente assistita

Sanguinamento vaginale inspiegabile.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze generali

Reazioni di ipersensibilità:

Sono state osservate alcune rare reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg. Sono stati descritti rari casi di shock anafilattico ed edema angioneurotico in seguito alla somministrazione di triptorelina.

Apoplessia ipofisaria:

Sono stati descritti rari casi di apoplessia ipofisaria (sindrome clinica derivante da infarto ipofisario) in pazienti trattati con agonisti del GnRH. La maggior parte dei casi si è verificata entro 2 settimane e alcuni entro un'ora dalla prima iniezione. L'apoplessia ipofisaria si manifesta con cefalee improvvise, vomito, disturbi visivi, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiocircolatorio.

È essenziale un intervento medico immediato.

Gli agonisti del GnRH non devono quindi essere somministrati in caso di adenoma ipofisario noto.

Disturbi dell'umore/depressione:

Durante il trattamento con triptorelina sono stati segnalati disturbi dell'umore fino alla depressione (alcune delle quali gravi). Rari casi di ideazioni suicidarie o di tentativi di suicidio sono stati riportati anche con altri analoghi del GnRH. I pazienti che soffrono di depressione (anche nella loro anamnesi) devono quindi essere attentamente monitorati durante l'assunzione di Pamorelin LA 3,75 mg. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di sviluppare tali sintomi (e della possibilità di peggiorare una depressione preesistente).

Reazioni cutanee gravi da farmaci (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions):

La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), compresi casi con coinvolgimento viscerale e/o che richiedono innesti cutanei, potenzialmente letali o a rischio di vita, sono stati segnalati in associazione al trattamento con triptorelina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee avverse gravi e devono consultare immediatamente il proprio medico non appena compaiono segni o sintomi indicativi. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono tali reazioni, la triptorelina deve essere immediatamente sospesa e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se del caso).

Se il paziente ha sviluppato una reazione cutanea avversa grave come SJS, TEN, DRESS o AGEP durante l'uso di triptorelina, il trattamento con triptorelina non deve in nessun caso essere ripreso in questo paziente.

Pseudotumore cerebrale (PTC) / Ipertensione intracranica benigna (BIH)

Sono stati segnalati casi di pseudotumore cerebrale/ipertensione endocranica benigna in donne e bambini trattati con analoghi del GnRH, come la triptorelina.

È necessario monitorare i pazienti per individuare eventuali segni o sintomi di PTC/BIH, in particolare cefalea, acufene, vertigini, nausea, dolore dietro gli occhi o durante i movimenti oculari, edema papillare, visione offuscata, diplopia e perdita della vista (che può essere irreversibile in casi molto rari se il PTC/BIH non viene diagnosticato e trattato tempestivamente). Consultare tempestivamente un oftalmologo in caso di sospetto edema papillare o disturbi visivi. Se la PTC/BIH è confermata, il paziente deve essere trattato secondo le linee guida terapeutiche stabilite e l'uso di triptorelina deve essere interrotto definitivamente.

Convulsioni:

Durante il trattamento con analoghi del GnRH sono state segnalate convulsioni, in particolare nelle donne e nei bambini. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le crisi epilettiche (come un'anamnesi di epilessia, tumori intracranici o trattamento concomitante con medicamenti noti per il rischio di reazioni convulsive). Ma sono stati segnalati anche casi di convulsioni in pazienti senza fattori di rischio di questo tipo.

Pazienti in terapia con anticoagulanti:

Si consiglia particolare cautela nei soggetti che assumono anticoagulanti, a causa del rischio di ematoma in sede di iniezione.

Altre misure precauzionali

Paraestesia ed emicrania grave sono rare. Nei casi gravi o ricorrenti, interrompere il trattamento.

È stato descritto un aumento del numero di linfociti in pazienti in trattamento con analoghi del GnRH.

Avvertenze per il trattamento del carcinoma prostatico

Sintomi e complicazioni del carcinoma prostatico: Come gli altri agonisti del GnRH, la triptorelina provoca un aumento transitorio dei livelli di testosterone circolante durante la prima settimana dopo la prima iniezione della forma a rilascio ritardato del principio attivo. Questo è possibile anche se l'intervallo tra le due iniezioni è >1 mese. In contrasto con il calo dei livelli di testosterone dopo l'orchiectomia, una piccola percentuale di pazienti (<5%) può manifestare un peggioramento transitorio dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico a causa dell'aumento iniziale dei livelli di testosterone circolante. Nella maggior parte dei casi, ciò si manifesta con un peggioramento del dolore da cancro, soprattutto neuropatia, ematuria e dolore osseo, che può essere controllato con un trattamento sintomatico. Casi isolati possono presentare un peggioramento dei sintomi, ostruzione dell'uretere o dello sfintere vescicale, o compressione del midollo spinale da parte delle metastasi, che può essere accompagnata da paralisi con o senza esito fatale.

In caso di compressione del midollo spinale o di insufficienza renale, è necessario avviare il trattamento standard di queste complicanze e, in casi estremi, prendere in considerazione l'orchiectomia d'urgenza. È quindi essenziale un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, soprattutto nei pazienti con metastasi vertebrali e/o ostruzioni delle vie urinarie.

Durante la fase iniziale del trattamento, considerare la somministrazione concomitante di un antiandrogeno per compensare l'aumento iniziale dei livelli sierici di testosterone e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.

Osteoporosi / densità ossea:

La somministrazione di analoghi sintetici del GnRH nel trattamento del carcinoma prostatico può portare a perdita di massa ossea fino all'osteoporosi, aumentando così il rischio di fratture. La conseguenza può essere una falsa diagnosi di metastasi ossee. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per l'osteoporosi (come l'abuso cronico di alcol, il fumo, la malnutrizione, l'anamnesi familiare positiva per osteoporosi o il trattamento a lungo termine con medicamenti che riducono la densità ossea, come i corticosteroidi o gli anticonvulsivanti).

Rischio di diabete / rischio cardiovascolare:

Studi epidemiologici hanno dimostrato alterazioni metaboliche (ad es. alterata tolleranza al glucosio, steatosi epatica) e un aumento del rischio di diabete mellito e/o di malattie cardiovascolari negli uomini trattati con agonisti del GnRH. I pazienti con ipertensione, iperlipidemia o disturbi cardiovascolari devono quindi essere monitorati per questo rischio durante il trattamento con triptorelina.

Effetto sull'intervallo QT/QTc:

La privazione di androgeni a lungo termine può prolungare l'intervallo QT. I pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, disturbi elettrolitici o insufficienza cardiaca devono pertanto essere monitorati. L'uso concomitante di triptorelina con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o in grado di indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), deve essere valutato con cautela.

Rischio di anemia:

Il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia a causa della privazione di androgeni. il rischio di anemia. Questo rischio deve essere valutato nei pazienti trattati e monitorato monitoraggio appropriato.

Avvertenze sul trattamento dell'endometriosi

L'eziologia di qualsiasi emorragia vaginale deve essere determinata prima della somministrazione di triptorelina.

Prima di iniziare il trattamento dell'endometriosi con Pamorelin LA 3,75 mg, è necessario escludere qualsiasi possibilità di gravidanza. Durante il trattamento e successivamente, fino al ritorno di cicli mestruali normali, si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali. Pamorelin LA 3,75 mg provoca normalmente amenorrea; se questa persiste, le pazienti devono informare il proprio medico.

Dopo la menopausa, il trattamento farmacologico dell'endometriosi è indicato solo in rari casi (ad es. nei tumori che producono estrogeni e che comportano la riattivazione dell'endometriosi e se il trattamento chirurgico è controindicato).

Nelle pazienti trattate con analoghi del GnRH per l'endometriosi, l'aggiunta di una TOS (un estrogeno e un progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale e i sintomi vasomotori.

L'uso degli agonisti del GnRH non è raccomandato nelle pazienti di età inferiore ai 18 anni. Particolare attenzione deve essere prestata alle ragazze adolescenti e alle giovani donne (soprattutto sotto i 16 anni), che potrebbero non aver raggiunto la massima densità minerale ossea.

Non sono disponibili dati sugli effetti clinici di una terapia di durata superiore a 6 mesi. Se si prevede una durata d'uso più lunga, la densità minerale ossea deve essere misurata prima di iniziare il trattamento e controllata in base alle esigenze a intervalli regolari durante il trattamento. Per evitare una perdita di densità ossea dovuta al trattamento, si raccomanda un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D (attraverso la dieta). Se necessario, i pazienti devono essere invitati a modificare il proprio stile di vita, ad es. praticando regolarmente un'attività fisica che comporti un carico sullo scheletro, smettendo di fumare e consumando alcolici con moderazione.

Avvertenze sulla procreazione medicalmente assistita

Il rischio di iperstimolazione ovarica non può essere escluso, anche in caso di precedente trattamento con triptorelina. È necessaria estrema cautela (monitoraggio clinico ed ecografico) ai primi segni di iperstimolazione, soprattutto se questa è stata indotta da gonadotropine esogene durante o alla fine della fase luteale.

I segni clinici e paraclinici di un'iperstimolazione anche moderata sono ipovolemia, tachicardia, ipotensione, oliguria, disidratazione, ascite, versamento pleurico e disturbi della funzione renale e della coagulazione, che possono richiedere l'ospedalizzazione a seconda della loro gravità.

In caso di stimolazione indotta da gonadotropine esogene (nel contesto della procreazione medicalmente assistita), aumenta il rischio di gravidanza gemellare o ectopica. Per questo motivo il monitoraggio ecografico della gravidanza è essenziale durante le prime 4 settimane.

Avvertenze sul carcinoma mammario

Il trattamento di donne in pre-menopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali con triptorelina in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi deve essere soggetto a un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in pre-menopausa, il trattamento con un inibitore dell'aromatasi deve essere iniziato solo dopo aver ottenuto una sufficiente soppressione della funzione ovarica con la triptorelina (vedere anche «Posologia/impiego»). A tal fine, il trattamento con triptorelina deve essere somministrato per almeno 6-8 settimane prima di iniziare il trattamento con inibitori dell'aromatasi, e le iniezioni di triptorelina devono essere somministrate come previsto ogni 4 settimane senza interruzione durante il trattamento con l'inibitore dell'aromatasi.

Le pazienti che hanno interrotto il trattamento con triptorelina devono interrompere anche gli inibitori dell'aromatasi entro un mese dall'ultima somministrazione di triptorelina (formulazione di 28 giorni).

La chemioterapia può indurre un'amenorrea transitoria o una perdita duratura della funzione ovarica a causa del danno citotossico al tessuto gonadico. Tuttavia, le pazienti in pre-menopausa al momento della diagnosi o che manifestano amenorrea durante la chemioterapia possono talvolta continuare a produrre estrogeni ovarici. Indipendentemente dall'eventuale presenza di mestruazioni, dopo la chemioterapia e prima di iniziare il trattamento con triptorelina, è consigliabile accertarsi che i livelli di estradiolo e FSH (ormone follicolo-stimolante) rientrino negli intervalli di riferimento per le donne in pre-menopausa, al fine di evitare un trattamento inutile con triptorelina in caso di menopausa indotta dalla chemioterapia.

Dopo l'inizio della terapia con triptorelina, è importante confermare una sufficiente soppressione della funzione ovarica (cioè la menopausa indotta da analoghi del GnRH) attraverso il monitoraggio regolare dei livelli circolanti di estradiolo e FSH, se la terapia con un inibitore dell'aromatasi deve essere presa in considerazione per questo sottogruppo di pazienti, in conformità con le attuali raccomandazioni delle linee guida cliniche.

Di conseguenza, la soppressione della funzione ovarica deve essere confermata da bassi livelli ematici di FSH ed estradiolo prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'aromatasi e i test devono essere ripetuti ogni 3 mesi per tutta la durata della combinazione di triptorelina con un inibitore dell'aromatasi.

L'obiettivo è quello di evitare un aumento di rimbalzo dei livelli di estrogeni circolanti indotto dall'inibitore dell'aromatasi, con ripercussioni sul carcinoma mammario. Va notato che i livelli circolanti di FSH si abbassano in risposta alla soppressione della funzione ovarica indotta dall'inibizione della funzione gonadotropica da parte dell'analogo del GnRH (menopausa indotta), a differenza della menopausa naturale in cui i livelli di FSH sono elevati.

L'ipertensione è stata segnalata molto frequentemente come effetto indesiderato che richiede un monitoraggio speciale quando la triptorelina è stata associata a exemestane o tamoxifene (vedere «Effetti indesiderati»). Le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario che ricevono triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene devono essere monitorate regolarmente per i fattori di rischio cardiovascolare e la pressione arteriosa.

L'iperglicemia e il diabete sono stati frequentemente segnalati come effetti indesiderati che richiedono un monitoraggio speciale quando la triptorelina è associata all'exemestane o al tamoxifene (vedere «Effetti indesiderati»). Le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario che ricevono triptorelina in combinazione con exemestane o tamoxifene devono essere regolarmente monitorate per i fattori di rischio di diabete con un controllo regolare della glicemia e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento antidiabetico, secondo le raccomandazioni nazionali.

La sicurezza della triptorelina nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali è stata esaminata in due studi: SOFT e TEXT (vedere «Proprietà/effetti»). In tutti i gruppi di trattamento di questi studi, la depressione si è verificata in circa il 50% delle pazienti trattate con triptorelina in combinazione con tamoxifene o exemestane, ma meno del 5% delle pazienti ha avuto una depressione grave (grado 3-4). Le pazienti devono essere informate di conseguenza e trattate in modo appropriato in caso di comparsa dei sintomi. Le pazienti che soffrono di depressione o con una storia nota di depressione devono essere attentamente monitorate durante il trattamento.

Il rischio di disturbi muscoloscheletrici (compreso il dolore articolare o muscoloscheletrico) quando la triptorelina è usata in combinazione con un inibitore dell'aromatasi o con il tamoxifene è rispettivamente dell'89% e del 76% circa.

Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai riassunti delle caratteristiche del prodotto di exemestane e tamoxifene per quanto riguarda le informazioni rilevanti sulla sicurezza quando vengono somministrati in combinazione con triptorelina.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicinale contiene 1,7 mg di polisorbato 80 per ogni dose. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Informi il medico se ha allergie note.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Quando la triptorelina viene co-somministrata con medicamenti che influenzano la secrezione ipofisaria di gonadotropine, occorre prestare particolare attenzione e si raccomanda di monitorare lo stato ormonale del paziente.

Interazioni farmacocinetiche

È improbabile che gli enzimi del citocromo P450 (CYP) siano coinvolti nel metabolismo e nell'eliminazione della triptorelina. Inoltre, i dati in vitro hanno dimostrato che la triptorelina non è un inibitore o un induttore del CYP, né un substrato o un inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Di conseguenza, le interazioni farmacocinetiche con la triptorelina sono improbabili.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Prima di prescrivere Pamorelin LA 3,75 mg è necessario escludere la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Non è stato condotto alcuno studio nelle donne incinte. La triptorelina è controindicata in gravidanza, poiché l'uso di agonisti del GnRH è associato a un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali.

Donne in età fertile

Metodi contraccettivi non ormonali devono essere utilizzati fino alla ripresa delle mestruazioni.

Allattamento

Non è noto se la triptorelina passi nel latte materno o se possa influenzare la produzione di latte materno. La triptorelina è controindicata durante l'allattamento.

Fertilità

Il trattamento con triptorelina può influire sulla fertilità maschile. Pertanto, gli uomini devono prendere in considerazione la crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento con Pamorelin LA 3,75 mg. Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato effetti negativi sui parametri riproduttivi (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Ma una serie di effetti collaterali, quali apatia, crisi epilettiche e problemi visivi, possono compromettere i riflessi e ridurre la capacità di guidare o di utilizzare strumenti o macchinari.

Effetti indesiderati

Considerazioni generali

Sono state osservate alcune rare reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, che si sono attenuate con il trattamento convenzionale.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con il trattamento con triptorelina erano attribuibili ai suoi effetti fisiologici attesi: un aumento iniziale dei livelli di testosterone, seguito da una soppressione quasi completa del testosterone.

Carcinoma prostatico

Un peggioramento del dolore da cancro può verificarsi per 7-10 giorni dopo la prima iniezione, a causa dell'aumento transitorio dei livelli di testosterone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo dolore di solito si attenua non appena il carcinoma risponde al trattamento. Può essere preso in considerazione un trattamento temporaneo con un antiandrogeno.

Gli effetti più frequentemente osservati sono stati vampate di calore (70%), dolore alle ossa (26%) e riduzione degli organi genitali (12%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nel corso di studi clinici o di farmacovigilanza. In base alla loro frequenza, questi effetti indesiderati sono classificati come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 1 Effetti indesiderati nella popolazione maschile adulta

Donne in pre-menopausa

A causa dell'aumento transitorio degli estrogeni nei primi dieci giorni di trattamento, i disturbi soggettivi possono intensificarsi. Questi problemi si attenuano anche quando i livelli di estrogeni e progesterone vengono ridotti a un livello equivalente a quello della castrazione.

Gli eventi avversi più comuni osservati con triptorelina fino a 5 anni in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi negli studi TEXT e SOFT sono stati vampate di calore, disturbi muscoloscheletrici, affaticamento, insonnia, iperidrosi, secchezza vulvovaginale e depressione.

Le frequenze degli effetti indesiderati osservati con triptorelina in combinazione con tamoxifene (N=2325) o exemestane (N=2318) sono riportate di seguito.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 2 Effetti indesiderati nella popolazione femminile adulta in premenopausa

Descrizione di specifici effetti indesiderati

L'osteoporosi è stata segnalata più frequentemente con triptorelina in combinazione con exemestane rispetto al tamoxifene (39% contro 25%) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anche i disturbi muscoloscheletrici e le fratture sono stati riportati più frequentemente con la combinazione con l'exemestane rispetto al tamoxifene (disturbi muscoloscheletrici: 89% contro 76%; fratture: 7% contro 5% rispettivamente)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le caratteristiche farmacologiche della triptorelina rendono improbabile un sovradosaggio accidentale o intenzionale. Gli esperimenti sugli animali dimostrano che non si verificano effetti diversi da quelli terapeutici previsti sulla concentrazione di ormoni sessuali e sul sistema riproduttivo, anche a dosi più elevate di triptorelina.

Trattamento

Qualsiasi sovradosaggio deve essere trattato in modo sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE04

Meccanismo d'azione

La sostituzione dell'aminoacido glicina con il D-triptofano in posizione 6 della gonadorelina produce un agonista la cui attività biologica è più potente di quella dell'ormone naturale Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH). Questo aumento dell'effetto può essere attribuito alla maggiore affinità per i recettori ipofisari e alla più lenta inattivazione nel tessuto bersaglio.

Farmacodinamica

Quando il GnRH viene somministrato una volta e in modo intermittente, viene stimolato il rilascio di LH e FSH dall'ipofisi. D'altra parte, in caso di dosaggio continuo, come avviene con il rilascio ritardato dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, è possibile osservare un effetto «paradosso»: i livelli plasmatici di LH, FSH, testosterone ed estrogeni/progesterone scendono a livelli di castrazione entro circa 2 settimane, dopo un aumento temporaneo all'inizio del trattamento.

Nelle donne sane in pre-menopausa, il tempo di soppressione dell'estradiolo è stato di circa 4,2 giorni (media geometrica) e la durata della soppressione dell'estradiolo di circa 26,7 giorni (media geometrica). Nonostante l'elevata variabilità tra i soggetti, nel complesso, 5 giorni dopo l'iniezione i.m. di Pamorelin LA 3,75 mg, la soppressione dell'estradiolo è stata osservata per circa 30 giorni.

In medicina riproduttiva, la soppressione selettiva dell'ipofisi ottenuta in precedenza con la triptorelina nell'ambito del trattamento di una coppia infertile si traduce in un miglioramento del successo della stimolazione ovarica con gonadotropine esogene.

Durante la stimolazione con gonadotropine, a causa del rapido aumento della concentrazione plasmatica di estradiolo, si verifica più spesso un picco precoce di LH accompagnato dalla luteinizzazione del follicolo immaturo e il ciclo terapeutico deve quindi essere interrotto. Ciò si verifica in circa il 30% delle pazienti non trattate in precedenza nell'ambito di un programma di FIV e nel 30-50% dei cicli nella sindrome dell'ovaio policistico. Il trattamento precedente con triptorelina induce una soppressione ipofisaria completa (downregulation) con blocco del rilascio di LH. La stimolazione ovarica è controllata esclusivamente dall'apporto di gonadotropine esogene. Ciò consente di ottenere un miglioramento della maturazione follicolare, dell'attività ovocitaria e del numero di gravidanze, nonché una riduzione dell'incidenza della sindrome da iperstimolazione e delle interruzioni del trattamento.

I derivati della triptorelina embonato e acetato sono equivalenti in termini di farmacodinamica e tossicità e sono intercambiabili.

Efficacia clinica

Carcinoma prostatico

In uno studio clinico randomizzato di fase III (EORTC 22961) che ha coinvolto 970 pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato (principalmente T2c-T4, con pazienti da T1c a T2b con coinvolgimento linfonodale regionale) trattati con radioterapia, 483 pazienti sono stati trattati con soppressione androgenica combinata breve (6 mesi) e 487 pazienti con soppressione androgenica combinata lunga (3 anni). Complessivamente, la mortalità totale a 5 anni è stata del 19% nel gruppo «trattamento ormonale breve» e del 15% nel gruppo «trattamento ormonale lungo», con un rischio relativo pari a 1,42. Il tasso di mortalità a 5 anni legato specificamente al carcinoma prostatico è stato del 4,78% nel gruppo «trattamento ormonale breve» e del 3,2% nel gruppo «trattamento ormonale lungo», con un rischio relativo di 1,71.

Endometriosi

Il concetto terapeutico di Pamorelin LA 3,75 mg nell'endometriosi consiste nell'inibizione limitata nel tempo e reversibile del rilascio di gonadotropine ipofisarie. Di conseguenza, i livelli di estrogeni e progesterone scendono a un livello equivalente a quello della castrazione. Il risultato è un miglioramento di sintomi quali dismenorrea, tenesmo, disuria, dispareunia, dolore addominale e sacrale, nonché il riassorbimento dei focolai di endometriosi ectopica.

Carcinoma mammario

Gli studi clinici condotti su donne in pre-menopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in fase iniziale hanno utilizzato la triptorelina per sopprimere la secrezione ovarica di estradiolo, la principale fonte di estrogeni. In base agli studi condotti su donne sane e donne con endometriosi, l'effetto della triptorelina si ottiene da 3 a 4 settimane dopo la prima somministrazione.

Due studi di fase 3 (SOFT e TEXT) hanno esaminato il beneficio della soppressione della funzione ovarica (OFS) per 5 anni in combinazione con il tamoxifene (T) o con un inibitore dell'aromatasi (exemestane - E) in donne in pre-menopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in fase iniziale.

La triptorelina è stata il trattamento principale utilizzato per ottenere la OFS (91,0% dei soggetti randomizzati nello studio SOFT e 100% nello studio TEXT). Il restante 9% delle donne dello studio SOFT è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale o a irradiazione ovarica bilaterale.

Lo studio SOFT ha incluso n=2023 pazienti sottoposte a chirurgia mammaria che sono rimaste in pre-menopausa dopo il completamento della chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante e donne in pre-menopausa che non avevano ricevuto la chemioterapia e per le quali la sola T adiuvante era considerata un trattamento appropriato. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere E + OFS, T + OFS o T da solo. Nello studio TEXT, le donne sono state arruolate dopo un intervento di chirurgia mammaria e randomizzate al trattamento con T + OFS o E + OSF; le pazienti che ricevevano la chemioterapia la iniziavano in concomitanza con l'analogo del GnRH dopo la randomizzazione. L'efficacia di entrambi gli studi è stata misurata utilizzando l'endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni e gli endpoint secondari, tra cui l'intervallo libero da carcinoma mammario (BCFI), l'intervallo libero da recidiva (DRFI) e la sopravvivenza globale (OS).

Lo studio SOFT è stato disegnato per rispondere alla domanda sul valore aggiunto della OFS combinata con il tamoxifene come trattamento adiuvante nelle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in fase iniziale.

Risultati dello studio SOFT:

Questa analisi del quesito OFS ha confrontato la DFS tra i soggetti assegnati in modo casuale a T + OFS rispetto alla sola T. A un follow-up mediano di 67 mesi (5,6 anni), sono stati segnalati casi di DFSP nel 14,7% dei soggetti nella popolazione intention-to-treat (ITT).

Complessivamente, il 53,3% dei soggetti aveva ricevuto una precedente chemioterapia (cioè soggetti che tendevano ad avere un alto rischio di recidiva di carcinoma mammario). La differenza assoluta a 5 anni era più significativa nei soggetti che avevano ricevuto una precedente chemioterapia: DFS, 80,7% (T + OFS) rispetto al 77,1% (T da sola) (tabella 1).

Tabella 1: Interrogativo riguardante l'OFS: Risultati di efficacia a 67 mesi per i soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia (popolazione ITT)

BCFI=intervallo libero da carcinoma mammario, IC=intervallo di confidenza, DFS=sopravvivenza libera da malattia, DRFI=intervallo libero da recidiva, ITT=intention-to-treat, OFS=soppressione della funzione ovarica, OS= sopravvivenza complessiva, T=tamoxifene

^a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o a distanza, di carcinoma mammario controlaterale o di morte per qualsiasi causa.

^b Dati di sopravvivenza globale non maturi a 67 mesi.

Risultati combinati degli studi SOFT e TEXT

Lo studio TEXT è stato progettato per valutare il ruolo degli inibitori dell'aromatasi (AI) (exemestane) nella terapia adiuvante in donne in pre-menopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in fase iniziale, trattate con OFS.

L'analisi della domanda sull'AI ha combinato gli studi TEXT e SOFT e ha confrontato la DFS tra i soggetti randomizzati a E + OFS rispetto a T + OFS. In totale sono stati inclusi nell'analisi 4690 pazienti.

A un follow-up mediano di 68 mesi (5,7 anni), sono stati riportati eventi di DFS nell'11,0% dei soggetti nella popolazione ITT. Complessivamente, la DFS stimata a 5 anni è migliorata del 91,1% (IC 95%, 89,7%-92,3%) nei soggetti assegnati a E + OFS rispetto all'87,3% (IC 95%, 85,7%-88,7%) nei soggetti assegnati a T + OFS (HR = 0,717; IC 95%, 0,602-0,855; p = 0,0002). La tabella 2 mostra i risultati di efficacia per i soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia nell'analisi dell'AI.

Tabella 2: Interrogativo riguardante l'AI: Risultati di efficacia a 68 mesi per i soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia (popolazione ITT)

AI= inibitore dell'aromatasi, BCFI=intervallo libero da carcinoma mammario, IC=intervallo di confidenza, DFS=sopravvivenza libera da malattia, E=esemestano, DRFI=intervallo libero da recidiva, ITT=intent-to-treat, SFO=soppressione della funzione ovarica, OS= sopravvivenza complessiva, T=tamoxifene

^a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o a distanza, di carcinoma mammario controlaterale o di morte per qualsiasi causa.

^b Dati di sopravvivenza globale non maturi a 68 mesi.

Un'analisi aggiornata dopo un follow-up mediano di 8 anni ha confermato i risultati dell'analisi a 5 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/l vengono raggiunte 1-3 ore dopo l'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg in volontari maschi adulti sani. Le concentrazioni diminuiscono rapidamente e si stabilizzano a livelli plasmatici di circa 0,1 ng/l, che si mantengono per almeno 1 mese. Circa l'80% del principio attivo viene rilasciato durante questo intervallo di 4 settimane. Non ci sono prove che il principio attivo si accumuli dopo somministrazioni ripetute.

In donne sane in pre-menopausa, dopo un'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg, sono state osservate concentrazioni di picco di triptorelina circa 2 ore dopo l'iniezione, con una media geometrica della C_max pari a 18,5 ng/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, la distribuzione della triptorelina corrisponde a un modello a 3 compartimenti con emivite di 6 minuti, 45 minuti e 3 ore. Il volume di distribuzione corrisponde a circa 30 litri allo stato stazionario. In concentrazioni clinicamente rilevanti, la triptorelina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo non sono stati riscontrati metaboliti della triptorelina. Tuttavia, i dati farmacocinetici sull'uomo mostrano che i frammenti C-terminali prodotti dalla distruzione tissutale sono completamente distrutti nei tessuti, rapidamente distrutti in modo definitivo nel plasma o eliminati dai reni. Il coinvolgimento degli enzimi CYP450 nel metabolismo è improbabile.

Eliminazione

La triptorelina viene eliminata dal fegato e dai reni. Dopo l'iniezione e.v. di 0,5 mg di triptorelina, il 42% di questa dose è stato eliminato nelle urine sotto forma di triptorelina non metabolizzata.

La clearance totale della triptorelina è di circa 200 ml/min e la sua emivita terminale è di 2,8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'influenza dell'età sulla farmacocinetica della triptorelina non è stata studiata sistematicamente. I dati farmacocinetici relativi a volontari maschi giovani, di età compresa tra 20 e 22 anni, con una clearance della creatinina sovrafisiologica (circa 150 ml/min) indicano tuttavia che la triptorelina viene eliminata due volte più velocemente nei giovani, il che è attribuibile al fatto che la clearance della creatinina diminuisce con l'età.

Disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale, la clearance della triptorelina diminuisce in proporzione a quella della creatinina. L'emivita è stata di 6,7 ore nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance media della creatinina 40 ml/min) e di 7,8 ore nei pazienti con grave compromissione renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica limitata, l'AUC della triptorelina era circa 3,7 volte superiore a quella dei soggetti sani e l'emivita della triptorelina era di 7,65 ore. La percentuale di triptorelina non metabolizzata eliminata nelle urine è aumentata al 62% in questi pazienti.

Dati preclinici

La tossicità acuta della triptorelina è molto bassa. Gli effetti osservati erano essenzialmente dovuti al superamento dell'effetto farmacologico della triptorelina.

Dopo l'iniezione sottocutanea di 10 µg/kg nei ratti nei giorni 6-15 di gestazione (rispetto alla dose clinica di 3,75 mg ogni 4 settimane nell'uomo), la triptorelina non ha avuto effetti embriotossici, teratogeni o fetotossici. A 100 µg/kg, tuttavia, è stata osservata una riduzione dell'aumento di peso materno e un aumento dei riassorbimenti.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nei ratti maschi; in studi di tossicità cronica a dosi cliniche, la triptorelina ha causato lesioni macro e microscopiche degli organi riproduttivi di ratti e cani. Si ritiene che riflettano la reazione alla soppressione della funzione gonadica dovuta all'attività farmacologica di questo principio attivo. Queste lesioni sono parzialmente regredite durante la fase di recupero.

Mutagenicità

La triptorelina non è mutagena, né in vitro né in vivo.

Cancerogenicità

Uno studio di carcinogenesi di 23 mesi sui ratti ha dimostrato che, a ogni livello di dose, quasi il 100% dei tumori ipofisari benigni è risultato in una morte prematura. L'aumento dell'incidenza di tumori ipofisari benigni nei ratti è un effetto comune del trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Somministrata ai topi a dosi fino a 6000 µg/kg, la triptorelina non ha mostrato alcun effetto oncogeno dopo 18 mesi di trattamento.

Tossicità riproduttiva

A una dose 8 volte superiore a quella raccomandata per l'uomo (in relazione alla superficie corporea), gli esperimenti sugli animali hanno evidenziato una tossicità organogenetica nei ratti (tossicità materna ed embriotossicità). Casi isolati di idro-uretere sono stati osservati in giovani ratti esposti in utero ad alte dosi di triptorelina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi sulla tollerabilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Dosi terapeutiche di triptorelina sopprimono il sistema ipofisi-gonadi. La normale funzionalità viene solitamente ripristinata dopo l'interruzione del trattamento. I risultati dei test diagnostici funzionali ipofisi-gonadi effettuati durante il trattamento o da 4 a 12 settimane dopo la sospensione degli agonisti del GnRH possono quindi essere fuorvianti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Per ragioni microbiologiche, la sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore ben chiuso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere preparata immediatamente prima dell'iniezione.

Vedere le istruzioni illustrate alla fine di questo documento.

Numero dell'omologazione

52815 (Swissmedic)

Confezioni

Pamorelin LA 3,75 mg è disponibile in 2 presentazioni:

·1 flaconcino con polvere per 3,75 mg di triptorelina,

·1 siringa preriempita contenente 2 ml di solvente,

·1 adattatore per il flaconcino e 2 aghi (1 ago per la somministrazione intramuscolare e 1 ago per la somministrazione sottocutanea) (A)

o

·1 flaconcino con polvere per 3,75 mg di triptorelina,

·1 fiala contenente 2 ml di solvente,

·1 siringa e 3 aghi (1 ago per la ricostituzione, 1 ago per la somministrazione intramuscolare e 1 ago per la somministrazione sottocutanea) (A)

Titolare dell’omologazione

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny

Stato dell'informazione

Luglio 2026

02-010628/13

Istruzioni per l'uso

Istruzioni generali e raccomandazioni

Il prodotto è una sospensione di microgranuli:

·Il prodotto è una sospensione di microparticelle che possono sedimentare nel diluente. Il prodotto deve apparire omogeneo, denso e lattiginoso. Se il prodotto si sedimenta nel flaconcino, agitare di nuovo:

·Se le particelle si sedimentano nella siringa, questo causa il blocco dell'ago durante la somministrazione. E molto importante iniettare il prodotto entro 2 minuti dalla ricostituzione nel flaconcino.

·Se il prodotto si sedimenta nella siringa, aspirare un poco d'aria nella siringa quindi agitare di nuovo ed espellere l'aria (senza adescare l'ago) prima di somministrare.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 3,75 mg nel formato con siringa preriempita con solvente

Smaltire gli aghi in un apposito contenitore.

Esclusivamente monouso . Le sospensioni non utilizzate devono essere smaltite.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 3,75 mg nel formato con fiala di solvente