Hemlibra^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Emicizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in flaconi monouso con 12 mg/0,4 ml (30 mg/ml), 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml), 150 mg/1 ml (150 mg/ml) o 300 mg/2 ml (150 mg/ml) di emicizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Hemlibra è indicato per la profilassi di episodi emorragici in pazienti con

·emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) e inibitori del fattore VIII o

·emofilia A grave (deficit congenito di fattore VIII, FVIII < 1%) senza inibitori del fattore VIII,

·emofilia A lieve o moderata (deficit congenito di fattore VIII) in cui il trattamento profilattico è clinicamente indicato.

Hemlibra può essere impiegato in tutte le fasce di età.

Posologia/Impiego

Generale

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi della coagulazione.

Il trattamento con preparati bypassanti deve essere interrotto il giorno prima dell'inizio del trattamento con Hemlibra (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La profilassi con fattore VIII può essere continuata nei primi 7 giorni del trattamento con Hemlibra.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adeguamento della dose/titolazione

L'aggiustamento della dose di Hemlibra è sconsigliato.

Posologia abituale

La dose consigliata è di 3 mg/kg come iniezione sottocutanea una volta alla settimana nelle prime 4 settimane, seguita, a partire dalla settimana 5, da una dose di mantenimento di

·1,5 mg/kg una volta alla settimana,

·3 mg/kg ogni due settimane o

·6 mg/kg ogni quattro settimane,

somministrata come iniezione sottocutanea. La dose di mantenimento deve essere scelta in base al regime posologico preferito del medico o del paziente/caregiver, al fine di favorire l'aderenza alla terapia.

Durata della terapia

Hemlibra è indicato per il trattamento profilattico a lungo termine.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. Un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica ridotta è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Non sono stati condotti studi formali per valutare il trattamento al bisogno di episodi emorragici con Hemlibra.

Non sono stati condotti studi formali per valutare la gestione perioperatoria dei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti anziani.

Agli studi clinici con Hemlibra hanno partecipato 15 soggetti di età pari o superiore ai 65 anni. La biodisponibilità relativa è diminuita all'aumentare dell'età, ma non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età < 65 anni e quelli di età ≥65 anni.

Un aggiustamento della dose nei pazienti a partire dai 65 anni di età è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Per i bambini di età inferiore a 1 anno sono disponibili solo dati limitati.

Un aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato. I dati attualmente disponibili sono riportati in «Proprietà/effetti: Efficacia clinica» e in «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali».

Somministrazione ritardata della dose

Nel caso in cui un'iniezione sottocutanea pianificata di Hemlibra venga dimenticata, il paziente deve recuperare al più presto la dose dimenticata, prima del giorno della successiva dose programmata, e poi somministrare normalmente la dose successiva nel giorno previsto. Per recuperare la dose dimenticata non deve essere somministrata una dose doppia.

Modo di somministrazione

Hemlibra è destinato esclusivamente all'uso sottocutaneo. Per la somministrazione di Hemlibra deve essere impiegata una corretta tecnica asettica (cfr. «Altre indicazioni: indicazioni particolari per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento»).

L'iniezione deve essere somministrata solo nelle zone raccomandate: l'addome, la parte esterna del braccio e la coscia (cfr. «Farmacocinetica: assorbimento»). Non sono disponibili dati relativi all'iniezione in altre parti del corpo.

La somministrazione nel braccio di Hemlibra soluzione iniettabile per uso sottocutaneo deve essere effettuata dal caregiver o da un operatore sanitario.

Cambiare il sito di iniezione può aiutare a prevenire o attenuare eventuali reazioni nel sito di iniezione (cfr. «Effetti indesiderati: studi clinici»). Hemlibra soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non deve essere iniettato in zone in cui la pelle è arrossata, sensibile o indurita o in cui sono presenti ematomi, nei o cicatrici.

Durante il trattamento con Hemlibra è preferibile iniettare eventuali altri medicamenti per uso sottocutaneo in altre parti del corpo.

Somministrazione da parte del paziente e/o del caregiver:

Hemlibra è concepito per essere utilizzato sotto la guida di un operatore sanitario. Se il medico lo ritiene opportuno, l'iniezione sottocutanea di Hemlibra può essere somministrata, dopo un'adeguata formazione dal paziente stesso o dal caregiver del paziente.

Se il paziente è un bambino, il medico e il caregiver devono decidere se l'autosomministrazione di Hemlibra è opportuna. L'autoiniezione è sconsigliata nei bambini sotto i 7 anni di età.

Controindicazioni

Hemlibra è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a emicizumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica ed eventi trombotici in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva > 100 U/kg/24 ore di un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. In caso di somministrazione di un aPCC occorre monitorare il paziente per rilevare un'eventuale microangiopatia trombotica e/o un evento trombotico. Se insorgono sintomi, il trattamento con aPCC e la profilassi con Hemlibra devono essere interrotti.

Linee guida per l'uso di preparati bypassanti in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra

Il trattamento con preparati bypassanti deve essere interrotto il giorno prima dell'inizio del trattamento con Hemlibra.

Se durante il trattamento profilattico con Hemlibra è necessario utilizzare preparati bypassanti, il medico deve sempre illustrare l'esatto regime posologico e schema terapeutico al paziente e/o a chi lo assiste.

Microangiopatia trombotica associata a Hemlibra e a un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC)

Negli studi clinici sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica (TMA) in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva > 100 U/kg/24 ore di un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. Negli studi clinici è stata osservata una microangiopatia trombotica in < 1% dei pazienti (3/444) ovvero nel 9,7% dei pazienti (3/31) che avevano ricevuto almeno una dose di aPCC. I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto senza una riduzione consistente dell'attività di ADAMTS13.

Entro una settimana dopo la sospensione dell'aPCC è stato osservato un miglioramento dimostrabile. Un paziente ha ripreso il trattamento con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA.

Nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che richiedono un aPCC bisogna valutare il rapporto rischi-benefici. In caso di somministrazione di aPCC, i pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di una TMA. In presenza di sintomi clinici e/o reperti di laboratorio indicativi di una TMA, l'aPCC deve essere sospeso immediatamente. La profilassi con Hemlibra deve essere interrotta e si devono adottare misure cliniche opportune. Dopo la completa risoluzione della TMA si devono valutare caso per caso i rischi e i vantaggi di una ripresa della profilassi con Hemlibra.

Tromboembolia associata a Hemlibra e a un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC)

Negli studi clinici sono stati osservati eventi trombotici in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva > 100 U/kg/24 ore di un aPCC in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. Negli studi clinici sono stati osservati eventi trombotici in < 1% dei pazienti (2/444) ovvero nel 6,5% dei pazienti (2/31) che avevano ricevuto almeno una dose di aPCC.

Nessuno degli eventi trombotici ha richiesto un trattamento con anticoagulanti. Entro un mese dopo la sospensione dell'aPCC è stato documentato un miglioramento o la risoluzione dell'evento. Un paziente ha ripreso il trattamento con Hemlibra dopo la risoluzione dell'evento trombotico.

Nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che richiedono un aPCC bisogna valutare il rapporto rischi-benefici. In caso di somministrazione di aPCC, i pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di tromboembolia. In presenza di sintomi clinici e/o di reperti di imaging o di laboratorio indicativi di una tromboembolia, l'aPCC deve essere sospeso immediatamente. La profilassi con Hemlibra deve essere interrotta e si devono adottare misure cliniche opportune. Dopo la completa risoluzione dell'evento trombotico si devono valutare caso per caso i rischi e i vantaggi di una ripresa della profilassi con Hemlibra.

Linee guida per l'uso di preparati bypassanti in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra

Hemlibra incrementa il potenziale di coagulazione dei pazienti. Pertanto è probabile che sia necessaria una dose del preparato bypassante più bassa che in assenza di una profilassi con Hemlibra. La dose e la durata del trattamento con preparati bypassanti dipendono dalla localizzazione e dall'entità del sanguinamento, così come dalle condizioni cliniche del paziente. L'impiego di un aPCC va evitato, salvo che non vi siano altre opzioni/alternative terapeutiche disponibili. Se in un paziente in trattamento profilattico con Hemlibra è indicata la somministrazione di un aPCC, la dose iniziale non deve essere superiore a 50 U/kg. Se non è possibile controllare il sanguinamento con la dose iniziale (fino a 50 U/kg) di aPCC è necessario somministrare altre dosi su indicazione del medico o sotto la supervisione del medico. Tuttavia, la quantità complessiva di aPCC nelle prime 24 ore di trattamento non deve superare le 100 U/kg. Se si sta prendendo in considerazione un ulteriore trattamento con aPCC che comporterebbe il superamento della dose massima di 100 U/kg nelle prime 24 ore, il medico curante deve valutare il rischio di sanguinamento alla luce del rischio di una microangiopatia trombotica (TMA) o tromboembolia.

Negli studi clinici non sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica o eventi trombotici nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che ricevevano solo il fattore VII umano ricombinante attivato (rFVIIa).

Dopo la conclusione della profilassi con Hemlibra bisogna seguire la linea guida sul dosaggio dei preparati bypassanti per almeno altri 6 mesi (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Immunogenicità

Nell'ambito di studi clinici è stato riportato lo sviluppo di anticorpi anti-emicizumab in un esiguo numero di pazienti trattati con Hemlibra. La maggioranza dei pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-emicizumab non ha presentato alcuna variazione della concentrazione plasmatica di emicizumab e nessun aumento di episodi emorragici. La presenza di anticorpi neutralizzanti contro emicizumab in concomitanza con la diminuzione della concentrazione di emicizumab può tuttavia comportare occasionalmente (da ≥1/1000 a < 1/100) una perdita di efficacia (cfr. «Effetti indesiderati: studi clinici» e «Proprietà/effetti: immunogenicità»).

In caso di segni clinici di perdita di efficacia (ad es. sanguinamenti occasionali) è opportuno procedere a una rapida verifica da parte di un medico per determinarne la causa e si deve considerare la possibilità di modificare il trattamento.

Influenza sui test di coagulazione in laboratorio

Hemlibra influenza i test di laboratorio che si basano sulla via intrinseca della coagulazione come ad esempio i test per la determinazione del tempo di coagulazione attivata (ACT), del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tutti i test basati sull'aPTT, p. es. i test monofase per la determinazione dell'attività del fattore VIII (cfr. tabella 1). Pertanto, nei pazienti trattati con Hemlibra i test di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione non possono essere utilizzati per il monitoraggio dell'attività di Hemlibra, per determinare la dose della terapia sostitutiva con fattori della coagulazione o della terapia anticoagulante o per la titolazione degli inibitori del fattore VIII. Nella tabella 1 sono elencati i test che vengono influenzati e quelli che non vengono influenzati da Hemlibra (cfr. «Interazioni»).

Tabella 1: Test della coagulazione i cui risultati sono influenzati o non sono influenzati da Hemlibra

In caso di eventi emorragici, i pazienti in profilassi con Hemlibra devono essere trattati con le terapie disponibili. Le indicazioni per il trattamento con preparati bypassanti sono riportate nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali». Nell'ambito del trattamento di eventi emorragici può essere necessario un attento monitoraggio da parte di un ematologo.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Hemlibra sono state valutate nei bambini e negli adolescenti. L'impiego di Hemlibra nei bambini e negli adolescenti affetti da emofilia A (con o senza inibitori del fattore VIII) è supportato da due studi randomizzati (HAVEN 1 e HAVEN 3) e da tre studi a braccio singolo (HAVEN 2, HAVEN 4 e HAVEN 6).

Questi cinque studi clinici hanno coinvolto complessivamente 137 pazienti pediatrici suddivisi nelle seguenti fasce di età: 61 adolescenti (da 12 anni a < 18 anni), 71 bambini (da 2 anni a < 12 anni) e 5 lattanti e bambini prima infanzia (da 1 mese a < 2 anni) (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica»).

I risultati in termini di sicurezza ed efficacia corrispondevano a quelli osservati negli adulti.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sufficienti o ben controllati di interazione tra medicamenti con Hemlibra.

L'esperienza clinica indica un'interazione tra Hemlibra e gli aPCC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati: studi clinici»).

Studi preclinici suggeriscono che la combinazione di Hemlibra con rFVIIa o con il fattore VIII potrebbe portare a ipercoagulabilità. Emicizumab incrementa il potenziale di coagulazione. Pertanto la dose del fattore della coagulazione necessaria per l'emostasi può essere più bassa di quella utilizzata in assenza di una profilassi con Hemlibra.

In caso di complicazioni trombotiche il medico deve prendere in considerazione la sospensione di rFVIIa o FVIII e interrompere il trattamento profilattico con Hemlibra, se clinicamente indicato.

Altre interazioni

Effetti di Hemlibra sui test di coagulazione

Hemlibra ripristina l'attività di cofattore nel complesso tenasi del fattore VIII attivato (FVIIIa) mancante. I test di coagulazione basati sulla via intrinseca (p. es. aPTT) misurano la durata complessiva della coagulazione, incluso il tempo necessario per l'attivazione di FVIII a FVIIIa da parte della trombina. Con Hemlibra, che non necessita di attivazione da parte della trombina, questi test basati sulla via intrinseca della coagulazione generano risultati inesatti (tempi di coagulazione troppo brevi). L'eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca compromette quindi tutti i dosaggi di singoli fattori che si basano sull'aPTT, p. es. il test monofase per la determinazione dell'attività del fattore VIII (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: tabella 1»). Al contrario, il dosaggio di singoli fattori con metodi cromogeni o immunologici non è influenzato da Hemlibra e questi test possono essere utilizzati per il monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento; i test cromogeni per la determinazione dell'attività del fattore VIII meritano un discorso a parte (vedi sotto).

I test cromogeni per la determinazione dell'attività del fattore VIII possono essere prodotti con proteine della coagulazione umane o bovine. I test con fattori della coagulazione umani sono sensibili a Hemlibra, ma possono sovrastimare il potenziale emostatico clinico di Hemlibra. I test con fattori della coagulazione bovini invece non sono sensibili a Hemlibra (nessuna attività misurata) e possono essere utilizzati per monitorare l'attività del fattore VIII endogeno o infuso o per misurare la concentrazione degli inibitori di FVIII.

Hemlibra resta attivo in presenza di inibitori del fattore VIII; questo porta alla generazione di risultati falsi negativi quando si analizza l'inibizione funzionale del fattore VIII con test Bethesda basati sulla coagulazione. In alternativa può essere utilizzato un test Bethesda cromogeno con il fattore VIII bovino, che non è sensibile a Hemlibra.

A causa della sua lunga emivita, Hemlibra può incidere sui test di coagulazione per un massimo di 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Contraccezione

Le donne fertili trattate con Hemlibra devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Hemlibra e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Gravidanza

Poiché l'emofilia A congenita raramente colpisce le donne, attualmente non sono disponibili studi clinici sull'impiego di Hemlibra nelle donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con Hemlibra. Non è noto se Hemlibra sia in grado di danneggiare il feto in caso di somministrazione durante la gravidanza o di compromettere la fertilità. Hemlibra deve essere utilizzato in gravidanza solo se i potenziali benefici per la madre superano i rischi potenziali per il feto.

Travaglio e parto

La sicurezza di Hemlibra durante il travaglio e il parto non è stata esaminata.

Allattamento

Non è noto se emicizumab sia escreto nel latte materno umano. Poiché l'emofilia A congenita raramente colpisce le donne, finora non sono stati effettuati studi clinici per valutare gli effetti di emicizumab sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. La presenza di IgG umane nel latte materno è nota. Bisogna tenere conto sia dei benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del lattante, sia della necessità clinica del trattamento con Hemlibra per la madre e dei possibili effetti indesiderati di Hemlibra o della malattia di base della madre sul lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi è alcuna indicazione che il trattamento con Hemlibra possa portare a un incremento di effetti collaterali in grado di compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Studi clinici

I seguenti effetti indesiderati (EI) si basano su dati aggregati di cinque studi clinici di fase III (tre studi su adulti e adolescenti [HAVEN 1, HAVEN 3 e HAVEN 4], uno studio pediatrico [HAVEN 2] e uno studio intergenerazionale [HAVEN 6)], nei quali un totale di 444 pazienti affetti da emofilia A ha ricevuto almeno una dose di Hemlibra come trattamento profilattico di routine (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica»). Tra i partecipanti 307 (69,1 %) erano adulti (di cui due donne) (≥18 anni), 61 (13,7 %) adolescenti (da ≥12 anni a < 18 anni), 71 (16,0 %) bambini (da ≥2 anni a < 12 anni) e 5 (1,1 %) lattanti e bambini prima infanzia (da ≥1 mese a < 2 anni). L'esposizione mediana in tutti gli studi è stata di 32,0 settimane (intervallo: da 0,1 a 94,3 settimane).

Complessivamente tre dei pazienti (0,7%) trattati con Hemlibra negli studi clinici aggregati hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, tra cui microangiopatia trombotica e necrosi cutanea insorte insieme a tromboflebite superficiale e cefalea.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti in trattamento con Hemlibra sono riportati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1000, < 1/100).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: microangiopatia trombotica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14,0%).

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite superficiale, trombosi del seno cavernoso*.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: necrosi cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (14,2%).

Comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione (19,4%).

Comune: piressia.

* «Patologie vascolari» è una classe sistemica organica (SOC) secondaria per la trombosi del seno cavernoso.

Descrizione delle interazioni tra trattamento con emicizumab e aPCC negli studi clinici di omologazione

Nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi con emicizumab si sono verificati 82 casi di trattamento con un aPCC*. In otto di questi casi (10%) è stata somministrata per almeno 24 ore una quantità media complessiva di aPCC > 100 U/kg/24 ore. Due di questi otto casi sono stati associati a eventi trombotici, tre a TMA (tabella 2). Negli altri casi il trattamento con aPCC non è stato associato a TMA o eventi trombotici. Nel 68% dei casi di trattamento con aPCC è stata somministrata solo un'infusione di < 100 U/kg.

Tabella 2: Panoramica dei trattamenti con aPCC* somministrati negli studi HAVEN 1 e HAVEN 2

* Un singolo caso di trattamento con aPCC è definito come tutte le dosi di aPCC somministrate per qualsiasi motivo a un paziente fino al raggiungimento di un periodo di 36 ore senza trattamento.

^a Microangiopatia trombotica.

^b Evento trombotico.

Pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII (HAVEN 6)

Il profilo di sicurezza di Hemlibra in pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII (HAVEN 6) era coerente con il profilo di sicurezza noto dei precedenti studi HAVEN condotti principalmente su pazienti con emofilia A grave con o senza inibitori del fattore VIII. Non sono stati segnalati effetti indesiderati nuovi del medicamento.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici sono state segnalate molto comunemente (19,4%) reazioni nel sito di iniezione. Tutte le reazioni nel sito di iniezione segnalate negli studi clinici con Hemlibra sono state non gravi, generalmente di entità da lieve a moderata, e nel 94,9% dei casi sono regredite senza trattamento. I sintomi nel sito di iniezione segnalati più comunemente sono stati eritema nel sito di iniezione (10,6%), prurito nel sito di iniezione (2,9%) e dolore nel sito di iniezione (4,1%) e gonfiore nel sito di iniezione (2,7 %).

Immunogenicità

Negli studi clinici aggregati di fase III con Hemlibra è stato occasionalmente osservato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro emicizumab associato a una diminuzione della concentrazione di emicizumab (cfr. «Proprietà/effetti: immunogenicità»). In un paziente con anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab e concomitante diminuzione della concentrazione plasmatica di emicizumab si è verificata una perdita di efficacia (manifestatasi sotto forma di sanguinamenti occasionali) dopo 5 settimane di trattamento. Il paziente successivamente ha interrotto il trattamento con Hemlibra (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti: immunogenicità»). Il profilo di sicurezza di Hemlibra in pazienti con e senza anticorpi anti-emicizumab (inclusi anticorpi neutralizzanti) è risultato nel complesso comparabile.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Gli effetti indesiderati segnalati nella fase di sorveglianza post-marketing osservati nei pazienti in trattamento con Hemlibra sono riportati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1000, < 1/100).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (la frequenza è stata desunta dai dati degli studi clinici).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria, esantema (la frequenza è stata desunta dai dati degli studi clinici).

Non comune: angioedema (la frequenza è stimata sulla base della popolazione di sicurezza dello studio clinico al limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono disponibili solo esperienze limitate con sovradosaggi di Hemlibra. Un sovradosaggio accidentale può portare a ipercoagulabilità.

Trattamento

I pazienti trattati accidentalmente con una dose eccessiva devono informare subito il medico ed essere tenuti sotto stretta osservazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BX06

Meccanismo d'azione

Emicizumab è un anticorpo IgG4 (immunoglobulina G4) umanizzato, modificato, monoclonale, con una struttura bispecifica, che si lega sia al fattore IXa che al fattore X ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary). Emicizumab forma un ponte tra il fattore IX attivato e il fattore X e sostituisce quindi la funzione del fattore VIII attivato mancante, necessaria per un'emostasi efficace.

Emicizumab non presenta una correlazione strutturale o un'omologia di sequenza con il fattore VIII, quindi non induce né potenzia la formazione di inibitori diretti del fattore VIII.

Attraverso il trattamento profilattico con Hemlibra si riduce l'aPTT e si incrementa l'attività del fattore VIII determinata mediante test cromogeni con fattori di coagulazione umani. Questi due marcatori farmacodinamici non rispecchiano esattamente il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l'aPTT risulta eccessivamente ridotto e l'attività rilevata del fattore VIII è probabilmente sovrastimata), ma forniscono un'indicazione relativa dell'effetto procoagulante di emicizumab.

Efficacia clinica

L'efficacia di Hemlibra come profilassi di routine nei pazienti affetti da emofilia A è stata esaminata in cinque studi clinici (tre studi su adulti e adolescenti affetti da emofilia A con o senza inibitori del fattore VIII [HAVEN 1, HAVEN 3 e HAVEN 4], uno studio pediatrico su pazienti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII [HAVEN 2] e uno studio intergenerazionale su pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII [HAVEN 6]).

Studi clinici su pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A con o senza inibitori del fattore VIII

HAVEN 3

Pazienti (≥12 anni) affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII

Lo studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III HAVEN 3 ha coinvolto 152 pazienti adulti e adolescenti di sesso maschile (≥12 anni e ≥40 kg) affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII che erano stati trattati in precedenza con una terapia episodica (al bisogno) o una terapia profilattica con fattore VIII. Nelle prime quattro settimane i pazienti sono stati trattati per via sottocutanea con 3 mg/kg di Hemlibra una volta a settimana; successivamente hanno ricevuto una dose di 1,5 mg/kg una volta a settimana (bracci A e D) o 3 mg/kg ogni due settimane (braccio B) o non hanno ricevuto alcuna profilassi (braccio C). I pazienti nel braccio C potevano passare al trattamento con Hemlibra (3 mg/kg ogni due settimane) dopo almeno 24 settimane senza profilassi. Nei bracci A e B era consentito un incremento della dose a 3 mg/kg a settimana nei pazienti con due o più emorragie qualificanti (ossia emorragie spontanee e clinicamente significative allo stato stazionario) dopo 24 settimane. Nei pazienti del braccio D l'incremento della dose era consentito dopo la seconda emorragia qualificante. Al momento dell'analisi la dose di mantenimento era stata incrementata in cinque pazienti, ma lo studio non era concepito per valutare lo schema posologico con 3 mg/kg a settimana.

Gli 89 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con fattore VIII sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al gruppo con Hemlibra una volta a settimana (braccio A; N = 36), Hemlibra ogni due settimane (braccio B; N = 35) o al gruppo senza profilassi (braccio C; N = 18), stratificati in base al tasso di sanguinamento nelle precedenti 24 settimane (< 9 o ≥9). I 63 pazienti che avevano ricevuto in precedenza un trattamento profilattico con fattore VIII sono stati inclusi nel braccio D (trattamento con Hemlibra 1,5 mg/kg una volta a settimana).

L'obiettivo primario dello studio era valutare, in pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con fattore VIII, l'efficacia della profilassi con Hemlibra una volta a settimana (braccio A) o ogni due settimane (braccio B) rispetto a nessuna profilassi (braccio C), sulla base del numero di emorragie che richiedevano un trattamento con fattori della coagulazione (cfr. tabella 3). Altri obiettivi dello studio comprendevano la valutazione del confronto randomizzato tra il braccio A o B e il braccio C in merito all'efficacia della profilassi con Hemlibra in termini di riduzione del numero di tutte le emorragie, delle emorragie spontanee, delle emorragie articolari e delle emorragie nelle articolazioni target (cfr. tabella 3). Attraverso un apposito sondaggio sono state raccolte anche le preferenze dei pazienti in merito al trattamento.

Inoltre, l'efficacia della profilassi con Hemlibra è stata confrontata con un precedente trattamento profilattico con fattore VIII (braccio D) nei pazienti che prima dell'arruolamento avevano partecipato a uno studio non interventistico (NIS) (cfr. tabella 4). In questo confronto sono stati inclusi solo i pazienti provenienti dal NIS, nei quali le emorragie e i dati relativi al trattamento sono stati rilevati con lo stesso livello di dettaglio dello studio HAVEN 3.

HAVEN 3: risultati di efficacia

I risultati di efficacia per la profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi in termini di tasso di emorragie trattate, emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3: HAVEN 3: tassi di sanguinamento annualizzati nel braccio con profilassi con Hemlibra rispetto al braccio senza profilassi in pazienti di età ≥12 anni senza inibitori del fattore VIII

Nell'analisi intra-paziente condotta nell'ambito dello studio clinico HAVEN 3, la profilassi con Hemlibra ha portato a un tasso di sanguinamento per le emorragie trattate significativamente inferiore (del 68%, p < 0,0001) a quello osservato durante la profilassi con il fattore VIII nel NIS prima dell'arruolamento (cfr. tabella 4).

Tabella 4: HAVEN 3: confronto intra-paziente del tasso di sanguinamento annualizzato (emorragie trattate) durante la profilassi con Hemlibra o con il fattore VIII

HAVEN 4

Hemlibra è stato esaminato in uno studio clinico multicentrico a braccio singolo di fase III su 41 adulti e adolescenti di sesso maschile (≥12 anni e ≥40 kg) con emofilia A. 36 pazienti erano affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII e 5 pazienti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti erano stati trattati in precedenza con una terapia al bisogno o una terapia profilattica con preparati bypassanti o con fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto come profilassi Hemlibra 3 mg/kg una volta a settimana per quattro settimane, e poi 6 mg/kg ogni quattro settimane.

L'obiettivo primario dello studio era valutare, sulla base delle emorragie trattate, l'efficacia della profilassi con Hemlibra somministrato ogni quattro settimane nel mantenimento di un controllo adeguato delle emorragie. Altri obiettivi erano la valutazione dell'efficacia clinica della profilassi con Hemlibra in termini di emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target (cfr. tabella 5). Attraverso un apposito sondaggio sono state raccolte anche le preferenze dei pazienti in merito al trattamento.

HAVEN 4: risultati di efficacia

Di seguito vengono presentati in forma riassuntiva i risultati dell'analisi di efficacia dello studio clinico HAVEN 4. L'efficacia è stata studiata in 41 pazienti di età ≥12 anni durante un periodo di osservazione della durata mediana di 25,6 settimane (intervallo: 24,1-29,4 settimane). I risultati di efficacia per la profilassi con Hemlibra ogni quattro settimane in termini di tasso di emorragie trattate, emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5: HAVEN 4: tassi di sanguinamento annualizzati durante la profilassi con Hemlibra in pazienti di età ≥12 anni con o senza inibitori del fattore VIII

Preferenze dei pazienti in HAVEN 3 e 4

Alla settimana 17 degli studi HAVEN 3 e HAVEN 4, ai pazienti trattati con Hemlibra (una volta a settimana, ogni due settimane o ogni quattro settimane) è stato chiesto di indicare se preferivano il trattamento sottocutaneo con Hemlibra o il loro precedente trattamento endovenoso o se non avevano alcuna preferenza. Dei pazienti di HAVEN 3 che hanno risposto al questionario sulle preferenze, 89 su 95 (93,7%) preferivano Hemlibra al loro precedente trattamento endovenoso. Più nello specifico, 45 pazienti su 46 (97,8%) preferivano Hemlibra al loro precedente trattamento profilattico con il fattore VIII. In HAVEN 4 tutti i 41 pazienti (100 %) hanno dichiarato di preferire Hemlibra al loro precedente trattamento endovenoso.

In HAVEN 3 e 4 i due motivi più comuni per i quali i pazienti preferivano Hemlibra erano la modalità di somministrazione più pratica e la minore frequenza dei trattamenti.

HAVEN 1

Il trattamento profilattico con Hemlibra è stato esaminato in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in aperto, su 109 pazienti adolescenti e adulti di sesso maschile (di età compresa tra i 12 e i 75 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII che erano stati trattati in precedenza con una terapia al bisogno o una terapia profilattica con preparati bypassanti. Nello studio, i pazienti hanno ricevuto una profilassi settimanale con Hemlibra (bracci A, C e D) – 3 mg/kg una volta alla settimana per 4 settimane, poi 1,5 mg/kg una volta alla settimana – o non hanno ricevuto alcuna profilassi (braccio B). I pazienti assegnati al braccio B potevano passare alla profilassi con Hemlibra dopo almeno 24 settimane senza profilassi. Nei pazienti in cui insorgevano due o più emorragie qualificanti (≥2 emorragie spontanee e clinicamente rilevanti allo stato stazionario) la dose poteva essere incrementata, dopo 24 settimane di trattamento con Hemlibra, a 3 mg/kg una volta alla settimana. Durante lo studio la dose di mantenimento è stata incrementata a 3 mg/kg una volta alla settimana in due pazienti, ma lo studio non era concepito per valutare lo schema posologico con 3 mg/kg una volta a settimana.

53 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con preparati bypassanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al braccio A (profilassi con Hemlibra) o al braccio B (nessuna profilassi); la stratificazione si è basata sul numero di emorragie nelle 24 settimane precedenti (< 9 o ≥9). I pazienti assegnati al braccio B potevano passare alla profilassi con Hemlibra dopo almeno 24 settimane senza profilassi.

49 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia profilattica con preparati bypassanti sono stati assegnati al braccio C e hanno ricevuto una profilassi con Hemlibra.

L'obiettivo primario dello studio era valutare, in pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con preparati bypassanti, gli effetti nel tempo (almeno 24 settimane o fino alla sospensione del trattamento) della somministrazione profilattica settimanale di Hemlibra rispetto a nessuna profilassi (braccio A vs braccio B) sul numero di emorragie che richiedevano un trattamento con fattori della coagulazione (cfr. tabella 6). Altri obiettivi, secondari, del confronto randomizzato tra il braccio A e il braccio B erano la valutazione dell'efficacia della somministrazione profilattica settimanale di Hemlibra in termini di riduzione delle emorragie totali e delle emorragie spontanee, articolari e a carico delle articolazioni target, nonché la determinazione della qualità della vita correlata alla salute e dello stato di salute dei pazienti.

Nello studio inoltre l'efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra è stata confrontata con l'efficacia della precedente terapia al bisogno o profilattica con preparati bypassanti (confronti separati) nei pazienti che avevano partecipato al NIS (braccio A vs braccio C) prima dell'arruolamento. Nel confronto sono stati inclusi solo i pazienti provenienti dal NIS, nei quali i dati relativi alle emorragie e al trattamento sono stati rilevati in entrambi i periodi con il medesimo livello di dettaglio.

HAVEN 1: risultati di efficacia

I risultati di efficacia per la profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi in termini di tasso di emorragie trattate, emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: HAVEN 1: tassi di sanguinamento annualizzati nel braccio con profilassi con Hemlibra rispetto al braccio senza profilassi in pazienti di età ≥12 anni con inibitori del fattore VIII

Nell'ambito di HAVEN 1 sono state effettuate altre analisi a intervalli di 12 settimane (fino alla settimana 72) per valutare il controllo a lungo termine delle emorragie con la profilassi con Hemlibra. Quando l'ABR per le emorragie trattate è stato analizzato a intervalli di 12 settimane, l'ABR medio si è ridotto nel tempo e il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 72, mentre il valore mediano è rimasto sempre pari a zero (cfr. tabella 7). Questi dati dimostrano l'efficacia a lungo termine della profilassi con Hemlibra. Gli ABR medi e mediani calcolati per le emorragie trattate sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: HAVEN 1: tasso di sanguinamento annualizzato per periodo di 12 settimane durante la profilassi con Hemlibra in pazienti di età ≥12 anni con inibitori del fattore VIII

Nell'analisi intra-paziente condotta nell'ambito dello studio clinico HAVEN 1, la profilassi con Hemlibra ha portato a un tasso di sanguinamento per le emorragie trattate significativamente inferiore (del 79%, p = 0,0003) a quello osservato durante la profilassi con preparati bypassanti nel NIS prima dell'arruolamento (cfr. tabella 8).

Tabella 8: HAVEN 1: tasso di sanguinamento annualizzato durante la profilassi con Hemlibra – confronto intra-paziente – emorragie trattate (pazienti NIS)

Misurazione dei risultati correlati alla salute

Per valutare i risultati riferiti dai pazienti, negli studi clinici HAVEN sono state utilizzate misure per la valutazione degli esiti clinici. In HAVEN 1 e 2 è stato utilizzato il questionario sulla qualità di vita specifico per l'emofilia (Haemo-A-QoL). In HAVEN 2 è anche stato utilizzato il questionario adattato InhibQOL con aspetti relativi al carico assistenziale dei caregiver. Lo studio HAVEN 6 ha valutato la qualità della vita legata alla salute (HRQoL) nei pazienti adulti e pediatrici e nei caregiver dei pazienti pediatrici mediante il questionario CATCH.

Per la misurazione del cambiamento dello stato di salute sono stati utilizzati l'Index Utility Score (IUS) e la Visual Analog Scale (VAS) del questionario EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L).

In HAVEN 3 e 4, per la valutazione delle preferenze dei pazienti in merito al trattamento è stato utilizzato l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref).

HAVEN 6

Lo studio HAVEN 6 è uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo condotto su 71 pazienti (tutti i gruppi di età) trattati con emicizumab affetti da emofilia A lieve (N = 20 [28,2 %]) o moderata (N = 51 [71,8 %]) senza inibitori del fattore VIII, nei quali il trattamento profilattico è stato considerato appropriato dallo sperimentatore.

All'ingresso nello studio, 34 pazienti (47,9 %) sono stati sottoposti a un trattamento episodico e 37 pazienti (52,1%) hanno ricevuto una profilassi con il fattore VIII.

Ai pazienti sono stati somministrati 3 mg/kg di Hemlibra per via sottocutanea una volta a settimana per le prime quattro settimane; a partire dalla settimana 5, hanno avuto la possibilità di scegliere uno dei seguenti regimi di mantenimento: 1,5 mg/kg una volta a settimana (N = 24 [33,8%]), 3 mg/kg ogni due settimane (N = 39 [54,9%]) o 6 mg/kg ogni quattro settimane (N = 8 [11,3%]). Nei pazienti che hanno manifestato due o più emorragie qualificanti (ossia emorragie spontanee e clinicamente significative allo stato stazionario) la dose è stata aumentata dopo 24 settimane. Al momento dell'analisi intermedia, la dose di mantenimento non era stata incrementata in alcun paziente.

L'obiettivo primario dello studio era valutare l'efficacia di Hemlibra come trattamento profilattico. La valutazione si è basata sul numero di eventi emorragici che hanno richiesto il trattamento con fattori della coagulazione nel tempo (ossia il tasso di sanguinamento delle emorragie trattate, cfr. tabella 9). Altri obiettivi dello studio comprendevano la valutazione dell'efficacia della somministrazione profilattica di Hemlibra in termini di riduzione delle emorragie totali e delle emorragie spontanee, articolari e a carico delle articolazioni target nel tempo, nonché la determinazione della qualità della vita correlata alla salute nel tempo riferita dai pazienti tramite il questionario Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemofilia (CATCH).

HAVEN 6 (analisi intermedia)

L'efficacia è stata dimostrata in 71 pazienti di età compresa tra 2 e 71 anni in un periodo di osservazione mediano di 27,6 settimane (intervallo: 6,7-61,7). L'analisi intermedia è illustrata nella tabella 9.

Tabella 9: HAVEN 6: tassi di sanguinamento annualizzati durante la profilassi con Hemlibra in pazienti affetti da emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII

HAVEN 2

La profilassi settimanale con Hemlibra è stata esaminata in uno studio clinico multicentrico a braccio singolo, in aperto, su bambini e adolescenti (età < 12 anni o compresa tra 12 e 17 anni con un peso corporeo < 40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto come profilassi Hemlibra 3 mg/kg una volta alla settimana nelle prime quattro settimane e poi 1,5 mg/kg una volta alla settimana.

Nello studio sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia del medicamento e, nei pazienti che avevano partecipato al NIS prima dell'arruolamento (confronto intra-paziente), l'efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra è stata confrontata con quella del precedente trattamento al bisogno o profilattico con preparati bypassanti.

HAVEN 2: risultati di efficacia (analisi intermedia)

Al momento dell'analisi intermedia, sono stati valutati 59 pazienti pediatrici di età < 12 anni che avevano ricevuto Hemlibra come profilassi settimanale per almeno 12 settimane:

- 38 pazienti da 6 a < 12 anni, 17 pazienti da 2 a < 6 anni, 2 pazienti < 2 anni e 3 pazienti di età ≥12 anni.

Il tasso di sanguinamento annualizzato e la percentuale di pazienti con 0 emorragie sono stati calcolati per i 59 pazienti che avevano ricevuto una profilassi settimanale con Hemlibra per almeno 12 settimane (cfr. tabella 10). Il periodo mediano di osservazione per questi pazienti è stato di 29,6 settimane (intervallo: 18,4-63).

Tabella 10: Studio HAVEN 2: risultati di efficacia (analisi intermedia)

Nell'analisi intermedia intra-paziente la profilassi settimanale con Hemlibra ha portato, in 18 pazienti pediatrici trattati per almeno 12 settimane, a una riduzione clinicamente significativa del numero di emorragie trattate (98%) rispetto al tasso di sanguinamento osservato nel NIS prima dell'arruolamento.

Tabella 11: HAVEN 2: tasso di sanguinamento annualizzato durante la profilassi con Hemlibra – confronto intra-paziente – emorragie trattate (pazienti NIS)

Interventi chirurgici e procedure mediche nell'ambito degli studi clinici HAVEN

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'impiego di preparati bypassanti o fattore VIII per interventi chirurgici o procedure mediche in pazienti in profilassi con Hemlibra. Negli studi spettava al medico sperimentatore decidere in merito all'impiego di preparati bypassanti o fattore VIII per interventi chirurgici o procedure mediche.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche nel trattamento con Hemlibra sussiste la possibilità di una reazione immunitaria. Negli studi clinici aggregati di fase III la presenza di anticorpi anti-emicizumab è stata esaminata complessivamente in 739 pazienti, di cui 36 (4,9%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-emicizumab. In 19 pazienti (2,6%) gli anticorpi anti-emicizumab sono risultati neutralizzanti in vitro. In 15 di questi pazienti, gli anticorpi neutralizzanti anti-emicizumab non sono sembrati avere un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sull'efficacia di Hemlibra, mentre in 4 pazienti (0,5%) è stata osservata una diminuzione della concentrazione plasmatica di emicizumab. In un paziente (0,1%) che aveva sviluppato anticorpi anti-emicizumab con potenziale neutralizzante si è riscontrata una perdita di efficacia dopo 5 settimane di trattamento che ha portato all'interruzione della terapia. Il profilo di sicurezza di Hemlibra in pazienti con e senza anticorpi anti-emicizumab (inclusi anticorpi neutralizzanti) è risultato nel complesso comparabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati: studi clinici»).

I dati rispecchiano il numero di pazienti risultati positivi per gli anticorpi anti-emicizumab al test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) e/o positivi per gli anticorpi anti-emicizumab neutralizzanti con saggio cromogenico per la misurazione dell'attività di FVIII.

L'esito dei test immunogenici può essere influenzato da vari fattori, come la sensibilità e la specificità del test, la manipolazione della provetta, il momento del prelievo del campione nonché l'assunzione concomitante di medicamenti e malattie preesistenti. Per questo motivo può essere fuorviante confrontare l'incidenza degli anticorpi anti-emicizumab con quella di anticorpi contro altri principi attivi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di emicizumab è stata esaminata per mezzo di un'analisi non compartimentale su soggetti sani e un'analisi farmacocinetica di popolazione su una banca dati di 398 pazienti affetti da emofilia A.

Assorbimento

L'emivita di assorbimento dopo somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da emofilia A è stata di 1,7 giorni.

Nei pazienti affetti da emofilia A, in seguito alla somministrazione sottocutanea ripetuta di 3 mg/kg una volta alla settimana per 4 settimane, le concentrazioni plasmatiche medie (± SD) di valle di emicizumab erano salite a 52,6 ± 13,6 μg/ml nella quinta settimana. Alle dosi di mantenimento consigliate di 1,5 mg/kg una volta alla settimana, 3 mg/kg ogni due settimane e 6 mg/kg ogni quattro settimane, le concentrazioni plasmatiche medie di valle di emicizumab allo stato stazionario sono state rispettivamente di 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml e 38,3 µg/ml (tabella 12).

I valori medi (± SD) della C_trough, della C_max e del rapporto C_max/C_trough allo stato stazionario per le dosi di mantenimento consigliate di 1,5 mg/kg una volta alla settimana, 3 mg/kg ogni due settimane e 6 mg/kg ogni quattro settimane sono riportati nella tabella 12.

Tabella 12: Concentrazioni medie (± SD) allo stato stazionario di emicizumab

Profili PK analoghi sono stati osservati negli adulti/adolescenti (≥12 anni) e nei bambini (< 12 anni) con la somministrazione una volta alla settimana (3 mg/kg/settimana per 4 settimane, poi 1,5 mg/kg/settimana). In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta in seguito alla somministrazione sottocutanea di 1 mg/kg andava dall'80,4% al 93,1%, a seconda del sito di iniezione. I profili farmacocinetici riscontrati in seguito a somministrazione sottocutanea nell'addome, nel braccio e nella coscia sono stati simili. Per la somministrazione di emicizumab è possibile utilizzare alternativamente queste parti del corpo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg di emicizumab in soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 106 ml/kg (equivalente a 7,4 l per un adulto del peso di 70 kg). Emicizumab non è indicato per la somministrazione endovenosa (cfr. «Posologia/impiego»).

Il volume di distribuzione apparente (V/F) in seguito a somministrazioni endovenose ripetute di emicizumab in pazienti affetti da emofilia A, stimato sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, è stato di 10,4 l.

Metabolismo

La metabolizzazione di emicizumab non è stata studiata. Gli anticorpi IgG vengono degradati prevalentemente mediante proteolisi lisosomiale e poi eliminati o riutilizzati dal corpo.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg in soggetti sani, la clearance totale di emicizumab è stata di 3,26 ml/kg/die (equivalenti a 0,228 l/die per un adulto del peso di 70 kg) e l'emivita terminale media di 26,7 giorni.

L'emivita di eliminazione dopo una singola iniezione sottocutanea in soggetti sani è stata di 4-5 settimane.

Dopo iniezioni sottocutanee ripetute, la clearance calcolata in pazienti affetti da emofilia A è stata di 0,272 l/die e l'emivita di eliminazione calcolata di 26,8 giorni.

Linearità/non linearità

Emicizumab ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose in seguito alla somministrazione sottocutanea settimanale di dosi da 0,3 a 3 mg/kg in pazienti affetti da emofilia A.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Gli effetti dell'età sulla farmacocinetica di emicizumab sono stati valutati in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 15 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (nessuno dei partecipanti agli studi aveva più di 75 anni). La biodisponibilità relativa è diminuita all'aumentare dell'età, ma non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età < 65 anni e quelli di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

Gli effetti dell'età sulla farmacocinetica di emicizumab sono stati valutati in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 5 lattanti e bambini prima infanzia (di età ≥1 mese e < 2 anni), 55 bambini (di età ≥2 anni e < 12 anni) e 50 adolescenti (di età ≥12 anni e < 18 anni) affetti da emofilia A. Nei bambini e negli adolescenti l'età non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab (cfr. «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Polimorfismi genetici

Le analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti affetti da emofilia A hanno mostrato che l'appartenenza etnica non influenza la farmacocinetica di emicizumab.

Sesso

Dati limitati raccolti in pazienti di sesso femminile suggeriscono che il sesso non ha influenzato la farmacocinetica di emicizumab.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione singola e ripetuta, comprendenti anche endpoint di farmacologia di sicurezza e tossicità per la riproduzione, non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi per determinare il potenziale mutageno di emicizumab.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di emicizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili dati sui potenziali effetti collaterali di emicizumab sullo sviluppo embriofetale.

Altri dati

Fertilità

In studi di tossicità generale in seguito a somministrazione endovenosa, della durata massima di 26 settimane e con dosi fino a 30 mg/kg/settimana, e in uno studio di tossicità generale dopo somministrazione endovenosa di quattro settimane, con dosi fino a 100 mg/kg/settimana, emicizumab non ha causato alterazioni tossicologiche a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili nelle scimmie cynomolgus.

Altre indicazioni

In uno studio in vitro sul rilascio di citochine, che ha utilizzato sangue intero di adulti sani, emicizumab ha indotto livelli di citochine analoghi a quelli prodotti da altri anticorpi a basso rischio.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Hemlibra e le siringhe e gli aghi raccomandati.

Influenza su metodi diagnostici

Vedi «Avvertenze e misure precauzionali: Influenza sui test di coagulazione in laboratorio»

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo la rimozione dal frigorifero, i flaconcini chiusi possono essere conservati per un massimo di 7 giorni a temperatura ambiente (sotto i 30 °C).

I flaconcini chiusi possono essere riposti nuovamente in frigorifero dopo essere stati conservati a temperatura ambiente. La conservazione a temperatura ambiente deve avere una durata totale non superiore a 7 giorni.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione di Hemlibra è una soluzione per iniezione sottocutanea sterile, priva di conservanti, pronta all'uso, che non deve essere diluita.

Prima della somministrazione, la soluzione di Hemlibra deve essere controllata visivamente per verificare che non contenga particelle e che non abbia una colorazione anomala. Hemlibra è una soluzione incolore o di colore giallo chiaro. Nel caso in cui siano presenti particelle o alterazioni cromatiche, la soluzione di Hemlibra deve essere eliminata.

I flaconcini con la soluzione iniettabile di Hemlibra sono esclusivamente monouso.

Per il prelievo della soluzione di Hemlibra dal flaconcino e l'iniezione sottocutanea sono necessari una siringa, un ago di trasferimento con filtro integrato o un adattatore per flaconcino con filtro integrato e un ago per iniezione.

Per l'iniezione di un massimo di 1 ml di soluzione di Hemlibra deve essere utilizzata una siringa da 1 ml, e per l'iniezione di volumi compresi tra 1 ml e 2 ml una siringa da 2-3 ml.

Per la manipolazione di Hemlibra in caso di combinazione di più flaconi in una siringa, attenersi alle «Istruzioni per l'uso» fornite separatamente. Qualora sia necessario combinare più flaconi per somministrare la dose prescritta, non utilizzare flaconi con concentrazioni diverse di Hemlibra (30 mg/ml e 150 mg/ml).

I criteri per le siringhe e gli aghi servono a garantire una somministrazione corretta e sicura di Hemlibra. I criteri si basano su considerazioni relative alla manipolazione (p. es. accuratezza del dosaggio, iniezione sottocutanea), sulle caratteristiche di Hemlibra (p. es. viscosità) e sulla compatibilità di Hemlibra con i materiali dei prodotti per iniezione.

Smaltimento delle siringhe/degli aghi

Per l'uso e lo smaltimento delle siringhe bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

·Mai riutilizzare cannule o siringhe.

·Tutte le cannule, le siringhe, i cappucci, i flaconcini e gli adattatori per flaconcini devono essere smaltiti in un contenitore a prova di perforazione (monouso).

Smaltimento di medicamenti non utilizzati/scaduti

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; anche lo smaltimento nei rifiuti domestici deve essere evitato. Laddove siano disponibili, devono essere utilizzati sistemi di raccolta appropriati. I medicamenti non utilizzati/scaduti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

66694 (Swissmedic).

Confezioni

Hemlibra 12 mg/0,4 ml: 1 flaconcino [A]

Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 flaconcino [A]

Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 flaconcino [A]

Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 flaconcino [A]

Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 flaconcino [A]

Hemlibra 300 mg/2 ml: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2025.