Triveram

Servier (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Atorvastatina (sotto forma di atorvastatina calcio triidrato), perindopril arginina, amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato).

Sostanze ausiliarie

Triveram 10 mg / 5 mg / 5 mg

Nucleo: calcio carbonato (E 170), lattosio monoidrato (27,46 mg), cellulosa microcristallina (E 460), carbossimetilamido sodico (corrisponde a un quantitativo di sodio compreso tra 0,25 e 0,38 mg), idrossipropilcellulosa (E 463), maltodestrina, magnesio stearato (E 470b).

Film di rivestimento: glicerolo (E 422), ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato (E 470b), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Triveram 20 mg / 5 mg / 5 mg

Nucleo: calcio carbonato (E 170), lattosio monoidrato (54,92 mg), cellulosa microcristallina (E 460), carbossimetilamido sodico (corrisponde a un quantitativo di sodio compreso tra 0,5 e 0,75 mg), idrossipropilcellulosa (E 463), maltodestrina, magnesio stearato (E 470b).

Film di rivestimento: glicerolo (E 422), ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato (E 470b), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Triveram 20 mg / 10 mg / 5 mg

Nucleo: calcio carbonato (E 170), lattosio monoidrato (54,92 mg), cellulosa microcristallina (E 460), carbossimetilamido sodico (corrisponde a un quantitativo di sodio compreso tra 0,5 e 0,75 mg), idrossipropilcellulosa (E 463), maltodestrina, magnesio stearato (E 470b).

Film di rivestimento: glicerolo (E 422), ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato (E 470b), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Triveram 20 mg / 10 mg / 10 mg

Nucleo: calcio carbonato (E 170), lattosio monoidrato (54,92 mg), cellulosa microcristallina (E 460), carbossimetilamido sodico (corrisponde a un quantitativo di sodio compreso tra 0,5 e 0,75 mg), idrossipropilcellulosa (E 463), maltodestrina, magnesio stearato (E 470b).

Film di rivestimento: glicerolo (E 422), ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato (E 470b), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Triveram 40 mg / 10 mg / 10 mg

Nucleo: calcio carbonato (E 170), lattosio monoidrato (109,84 mg), cellulosa microcristallina (E 460), carbossimetilamido sodico (corrisponde a un quantitativo di sodio compreso tra 1 e 1,5 mg), idrossipropilcellulosa (E 463), maltodestrina, magnesio stearato (E 470b).

Film di rivestimento: glicerolo (E 422), ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato (E 470b), titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 10 mg/5 mg/5 mg:

10 mg di atorvastatina (sotto forma di 10,82 mg di atorvastatina calcica triidrata), 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (sotto forma di 6,935 mg di amlodipina besilato). Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore giallo, con un diametro di 7 mm, un raggio di curvatura di 25 mm, con inciso su un lato il simbolo «» e sull'altro il simbolo «».

Compressa rivestita con film da 20 mg/5 mg/5 mg:

20 mg di atorvastatina (sotto forma di 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrata), 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (sotto forma di 6,935 mg di amlodipina besilato). Compressa rivestita con film di forma rotonda, di colore giallo, con un diametro di 8,8 mm, un raggio di curvatura di 32 mm, con inciso su un lato il simbolo «» e sull'altro il simbolo «».

Compressa rivestita con film da 20 mg/10 mg/5 mg:

20 mg di atorvastatina (sotto forma di 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrata), 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,790 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (sotto forma di 6,935 mg di amlodipina besilato). Compressa rivestita con film di forma quadrata, di colore giallo, con un lato di 9 mm, un raggio di curvatura di 16 mm, con inciso su un lato il simbolo «» e sull'altro il simbolo «».

Compressa rivestita con film da 20 mg/10 mg/10 mg:

20 mg di atorvastatina (sotto forma di 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrata), 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,790 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (sotto forma di 13,870 mg di amlodipina besilato). Compressa rivestita con film di forma oblunga, di colore giallo, di 12,7 mm di lunghezza e 6,35 mm di larghezza, con inciso su un lato il simbolo «» e sull'altro il simbolo «».

Compressa rivestita con film da 40 mg/10 mg/10 mg:

40 mg di atorvastatina (sotto forma di 43,28 mg di atorvastatina calcica triidrata), 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,790 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (sotto forma di 13,870 mg di amlodipina besilato). Compressa rivestita con film di forma oblunga, di colore giallo, con peso finale di 600 mg, di 16 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, con inciso su un lato il simbolo «» e sull'altro il simbolo «».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Triveram è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale e/o della coronaropatia stabile, associate a ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista, come trattamento di sostituzione nei pazienti adulti già controllati adeguatamente con perindopril, amlodipina e atorvastatina presi simultaneamente allo stesso dosaggio come prodotti separati.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La posologia abituale è di 1 compressa 1 volta al giorno, preferibilmente al mattino e prima del pasto. La compressa va ingerita intera con dell'acqua, senza masticarla.

La combinazione fissa non è indicata per avviare il trattamento.

Se è necessario cambiare la posologia, l'aggiustamento delle dosi va effettuato con ciascuna sostanza presa separatamente.

Terapia combinata

Per i pazienti che assumono tipranavir, ritonavir o ciclosporina contemporaneamente a Triveram, la dose di atorvastatina in Triveram non deve superare i 10 mg al giorno (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Per i pazienti che assumono medicamenti antivirali contro l'epatite C che contengono elbasvir/grazoprevir o letermovir nella profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con il trattamento con Triveram, la dose di atorvastatina contenuta in Triveram non deve eccedere i 20 mg al giorno (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

L'uso di Triveram non è raccomandato nei pazienti che ricevono letermovir co-somministrato con ciclosporina.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)

Nei pazienti che presentano insufficienza epatica, Triveram va somministrato con prudenza. In caso di epatopatia attiva, il trattamento con Triveram è controindicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pazienti con insufficienza renale (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con Triveram è controindicato.

Triveram può essere somministrato ai pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min, ma è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min. In quest'ultimo gruppo di pazienti si raccomanda un aggiustamento personalizzato della posologia con le singole componenti separatamente.

Pazienti anziani (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)

I pazienti anziani possono essere trattati con Triveram in base alla loro funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Triveram nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate. Non è disponibile alcuna indicazione. L'impiego nei bambini e negli adolescenti è quindi sconsigliato.

Controindicazioni

·Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri ACE-inibitori, ai derivati della diidropiridina, alle statine o ad una delle sostanze ausiliarie menzionate nella rubrica «Composizione».

·Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

·Epatopatia attiva o aumento persistente di origine non chiara dei livelli delle transaminasi sieriche a valori al di sopra del triplo del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN).

·Durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

·Impiego concomitante di antivirali contro l'epatite C, glecaprevir/pibrentasvir.

·Ipotensione grave.

·Stato di shock (incluso shock cardiogeno).

·Ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

·Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile in seguito a infarto miocardico acuto.

·Antecedente di angioedema (edema di Quincke) associato all'assunzione di un ACE-inibitore.

·Angioedema ereditario o idiopatico.

·Somministrazione concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 60 ml/min/1,73 m²) (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

·L'impiego concomitante di ACE-inibitori, tra cui Triveram, e inibitori della neprilisina (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril) è controindicato a causa di un aumento del rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan.

·Trattamento mediante circolazione extracorporea che comporta un contatto del sangue con superfici con carica negativa (cfr. la rubrica «Interazioni»).

·Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Le avvertenze speciali e le precauzioni d'uso relative ad atorvastatina, perindopril e amlodipina si applicano anche a Triveram.

Insufficienza epatica

Dal momento che in Triveram è presente atorvastatina, devono essere effettuati regolarmente test della funzionalità epatica. Bisogna effettuare test della funzionalità epatica nel caso in cui appaiano segni o sintomi che suggeriscono disfunzione epatica. I pazienti che presentano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere monitorati fino alla scomparsa della o delle anomalie. In caso di aumento persistente dei livelli delle transaminasi a valori al di sopra dell'ULN, si raccomanda una riduzione della dose di atorvastatina mediante l'uso delle singole componenti prese separatamente o l'interruzione dell'atorvastatina (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In rari casi gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e che può progredire in necrosi epatica fulminante e (talora) portare alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è stato chiarito. I pazienti sotto trattamento con Triveram che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con Triveram ed essere sottoposti ad adeguato monitoraggio medico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

L'emivita dell'amlodipina è prolungata e la sua area sotto la curva (area under the curve, AUC) è più alta nei pazienti che presentano disturbi della funzionalità epatica; non sono disponibili indicazioni posologiche. Può rivelarsi necessario un monitoraggio accurato nei pazienti trattati con Triveram che soffrono di insufficienza epatica grave.

Tenuto conto degli effetti di atorvastatina, amlodipina e perindopril, Triveram è controindicato nei pazienti affetti da epatopatia attiva o che presentano un aumento persistente di origine non chiara dei livelli delle transaminasi sieriche a valori al di sopra del triplo dell'ULN. Triveram deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da insufficienza epatica e in quelli che consumano alcol in grandi quantità e/o hanno antecedenti di epatopatie. Se è necessaria una modifica della posologia, l'aggiustamento va effettuato con le singole componenti separatamente.

Effetti a livello muscoloscheletrico

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'atorvastatina può in rari casi colpire la muscolatura scheletrica e provocare mialgie, miositi o miopatie suscettibili di evolvere in rabdomiolisi, condizione potenzialmente letale caratterizzata da un aumento importante dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte l'ULN), mioglobinemia e mioglobinuria che può portare a insufficienza renale.

Misurazione della creatinchinasi:

I livelli di CPK non vanno misurati dopo un'attività fisica intensa né in presenza di fattori che possono produrne l'aumento, poiché in questo caso l'interpretazione dei risultati potrebbe risultare falsata. Se i livelli di CPK al basale sono significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), devono essere rimisurati nei 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Prima dell'inizio del trattamento:

L'atorvastatina va prescritta con prudenza nei pazienti che presentano fattori che predispongono alla rabdomiolisi.

Prima di iniziare un trattamento con statine, vanno misurati i livelli di CPK nelle situazioni seguenti:

·Insufficienza renale.

·Ipotiroidismo.

·Antecedenti personali o familiari di malattie muscolari ereditarie.

·Antecedenti di tossicità muscolare in caso di trattamento con statine o fibrati.

·Antecedenti di patologie epatiche e/o consumo eccessivo di alcol.

·Nei pazienti anziani (> 70 anni), la necessità di queste misure va valutata in funzione della presenza di altri fattori che predispongono alla rabdomiolisi.

·Situazioni in cui si può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche, dovuto ad interazioni (cfr. la rubrica «Interazioni») e all'utilizzo in gruppi speciali tra cui quelli con polimorfismi genetici (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

In queste situazioni sono raccomandati una rivalutazione regolare del rapporto rischio-beneficio e un monitoraggio clinico regolare. Se il livello basale della CPK è significativamente elevato (> 5 volte l'ULN), il trattamento non deve essere avviato.

Durante il trattamento:

·I pazienti devono essere istruiti a segnalare rapidamente la comparsa di dolori, crampi o debolezza muscolare, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre.

·Se tali sintomi si presentano mentre il paziente è sotto trattamento con Triveram, si devono misurare i livelli di CPK. Se sono significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), si deve interrompere il trattamento.

·Se i sintomi muscolari sono gravi e comportano disturbi quotidiani, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento, anche se i livelli di CPK sono inferiori a 5 volte l'ULN.

·Se i sintomi scompaiono e il tasso di CPK rientra nella norma, si può considerare la reintroduzione dell'atorvastatina o di una un'altra statina alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

·Triveram va sospeso immediatamente in caso di aumento clinicamente significativo della CPK (> 10 volte l'ULN) o di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Assunzione concomitante di altri medicamenti:

Per via della presenza dell'atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi è più alto quando Triveram viene somministrato contemporaneamente ad alcuni medicamenti che possono portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina, come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Anche il rischio di miopatia può risultare più alto in caso di impiego concomitante di gemfibrozil o altri derivati dell'acido fibrico, antivirali utilizzati per il trattamento dell'epatite C (elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Bisogna prendere in considerazione potenziali interazioni farmacologiche prima e durante la terapia con gli antivirali utilizzati per il trattamento dell'epatite C, che possono comportare l'interruzione del trattamento o una riduzione della dose di atorvastatina (cfr. la rubrica «Interazioni»). Nella misura del possibile, bisogna considerare al posto di questi medicamenti altri trattamenti che non producano interferenze.

Sono stati segnalati dei casi molto rari di miopatia necrotizzante immunomediata (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un aumento della creatinchinasi sierica che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con la statina, anticorpi positivi anti-HMG CoA reduttasi e miglioramento con agenti immunosoppressivi.

Quando è necessario somministrare contemporaneamente questi medicamenti e Triveram, bisogna soppesare accuratamente i benefici e i rischi del trattamento concomitante. Quando i pazienti ricevono medicamenti che fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina, la dose massima di atorvastatina raccomandata è più bassa e di conseguenza bisogna prevedere una riduzione della dose con le singole componenti. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, bisogna prendere in considerazione una dose iniziale di atorvastatina più bassa ed è raccomandato un monitoraggio clinico adeguato di questi pazienti (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere «Interazioni»). Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Triveram nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia.

Gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), compreso Triveram, non devono essere associati a preparati sistemici a base di acido fusidico.

Sono stati riferiti casi di rabdomiolisi (di cui alcuni letali) in pazienti che hanno ricevuto preparati sistemici a base di acido fusidico in associazione con statine (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Si deve interrompere l'assunzione di Triveram durante tutto il periodo di trattamento sistemico con acido fusidico nel caso in cui questo trattamento sia indispensabile. Bisogna avvertire i pazienti che devono rivolgersi immediatamente a un medico se accusano segni di stanchezza, dolori o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'ultima assunzione di acido fusidico.

Nei casi eccezionali per i quali è necessario un trattamento continuo con acido fusidico, l'associazione di Triveram e acido fusidico va decisa unicamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Miastenia gravis, miastenia oculare

In alcuni casi è stato segnalato che le statine scatenano o aggravano, si preesistenti, la miastenia gravis o la miastenia oculare (vedere Effeti indesiderati). In caso di peggioramento dei sintomi Triveram deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Pneumopatia interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di pneumopatia interstiziale con alcune statine, in particolare in caso di trattamento a lungo termine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I sintomi sono caratterizzati da dispnea, tosse secca e peggioramento dello stato di salute generale (fatica, dimagrimento e febbre). In caso di sospetto di pneumopatia interstiziale in un paziente, il trattamento con Triveram deve essere interrotto.

Diabete

Alcuni dati suggeriscono che le statine, come classe di sostanze, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare con il tempo diabete mellito possono produrre livelli di iperglicemia tali da giustificare un trattamento formale del diabete. Questo rischio, tuttavia, è controbilanciato da una diminuzione del rischio vascolare associato alle statine e non costituisce dunque un motivo di sospendere il trattamento con Triveram. In caso di trattamento con Triveram, i pazienti a rischio (glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ipertrigliceridemia, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico, conformemente alle direttive nazionali.

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere strettamente monitorato durante il primo mese di trattamento con medicamenti che includono un ACE-inibitore, come Triveram (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

Triveram va usato con prudenza nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo condotto su pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave (classi NYHA III e IV), l'incidenza di edemi polmonari riportata è stata più alta nel gruppo trattato con amlodipina che nel gruppo trattato con placebo (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

I trattamenti che contengono calcio-antagonisti, tra cui l'amlodipina, devono essere utilizzati con prudenza nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari ulteriori e di morte.

Pazienti con crisi ipertensive

La sicurezza d'uso e l'efficacia dell'amlodipina in caso di crisi ipertensive non sono state studiate.

Ipotensione arteriosa

L'impiego di ACE-inibitori può far abbassare improvvisamente la pressione arteriosa, soprattutto nei pazienti in cui il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è fortemente stimolato. Questo può essere il caso nei pazienti che soffrono di ipertensione nefrovascolare o altre forme di ipertensione arteriosa secondaria, di ipovolemia, di insufficienza cardiaca o epatica, nonché di quelli che, nell'ambito di un trattamento farmacologico di supporto, assumono dei diuretici o dei vasodilatatori.

Nei pazienti che presentano un rischio accresciuto di ipotensione arteriosa sintomatica, è necessario un monitoraggio accurato all'inizio del trattamento e in occasione di aggiustamenti posologici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Vale la stessa cosa per i pazienti che soffrono di cardiopatia ischemica o di malattie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può provocare infarto miocardico o ictus.

Stenosi della valvola mitralica e aortica/cardiomiopatia ipertrofica

Come gli altri medicamenti che includono un ACE-inibitore, tra cui perindopril, Triveram deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti che presentano stenosi della valvola mitralica o stenosi aortica non grave. L'utilizzo di Triveram è controindicato nei pazienti che presentano ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Trapianto di rene

Non esistono dati relativi alla somministrazione di perindopril nei pazienti che hanno subito di recente un trapianto di rene.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento adeguato dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Nei pazienti affetti da stenosi arteriosa renale bilaterale o da stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante trattati con un ACE-inibitore, il rischio di ipotensione e di insufficienza renale è maggiore (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento diuretico può costituire un fattore che contribuisce al rischio di ipotensione. Una perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti affetti da stenosi unilaterale dell'arteria renale, con modificazioni minori della creatinina sierica.

Insufficienza renale

Triveram può essere somministrato ai pazienti che hanno una clearance della creatinina ≥60 ml/min mentre è sconsigliato in caso di valori < 60 ml/min (insufficienza renale da moderata a grave). In questi pazienti si raccomanda un aggiustamento personalizzato della posologia con le singole componenti separatamente. Il controllo sistematico del potassio e della creatinina fa parte della pratica medica standard nei pazienti con insufficienza renale. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con Triveram è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

L'ipotensione arteriosa secondaria provocata dall'introduzione del trattamento con ACE-inibitori, come ad esempio il perindopril, può ulteriormente peggiorare la funzionalità renale. Dei casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, sono stati descritti in queste circostanze.

Sono stati osservati aumenti dei livelli di urea ematica e della creatininemia, generalmente reversibili con l'interruzione del trattamento, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria che alimenta un singolo rene funzionante che sono stati trattati con ACE-inibitori. Questi eventi hanno una tendenza maggiore a svilupparsi nei pazienti affetti da insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione nefrovascolare, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale è più alto. In questi pazienti, il trattamento va avviato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e un successivo incremento progressivo delle stesse. Siccome il trattamento con diuretici rappresenta un ulteriore fattore di rischio, questo deve essere interrotto e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di trattamento.

Alcuni pazienti ipertesi senza anamnesi di patologie nefrovascolari apparenti hanno presentato aumento dei livelli ematici di urea e della creatininemia, solitamente minimi e transitori, soprattutto quando perindopril è stato somministrato unitamente a un diuretico. È più probabile che ciò avvenga nei pazienti che presentano insufficienza renale preesistente. Possono rendersi necessari una riduzione della dose e/o l'interruzione di Triveram.

L'amlodipina può essere utilizzata nei pazienti che presentano insufficienza renale a dosi normali. Delle variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell'amlodipina non sono correlate con il grado di insufficienza renale. L'amlodipina non può essere dializzata.

L'effetto dell'associazione di medicamenti in Triveram non è stato valutato nell'insufficienza renale. La dose di Triveram deve corrispondere alle dosi delle differenti componenti prese separatamente.

Pazienti in emodialisi

In pazienti dializzati mediante membrane high flux e contemporaneamente trattati con un ACE-inibitore sono state descritte reazioni anafilattoidi. In questi pazienti conviene prendere in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrane per dialisi o un antipertensivo di una classe diversa.

Ipersensibilità, angioedema

In pazienti trattati con ACE-inibitori, tra cui perindopril, sono stati descritti rari casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). L'angioedema può manifestarsi immediatamente dopo l'inizio del trattamento con un ACE-inibitore; tuttavia, un angioedema grave può svilupparsi anche dopo mesi o anni di terapia prolungata con ACE-inibitori. In tal caso Triveram va sospeso immediatamente e si deve avviare un monitoraggio adeguato che va proseguito fino alla scomparsa completa dei sintomi. Quando l'edema era limitato al volto e alle labbra, i disturbi sono generalmente scomparsi senza trattamento, anche se gli antistaminici si sono rivelati utili per alleviare i sintomi.

I professionisti sanitari devono valutare la risposta al trattamento, tenendo presente che le terapie standard per l'angioedema istaminico possono rivelarsi inefficaci per l'angioedema bradichinico.

L'angioedema associato a un edema della laringe può avere esito letale. In caso di un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che può provocare ostruzione delle vie respiratorie, si deve intervenire immediatamente con un trattamento d'emergenza. Questo può consistere nella somministrazione di adrenalina e/o in interventi per mantenere libere le vie respiratorie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla scomparsa completa dei sintomi.

I pazienti con antecedenti di angioedema non correlati a trattamento con ACE-inibitori possono essere esposti a un rischio più alto di angioedema durante il trattamento con Triveram (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Rari casi di angioedema intestinale sono stati riferiti in pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolori addominali (con o senza nausea o vomito), in alcuni casi non preceduti da angioedema facciale e con livelli di C1 esterasi nella norma. La diagnosi è stata effettuata mediante scansione addominale, ecografia o nel corso di un intervento chirurgico e i sintomi sono scomparsi con la sospensione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale va incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con Triveram che presentano dolori addominali.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che ricevono un trattamento concomitante con inibitori di mTOR possono risultare esposti a un rischio più alto di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Uso concomitante di gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): i pazienti che ricevono un trattamento concomitante con gliptine possono risultare esposti a un rischio più alto di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza problemi respiratori) (cfr. la rubrica «Interazioni»).

L'Uso concomitante di inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) può anche aumentare il rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Gli ACE-inibitori, tra cui Triveram, non devono essere somministrati insieme a inibitori della NEP (ad es. associazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Infatti, il rischio di angioedema può essere aumentato nei pazienti in trattamento concomitante con l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con Triveram e l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con sacubitril/valsartan e l'assunzione dell'ultima dose del trattamento con Triveram (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle LDL con assorbimento su destran solfato hanno presentato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Triveram va dunque interrotto temporaneamente prima di qualsiasi aferesi delle LDL.

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione

Sono stati riferiti casi di reazioni anafilattoidi con la somministrazione di un ACE-inibitore, come Triveram, durante un trattamento di sensibilizzazione (ad es. veleno d'imenottero). Si sono potute evitare queste reazioni interrompendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore, ma sono comunque ricomparse quando il trattamento è stato ripreso accidentalmente.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Nei pazienti che ricevevano ACE-inibitori sono stati riferiti casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza alcun altro fattore di rischio solo raramente è stata osservata neutropenia. Triveram deve essere usato con estrema prudenza nei pazienti affetti da una malattia vascolare del collagene, in trattamento immunosoppressivo con allopurinolo o con procainamide, oppure con un'associazione di questi fattori di rischio, in particolare in presenza di una preesistente alterazione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti presentavano gravi infezioni che, in qualche caso, non rispondevano a una terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di Triveram in questi pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria e i pazienti vanno informati che devono segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Gruppo etnico

Gli ACE-inibitori inducono un numero più alto di casi di angioedema nei pazienti di razza nera.

Triveram, che contiene perindopril, un ACE-inibitore, può abbassare la pressione arteriosa in modo meno efficace nelle persone di razza nera.

Tosse

È stata riportata tosse in concomitanza con l'uso di ACE-inibitori. La tosse è tipicamente secca, persistente e scompare con la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori dovrà essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse nei pazienti trattati con Triveram.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti che devono subire un intervento chirurgico importante o un'anestesia con agenti che provocano ipotensione, Triveram può bloccare la produzione di angiotensina II. Il trattamento va interrotto un giorno prima dell'intervento.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per iperpotassiemia comprendono (tra gli altri) insufficienza renale, riduzione della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o assunzione di altri farmaci che aumentano la potassiemia (ad es. eparina, altri ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II [ARB], acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno, inibitori della COX-2 e antinfiammatori non steroidei [FANS] non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim o ancora cotrimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L'uso di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale ridotta, può portare a un aumento significativo della potassiemia. L'iperpotassiemia può causare aritmie gravi, talora letali. Se si ritiene necessario l'uso concomitante di Triveram e degli agenti sopra menzionati, questi devono essere utilizzati con prudenza e deve essere effettuato un controllo frequente della potassiemia (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Vedere la rubrica «Interazioni».

Iperaldosteronismo primario

I pazienti affetti da iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del SRAA. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Lattosio

Triveram contiene lattosio. Il suo uso non è raccomandato nei pazienti con intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio o galattosio (rare malattie ereditarie).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, quindi è essenzialmente «senzadi sodio».

Interazioni

Non è stato condotto alcuno studio delle interazioni farmacologiche con Triveram e altri medicamenti, ma sono stati effettuati studi con atorvastatina, perindopril e amlodipina separatamente. I risultati di questi studi sono presentati qui di seguito.

Medicamenti che aumentano il rischio di angioedema

L'uso concomitante di ACE-inibitori con l'associazione sacubitril/ valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/ valsartan non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di trattamento contenente perindopril. Il trattamento contenente perindopril non va iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che causano iperpotassiemia

Alcuni medicamenti o classi terapeutiche come ad esempio aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, ARB, FANS, eparine e immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus e trimetoprim possono favorire la comparsa di iperpotassiemia. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperpotassiemia. Pertanto, la combinazione di Triveram con i suddetti medicamenti non è raccomandata. Se indicato, l'uso concomitante va gestito con cautela e accompagnato da un frequente monitoraggio della potassiemia.

Interazioni tra Triveram e altri medicamenti

↓ riduzione

↑ aumento

↔ nessuna variazione

↕ variazione

* I dati riguardanti la variazione × volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-medicazione e l'uso di atorvastatina o amlodipina da sole (ad es. 1 volta = nessuna variazione). I dati riguardanti la variazione in % mostrano la differenza percentuale in relazione all'uso di atorvastatina o amlodipina da sole (ad es. 0% = nessuna variazione).

^¥ La dose di saquinavir più ritonavir utilizzata in questo studio non corrisponde alla dose utilizzata in ambito clinico. L'aumento dei valori di atorvastatina in seguito al dosaggio clinico è verosimilmente più pronunciato di quello osservato in questo studio. Questo medicamento va dunque usato con prudenza e alla dose più bassa necessaria.

^# In caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (≥750 ml-1,2 l/giorno), sono stati riferiti aumenti pronunciati (AUC fino a 1,5 volte e/o C_max fino a 0,71 volte) dell'atorvastatina.

^† In ragione del duplice meccanismo d'interazione della rifampicina, si raccomanda l'assunzione simultanea di atorvastatina e rifampicina, poiché l'assunzione dell'atorvastatina dopo la rifampicina comporta una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

^Δ Valore unico, 8-16 h dopo l'assunzione.

Gravidanza, allattamento

Triveram è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Triveram (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Atorvastatina

L'atorvastatina è controindicata durante la gravidanza.

Non è stata determinata la sicurezza di un suo uso nelle donne incinte. Non è stato condotto alcuno studio clinico controllato riguardante l'atorvastatina nelle donne incinte. Sono stati descritti alcuni rari casi di anomalie congenite in seguito all'esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

La somministrazione di atorvastatina alla madre può far diminuire le concentrazioni fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'arteriosclerosi è un processo cronico e di solito l'interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza non dovrebbe avere che un effetto debole sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Per queste differenti ragioni, l'atorvastatina non va usata nelle donne incinte, né in quelle che cercano di rimanere incinte o in cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con l'atorvastatina va sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino alla conferma dell'assenza di una gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Perindopril

I dati epidemiologici disponibili riguardanti il rischio di malformazioni in seguito a esposizione ad ACE-inibitori nel 1^o trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni.

Tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite. Si raccomanda alle pazienti che stanno programmando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con un comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

L'assunzione di un ACE-inibitore nel 2^o e 3^o trimestre può causare nel feto lesioni renali e malformazioni del viso e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto al rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati basso peso alla nascita, riduzione del flusso sanguigno a livello renale e anuria. Nelle madri è stato riscontrato oligoamnios, probabilmente in relazione con la ridotta funzionalità renale del feto. In seguito a tale esposizione nell'utero materno, tutti i neonati dovranno essere esaminati per verificare che vi sia un'eliminazione urinaria sufficiente e per controllare l'iperpotassiemia e la pressione arteriosa. Ove necessario, andranno presi provvedimenti medici adeguati come ad esempio reidratazione o dialisi per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione sanguigna.

Gli studi sugli animali riportano un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/post-natale nei roditori e nei conigli (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

Non è stata determinata la sicurezza per la donna dell'uso dell'amlodipina nel corso della gravidanza.

Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità per la riproduzione a dosi elevate (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non esistono dati clinici sull'utilizzo di atorvastatina, perindopril o amlodipina, da soli o in combinazione, durante l'allattamento. Durante studi condotti sugli animali (ratti), è stata dimostrata la presenza di atorvastatina o perindopril nel latte materno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Atorvastatina

Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno.

Perindopril

Non sono disponibili informazioni sull'uso di perindopril durante l'allattamento.

Amlodipina

L'amlodipina viene secreta nel latte materno. La frazione della dose materna che viene passata al lattante si stima essere nell'intervallo interquartile del 3-7% con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui lattanti non è noto.

Fertilità

Atorvastatina

Negli studi sugli animali l'atorvastatina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Perindopril

Durante gli studi di tossicità per la riproduzione nei ratti, perindopril non ha evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Amlodipina

Delle modifiche biochimiche reversibili a carico della sezione apicale degli spermatozoi sono state descritte in alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti. I dati clinici disponibili sono insufficienti per determinare l'effetto potenziale dell'amlodipina sulla fecondità. In uno studio condotto sui ratti, sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità degli animali di sesso maschile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è stato effettuato alcuno studio scientifico al riguardo.

·L'atorvastatina ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

·Il perindopril non ha alcun effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, ma sono possibili reazioni individuali dovute all'abbassamento della pressione arteriosa in alcuni pazienti, soprattutto all'inizio del trattamento o in caso di associazione con altri trattamenti antipertensivi.

·L'amlodipina può avere un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Se i pazienti trattati con amlodipina hanno un senso di vertigine, cefalea, stanchezza o nausea, la loro capacità di reazione può risultare compromessa.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine possono risultare alterate nei pazienti che assumono Triveram. È raccomandata prudenza, soprattutto all'inizio del trattamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente con atorvastatina, perindopril e amlodipina somministrati separatamente sono i seguenti: rinofaringite, ipersensibilità, iperglicemia, cefalea, dolori nella zona della faringe/laringe, epistassi, stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea, disturbi del transito intestinale, mialgia, artralgia, dolori alle estremità, spasmi muscolari, caviglie gonfie, gonfiore articolare, mal di schiena, anomalie nei test di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi ematica, sonnolenza, stordimento, palpitazioni, vampate, dolori addominali, edemi, stanchezza, parestesie, disturbi visivi, diplopia, capogiro, acufene, ipotensione, tosse, dispnea, vomito, disgeusia, eruzione cutanea, prurito, astenia.

Elenco degli effetti indesiderati sotto forma di tabella

Gli effetti indesiderati seguenti hanno potuto essere osservati durante il trattamento con atorvastatina, perindopril, amlodipina somministrati insieme o separatamente e sono classificati in base alle frequenze seguenti:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Frequenza degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente calcolata in base agli studi clinici.

** Generalmente compatibile con colestasi.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è stato segnalato aumento delle transaminasi del siero nei pazienti che assumevano atorvastatina. Queste anomalie sono state generalmente transitorie e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Nello 0,8% dei pazienti sotto atorvastatina si sono verificati aumenti importanti delle transaminasi sieriche (> 3 volte l'ULN). Questi aumenti sono risultati dipendenti dalla dose e reversibili in tutti i pazienti.

Degli aumenti dei livelli della CPK sierica 3 volte al di sopra dell'ULN sono stati osservati nel 2,5% dei pazienti sotto atorvastatina, come anche sotto altri inibitori della HMG-CoA reduttasi nel corso di studi clinici. Dei livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Con determinate statine sono stati riportati gli effetti indesiderati seguenti:

·Disfunzione sessuale.

·Depressione.

·Casi eccezionali di pneumopatia interstiziale, soprattutto in caso di trattamento prolungato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Diabete: la sua frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ipertrigliceridemia, antecedenti di ipertensione arteriosa).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Finora non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio.

Atorvastatina

Sintomi e trattamento

Non esiste un trattamento specifico in caso di dosaggio eccessivo di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, va somministrato al paziente un trattamento sintomatico e si devono dispiegare misure di supporto a seconda delle necessità. Vanno effettuati test della funzionalità epatica e devono essere controllati i livelli sierici della CPK. Tenuto conto del legame importate dell'atorvastatina alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non dovrebbe aumentare significativamente la clearance dell'atorvastatina.

Perindopril

Sintomi

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.

Trattamento

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è la perfusione endovenosa di una soluzione isotonica di cloruro di sodio (9 mg/ml, 0,9%). Se si sviluppa ipotensione, il paziente dovrà essere messo disteso con le gambe sollevate. Se possibile, si può anche somministrare una perfusione endovenosa di angiotensina II e/o catecolamine. Il perindopril può essere eliminato dalla circolazione sanguigna mediante emodialisi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di bradicardia resistente al trattamento è indicato il pacemaker. I segni clinici vitali, le concentrazioni sieriche di elettroliti e creatinina vanno controllati continuamente.

Amlodipina

L'esperienza di sovradosaggio intenzionale nell'uomo è limitata.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che il sovradosaggio può provocare un'eccessiva vasodilatazione periferica e di riflesso eventualmente tachicardia. Sono stati segnalati casi di ipotensione sistemica pronunciata e probabilmente protratta, che hanno eventualmente portato a shock e di conseguenza alla morte.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina necessita di supporto cardiovascolare attivo che include un monitoraggio più frequente della funzionalità respiratoria e cardiaca, della volemia e dell'eliminazione urinaria nonché il sollevamento degli arti.

Può essere utile un vasocostrittore per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, a condizione che non vi siano controindicazioni al suo utilizzo. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può risultare utile per contrastare gli effetti dell'inibizione dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere giustificata la lavanda gastrica. In alcuni volontari sani, l'uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di 10 mg di amlodipina ha mostrato una riduzione del tasso di assorbimento dell'amlodipina.

Dal momento che l'amlodipina è saldamente legata alle proteine, la dialisi non sarebbe probabilmente di alcuna utilità.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BX11

Classe farmacoterapeutica: Agenti modificatori dei lipidi in combinazione con altri farmaci

Meccanismo d'azione

Atorvastatina

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità della conversione, di cui è responsabile, del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroidi, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo epatici vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e liberati nel plasma per essere convogliati ai tessuti periferici. Le LDL si formano a partire dalle VLDL e vengono catabolizzate essenzialmente mediante i recettori a forte affinità per le LDL (recettori delle LDL).

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell'angiotensina, ACE). Questo enzima di conversione, o chinasi, è un'exopeptidasi che consente la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, un vasocostrittore, e inoltre provoca la degradazione a eptapeptide inattivo della bradichinina, un vasodilatatore. L'inibizione dell'ACE induce una riduzione dei livelli di angiotensina II nel plasma, portando così a un aumento dell'attività plasmatica della renina (mediante inibizione della regolazione a feedback negativo sul rilascio della renina) e ad una riduzione della secrezione di aldosterone. Dal momento che l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione da parte dell'ACE comporta anche un aumento dell'attività del sistema chinina-callicreina locale e circolante (e di conseguenza anche all'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo può contribuire all'azione ipotensiva degli ACE-inibitori ed è parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti indesiderati (come la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non presentano inibizione dell'ACE in vitro.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente alla famiglia delle diidropiridine (bloccanti dei canali del calcio di tipo lento o calcio-antagonisti) e inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule del muscolo cardiaco e della muscolatura vascolare liscia.

Farmacodinamica

Atorvastatina

L'atorvastatina diminuisce le concentrazioni plasmatiche del colesterolo e delle lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo a livello epatico e aumenta il numero di recettori LDL sulla superficie degli epatociti per aumentare la captazione e il catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione delle LDL e il numero di molecole di LDL. L'atorvastatina provoca un aumento importante e protratto dell'attività dei recettori delle LDL, associato a un cambiamento benefico della qualità delle molecole di LDL circolanti. L'atorvastatina riduce efficacemente il colesterolo LDL nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che generalmente non risponde agli agenti ipolipemizzanti.

Perindopril

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: lieve, moderata, severa. Si osserva una riduzione della pressione sistolica e diastolica, sia in posizione distesa che in piedi.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche, portando a una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico, ma senza effetti sulla frequenza del battito cardiaco.

Il flusso ematico a livello renale aumenta di norma senza alterare la GFR.

Insufficienza cardiaca

Il perindopril diminuisce il carico di lavoro cardiaco riducendo sia il pre sia il post-carico.

Amlodipina

Il meccanismo alla base dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è legato a un effetto rilassante diretto a livello della muscolatura vascolare liscia. Il meccanismo preciso mediante il quale l'amlodipina influisce sull'angina pectoris non è stato completamente chiarito, tuttavia l'amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso i 2 meccanismi seguenti:

1.L'amlodipina dilata le arterie periferiche e riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro cui il cuore deve lavorare. Siccome la frequenza del battito cardiaco resta stabile, questa riduzione del carico cardiaco si accompagna a un abbassamento del consumo energetico del miocardio e del suo fabbisogno di ossigeno.

2.Il meccanismo d'azione dell'amlodipina implica probabilmente anche una vasodilatazione delle arterie principali e delle arterie coronarie, sia nelle aree sane che nelle aree ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti che presentano spasmi delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o tipi diversi di angina pectoris).

Efficacia clinica

La morbilità e la mortalità legate a Triveram non sono state studiate.

Atorvastatina

In uno studio della relazione dose-risposta è stato dimostrato che l'atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30-46%), colesterolo LDL (41-61%), apolipoproteina B (34-50%) e trigliceridi (14-33%), provocando al tempo stesso un aumento variabile del colesterolo HDL e dell'apolipoproteina A1. Questi risultati sono costanti nei pazienti colpiti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, da forme non familiari di ipercolesterolemia o da iperlipidemia mista, compresi i pazienti colpiti da diabete non insulino-dipendente.

Le riduzioni del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B si sono rivelate in grado di abbassare il rischio di eventi cardiovascolari e la mortalità di tipo cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio in aperto, multicentrico, di 8 settimane, volto a valutare l'uso compassionevole, con una fase di estensione facoltativa di durata variabile, sono stati inclusi 335 pazienti di cui 89 erano stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti la percentuale media di riduzione del colesterolo LDL è stata del 20% circa. L'atorvastatina è stata somministrata a dosi che arrivavano fino a 80 mg al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) è uno studio internazionale randomizzato con disegno fattoriale 2 × 2. ASCOT aveva come obiettivo di paragonare gli effetti di 2 trattamenti antipertensivi in 19'257 pazienti (Blood Pressure Lowering Arm, ASCOT-BPLA) e gli effetti dell'aggiunta di 10 mg di atorvastatina, in confronto a un placebo, in 10'305 pazienti (Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA) su eventi coronarici letali e non letali.

Gli effetti dell'atorvastatina sugli eventi coronarici letali e non letali sono stati valutati in pazienti ipertesi di età compresa tra 40 e 79 anni, senza antecedenti di infarto miocardico o trattamento precedente per angina pectoris e con valori di colesterolo totale ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ≥55 anni, tabagismo, diabete, antecedenti di coronaropatie in un parente di primo grado, rapporto colesterolo totale/HDL > 6, arteriopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, antecedenti di ictus, specifiche anomalie all'ECG, proteinuria/albuminuria.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento antipertensivo consistente in amlodipina o atenololo. Per raggiungere l'obiettivo di stabilizzare la pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici, < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici), poteva essere aggiunto perindopril nel gruppo con amlodipina e bendroflumetiazide nel gruppo con atenololo.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento antipertensivo (trattamento basato su amlodipina o atenololo) e 10 mg di atorvastatina al giorno (n^o = 5168) o un placebo (n^o = 5137).

L'associazione di atorvastatina e amlodipina ha provocato una riduzione significativa dell'endpoint primario (evento coronarico letale e infarto miocardico non letale) del 53% (IC al 95% [0,31; 0,69], p < 0,0001) rispetto a placebo + amlodipina e del 39% (IC al 95% [0,08; 0,59], p < 0,016) rispetto ad atorvastatina + atenololo.

In un sottogruppo di pazienti di ASCOT-LLA definiti in un'analisi post-hoc, trattati contemporaneamente con atorvastatina, amlodipina e perindopril (n^o = 1814), si è verificata una riduzione del 38% degli eventi coronarici letali e dell'infarto miocardico non letale (IC al 95% [0,36; 1,08]) rispetto al trattamento con atorvastatina, atenololo e bendroflumetiazide (n^o = 1978). Si è anche verificata una riduzione significativa del 24% del numero totale di eventi e interventi di tipo cardiovascolare (IC al 95% [0,59; 0,97]), una riduzione del 31% del numero totale di eventi coronarici (IC al 95% [0,48; 1,00]) e una diminuzione significativa del 50% degli ictus letali e non letali (IC al 95% [0,29; 0,86]), del 39% dell'endpoint composito comprendente infarto miocardico non letale, eventi coronarici letali e interventi di rivascolarizzazione coronarica (IC al 95% [0,38; 0,97]) e del 42% dell'endpoint composito comprendente mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (IC al 95% [0,40; 0,85]).

L'effetto dell'atorvastatina sulle malattie cardiovascolari letali e non letali è stato anch'esso preso in esame in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2, di età compresa tra i 40 e i 75 anni, senza antecedenti di patologie cardiovascolari e con livelli di colesterolo LDL ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) e di trigliceridi ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei fattori di rischio seguenti: ipertensione arteriosa, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.

I pazienti sono stati trattati con 10 mg di atorvastatina al giorno (n^o = 1428) o placebo (n^o = 1410) per un periodo mediano di 3,9 anni.

La riduzione del rischio assoluto e relativo dovuta all'atorvastatina è stata la seguente:

¹ In base alla differenza dei dati grezzi relativi agli eventi sopraggiunti nel corso di un periodo mediano di studio pari a 3,9 anni.

IM = infarto miocardico; CABG = bypass aorto-coronarico; PTCA = angioplastica coronarica percutanea transluminale

Non sono emersi indizi di differenze nell'effetto del trattamento dovute al sesso, all'età o ai livelli basali di colesterolo LDL nei pazienti. È stata osservata una tendenza favorevole per quanto concerne il tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo contro 61 nel gruppo con atorvastatina, p = 0,0592).

Perindopril

Ipertensione

L'attività antipertensiva è all'apice entro 4-6 ore da un'assunzione unica e si mantiene per almeno 24 ore: il rapporto valle/picco è dell'ordine di 87-100%.

L'abbassamento della pressione arteriosa si verifica rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la pressione arteriosa si normalizza nel corso del primo mese di terapia e si mantiene senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sulla pressione arteriosa.

Il perindopril riduce l'ipertrofia ventricolare sinistra.

Le proprietà vasodilatatorie del perindopril sono state confermate nell'uomo. Migliora l'elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lumen delle piccole arterie.

Il trattamento di supporto con un diuretico tiazidico provoca una sinergia di tipo additivo. Anche l'associazione di un ACE-inibitore con un tiazide riduce il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento con il diuretico.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio clinico EUROPA, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha avuto una durata di 4 anni.

12'218 pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n^o = 6110) o placebo (n^o = 6108).

I pazienti nello studio presentavano coronaropatia senza segni clinici di insufficienza cardiaca. In totale, il 90% dei pazienti aveva un antecedente di infarto miocardico e/o un antecedente di rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti riceveva il trattamento in studio in aggiunta alla terapia consueta, comprendente inibitori dell'aggregazione piastrinica, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

L'endpoint primario di efficacia era composto e includeva mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril tert-butilamina alla dose di 8 mg (pari a 10 mg di perindopril arginina) 1 volta al giorno ha prodotto una riduzione assoluta significativa di 1,9% dell'endpoint primario (riduzione del rischio relativo del 20%, IC al 95% [9,4; 28,6] – p < 0,001).

In confronto al placebo, è stata osservata una riduzione assoluta del rischio del 2,2%, pari a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC al 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) dell'endpoint primario nei pazienti che avevano avuto un antecedente di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.

Amlodipina

Nei pazienti ipertesi, un'unica assunzione giornaliera di amlodipina permette di ottenere una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, in posizione distesa o in piedi, sulle 24 ore. A causa della lentezza dell'apparizione dell'effetto, l'ipotensione acuta non è caratteristica della somministrazione di amlodipina.

Nei pazienti con angina pectoris, un'unica assunzione giornaliera di amlodipina aumenta l'entità della tolleranza da sforzo, prolunga l'intervallo alla comparsa di disturbi e il ritardo nella comparsa di depressione del tratto ST di 1 mm e riduce al tempo stesso la frequenza delle crisi e il bisogno di ricorrere alla nitroglicerina.

L'amlodipina non provoca effetti metabolici indesiderati e non modifica i livelli dei lipidi plasmatici, cosa che la rende adatta a un uso in pazienti affetti da asma, diabete o gotta.

Farmacocinetica

In uno studio delle interazioni farmacologiche condotto su soggetti sani, la co-somministrazione di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di amlodipina e 10 mg di perindopril arginina ha provocato un aumento del 23% dell'AUC dell'atorvastatina, il che non è clinicamente significativo. La concentrazione di picco del perindopril è risultata aumentata del 19% circa, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta invariata. La velocità e l'entità dell'assorbimento dell'amlodipina, co-somministrata con atorvastatina e perindopril, non sono state significativamente diverse da quelle dell'amlodipina da sola.

Assorbimento

Atorvastatina

L'atorvastatina viene assorbita rapidamente in seguito a somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) vengono raggiunte in 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in modo proporzionale alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è del 14% circa e l'attività inibitoria disponibile a livello sistemico della HMG-CoA reduttasi è del 30% circa. La bassa disponibilità sistemica è riconducibile alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. La biodisponibilità dell'atorvastatina non è influenzata dall'assunzione di alimenti.

Perindopril

Dopo somministrazione per via orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione viene raggiunto in 1 ora. L'emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Amlodipina

Dopo somministrazione orale a dosi terapeutiche, l'amlodipina è assorbita bene e il picco plasmatico viene raggiunto entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere compresa tra il 64 e l'80%. La biodisponibilità dell'amlodipina non è influenzata dall'assunzione di alimenti.

Distribuzione

Atorvastatina

Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di 381 l circa. La percentuale di atorvastatina legata alle proteine plasmatiche è ≥98%.

Perindopril

Il volume di distribuzione è approssimativamente 0,2 l/kg per la forma libera del perindoprilato. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima di conversione dell'angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Amlodipina

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Gli studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Atorvastatina

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in metaboliti orto e paraidrossilati, e in differenti composti beta-ossidati. Al di fuori di queste vie metaboliche, queste sostanze sono ulteriormente metabolizzate mediante glucuronidazione. In vitro, l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Perindopril

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, dal perindopril derivano altri 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto in 3-4 ore.

L'assunzione di alimenti diminuisce la sua trasformazione in perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità; pertanto, perindopril arginina va somministrato per via orale, in una somministrazione giornaliera unica, al mattino prima del pasto.

Eliminazione

Atorvastatina

L'atorvastatina viene eliminata prevalentemente per via biliare in seguito a metabolismo epatico e/o extra-epatico. Non sembra tuttavia che l'atorvastatina sia sottoposta a circolo enteroepatico in misura rilevante. Meno del 2% di una dose orale si ritrova nelle urine. L'emivita di eliminazione plasmatica media dell'atorvastatina nell'uomo è di 14 ore circa. L'emivita dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è compresa tra le 20 e le 30 ore circa in ragione del contributo dei metaboliti attivi.

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati dell'OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), 2 pompe di efflusso, cosa che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Perindopril

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l'emivita terminale della frazione libera è all'incirca di 17 ore, raggiungendo uno stato di equilibrio in 4 giorni.

Amlodipina

L'emivita di eliminazione terminale è di circa 35-50 ore e consente un'assunzione giornaliera unica. L'amlodipina è quasi interamente metabolizzata in metaboliti inattivi mediante il CYP3A4 con un 10% della molecola madre e 60% dei metaboliti escreti con le urine.

Linearità/non linearità

Perindopril

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Sesso

Atorvastatina

Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono diverse negli uomini e nelle donne (donne: C_max del 20% circa più alta e AUC del 10% circa più bassa). Queste differenze non hanno significato clinico e pertanto non vi sono state differenze clinicamente significative a livello degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

Atorvastatina

Insufficienza epatica

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi risultano nettamente aumentate (di 16 volte circa la C_max e di 11 volte circa l'AUC) nei pazienti affetti da epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Perindopril

Nei pazienti affetti da cirrosi epatica

La cinetica di perindopril risulta alterata nei pazienti affetti da cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta alla metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non è ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento posologico (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amlodipina

Sono disponibili dati clinici molto limitati riguardo alla somministrazione di amlodipina nei pazienti affetti da insufficienza epatica. I pazienti che soffrono di insufficienza epatica hanno una clearance dell'amlodipina ridotta, il che comporta un'emivita più lunga e un aumento dell'AUC del 40-60% circa.

Disfunzioni renali

Atorvastatina

L'insufficienza renale non ha alcun effetto sulla concentrazione plasmatica e gli effetti a livello dei lipidi dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Perindopril

È preferibile procedere a un aggiustamento della dose in funzione dell'entità dell'insufficienza renale (clearance della creatinina).

La clearance del perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min.

Pazienti anziani

Atorvastatina

La concentrazione plasmatica dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è più alta nelle persone anziane (≥65 anni) sane che negli adulti giovani, mentre gli effetti a livello dei lipidi sono paragonabili a quelli osservati nei gruppi di pazienti più giovani.

Perindopril

Nei pazienti anziani, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta, così come lo è anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e renale.

Amlodipina

Il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco dell'amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a diminuire, comportando un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione. Gli aumenti dell'AUC e dell'emivita di eliminazione nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia sono risultati conformi alle aspettative corrispondenti alle fasce di età dei pazienti esaminati.

Bambini e adolescenti

Atorvastatina

Non si dispone di dati farmacocinetici nei bambini.

Polimorfismi genetici

Atorvastatina

Polimorfismo SLCO1B1

La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, atorvastatina compresa, coinvolge il trasportatore OATP1B1. I pazienti che presentano la mutazione SLCO1B1 hanno un rischio di aumento dell'esposizione all'atorvastatina che può evolvere in rischio elevato di rabdomiolisi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il polimorfismo del gene che codifica per OATC1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un'esposizione all'atorvastatina (AUC) 2,4 volte più alta di quella nei soggetti senza questa variante genetica (c.521TT). In questi pazienti è possibile che vi sia anche una captazione epatica geneticamente anormale dell'atorvastatina. Le eventuali conseguenze in termini di efficacia non sono note.

Dati preclinici

Non è stato effettuato alcuno studio preclinico con l'associazione a dose fissa di Triveram.

Farmacologia di sicurezza

Perindopril/amlodipina

Uno studio di sicurezza preclinica ha dimostrato che l'associazione di perindopril e amlodipina è ben tollerata nei ratti.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Perindopril/amlodipina

I risultati relativi alla tossicità orale su 13 settimane nel ratto sono risultati in accordo con quelli dei 2 principi attivi, perindopril e amlodipina, somministrati separatamente. Con la combinazione non è stato osservato alcun nuovo tipo di effetto tossico o aumento della gravità (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perindopril

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale di perindopril (nei ratti e nelle scimmie), l'organo bersaglio è il rene, a livello del quale sono stati osservati danni reversibili.

Amlodipina

Nell'ambito di studi con somministrazioni ripetute di amlodipina per via orale in ratti e cani, il cuore, i reni e le ghiandole surrenali sono stati bersaglio della tossicità alle dosi più alte testate.

Mutagenicità

Atorvastatina

L'atorvastatina ha presentato risultati negativi quanto al potenziale mutageno e clastogeno in una gamma di 4 test in vitro e 1 test in vivo.

Perindopril

Negli studi in vitro o in vivo non è stato osservato nessun effetto mutageno.

Amlodipina

Gli studi di mutagenicità non hanno mostrato alcun effetto legato al medicamento né a livello genico né a livello cromosomico.

Cancerogenicità

Atorvastatina

L'atorvastatina non si è rivelata cancerogena nel ratto, ma nel topo dosi elevate (che hanno comportato un'AUC₀-_24 h da 6 a 11 volte superiore a quella raggiunta con la dose massima raccomandata nell'uomo) hanno provocato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Perindopril

Non è stata osservata nessuna cancerogenicità negli studi a lungo termine nel ratto e nel topo.

Amlodipina

Ratti e topi trattati per 2 anni con amlodipina nell'alimentazione, a concentrazioni calcolate in modo che fornissero i dosaggi quotidiani di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno presentato alcun segno di cancerogenicità. La dose massima (equivalente nel topo a 1 volta, e nel ratto a 2 volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg in base ai mg/m²) si è avvicinata alla dose massima tollerata per il topo, ma non per il ratto.

Tossicità per la riproduzione

Atorvastatina

Si evince da studi di sperimentazione animale che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere ripercussioni sullo sviluppo embrio-fetale. Nel ratto, nel coniglio e nel cane l'atorvastatina non ha alcun effetto sulla fertilità e non si è rivelata teratogena. Tuttavia, a dosi tossiche per le madri, è stata osservata tossicità fetale nel ratto e nel coniglio. Durante l'esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina lo sviluppo dei giovani ratti è stato ritardato e in seguito la loro sopravvivenza post-natale è risultata più bassa. È stato dimostrato il passaggio attraverso la barriera placentare nel ratto. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono paragonabili alle concentrazioni nel latte. Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno.

Perindopril

Gli studi di tossicità per la riproduzione (nel ratto, nel topo, nel coniglio e nella scimmia) non hanno rivelato alcun segno di embriotossicità o di teratogenicità. Tuttavia, è stato dimostrato che gli ACE-inibitori, per effetto di classe, hanno indotto effetti indesiderati sugli ultimi stadi di sviluppo fetale, con morte fetale o effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri e post-natale. Inoltre, nel ratto è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno. La fertilità non è stata alterata nel ratto, né in quelli di sesso maschile né in quelli di sesso femminile.

Amlodipina

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (quelli di sesso maschile per un periodo di 64 giorni e quelli di sesso femminile per un periodo di 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi che hanno raggiunto i 10 mg/kg/giorno (8 volte* la dose massima di 10 mg raccomandata nell'uomo sulla base dei mg/m²). In un altro studio condotto nel ratto, nel quale ratti di sesso maschile sono stati trattati con amlodipina besilato per un periodo di 30 giorni a una dose paragonabile alla dose somministrata nell'uomo in base ai mg/kg, è stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici dell'ormone follicolo-stimolante e del testosterone come pure una riduzione della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e di cellule di Sertoli.

Degli studi di tossicità per la riproduzione nei ratti hanno mostrato posticipazione della data del parto, durata prolungata del travaglio e riduzione della sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte* superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo in base ai mg/kg.

* Relativamente a un paziente del peso di 50 kg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65514 (Swissmedic)

Confezioni

Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, compresse rivestite con film in contenitore: 30 e 90 (3 × 30) [B]

Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, compresse rivestite con film in contenitore: 30 e 90 (3 × 30) [B]

Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, compresse rivestite con film in contenitore: 30 e 90 (3 × 30) [B]

Triveram 20 mg/10mg/10 mg, compresse rivestite con film in contenitore: 30 e 90 (3 × 30) [B]

Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, compresse rivestite con film in contenitore: 30 e 90 (3 × 30) [B]

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) SA, 1202 Genève

Stato dell'informazione

Luglio 2026