MEKINIST^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Trametinib come trametinib dimetilsulfossido.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Mannitolo, cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, silice colloidale.

Film di rivestimento:

Titanio diossido (E171), glicole polietilenico, ossido di ferro giallo (E172, nelle compresse da 0.5 mg), polisorbato 80 e ossido di ferro rosso (E172, nelle compresse da 2 mg).

Il contenuto totale di sodio è di 0.199 mg per le compresse da 0.5 mg risp. di 0.232 mg per le compresse da 2 mg.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale:

Sulfobutylbetadex sodico (9 400 mg), sucralosio (E955), acido citrico monoidrato (E330), sodio fosfato dibasico, potassio sorbato (E202), metile paraidrossibenzoato (E218, 75.20 mg), aroma di fragola.

1 flacone contiene un massimo di 198 mg di sodio e 58 mg di potassio.

Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 100 mg di sulfobutilbetadex sodico, 0.58 mg di potassio, 1.98 mg di sodio e 0.8 mg di metile paraidrossibenzoato (E218).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film:

Compresse rivestite con film da 0.5 mg:

compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma ovale modificata, biconvesse, con impresso su un lato e «TT» sull'altro lato.

Compresse rivestite con film da 2 mg:

compresse rivestite con film, di colore rosa, di forma rotonda, biconvesse, con impresso su un lato e «LL» sull'altro lato.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale:

1 flacone contiene 4.7 mg di trametinib (come trametinib dimetilsolfossido)

1 ml di soluzione ricostituita contiene 0.05 mg di trametinib

Polvere bianca o quasi bianca

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Melanoma non resecabile o metastatico

Mekinist^® in combinazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo a una mutazione BRAF V600 (V600E/K).

Trattamento adiuvante del melanoma

Mekinist in combinazione con dabrafenib è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma in stadio III con una mutazione BRAF V600 dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico

Mekinist in combinazione con dabrafenib può essere utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), in stadio metastatico, con una mutazione BRAF V600E.

Glioma di basso grado (Low Grade Glioma, LGG)

Mekinist in combinazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici a partire da 1 anno di età affetti da glioma di basso grado (Low Grade Glioma, LGG) con mutazione BRAF V600E che necessitano di una terapia sistemica.

Tumori solidi non resecabili o metastatici

Mekinist in combinazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumore solido non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E, che è progredito dopo un trattamento iniziale e per il quale non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti (cfr. “Efficacia clinica”).

Mekinist non è indicato in pazienti con carcinoma del colon-retto per via della sua nota resistenza intrinseca all’inibizione del gene BRAF (cfr. “Meccanismo d’azione”).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Mekinist deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella somministrazione di medicamenti oncologici.

Mekinist è disponibile in due forme farmaceutiche: in compresse e in polvere per la preparazione di una soluzione orale.

Prima dell'assunzione di Mekinist in combinazione con dabrafenib occorre accertare la presenza di una mutazione BRAF V600 secondo l'indicazione omologata mediante un test validato. Mekinist in combinazione con dabrafenib non deve essere impiegato in pazienti che evidenziano un tumore BRAF wild-type (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Compresse rivestite con film

In pazienti adulti che assumono Mekinist in combinazione con dabrafenib, la dose consigliata per Mekinist compresse rivestite con film è di 2 mg per via orale una volta al giorno e la dose consigliata per dabrafenib è di 150 mg per via orale due volte al giorno, indipendentemente dal peso corporeo (cfr. «Efficacia clinica»).

Nei pazienti pediatrici, la dose raccomandata per Mekinist si calcola in funzione del peso corporeo (Tabella 1 per le compresse e Tabella 2 per la polvere).

Tabella 1: Posologia raccomandata in funzione del peso corporeo per Mekinist compresse per pazienti pediatrici (peso corporeo ≥ 26 kg)

Tabella 2: Posologia raccomandata in funzione del peso corporeo per Mekinist polvere per la preparazione di una soluzione orale

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In caso di reazioni indesiderate possono rendersi necessarie una sospensione temporanea del trattamento, una riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento (cfr. le Tabelle 3, 4, 5 e 6).

Tabella 3: Riduzione consigliata della dose di Mekinist compresse rivestite con film in combinazione con dabrafenib in pazienti adulti

Per le raccomandazioni sull'adeguamento della dose di dabrafenib, si rimanda all'Informazione professionale di dabrafenib (cfr. «Posologia/impiego»). Mekinist 1 mg in compresse rivestite con film assunto per via orale una volta al giorno deve essere interrotto definitivamente, se non è tollerato.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale

I dosaggi consigliati e le riduzioni della dose per Mekinist polvere per la preparazione di una soluzione orale sono in funzione del peso corporeo (Tabella 4).

Tabella 4: Posologia raccomandata e riduzione della dose in funzione del peso corporeo per Mekinist polvere per la preparazione di una soluzione orale

Mekinist soluzione orale deve essere interrotto definitivamente se non viene tollerato dopo la seconda riduzione della dose.

Le riduzioni posologiche consigliate per Mekinist compresse in pazienti pediatrici sono riportate nella Tabella 5.

Tabella 5: Riduzioni raccomandate della dose per Mekinist compresse in pazienti pediatrici

Mekinist deve essere interrotto definitivamente se la dose raccomandata più bassa non è tollerata.

Tabella 6: Modifiche della posologia consigliate per Mekinist in caso di effetti collaterali

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.

^b Cfr. Tabelle 3, 4 e 5 per le riduzioni della dose raccomandate di Mekinist.

^c Non sono raccomandati adeguamenti della dose di Mekinist in caso di co-somministrazione di dabrafenib per i seguenti effetti indesiderati: patologie maligne non cutanee e uveite. Un adeguamento della dose di Mekinist non è richiesto in presenza di nuovi tumori cutanei maligni primitivi.

Leggere l'Informazione professionale di dabrafenib per gli adeguamenti della dose in presenza di effetti collaterali associati a dabrafenib.

Non appena gli eventi indesiderati osservati in un paziente risultano gestiti in modo efficace e sotto controllo, può essere preso in considerazione un nuovo aumento del dosaggio secondo gli stessi intervalli di dosaggio usati nella riduzione. Il dosaggio di Mekinist non deve superare i 2 mg una volta al giorno.

Schema di somministrazione

Mekinist e dabrafenib devono essere assunti a stomaco vuoto, ossia almeno un'ora prima o almeno due ore dopo un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Quando Mekinist e dabrafenib vengono assunti in combinazione, la dose giornaliera unica di Mekinist deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora, insieme alla dose mattutina o serale di dabrafenib. La farmacocinetica dell'assunzione serale di Mekinist non è stata esaminata, pertanto è preferibile l'assunzione mattutina.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale

Mekinist polvere per la preparazione di una soluzione orale è un flacone di polvere che il paziente usa per la preparazione individuale o come soluzione pronta all'uso. Una volta preparata, la soluzione deve essere usata entro 35 giorni. La soluzione non usata deve essere gettata via 35 giorni dopo la ricostituzione.

Quando si usa Mekinist soluzione orale, il medico deve leggere il foglietto illustrativo e le istruzioni per la preparazione e l'assunzione di Mekinist e discuterne con il paziente o con chi se ne prende cura. Il medico deve assicurarsi che il paziente o chi lo assiste comprenda come mescolare Mekinist polvere per uso orale con acqua e come somministrare la dose giornaliera corretta.

Per istruzioni complete e illustrate su come preparare la soluzione orale, cfr. la sezione «Indicazioni per l'uso e la manipolazione».

Durata della terapia

Si raccomanda di continuare la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali inaccettabili.

Per la terapia adiuvante del melanoma, la durata della terapia è limitata a un massimo di 1 anno.

Nei pazienti pediatrici con LGG, si raccomanda la continuazione della terapia fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. È da notare che negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici con LGG sono state osservate differenze significative nella valutazione dell'efficacia tra la revisione indipendente e i siti di sperimentazione, che includevano il riscontro della progressione della malattia (cfr. anche «Efficacia clinica»). Inoltre, i dati sull'uso a lungo termine e sulla durata ottimale del trattamento con Mekinist in combinazione con dabrafenib nella popolazione pediatrica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») sono limitati. Finora, la durata mediana del trattamento negli studi clinici è stata di circa 4 anni. Inoltre, si dispone di dati limitati sui pazienti con LGG di età superiore ai 18 anni che richiedono una terapia sistemica iniziale. Pertanto, la continuazione del trattamento in età adulta deve basarsi sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio effettuata dal medico.

Trattamento della piressia: la terapia deve essere sospesa (Mekinist somministrato come monoterapia o Mekinist più dabrafenib se somministrati in combinazione) quando la temperatura corporea del paziente è ≥38°C (≥100.4°F). In caso di recidiva, è possibile sospendere la terapia già al primo sintomo di piressia. Deve essere avviato un trattamento antipiretico, ad es. con ibuprofene o paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con Mekinist, o con Mekinist e dabrafenib somministrati in combinazione, deve essere ripreso quando il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore, (1) allo stesso livello di dose oppure (2) ridotto di un livello di dose se la piressia è ricorrente e/o è accompagnata da altri sintomi severi come disidratazione, ipotensione o insufficienza renale. Deve essere considerato l'uso di corticosteroidi orali nel caso in cui gli antipiretici risultino insufficienti.

Se si manifestano eventi di tossicità correlati al trattamento durante la terapia combinata con Mekinist e dabrafenib, entrambi i trattamenti devono essere contemporaneamente ridotti nel dosaggio, sospesi o interrotti definitivamente, tenendo in considerazione le eccezioni dettagliate di seguito.

Eccezioni in cui è richiesto solo l'adeguamento della dose di Mekinist:

·Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF).

·Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO), distacco dell'epitelio pigmentato retinico/distacco retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) e corioretinopatia.

·Polmonite e malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD).

Trattamento della riduzione della LVEF/disfunzione ventricolare sinistra

La LVEF deve essere valutata prima dell'avvio del trattamento con Mekinist in combinazione con dabrafenib, un mese dopo l'avvio della terapia e quindi ogni 3 mesi durante il trattamento mediante ecografia cardiaca o MUGA (MUlti-Gated Acquisition, scansione con acquisizione a gate multipli).

Nei pazienti trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib, il trattamento con Mekinist deve essere sospeso nei pazienti che presentano una riduzione assoluta asintomatica della LVEF > 10% rispetto al basale e una frazione di eiezione ventricolare al di sotto del limite inferiore della norma (Lower Limit of Normal, LLN) istituzionale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con dabrafenib può essere proseguito senza modifiche alla dose. Se la LVEF viene ripristinata, il trattamento con Mekinist può essere ripreso, seppure a un dosaggio ridotto di un livello e con un attento monitoraggio. Mekinist deve essere interrotto definitivamente in caso di disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di grado 3 o 4 oppure quando non è possibile ripristinare la LVEF.

Trattamento di occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO), distacco dell'epitelio pigmentato retinico/distacco retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) e corioretinopatia

È necessario un controllo oculistico urgente qualora i pazienti in trattamento con Mekinist riportino disturbi della vista di nuova insorgenza, come diminuzione della visione centrale, visione annebbiata o perdita della vista. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO il trattamento con Mekinist deve essere interrotto definitivamente. La terapia con dabrafenib può essere proseguita allo stesso dosaggio. Se viene diagnosticato un RPED o una corioretinopatia, seguire lo schema di adeguamento della dose di Mekinist alle Tabelle 3–6. Il trattamento con dabrafenib prosegue allo stesso dosaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento di polmonite e malattia polmonare interstiziale (MPI)

In caso di polmonite ed eventi di MPI, attenersi allo schema di adeguamento della dose solo per Mekinist alle Tabelle 3–5; non è necessaria alcuna modifica al dosaggio di dabrafenib.

Terapia combinata

Per le istruzioni sulla modifica della dose di dabrafenib, consultare l'Informazione professionale completa di dabrafenib.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la differenza nella clearance orale di trametinib, e con essa anche nell'esposizione, tra i pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve e i pazienti con fegato sano non è risultata significativa. I dati disponibili relativi a soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave indicano un effetto limitato sull'esposizione a trametinib (cfr. «Farmacocinetica»). Mekinist deve essere usato con cautela nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Una compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non ha avuto effetti rilevanti sulla farmacocinetica di popolazione di trametinib (cfr. «Farmacocinetica»).

Non vi sono dati clinici su Mekinist nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale; pertanto, non è possibile fornire indicazioni circa la potenziale necessità di un adeguamento della dose.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

L'uso di Mekinist in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non è omologato. A causa della tossicità renale di dabrafenib negli studi di tossicità nei ratti giovani, questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici con Mekinist in combinazione con dabrafenib. Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia per i bambini di età compresa tra 1 e 2 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose di Mekinist, questa non deve essere recuperata se mancano meno di 12 ore alla dose successiva prevista. Se si dimentica una dose di dabrafenib, questa non deve essere recuperata se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Il tasso di risposta alla combinazione è risultato significativamente inferiore nei pazienti con malattia in progressione a seguito di un pretrattamento con un inibitore di BRAF rispetto ai pazienti non sottoposti a un trattamento di questo tipo. Pertanto, nei pazienti che hanno evidenziato una progressione della malattia durante un precedentemente trattamento con un inibitore di BRAF, è opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche prima di somministrare questa combinazione.

Per maggiori informazioni sulle avvertenze e le misure precauzionali relative al trattamento con dabrafenib, consultare l'Informazione professionale di dabrafenib.

Nuove neoplasie maligne

Con la combinazione di Mekinist e dabrafenib possono svilupparsi nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee.

Iperglicemia

In studi clinici con Mekinist somministrato con dabrafenib, il 15% dei pazienti con diabete nell'anamnesi che avevano ricevuto Mekinist con dabrafenib ha avuto bisogno di una terapia ipoglicemica più intensa. L'iperglicemia di grado 3 e 4 si è verificata nel 2% dei pazienti. Monitorare i livelli sierici di glucosio al basale e laddove clinicamente appropriato se Mekinist viene somministrato con dabrafenib a pazienti con diabete preesistente o iperglicemia.

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite

In uno studio di fase III condotto su pazienti adulti, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con monoterapia a base di trametinib ha sviluppato una MPI o una polmonite; in tutti e cinque i casi è stato necessario il ricovero ospedaliero. Il tempo mediano trascorso prima della prima comparsa di una MPI o di una polmonite è stato di 160 giorni (intervallo da 60 a 172 giorni). In due studi condotti su pazienti adulti trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib, l'1% dei pazienti ha sviluppato una polmonite o una MPI (vedere «Effetti indesiderati»).

Mekinist deve essere sospeso fino alla valutazione clinica in pazienti con sintomi e diagnosi polmonari nuovi o in peggioramento, tra cui tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrazioni. Nei pazienti con diagnosi di MPI o polmonite correlate al trattamento Mekinist deve essere interrotto definitivamente.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)

Casi di cuSCC (fra questi anche casi classificati come appartenenti al sottotipo dei cheratoacantomi o cheratoacantomi misti) sono stati segnalati in pazienti trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib.

In uno studio di Fase III, il cuSCC si è sviluppato nel 2% dei pazienti trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib e nel 9% dei pazienti che avevano ricevuto dabrafenib in monoterapia. Il tempo medio alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC è stato di 222 giorni (con un intervallo da 56 a 328 giorni) nel braccio della terapia di combinazione e di 57 giorni (con un intervallo da 9 a 169 giorni) nel braccio con dabrafenib in monoterapia.

È necessario eseguire una visita dermatologica prima dell'inizio del trattamento con dabrafenib, nonché ogni 2 mesi durante il trattamento con dabrafenib per l'intera durata della terapia. Il monitoraggio deve essere eseguito ogni 2–3 mesi per 6 mesi dopo la fine del trattamento con dabrafenib o fino all'avvio di una nuova terapia antineoplastica.

I casi di cuSCC devono essere trattati per escissione dermatologica; non è richiesta alcuna modifica del trattamento. I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente il proprio medico in caso di formazione di nuove lesioni.

Sanguinamenti

Episodi di sanguinamento, inclusi eventi di sanguinamento gravi in parti del corpo e organi critici, si sono verificati in pazienti che hanno assunto Mekinist in combinazione con dabrafenib (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici con questa combinazione il 17% dei pazienti ha riportato sanguinamenti, il 3% dei pazienti ha avuto emorragie gastrointestinali. Sei pazienti su 559 (1%) con melanoma non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto Mekinist in combinazione con dabrafenib, hanno manifestato episodi di sanguinamento intracranico fatale. Tre casi sono stati osservati nello studio MEK115306 (COMBI-d) e tre nello studio MEK116513 (COMBI-v). Nel trattamento adiuvante del melanoma non si sono verificati episodi di sanguinamento con esito fatale nello studio di Fase III.

Due partecipanti su 93 (2%) che hanno ricevuto Mekinist in combinazione con dabrafenib in uno studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Lung Cancer, NSCLC) hanno manifestato episodi di sanguinamento con esito fatale (un caso di sanguinamento subaracnoideo e un caso di sanguinamento retroperitoneale).

Se i pazienti sviluppano sintomi di un sanguinamento intracranico sono necessarie cure mediche immediate.

Il rischio di episodi di sanguinamento può risultare aumentato dall'impiego concomitante di una terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di sanguinamento, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.

In caso di sanguinamento di grado 4 e di sanguinamento di grado 3 senza miglioramento, interrompere definitivamente Mekinist.

Melanoma primario di nuova insorgenza

In uno studio di Fase III, in un caso di un paziente che aveva ricevuto Mekinist in combinazione con dabrafenib, sono stati segnalati melanomi primari di nuova insorgenza, comparsi 110 giorni dopo l'inizio dello studio (< 1%). I casi di melanomi primari di nuova insorgenza devono essere trattati per escissione dermatologica; non è richiesta una modifica del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni cutanee deve avvenire come indicato per il cuSCC.

Neoplasie maligne non cutanee secondarie/recidivanti

Esperimenti in vitro hanno evidenziato un'attivazione paradossa della via di segnalazione delle MAP-chinasi nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS in caso di esposizione a inibitori di BRAF, cosa che può portare a un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee nei pazienti trattati con dabrafenib. Casi di neoplasie maligne causate da RAS sono stati diagnosticati nel trattamento con inibitori di BRAF. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente necessario. Prima di proseguire il trattamento con dabrafenib, per i pazienti con neoplasie maligne non cutanee con mutazione RAS occorre prendere in considerazione i rischi e i benefici. Con la terapia di combinazione di Mekinist e dabrafenib non sono necessari adeguamenti della dose di Mekinist.

In seguito all'interruzione di dabrafenib, il monitoraggio delle neoplasie maligne non cutanee secondarie/recidivanti deve essere proseguito per almeno 6 mesi o fino all'avvio di una nuova terapia antineoplastica.

Piressia

Negli studi clinici con Mekinist in combinazione con dabrafenib sono stati segnalati casi di piressia. La maggior parte degli eventi di piressia si è verificata nei primi mesi di terapia. Circa un terzo dei pazienti in terapia di combinazione che hanno sviluppato piressia ha manifestato tre o più eventi. La piressia può essere accompagnata da brividi severi, disidratazione e ipotensione, il che, in alcuni casi, può portare a insufficienza renale acuta. Durante e dopo gravi episodi di piressia è necessario monitorare la creatinina sierica e la funzionalità renale. Sono stati osservati eventi febbrili gravi, non infettivi. Negli studi clinici, questi eventi hanno risposto bene alla sospensione della dose e/o alla riduzione della dose, oltre che alle misure di supporto (compresa la somministrazione di antipiretici steroidei e non steroidei). Un confronto tra studi su 1 810 pazienti trattati con la terapia combinata ha mostrato una riduzione dell'incidenza di piressia grave e di altri effetti indesiderati associati alla piressia quando è stato sospeso il trattamento combinato con Mekinist e dabrafenib rispetto alla sospensione del solo dabrafenib. Pertanto, si raccomanda di sospendere temporaneamente la somministrazione di Mekinist e dabrafenib quando la temperatura corporea del paziente è ≥38°C (≥100.4°F). In caso di recidiva, è possibile sospendere la terapia già al primo sintomo di piressia (cfr. «Posologia/impiego» ed «Efficacia clinica»).

Per maggiori informazioni sul trattamento della piressia, vedere l'Informazione professionale di dabrafenib (cfr. «Posologia/impiego»).

Colite e perforazione dello stomaco o dell'intestino (perforazione gastrointestinale)

Colite e perforazione dello stomaco o della parete intestinale (perforazione gastrointestinale), compresi casi con esito fatale, si sono manifestate in soggetti che hanno assunto Mekinist in monoterapia e in combinazione con dabrafenib (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Mekinist in monoterapia o in combinazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, incluse diverticolite e metastasi al tratto gastrointestinale nell'anamnesi. Inoltre, evitare l'uso concomitante di medicamenti noti per comportare rischi di perforazione gastrointestinale (ad es. bevacizumab, aflibercept e altri inibitori dell'angiogenesi).

Se si osservano sintomi di colite o di una perforazione gastrointestinale nei pazienti sono necessarie cure mediche immediate.

Riduzione della LVEF/disfunzione ventricolare sinistra

Durante il trattamento con Mekinist in combinazione con dabrafenib è stata segnalata una riduzione della LVEF (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, il tempo mediano all'inizio della prima comparsa di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e riduzione della LVEF nei pazienti trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib è stata di due-cinque mesi.

Mekinist deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione ventricolare sinistra. Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di grado II, III o IV secondo la classificazione della “New York Heart Association”, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie clinicamente significative non controllate e ipertensione non controllata; la sicurezza d'uso in questa popolazione non è quindi nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con Mekinist, un mese dopo l'inizio della terapia e successivamente a intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere «Posologia/impiego»). Nei pazienti trattati con Mekinist in associazione con dabrafenib sono stati segnalati sporadicamente casi di disfunzione ventricolare sinistra acuta e grave a seguito di miocardite. Alla sospensione del trattamento è stato osservato un recupero completo. I medici devono prestare attenzione alla possibilità di miocardite nei pazienti che sviluppano nuovi segni o sintomi cardiaci o in cui questi si aggravano.

ECG

Mekinist in monoterapia non influisce o influisce solo in misura limitata sull'intervallo QTc. Per contro, durante il trattamento con Mekinist sono stati osservati una riduzione della frequenza cardiaca e un prolungamento dell'intervallo PR.

La combinazione di Mekinist con dabrafenib non è stata esaminata in uno studio clinico mirato per quanto riguarda l'intervallo QTc.

Disturbi della vista

Con Mekinist sono state osservate malattie correlate a disturbi della vista, in particolare distacco dell'epitelio pigmentato retinico/distacco retinico (RPED), corioretinopatia e occlusione venosa retinica (RVO). Negli studi clinici con Mekinist sono stati segnalati sintomi quali visione annebbiata, riduzione dell'acuità visiva e altri disturbi della vista. Mekinist non è consigliato nei pazienti con anamnesi nota di RVO.

Se clinicamente necessario, all'inizio e durante il trattamento con Mekinist occorre eseguire una visita oculistica completa. È necessario un controllo oculistico tempestivo qualora i pazienti in trattamento con Mekinist riportino disturbi della vista di nuova insorgenza. Se si riscontra un'anomalia retinica, il trattamento con Mekinist deve essere interrotto immediatamente e si deve prendere in considerazione il rinvio a uno specialista della retina. In caso di diagnosi di RPED o corioretinopatia, si deve procedere secondo lo schema di modifica della dose riportato alla Tabella 1 e 2 della rubrica «Posologia/impiego». Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con Mekinist deve essere interrotto definitivamente.

Eruzione cutanea

Negli studi clinici con Mekinist in combinazione con dabrafenib, circa il 20–30% dei pazienti ha sviluppato un'eruzione cutanea (cfr. «Effetti indesiderati»). Per la maggior parte si trattava di casi di grado 1 o 2 che non hanno richiesto né la sospensione del trattamento né una riduzione della dose.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi (Severe Adverse Skin Reactions, SCARS) durante la terapia con Mekinist in combinazione con dabrafenib. Tali reazioni includono la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Systemic Symptoms and Eosinophilia, DRESS) che possono essere potenzialmente letali o mortali. Pertanto, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi prima di iniziare il trattamento. Durante la terapia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se si verificano segni e sintomi di una grave reazione cutanea avversa, Mekinist e dabrafenib devono essere interrotti.

Insufficienza renale

È stata riscontrata insufficienza renale in una percentuale ≤1% dei pazienti adulti trattati con Mekinist in associazione con dabrafenib. I casi osservati nei pazienti adulti erano generalmente associati a febbre e disidratazione e hanno risposto bene all'interruzione del trattamento e alle misure di supporto generali. È stata segnalata anche nefrite granulomatosa nei pazienti adulti. Durante la terapia è necessario monitorare regolarmente i livelli sierici di creatinina dei pazienti. In caso di aumento dei livelli di creatinina, il trattamento deve essere sospeso secondo le indicazioni cliniche. Mekinist non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come livello di creatinina superiore a 1,5 volte il valore normale); pertanto, in questo gruppo di pazienti è necessaria cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Eventi epatici

Negli studi clinici condotti con Mekinist in associazione con dabrafenib in pazienti adulti e pediatrici sono stati segnalati effetti indesiderati a carico del fegato (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti ogni quattro settimane per 6 mesi a partire dall'inizio del trattamento. Successivamente, i controlli della funzionalità epatica devono essere proseguiti secondo le indicazioni cliniche.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché la metabolizzazione e l'escrezione biliare rappresentano le principali vie di eliminazione di Mekinist, la somministrazione di Mekinist nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi deve avvenire con cautela (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE)

Con l'uso di Mekinist in monoterapia o in combinazione con dabrafenib possono verificarsi TVP e PE. Se i pazienti sviluppano i sintomi di un'embolia polmonare o di una trombosi venosa profonda devono richiedere immediata assistenza medica.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Nell'esperienza post-marketing di Mekinist in combinazione con Tafinlar (dabrafenib) è stata osservata HLH. L'HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da un'attivazione patologica del sistema immunitario. Se non viene riconosciuta e trattata precocemente, l'HLH è spesso letale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica, quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenie, linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi compaiono solitamente entro 2 mesi dall'inizio del trattamento, ma è possibile un'insorgenza più tardiva. Se si sospetta un'HLH, il trattamento deve essere sospeso. Dopo la conferma della presenza di HLH, il trattamento deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato per l'HLH.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Nei pazienti trattati con Mekinist in combinazione con Tafinlar sono stati riferiti casi di SLT, tra cui anche alcuni a decorso fatale. Tra i fattori di rischio per SLT figurano tumori in rapida crescita, alto carico tumorale, disturbi della funzionalità renale e disidratazione. I pazienti con fattori di rischio per SLT dovrebbero essere sottoposti a rigorosa sorveglianza. Si dovrebbe considerare un trattamento profilattico (ad es. somministrazione endovenosa di liquidi e trattamento di alti livelli di uricemia prima di iniziare il trattamento) e i pazienti devono essere trattati in funzione dell'indicazione clinica.

Potenziamento dei danni da radiazioni

Sono stati segnalati casi di «radiation recall» e di sensibilizzazione alle radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o immediatamente dopo il trattamento con trametinib in combinazione con dabrafenib. La maggior parte dei casi ha interessato la cute, ma alcuni hanno interessato altre sedi, compreso il midollo spinale (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»). Trametinib in combinazione con dabrafenib deve essere usato con cautela in caso di radioterapia concomitante o sequenziale.

Donne in età fertile/fertilità

Nelle donne in età fertile, prima di iniziare la terapia è necessario eseguire un test di gravidanza e fornire un'adeguata consulenza sui metodi contraccettivi affidabili. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per 16 settimane dopo l'ultima dose di Mekinist. I pazienti di sesso maschile che assumono Mekinist in combinazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di compromissione della spermatogenesi, che può essere irreversibile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici in fase di sviluppo sono soggetti a una potenziale terapia a lungo termine con Mekinist in combinazione con dabrafenib. Allo stesso tempo, entrambi i medicamenti agiscono su una catena di trasduzione del segnale che svolge un ruolo importante nella regolazione dello sviluppo cellulare e tissutale (cfr. «Meccanismo d'azione»). In questo contesto, i dati disponibili sulla popolazione pediatrica presentano dei limiti (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Non è possibile fornire una valutazione definitiva della sicurezza e dell'efficacia dell'uso a lungo termine e della durata ottimale del trattamento con Mekinist in associazione con dabrafenib nella popolazione pediatrica. La durata mediana del trattamento e del follow-up negli studi clinici rilevanti condotti finora è stata rispettivamente di 47 e 52 mesi (cfr. «Efficacia clinica»). Le conseguenze a lungo termine degli aumenti di peso indesiderati osservati con frequenza molto comune nell'ambito della terapia combinata non sono chiare. Sebbene nella popolazione pediatrica non sia stato finora riportato un aumento dell'incidenza di neoplasie maligne secondarie, al momento non è possibile effettuare una valutazione conclusiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e 2 anni sono limitati.

Il contributo di Mekinist e dabrafenib all'efficacia della combinazione nei pazienti pediatrici con LGG non è chiaro, in quanto non esiste un confronto diretto tra la combinazione e le monoterapie in una popolazione di pazienti sufficientemente ampia.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I criteri di esclusione comuni a tutti gli studi su Mekinist sono stati: BRAF wild-type o una mutazione non-V600; anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; anamnesi o evidenza di rischio di retinopatia. Per i criteri di esclusione specifici dello studio, cfr. la sezione «Efficacia clinica».

Sostanze ausiliarie

Sulfobutilbetadex sodico

Questo medicamento contiene 100 mg di ciclodestrina per ml. Non usare questo medicamento nei bambini al di sotto dei 2 anni di età, a meno che non sia raccomandato dal medico.

Paraidrossibenzoato di metile (E218)

Può provocare reazioni allergiche, anche ritardate.

Potassio

Questo medicamento contiene potassio, ma meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per 2 mg di trametinib (dose massima), cioè è essenzialmente «senza potassio».

Sodio

Compresse rivestite con film

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Polvere per la preparazione di una soluzione orale

Questo medicamento contiene 79.2 mg di sodio (il componente principale del sale da cucina) per 2 mg di trametinib (dose massima). Questo corrisponde al 4% dell'apporto massimo giornaliero di sodio nella dieta raccomandato per un adulto.

Interazioni

Per maggiori informazioni sulle interazioni in relazione a dabrafenib, si prega di consultare l'Informazione professionale di dabrafenib.

Interazioni farmacocinetiche

Poiché trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata da enzimi idrolitici (ad es. carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche. L'esposizione a dosi ripetute di trametinib non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di un induttore del CYP3A4 (cfr. «Farmacocinetica»).

Interazioni farmacodinamiche

Sulla base dei dati in vitro e in vivo, è improbabile che trametinib influenzi in misura significativa la farmacocinetica di altri medicamenti attraverso l'interazione con enzimi o trasportatori CYP (cfr. «Farmacocinetica»).

La somministrazione ripetuta di una dose da 2 mg di trametinib una volta al giorno non ha avuto alcun influsso sulla C_max e la AUC di una dose singola del substrato del CYP2C8/CYP3A4 dabrafenib.

Altre interazioni

Combinazione con dabrafenib

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e di dabrafenib 150 mg due volte al giorno non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti della C_max e della AUC di trametinib o dabrafenib, con aumenti della C_max e della AUC di dabrafenib rispettivamente del 23% e del 16%. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, per la somministrazione concomitante di trametinib e dabrafenib è stato stimato un lieve abbassamento della biodisponibilità di trametinib corrispondente a una riduzione del 12% della AUC. Per raccomandazioni sulle interazioni di dabrafenib con altri medicamenti, vedere l'Informazione professionale di dabrafenib.

Radioterapia

Nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, è stato segnalato un aumento dei danni causati dalla radioterapia (cfr. «Avvertenze e precauzioni» e «Effetti indesiderati»).

Effetto di MEKINIST su altri medicamenti

Sulla base dei dati derivati da analisi in vitro e in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicamenti. Sulla base dei risultati degli studi in vitro, trametinib non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. In vitro, trametinib si è dimostrato essere un inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore di CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp e BCRP. Dato il dosaggio basso e la ridotta esposizione sistemica clinica in rapporto alla potenza in vitro dell'inibizione/induzione, trametinib non può essere considerato come inibitore o induttore in vivo di questi enzimi o trasportatori.

Effetto di altri medicamenti su MEKINIST

Sulla base dei dati derivati da analisi in vitro e in vivo, è improbabile che la farmacocinetica di trametinib sia influenzata da altri medicamenti. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP o dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 e MATE1. Trametinib viene deacetilizzato attraverso le carbossilesterasi; nella letteratura non sono descritte interazioni farmacologiche che concorrano per le esterasi. Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp. Tuttavia, data l'elevata permeabilità passiva e l'elevata biodisponibilità, è improbabile un influsso mediato dall'inibizione di questo trasportatore. In seguito alla somministrazione concomitante di trametinib e dell'induttore del CYP3A4 dabrafenib, la C_max e l'AUC di trametinib in seguito a somministrazioni ripetute corrispondevano all'esposizione osservata in monoterapia; ciò è indice del fatto che un induttore del CYP3A4 non ha alcun influsso sull'esposizione a trametinib.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Mekinist può causare danni al feto se il medicamento viene somministrato a una donna in gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'impiego di Mekinist in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Pertanto, Mekinist in combinazione con dabrafenib non dev'essere assunto in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Eseguire un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia.

I pazienti di sesso femminile e maschile devono utilizzare metodi affidabili di contraccezione:

Donne: le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e nei primi 4 mesi dopo la fine del trattamento. Qualora Mekinist in combinazione con dabrafenib venga somministrato in gravidanza o nel caso in cui una paziente intraprenda una gravidanza durante il trattamento, questa deve essere informata circa i potenziali rischi per il nascituro.

Le donne in età fertile che ricevono Mekinist in combinazione con dabrafenib devono essere informate del fatto che dabrafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e dell'opportunità di utilizzare metodi anticoncezionali alternativi (cfr. «Interazioni»).

Uomini: i pazienti di sesso maschile (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) con partner sessuali in stato di gravidanza, potenzialmente in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte, devono utilizzare profilattici durante il rapporto sessuale per tutta la durata del trattamento con Mekinist in monoterapia o in combinazione con dabrafenib e per almeno 16 settimane dopo la fine del trattamento con Mekinist.

Allattamento

Non sono disponibili dati circa l'effetto di Mekinist sui bambini allattati con latte materno o sull'effetto di Mekinist sulla produzione di latte materno. Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Molti medicamenti vengono escreti nel latte materno, pertanto, non si possono escludere rischi per i bambini allattati con latte materno. Mekinist non deve essere utilizzato nelle madri che allattano. Tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento per il bambino e i vantaggi del trattamento per la madre, occorrerà interrompere l'allattamento o porre fine al trattamento con Mekinist.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano con Mekinist. Negli animali sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili (cfr. «Dati preclinici»).

I pazienti di sesso maschile devono essere informati del possibile rischio di una compromissione potenzialmente irreversibile della spermatogenesi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Mekinist sulla capacità di partecipare al traffico stradale o sulla capacità di utilizzare macchine. La farmacologia di trametinib non porta a dedurre alcun effetto sfavorevole su tali attività. La capacità di un paziente di affrontare compiti che richiedano capacità di giudizio e prestazioni motorie o cognitive senza limitazioni deve essere giudicata in considerazione dello stato clinico del paziente stesso e del profilo degli effetti indesiderati di Mekinist.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati da medicamento descritti di seguito considerano diverse fonti di informazioni di sicurezza, fra cui studi clinici, rapporti successivi all'introduzione sul mercato e contributi della letteratura.

La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento descritti nella Tabella 7 di seguito si basano sulla popolazione di sicurezza integrata di 1 329 pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAF V600 in stadio III, melanoma con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa con trattamento adiuvante, NSCLC in stadio avanzato e tumori solidi in stadio avanzato, incluso il carcinoma differenziato della tiroide.

Tutti i pazienti sono stati trattati con 2 mg di Mekinist una volta al giorno e 150 mg di dabrafenib due volte al giorno. Di questi pazienti, 559 sono stati trattati in due studi randomizzati di Fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v) per il melanoma con mutazione BRAF V600, 435 sono stati trattati in uno studio randomizzato di Fase III, BRF115532 (COMBI-AD) nel trattamento adiuvante per il melanoma con mutazione BRAF V600 in stadio III dopo resezione completa, 93 sono stati trattati per NSCLC con mutazione BRAF V600 in uno studio a coorti multiple, non randomizzato, di Fase II, BRF113928 e 141 in uno studio non randomizzato di Fase II per tumori solidi con mutazione BRAF V600E in stadio avanzato (BRF117019) e 101 in uno studio randomizzato di Fase III per carcinomi differenziati della tiroide con mutazione V600E (studio J12301).

Gli effetti indesiderati più frequenti (incidenza > 20%) di Mekinist in combinazione con dabrafenib sono stati: piressia, nausea, stanchezza, brividi, cefalea, diarrea, vomito, eruzione cutanea, infezione delle vie respiratorie superiori, artralgia, emorragia e tosse.

Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati per classe sistemica organica e, quindi, per frequenza (prima quelli più frequenti) in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), compresi i casi isolati; non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 7: Effetti indesiderati riportati nella popolazione di sicurezza integrata di Mekinist in combinazione con dabrafenib

^a Include SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma

^b Include papilloma, papilloma cutaneo

^c Include melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma a diffusione superficiale in stadio III

^d Include ipersensibilità al medicamento

^e Sanguinamenti da varie sedi, inclusi sanguinamenti intracranici e sanguinamenti fatali

^f Include dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore

^g Include eritema, eritema generalizzato

^h Casi di fotosensibilità sono stati osservati anche durante l'esperienza post-marketing. Tutti i casi riportati negli studi clinici COMBI-d e COMBI-v erano di grado 1 e non è stato necessario alcun adeguamento della dose

ⁱ Include crampi muscolari e rigidità muscoloscheletrica

* La frequenza si basa sulle segnalazioni successive all'introduzione sul mercato

^j Il blocco atrioventricolare include blocco atrioventricolare, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado e blocco atrioventricolare completo

^k Il blocco di branca include blocco di branca destra, blocco di branca sinistra

^l Include rinofaringite

^m Include ipoalbuminemia

ⁿ Include ipertrigliceridemia

^o Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea nodosa ed eruzione cutanea vescicolare

^p Include affaticamento, astenia, malessere

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

Mekinist in combinazione con dabrafenib

La sicurezza di Mekinist in associazione con dabrafenib è stata valutata in 174 pazienti pediatrici nell'ambito di due studi (studio DRB436G2201; n=126 e studio TMT212X2101, n=48) e nel successivo studio di transizione a lungo termine condotto su 174 pazienti pediatrici, di cui 161 affetti da glioma con mutazione BRAF V600E positiva. La durata media del trattamento è stata di circa 47 mesi.

Il profilo di sicurezza generale nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (≥20%) sono stati febbre (piressia) (71%), eruzione cutanea (55%), cefalea (53%), vomito (45%), emorragie (41%), affaticamento (fatigue) (37%), pelle secca (36%), diarrea (36%), dermatite acneiforme (34%), dolori addominali (32%), nausea (32%), tosse (29%), neutropenia (27%), aumento delle transaminasi (24%), anemia (22%), paronichia (21%) e stitichezza (20%).

Nel pool di sicurezza pediatrico è stato riscontrato un effetto indesiderato del farmaco consistente in un aumento di peso, con una frequenza del 21% (molto frequente). In 63 pazienti su 174 (36%), l'IMC era aumentato di ≥2 categorie percentili rispetto al valore basale.

In 8/174 pazienti (4,6 %) sono stati segnalati aumento di peso o aumento dell'IMC e alterata tolleranza al glucosio, compresi il diabete mellito di tipo 2 (1 caso) e/o l'iperglicemia. A questo proposito va osservato che, sebbene l'insorgenza di questi ultimi eventi sia avvenuta in parte prima della segnalazione di aumento di peso o di aumento dell'IMC, non si può escludere che un aumento dell'IMC correlato al trattamento, non segnalato o segnalato solo in un secondo momento, abbia contribuito, almeno come cofattore, allo sviluppo dell'alterata tolleranza al glucosio. Cinque pazienti (2,9 %) sono stati segnalati con aumento di peso o aumento dell'IMC e ipertrigliceridemia, per lo più dopo la segnalazione dell'aumento di peso o dell'aumento dell'IMC. Inoltre, sono stati segnalati complessivamente 29 pazienti (16,7 %) con aumento di peso o aumento dell'IMC e steatosi epatica (1 caso) e/o valori epatici alterati. Non si può escludere che la causa sottostante sia un aumento dell'IMC correlato al trattamento.
Nel 15 % dei pazienti sono state osservate reazioni cutanee nodulari (pannicolite e/o eritema nodoso). Nello studio DRB436G2201, l'infezione da COVID-19 è stata riportata nel 20.5% (15 su 73) dei pazienti pediatrici trattati con Mekinist in combinazione con dabrafenib, in un caso di gravità ≥3.

Nel pool di sicurezza pediatrico è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o superiore al 10 % rispetto al valore basale in 69 pazienti su 174 (40 %). Nel 58 % di questi pazienti (40/69) la LVEF si è normalizzata raggiungendo valori ≥ al valore basale (6 pazienti) o è migliorata fino a una riduzione < 10 % rispetto al valore basale (34 pazienti). In altri 29 pazienti, al momento dell'ultimo controllo, la LVEF continuava a presentare una riduzione ≥10 %; in tre casi la LVEF è rimasta al di sotto del limite inferiore della norma specifico del laboratorio (LLN).

Segni e sintomi di insufficienza cardiaca (compresi edemi periferici, affaticamento e dispnea) sono stati segnalati in 4 su 69 pazienti (5,8 %). Una diminuzione della LVEF ha comportato, in 4 su 69 pazienti (5,8 %), l'adozione di misure terapeutiche, tra cui l'interruzione del trattamento (n = 1) o la sospensione temporanea della terapia.

Altri effetti indesiderati del farmaco che si sono verificati con una frequenza maggiore nei pazienti pediatrici rispetto a quelli adulti sono stati: paronichia, leucopenia, papilloma cutaneo, ipersensibilità (comprese orticaria ed esantemi da farmaci) e aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (molto comune) e pancreatite e acrochordon (comuni). Inoltre, nella coorte LGG dello studio G2201, l'incidenza relativa di aumenti dei linfociti, aumenti del magnesio e bassa pressione sanguigna sistolica è risultata più elevata nell'ambito della terapia mirata che in quello della chemioterapia.

Tabella 8: Effetti indesiderati da medicamento più comuni di grado 3/4 (≥2%) osservati con Mekinist in combinazione con dabrafenib nei pazienti pediatrici

Un numero maggiore di eventi gravi è stato segnalato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni durante il trattamento combinato con Mekinist e dabrafenib rispetto ai pazienti di età compresa tra i 6 e i 12 anni. La febbre si è verificata più comunemente nei bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore.

Il pool di sicurezza pediatrico comprende solo quattro bambini di età compresa tra 1 e 2 anni; pertanto, il profilo di sicurezza in questa categoria di età è stato caratterizzato in modo incompleto.

Prolungamento dell'intervallo QT

Per informazioni sul prolungamento dell'intervallo QT vedere «Proprietà/effetti».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di trametinib superiore a 4 mg al giorno. Nell'ambito di alcuni studi clinici sono state esaminate dosi fino a 4 mg per via orale una volta al giorno e dosi di carico da 10 mg per via orale una volta al giorno per due giorni consecutivi.

Trattamento

Il processo di trattamento di un sovradosaggio si basa sulle esigenze cliniche oppure, se disponibili, sulle raccomandazioni del Centro svizzero per informazioni tossicologiche (Tox Info Suisse). Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di trametinib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il trattamento di supporto adeguato ed essere monitorato secondo necessità. Dato l'elevato legame proteico di trametinib, è improbabile che un'emodialisi possa accelerarne l'eliminazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EE01

Meccanismo d'azione

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell'attivazione e dell'attività chinasica di MEK 1 e MEK 2 (MEK = chinasi regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno). Le proteine MEK sono componenti critiche della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK). Nei melanomi e in altri tumori questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF, che a sua volta attiva MEK e stimola la crescita del tumore. Trametinib inibisce l'attivazione di MEK tramite BRAF come pure l'attività chinasica di MEK. Trametinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600; nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600 si è potuto dimostrare un effetto antitumorale.

Dabrafenib è un inibitore potente, selettivo, ATP-competitivo delle chinasi con mutazione BRAF V600 e delle chinasi CRAF e BRAF wild-type. Mutazioni oncogeniche del gene BRAF portano all'attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK e alla stimolazione della crescita delle cellule tumorali.

All'interno di questa via di segnalazione, trametinib e dabrafenib inibiscono entrambe le chinasi MEK e BRAF; la combinazione dei due principi attivi determina una doppia ed efficace inibizione della catena di trasduzione del segnale. La combinazione di trametinib e dabrafenib ha evidenziato un'azione sinergica nelle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 in vitro e consente di ritardare lo sviluppo di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi con mutazione BRAF V600. Nei carcinomi del colon-retto con mutazione del gene BRAF, l'induzione della riattivazione della via di segnale MAPK mediata da EGFR è stata identificata come il meccanismo di resistenza intrinseca contro gli inibitori di BRAF.

Farmacodinamica

Trametinib ha soppresso le concentrazioni di ERK fosforilata nelle linee cellulari tumorali di melanoma con mutazione BRAF e nei modelli di xenotrapianto di melanoma.

Nei soggetti con melanoma con mutazioni BRAF e NRAS, la somministrazione di trametinib ha portato a cambiamenti dose-dipendenti dei biomarcatori tumorali, in particolare a inibizione della ERK fosforilata, inibizione del Ki67 (un marker di proliferazione cellulare) e aumento del p27 (un marker di apoptosi). La media delle concentrazioni di trametinib osservate dopo la somministrazione ripetuta di una dose da 2 mg una volta al giorno supera la concentrazione target preclinica nell'intervallo di dose delle 24 ore, fornendo così un'inibizione prolungata della via di segnale MEK.

Elettrofisiologia cardiaca

Studio MEK111054

Il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT di trametinib è stato esaminato in uno studio stand-alone di Fase I disegnato ad hoc e condotto con 35 partecipanti affetti da tumori solidi (32 dei quali hanno concluso lo studio).

I partecipanti hanno ricevuto 3 mg di placebo del preparato il Giorno 1 dello studio, seguiti da una dose da 2 mg di trametinib una volta al giorno e 2 compresse da 0.5 mg ciascuna di placebo i Giorni 2–14 dello studio, seguiti quindi da una dose singola di trametinib da 3 mg il Giorno 15 dello studio (dose sovraterapeutica).

Questo studio non ha evidenziato alcun effetto di prolungamento dell'intervallo QTcF di trametinib dopo la somministrazione ripetuta di 2 mg di trametinib, ivi inclusa la somministrazione unica della dose sovraterapeutica da 3 mg il Giorno 15 dello studio. L'analisi del rapporto tra l'alterazione dell'intervallo QTcF dal basale e le concentrazioni plasmatiche di trametinib e l'alterazione del tratto QTcF di cui sopra mostra che non esiste alcun collegamento evidente tra intervallo QTcF e concentrazioni plasmatiche di trametinib, con una leggera inclinazione della linea di regressione modellata; tendenza di 0.0577 msec/ng/ml (IC 95%: -0.124, 0.239).

La combinazione di trametinib con dabrafenib non è stata esaminata in uno studio mirato in relazione all'intervallo QTc.

A una dose 1.5 volte superiore alla dose massima raccomandata, Mekinist non ha prolungato l'intervallo QT in misura clinicamente significativa.

Efficacia clinica

Melanoma non resecabile o metastatico

L'efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di Mekinist (2 mg una volta al giorno) in combinazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 sono state esaminate in due studi registrativi di Fase III.

In uno studio iniziale, la combinazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha evidenziato una limitata attività clinica in un ridotto numero di 26 pazienti con una progressione della malattia a seguito di trattamento con un inibitore BRAF. La percentuale di risposta confermata, valutata dallo sperimentatore, è stata del 15% (IC 95%: 4.4, 34.9) e la PFS media è stata di 3.6 mesi (IC 95%: 1.9, 5.2). Risultati simili sono stati osservati nei 45 pazienti passati dalla monoterapia con dabrafenib alla combinazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno nella parte C dello studio. Questi pazienti hanno avuto un tasso di risposta confermato del 13% (IC 95%: 5.0, 27.0) con una PFS media di 3.6 mesi (IC 95%: 2, 4). Tale tasso di risposta è significativamente più basso rispetto ai pazienti senza progressione della malattia in fase di pretrattamento con un inibitore BRAF, per cui l'uso di trametinib in combinazione a dabrafenib in questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione solo dopo aver valutato altre opzioni di trattamento.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 (COMBI-d) era uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato la combinazione di trametinib e dabrafenib rispetto a dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea in pazienti con melanoma cutaneo non resecabile (stadio IIIC) o metastatico (stadio IV) positivo per la mutazione BRAF V600E/K. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) mediana, il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration of Response, DOR). I partecipanti allo studio sono stati stratificati per livelli di attività della lattato-deidrogenasi (LDH; > limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] vs ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E vs V600K).

Un totale di 423 partecipanti allo studio è stato randomizzato in rapporto 1:1 e assegnato al braccio della terapia di combinazione (trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno; N = 211) o al braccio di dabrafenib in monoterapia (150 mg due volte al giorno; N = 212). Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti era presente una mutazione BRAF V600E (85%); nel restante 15% dei pazienti era presente una mutazione BRAF V600K.

Al momento dell'analisi primaria della PFS sono state osservate una PFS mediana di 9.3 mesi per la terapia di combinazione trametinib-dabrafenib e di 8.8 mesi per dabrafenib in monoterapia (HR = 0.75; IC 95%: 0.57, 0.99, p = 0.035). L'ORR era del 67% vs 51% (p = 0.0014) e la DOR era di 9.2 vs 10.2 mesi per la combinazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. In un'analisi successiva, che ha coinciso con l'analisi principale della OS (cfr. più sotto), è stata osservata una differenza ancor più significativa a favore della combinazione di trametinib e dabrafenib rispetto all'analisi principale precedente di questo paramento, con una PFS di 11.0 mesi per la combinazione (IC 95%: 8.0, 13.9) contro 8.8 mesi (IC 95%: 5.9, 9.3) per dabrafenib in monoterapia (HR = 0.67, IC 95%: 0.53, 0.84, p < 0.001). In questa analisi, l'ORR era del 69% e del 53% (p = 0.0014) e la DOR di 12.9 e 10.6 mesi per la terapia di combinazione e per il trattamento con dabrafenib in monoterapia, rispettivamente.

Al momento dell'analisi principale della OS sono stati registrati 222 decessi (52.5%) dalla popolazione randomizzata (o ITT) [99 decessi per la combinazione (47%) e 123 decessi per dabrafenib (58%)]. La durata mediana del follow-up per il trattamento in studio era di 20 mesi per il braccio della terapia di combinazione e 16 mesi per il braccio di dabrafenib in monoterapia. Lo studio MEK115306 ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 29% nel braccio della terapia di combinazione rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia (HR = 0.71, IC 95%: 0.55, 0.92, p = 0.011). La OS mediana era di 25.1 mesi nel braccio della terapia di combinazione e 18.7 mesi nel braccio di dabrafenib in monoterapia. I valori misurati per la OS a 12 mesi (74%) e 24 mesi (51.4%) sono stati più elevati nel braccio della terapia di combinazione rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia (67.6% vs 42.1%).

Un'analisi della sopravvivenza globale (OS) dopo 5 anni ha mostrato che la sopravvivenza globale mediana (OS) in terapia combinata era di circa 7 mesi più lunga rispetto alla sopravvivenza globale mediana (OS) in monoterapia con dabrafenib [25.8 mesi (IC 95%: 19.2, 38.2) contro 18.7 mesi (IC 95%: 15.2, 23.1)] con un rapporto di rischio di 0.80 (IC 95%: 0.63, 1.01). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 32% (IC 95%: 25.1, 38.3) in terapia combinata contro il 27% (IC 95%: 20.7, 33.0) in monoterapia con dabrafenib. Dopo 5 anni, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) era di 10.2 mesi (IC 95%: 8.1, 12.8) per la terapia combinata contro 8.8 mesi (IC 95%: 5.9, 9.3) per la monoterapia con dabrafenib con un rapporto di rischio di 0.73 (IC 95%: 0.59, 0.91).

MEK116513 (COMBI-v)

Lo studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di Fase III che ha confrontato la terapia di combinazione di trametinib e dabrafenib con vemurafenib in monoterapia nel melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). I partecipanti allo studio sono stati stratificati per livelli di attività della lattato-deidrogenasi (LDH; > limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN] vs ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E vs V600K).

Un totale di 704 partecipanti è stato randomizzato in rapporto 1:1 e assegnato al braccio della terapia di combinazione (trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno) o al braccio di vemurafenib in monoterapia (960 mg due volte al giorno). Nella maggior parte dei partecipanti era presente una mutazione BRAF V600E (89%). Il 10% dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600K e 1 paziente (< 1%) presentava entrambe le mutazioni (BRAF V600E/K).

L'analisi della OS è stata condotta al verificarsi di un totale di 222 decessi (il 77% degli eventi necessari per l'analisi finale). Il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) ha raccomandato l'interruzione dello studio in quanto i risultati della OS avevano superato i limiti di efficacia statistica stabiliti in precedenza. Di conseguenza, l'analisi ad interim della OS è stata utilizzata come analisi finale per il confronto della OS.

L'analisi della OS per lo studio MEK116513 si è basata su 222 decessi (32%) [100 decessi (28%) per la combinazione e 122 (35%) per vemurafenib]. La durata mediana del follow-up per il trattamento in studio era di 11 mesi per il braccio della terapia di combinazione e 9 mesi per il braccio di vemurafenib in monoterapia. Lo studio MEK116513 ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 31% nel braccio della terapia di combinazione rispetto al braccio di vemurafenib in monoterapia (HR = 0.69. IC 95%: 0.53, 0.89, p = 0.005). La OS mediana non è stata raggiunta per il braccio della terapia di combinazione, mentre per il braccio di vemurafenib in monoterapia era di 17.2 mesi.

La PFS mediana osservata era di 11.4 mesi per la terapia di combinazione trametinib-dabrafenib e di 7.3 mesi per vemurafenib in monoterapia (HR = 0.56; IC 95%: 0.46, 0.69, p < 0.001). L'ORR era del 64% e del 51% (p = 0.0005) e la DOR di 13.8 e 7.5 mesi per la terapia di combinazione e vemurafenib in monoterapia, rispettivamente.

Un'analisi della sopravvivenza globale (OS) dopo 5 anni ha mostrato che la sopravvivenza globale mediana (OS) in terapia combinata era di circa 8 mesi più lunga della sopravvivenza globale mediana (OS) in monoterapia con vemurafenib (26.0 mesi [IC 95%: 22.1, 33.8] contro 17.8 mesi [IC 95%: 15.6, 20.7]), con un rapporto di rischio di 0.70 (IC 95%: 0.58, 0.84). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 36% (IC 95%: 30.5, 40.9) in terapia combinata contro il 23% (IC 95%: 18.1, 27.4) in monoterapia con vemurafenib.

BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Pazienti con metastasi cerebrali di un melanoma metastatico

L'efficacia e la sicurezza di Mekinist in combinazione con dabrafenib nei pazienti con melanoma positivo alle mutazioni BRAF e con metastasi cerebrali sono state studiate in uno studio di Fase II, multicentrico, non randomizzato, in aperto (studio COMBI-MB). Un totale di 125 pazienti è stato arruolato in quattro coorti:

Coorte A: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600E e metastasi cerebrali asintomatiche senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.

Coorte B: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600E e metastasi cerebrali asintomatiche con precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.

Coorte C: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600D/K/R e metastasi cerebrali asintomatiche con o senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1.

Coorte D: pazienti affetti da melanoma con mutazione BRAFV600D/E/K/R e metastasi cerebrali sintomatiche con o senza precedente terapia mirata locale delle metastasi cerebrali con uno stato di performance ECOG di 0 o 1 o 2.

In totale, 104/125 pazienti riportavano una mutazione V600E, 18 pazienti una mutazione V600K e solo 3 pazienti una mutazione V600R. Nessun paziente riportava la mutazione V600D.

L'endpoint primario dello studio era la risposta intracranica nella coorte A, definita come la percentuale di pazienti con una risposta intracranica confermata, valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”, Criteri di valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi), versione 1.1. Gli endpoint secondari erano la durata della risposta intracranica, il tasso di risposta globale di entrambe le manifestazioni tumorali intracraniche ed extracraniche, PFS e OS. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9: COMBI-MB – Risultati di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore

Trattamento adiuvante del melanoma

Studio BRF115532/DRB436F2301 (COMBI-AD)

L'efficacia e la sicurezza di Mekinist in combinazione con dabrafenib sono state esaminate in uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con melanoma in stadio III con una mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una terapia di combinazione con Mekinist 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno o due placebo per un periodo di 12 mesi. Nello studio sono stati arruolati solo pazienti sottoposti a resezione completa del melanoma con linfadenectomia completa eseguita nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione. Non era permesso alcun precedente trattamento sistemico contro il cancro, inclusa la radioterapia. Sono stati considerati idonei alla partecipazione i pazienti con anamnesi di pregresse neoplasie maligne, se liberi da malattia da almeno 5 anni. Non sono stati considerati idonei alla partecipazione i pazienti che presentavano tumori maligni con mutazioni RAS-attivanti confermate. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di mutazione di BRAF (V600E o V600K) e allo stadio della malattia precedente l'intervento (sulla base del sottostadio dello stadio III, ossia diversi livelli di coinvolgimento linfonodale, dimensioni del tumore primario e ulcerazione). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (Relapse-Free Survival, RFS) valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla recidiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa. La valutazione radiologica del tumore è stata condotta ogni 3 mesi per i primi due anni e successivamente ogni 6 mesi, fino a quando è stata osservata la prima recidiva. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario chiave) e la sopravvivenza libera da metastasi distali (Distant Metastasis-Free Survival, DMFS).

Un totale di 870 pazienti è stato randomizzato alla terapia di combinazione (n = 438) e al placebo (n = 432). Lo studio ha incluso pazienti in tutti i sottostadi della malattia allo stadio III prima della resezione; il 18% di questi pazienti presentava un coinvolgimento linfonodale rilevabile solo al microscopio e nessuna ulcerazione del tumore primario. La maggior parte dei pazienti presentava una mutazione BRAF V600E (91%). Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana del follow-up (tempo dalla randomizzazione all'ultimo contatto o alla morte) è stata di 2.83 anni nel braccio di trattamento e di 2.75 anni nel braccio placebo.

I risultati dell'analisi primaria della RFS sono illustrati nella Tabella 10. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario della RFS tra i bracci di trattamento. Nel gruppo di trattamento con la terapia di combinazione con Mekinist e dabrafenib, la riduzione del rischio era del 53% rispetto al gruppo placebo.

Tabella 10: Analisi primaria COMBI-AD – risultati della sopravvivenza libera da recidiva

Sulla base di 153 eventi (60 [14%] nel braccio di combinazione e 93 [22%] nel braccio placebo), corrispondenti al 26% del target totale di 597 eventi di OS, il rapporto di rischio stimato per la OS era di 0.57 (IC 95%: 0.42, 0.79; p = 0.0006) al momento dell'analisi primaria. Questi risultati non hanno raggiunto il limite predefinito per rivendicare la significatività statistica in questa prima analisi ad interim della OS (HR = 0.50; p = 0.000019). Le stime di sopravvivenza a 1 e 2 anni dalla randomizzazione sono state rispettivamente del 97% e del 91% nel braccio di combinazione e del 94% e 83% nel braccio placebo.

Sulla base dei dati aggiornati di un follow-up aggiuntivo di 29 mesi rispetto all'analisi primaria (follow-up minimo di 59 mesi), il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva è stato mantenuto con un rapporto di rischio stimato di 0.51 (IC 51%: 0.42, 0.61). Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni è stato del 52% (IC 95%: 48, 58) nel braccio della terapia combinata rispetto al 36% (IC 95%: 32, 41) nel braccio del placebo.

NSCLC in stadio avanzato

Studio BRF113928

L'efficacia e la sicurezza di Mekinist in combinazione con dabrafenib sono state valutate in uno studio di Fase II, multicentrico, non randomizzato, in aperto condotto con 57 pazienti con NSCLC metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, precedentemente trattati con chemioterapia. L'endpoint primario era il tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutato dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criteri di valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi). Gli endpoint secondari erano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). ORR, DoR e PFS sono state valutate da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in termini di analisi di sensibilità.

Al momento dell'analisi primaria del tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutato dallo sperimentatore, l'ORR nella popolazione già precedentemente trattata era del 66.7% (IC 95%, 52.9%, 78.6%). Questi risultati hanno raggiunto la significatività statistica per rifiutare l'ipotesi nulla che l'ORR di dabrafenib in combinazione con Mekinist per questa popolazione NSCLC fosse al massimo del 30%. I risultati del tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) valutati dal Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) corrispondevano alla valutazione dello sperimentatore. L'analisi finale dell'efficacia condotta a 5 anni dalla prima dose dell'ultimo soggetto è presentata nella Tabella 11.

Tabella 11: ORR secondo la valutazione dello sperimentatore e secondo la valutazione radiologica indipendente

Nello studio BRF113928 sono stati inclusi anche 36 pazienti con NSCLC positivo alla mutazione BRAF V600E, che sono stati trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib come terapia di prima linea per malattia metastatica. Nell'analisi finale dopo 5 anni per tutti i partecipanti allo studio trattati con la terapia di prima linea, l'endpoint primario della percentuale di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore è stato pari al 63.9% (IC 95%, 46.2%, 79.2%). Pertanto, la significatività statistica è stata raggiunta rifiutando l'ipotesi nulla secondo cui la ORR di dabrafenib in combinazione con trametinib per questa popolazione di NSCLC era al massimo del 30%. La durata mediana della remissione (DoR) è stata di 10.2 mesi (IC 95%: 8.3, 15.2) secondo la valutazione dello sperimentatore; la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.8 mesi (IC 95%: 7.0, 14.5) secondo la valutazione dello sperimentatore; la sopravvivenza mediana globale è stata di 17.3 mesi (IC 95%: 12.3, 40.2) secondo la valutazione dello sperimentatore, con il 61% dei decessi al momento dell'analisi.

Glioma a basso grado (LGG)

Studio DRB436G2201

L'efficacia clinica e la sicurezza della terapia combinata di Mekinist più dabrafenib in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e < 18 anni con glioma positivo alla mutazione BRAF V600E sono state studiate nello studio clinico multicentrico in aperto di Fase II CDRB436G2201. I pazienti con glioma a basso grado (grado 1 e 2 dell'OMS 2016) che richiedevano una terapia sistemica iniziale e non avevano ricevuto in precedenza la radioterapia sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a trametinib più dabrafenib (D+T) o a carboplatino più vincristina (C+V). Circa l'83% di tutti i pazienti era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico; solo due pazienti (entrambi nel braccio D+T) non presentavano malattia residua dopo l'intervento.

Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con un punteggio di performance Karnofsky/Lansky < 50%, i pazienti senza un'adeguata funzionalità midollare, renale, epatica o cardiaca e i pazienti con condizioni mediche incontrollate o significative, tra cui malattie cardiache, diabete mellito, ipertensione, malattie epatiche o infezioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lo stato di mutazione di BRAF è stato determinato in modo prospettico mediante analisi locale o, se l'analisi locale non era disponibile, mediante analisi PCR in tempo reale da parte del laboratorio centrale. Inoltre, il laboratorio centrale ha eseguito un'analisi retrospettiva dei campioni di tumore disponibili per confermare la mutazione BRAF V600E.

Il dosaggio di Tafinlar e Mekinist era dipendente dall'età e dal peso, con Tafinlar somministrato per via orale alla dose di 2.625 mg/kg due volte al giorno nel gruppo di età < 12 anni e di 2.25 mg/kg due volte al giorno per il gruppo di età superiore ai 12 anni; Mekinist è stato somministrato per via orale alla dose di 0.032 mg/kg una volta al giorno nel gruppo di età < 6 anni e di 0.025 mg/kg una volta al giorno nel gruppo di età superiore ai 6 anni. La dose massima di Tafinlar era limitata a 150 mg due volte al giorno e quella di Mekinist a 2 mg una volta al giorno. Carboplatino e vincristina sono stati somministrati a dosi di 175 mg/m² e 1.5 mg/m², rispettivamente, a seconda dell'età e dell'area di superficie corporea, come terapia di induzione di 10 settimane seguita da otto cicli di 6 settimane di terapia di mantenimento.

L'endpoint primario di efficacia in entrambe le coorti era il tasso di risposta globale (ORR, somma dei pazienti con remissione completa confermata/CR e remissione parziale/PR) mediante revisione indipendente basata sui criteri RANO (2017). L'analisi primaria è stata eseguita quando tutti i pazienti di entrambe le coorti avevano completato almeno 32 settimane di terapia.

Nella coorte del glioma a basso grado (LGG) dello studio G2201, 110 pazienti sono stati selezionati in modo casuale per D+T (n = 73) o C+V (n = 37). L'età media era di 9.5 anni, con 34 pazienti (30.9%) da 12 mesi a < 6 anni, 36 pazienti (32.7%) da 6 a < 12 anni e 40 pazienti (36.4%) da 12 a < 18 anni; il 60% era di sesso femminile. Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana della terapia nel braccio D+T era di 76 settimane e il tempo mediano di follow-up nella coorte LGG era di 18.9 mesi. L'ORR nel braccio D+T (46.6%) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al braccio C+V (10.8%), con un odds ratio (IC 95%) di 7.19 (2.3, 22.4) e un valore p unilaterale < 0.001 (Tabella 12). Il successivo test gerarchico ha mostrato anche un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia, con un rapporto di rischio (IC 95%) di 0.31 (0.17, 0.55) (valore p unilaterale del test dei ranghi logaritmici < 0.001). Sono state osservate differenze nella valutazione dell'efficacia tra la revisione indipendente e i siti di sperimentazione, che comprendevano anche il rilevamento di remissioni complete e parziali e la progressione della malattia. Il tasso complessivo di accordo è stato del 52% nel braccio D+T.

I parametri funzionali esaminati sono stati i cambiamenti nell'attività convulsiva («seizure activity») e nell'acuità visiva («visual acuity») prima e dopo la terapia. Per entrambi i parametri, non è stato rilevato alcun miglioramento con il trattamento con D+T rispetto al braccio di controllo.

Tabella 12: Risposta e sopravvivenza libera da progressione in base alla revisione indipendente nello studio G2201 (coorte LGG, analisi primaria)

CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; NE = non stimabile; ORR = Overall Response Rate (tasso di risposta globale); PD = progressione della malattia; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile.

¹ 4 pazienti randomizzati a C+V hanno interrotto il trattamento prematuramente.

² Basato sull'intervallo di confidenza esatto Clopper-Pearson.

³ L'odds ratio (D+T vs C+V) e l'IC al 95% derivano da una regressione logistica con il trattamento come unica covariata, ovvero la probabilità di osservare una risposta nel braccio D+T rispetto alla probabilità di osservare una risposta nel braccio C+V. Un odds ratio > 1 favorisce D+T.

⁴ Basato sul metodo Kaplan-Meier.

⁵ Basato sul modello di rischio proporzionale.

Al momento dell'analisi finale (durata mediana del follow-up: 39.0 mesi), l'ORR era del 54.8% nel braccio D+T e del 16.2% nel braccio C+V con un odds ratio di 6.26. La PFS mediana era di 24.9 mesi nel gruppo D+T e di 7.2 mesi nel gruppo C+V.

Studio CTMT212X2101 (X2101)

L'efficacia di Tafinlar in combinazione con Trametinib è stata valutata nello studio X2101, uno studio multicentrico in aperto su pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari o recidivanti, condotto su 48 pazienti di cui 34 con LGG e 2 con HGG. L'età media dei pazienti con LGG era di 10 anni (fascia da 1 a 17 anni).

La posologia di Tafinlar e trametinib è stata calcolata in funzione dell'età e del peso, per cui Tafinlar orale è stato somministrato in dosi di 2.625 mg/kg due volte al giorno ai pazienti < 12 anni e in dosi di 2.25 mg/kg due volte al giorno ai pazienti di 12 anni e più; trametinib orale è stato somministrato in dosi di 0.032 mg/kg una volta al giorno ai pazienti < 6 anni e in dosi di 0.025 mg/kg una volta al giorno ai pazienti di 6 anni e più. La dose massima di Tafinlar è stata limitata a 150 mg due volte al giorno e quella di trametinib a 2 mg una volta al giorno.

In base a una revisione indipendente l'ORR è stata del 25% (IC 95%: 12%, 42%) e in tutti i casi si è trattato di remissioni parziali. Non è stato possibile stimare la DoR, poiché si sono verificati solo 2 eventi di DoR su 9 responder.

Tumori solidi non resecabili o metastatici

La sicurezza e l'efficacia di Mekinist in combinazione con dabrafenib nel trattamento di tumori solidi non resecabili o metastatici positivi alla mutazione BRAF V600E sono state verificare negli studi BRF117019, NCI-MATCH e CDRB436J12301 (J12301) in pazienti adulti.

I pazienti di questi studi hanno ricevuto Mekinist 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno. I parametri più importanti con riferimento all'efficacia sono stati il PFS (nello studio J12301), tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR; remissione completa [CR] o parziale [PR]), rispettivamente secondo i criteri RECIST v1.1, i criteri RANO 2010 per gliomi (HGG) e i criteri RANO modificati 2017 per gliomi (LGG), nonché la durata della risposta (Duration of Response, DoR). Le risposte minori sono state escluse dalla ORR.

Lo studio BRF117019 è una sperimentazione multicentrica, non randomizzata, in aperto, multicoorte su pazienti adulti con tumori rari selezionati, inclusi tumori positivi alla mutazione BRAF V600E. Allo studio sono state ammesse 7 coorti di tumori solidi: gliomi di alto grado (HGG; n = 45), carcinoma dei dotti biliari (BTC; n = 43), carcinoma tiroideo anaplastico (ATC; n = 36), glioma di basso grado (LGG; n = 13), adenocarcinoma dell'intestino tenue (ASI; n = 3), tumore stromale gastrointestinale (GIST; n = 1), nonché tumori a cellule germinali non seminomatosi (nessun paziente incluso). Per quanto concerne la malattia, doveva trattarsi di tumori confermati istologicamente, di stadio avanzato (metastatici o localmente avanzati, non resecabili) dopo pregressa terapia senza opzioni terapeutiche alternative. I pazienti sono stati arruolati sulla base della valutazione dello stato della mutazione BRAF V600E eseguita presso il laboratorio locale; per 126 su 141 pazienti la mutazione BRAF è stata confermata da un laboratorio centrale. 34 dei 141 pazienti (24%) sono stati reclutati presso un unico centro di sperimentazione (limitatamente ai tipi di tumore HGG, BTC e ATC) e ciò avrebbe potuto compromettere la generalizzabilità dei risultati dello studio.

I criteri di esclusione più importanti specifici per lo studio sono stati: presenza nota di una mutazione RAS attivante; pregresso trattamento con inibitori di BRAF e/o MEK; presenza di metastasi cerebrali (tranne nelle coorti affette dal glioma); malattia polmonare interstiziale o polmonite; anamnesi di occlusione venosa retinica e disturbi gastrointestinali clinicamente significativi.

Nel braccio H (EAY131-H) dello studio NCI-MATCH si è trattato di uno studio aperto, a braccio singolo in pazienti adulti con neoplasia maligna positiva alla mutazione BRAF V600E. I pazienti con melanoma, carcinoma della tiroide o del colon-retto (CRC) sono stati esclusi. Altri criteri di esclusione specifici per lo studio hanno incluso: presenza nota di una mutazione RAS attivante; pregresso trattamento con inibitori di BRAF e/o MEK; metastasi cerebrali attive e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma (LLN) istituzionale.

Il test per la determinazione dello stato rispetto alla BRAF V600E per l'arruolamento è stato eseguito presso un laboratorio centrale o in un laboratorio locale. La Tabella 13 include la popolazione dello studio per la valutazione dell'efficacia primaria, comprendente carcinomi gastrointestinali (n = 14), carcinomi polmonari tranne NSCLC (n = 1), carcinomi ginecologici e peritoneali (n = 6), carcinomi del SNC (n = 4) e ameloblastoma mandibolare (n = 1).

Lo studio J12301 è uno studio randomizzato (2:1), controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico condotto su pazienti con carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico nei quali la malattia era progredita dopo un massimo di due precedenti terapie dirette contro il VEGFR (inclusi, a titolo indicativo ma non esclusivo, lenvatinib o sorafenib) e che erano refrattari al RAI. I pazienti con malattia misurabile e progressione radiologica documentata secondo i criteri RECIST 1.1 (valutata dal medico sperimentatore), che si è verificata durante o dopo il trattamento con TKI diretto contro il VEGFR, sono stati randomizzati (n = 153) e hanno ricevuto Tafinlar 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno (n = 101) oppure placebo (n = 52) per via orale. I soggetti hanno proseguito il trattamento dello studio in cieco finché persisteva un beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione ITT e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutati dal BIRC secondo i criteri RECIST 1.1. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint aggiuntivo. L'analisi primaria ha mostrato un prolungamento significativo della PFS mediana (12.8 mesi rispetto a 3.7 mesi, valore p<0,001).

Nei 268 pazienti arruolati negli studi BRF117019, NCI-MATCH e J12301 con i tipi di tumori indicati nella Tabella 13, erano presenti le seguenti caratteristiche al basale: età mediana di 59 anni di cui il 39% di età pari o superiore a 65 anni; 53% di sesso femminile; 51% di razza bianca, 44% asiatica, 2% nera, 3% di altra razza; e 40% con ECOG 0, 55% con ECOG 1 e 5% con ECOG 2. Il 91% dei 268 pazienti aveva già ricevuto in precedenza una terapia sistemica. La durata media di esposizione alla terapia di combinazione è stata di 10.1 mesi.

Tabella 13: Risultati di efficacia sulla base di una verifica indipendente nell'ambito degli studi BRF117019, nel braccio H dello studio NCI-MATCH e J12301

Sono state rilevate differenze nella valutazione dell'efficacia tra la verifica indipendente e i singoli centri di sperimentazione, che hanno incluso anche la determinazione delle remissioni complete e parziali, come anche delle progressioni di malattia. Nello studio BRF117019, il tasso di coerenza per ORR tra le coorti di neoplasie è oscillato tra il 46% e il 67%; nel braccio H dello studio NCI-MATCH è stato del 61%.

Farmacocinetica

Assorbimento

Trametinib è assorbito per via orale con un tempo mediano dalla somministrazione al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco di 1.5 ore. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose somministrata sotto forma di una compressa da 2 mg è del 72% rispetto a una microdose per via endovenosa (e.v.). L'aumento dell'esposizione (C_max e AUC) è risultato proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Dopo la somministrazione di 2 mg al giorno, le medie geometriche di C_max, AUC_(0-τ) e della concentrazione pre-dose erano rispettivamente di 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml e 12.1 ng/ml, con un basso rapporto picco-valle (1.8). La variabilità tra i soggetti era bassa (< 28%). Dopo la somministrazione in combinazione con dabrafenib 150 mg due volte al giorno, le medie geometriche di C_max, AUC_(0-τ) e la concentrazione di trametinib pre-dose erano rispettivamente di 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml e 10.9 ng/ml. La somministrazione di una singola dose di trametinib compresse rivestite con film con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione rispettivamente del 70% e del 10% della C_max e della AUC in confronto all'assunzione a digiuno (cfr. «Posologia/impiego»). Trametinib in compresse e in polvere per soluzione orale sono forme farmaceutiche a rilascio immediato che dovrebbero avere effetti simili sulla PK.

Distribuzione

Trametinib si lega per il 97.4% alle proteine plasmatiche umane. Dopo la somministrazione di una microdose per via endovenosa da 5 μg, trametinib ha un volume di distribuzione di 1 060 l.

Metabolismo

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che trametinib viene metabolizzato principalmente per deacetilazione da sola o con monoossigenasi oppure in combinazione con vie di biotrasformazione di glucuronidazione. La deacetilazione è mediata dalle carbossilesterasi (ossia carbossiesterasi 1b/c e 2) e può essere mediata anche da altri enzimi idrolitici.

Eliminazione

In seguito a somministrazione ripetuta di una dose di 2 mg una volta al giorno, trametinib si accumula con un tasso di accumulo medio di 6.0. L'emivita terminale è in media di 127 ore (5.3 giorni) dopo somministrazione di una dose singola. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto il Giorno 15. La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è di 3.21 l/ora.

A causa della lunga emivita di eliminazione, il recupero totale di una singola dose orale di trametinib radiomarcato in una soluzione dopo un periodo di campionamento di 10 giorni è basso (< 50%).

Il materiale correlato al medicamento viene escreto prevalentemente nelle feci (≥81% della radioattività recuperata); solo ≤19% è stato rilevato nell'urina. Meno dello 0.1% della dose escreta è stata recuperata nell'urina come composto originale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Un'analisi farmacocinetica di popolazione e i dati di uno studio di farmacologia clinica in pazienti con funzionalità epatica normale o con innalzamento di bilirubina e/o AST di grado lieve, moderato o elevato (secondo la classificazione del National Cancer Institute [NCI]) indicano che la funzionalità epatica non influisce in modo significativo sulla clearance orale di trametinib.

Disturbi della funzionalità renale

Considerata la bassa escrezione renale di trametinib, è improbabile che una compromissione della funzionalità renale abbia un influsso clinicamente rilevante sulla sua farmacocinetica. La farmacocinetica di trametinib è stata esaminata in 223 pazienti arruolati in studi clinici che presentavano una lieve compromissione della funzionalità renale e in 35 pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Una compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non ha avuto alcun influsso sull'esposizione a trametinib (< 6% per entrambi i gruppi). Non sono disponibili dati su pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun influsso clinicamente significativo sulla farmacocinetica di trametinib.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di trametinib nei gliomi e in altri tumori solidi è stata studiata in 244 pazienti pediatrici (da 1 a < 18 anni) dopo somministrazione singola o ripetuta adeguata in funzione del peso. Le proprietà farmacocinetiche (tasso di assorbimento, rapporti di metaboliti, clearance del farmaco) di trametinib nei pazienti pediatrici sono paragonabili a quelle dei pazienti adulti. È stato riscontrato che il peso influenza la clearance orale di trametinib. Le esposizioni farmacocinetiche di trametinib alla dose raccomandata adeguata in funzione del peso corporeo nei pazienti pediatrici rientrano nell'intervallo di quelle osservate negli adulti.

Dati preclinici

Trametinib in combinazione con dabrafenib

Nei cani trattati per quattro settimane con trametinib e dabrafenib in combinazione sono stati registrati eventi di tossicità simili a quelli osservati negli studi preclinici condotti con le singole sostanze in monoterapia. Nei cani cui è stata somministrata la combinazione di trametinib e dabrafenib sono stati osservati gli stessi effetti testicolari, consistenti in degenerazione e oligospermia secondaria, riscontrati nei cani trattati solo con trametinib o dabrafenib somministrati in monoterapia. A tal proposito, consultare anche l'Informazione professionale di dabrafenib.

Mutagenicità/cancerogenicità

Trametinib si è dimostrato non genotossico per batteri e colture di cellule di mammifero in vitro come pure in vivo al test dei micronuclei nei roditori. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con trametinib.

Tossicità riproduttiva

Fertilità

Non sono disponibili dati per trametinib nell'essere umano. Non sono stati effettuati studi di fertilità con trametinib. Negli studi con somministrazione ripetuta su ratti adulti e giovani, a dosi ≥0.016 mg/kg/die (circa 0.3 volte l'esposizione clinica nell'essere umano, sulla base dell'AUC) sono state osservate alterazioni della maturazione follicolare, espresse come aumento di follicoli cistici e riduzione di corpi lutei cistici.

Nei giovani ratti trattati con trametinib sono stati inoltre osservati una riduzione del peso ovarico, un lieve ritardo nella comparsa dei segni di maturità sessuale femminile (apertura vaginale e aumentata incidenza di terminazioni sporgenti della ghiandola mammaria) e lieve ipertrofia dell'epitelio superficiale dell'utero. Tutti questi effetti sono risultati reversibili dopo un periodo senza trattamento e riconducibili alla farmacologia. Tuttavia, in studi di tossicità nel ratto e nel cane fino a 13 settimane di durata non si sono osservati effetti del trattamento nei tessuti riproduttivi maschili.

Gravidanza

In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, a dosi da ≥0.031 mg/kg/die (corrispondenti, sulla base dell'AUC, a circa 0.3 volte l'esposizione clinica nell'essere umano) sono state osservate tossicità per la madre e una tossicità sullo sviluppo del feto (peso fetale ridotto). In studi di tossicità riproduttiva nei conigli, a dosi da ≥0.039 mg/kg/die (corrispondenti, sulla base dell'AUC, a circa 0.1 volte l'esposizione clinica nell'essere umano) sono state osservate tossicità per la madre e una tossicità sullo sviluppo del feto (peso fetale ridotto e presenza di difetti di ossificazione).

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

In studi con somministrazione ripetuta, gli effetti osservati dopo l'esposizione a trametinib sono stati rilevati soprattutto nella cute, nel tratto gastrointestinale, nel sistema ematologico, nelle ossa e nel fegato. La maggior parte degli effetti osservati è risultato reversibile dopo un periodo di recupero senza medicamento. In studi con somministrazione ripetuta nei ratti, dopo 8 settimane a dosi ≥ 0.062 mg/kg/die (corrispondenti, sulla base dell'AUC, a circa 0.8 volte l'esposizione clinica nell'essere umano) sono state osservate necrosi epatocellulare e transaminasi aumentate.

Nei topi sono stati osservati una riduzione della frequenza cardiaca, del peso del cuore e della funzione ventricolare sinistra senza segni istopatologici cardiaci dopo 3 settimane a una dose da ≥0.25 mg/kg/die di trametinib (corrispondente, sulla base dell'AUC, a circa 3 volte l'esposizione clinica nell'essere umano). Nei ratti, a dosi ≥1 mg/kg/die (corrispondente, sulla base dell'AUC, a circa 12 volte l'esposizione clinica nell'essere umano) sono state osservate calcificazione e necrosi del miocardio, accompagnate da un aumento delle concentrazioni di fosforo sierico. Nei giovani ratti, a dosi da 0.35 mg/kg/die (circa 2 volte l'esposizione clinica nell'essere umano, sulla base dell'AUC) è stato osservato un aumento del peso cardiaco senza segni istopatologici.

Nei ratti adulti, a esposizioni paragonabili all'esposizione clinica nell'essere umano negli studi clinici, la mineralizzazione di molti organi è stata associata ad un aumento delle concentrazioni di fosforo sierico ed è stata strettamente associata a necrosi nel cuore, nel fegato e nei reni nonché a emorragia nel polmone. Nei ratti si sono osservati ipertrofia delle fisi e un aumento del metabolismo osseo, ma ci si aspetta che l'ipertrofia fiseale non sia clinicamente rilevante per gli esseri umani adulti.

Nei ratti e nei cani trattati con trametinib a dosi cliniche o subcliniche sono state osservate necrosi del midollo osseo, atrofia linfoide del timo e del tessuto linfoide associato all'intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT) nonché necrosi linfoide dei linfonodi, della milza e del timo che potenzialmente possono compromettere la funzione immunitaria.

Nei ratti giovani, a un'esposizione clinica pari a circa due volte quella degli adulti sulla base dell'AUC, è stato osservato un aumento del peso del cuore senza rilievi istopatologici.

Trametinib è risultato fototossico in un saggio di assunzione del rosso neutro (Neutral Red Uptake, NRU) in vitro con fibroblasti di topo 3T3 a concentrazioni significativamente maggiori dell'esposizione clinica (IC₅₀ a 2.92 μg/ml, ≥130 volte l'esposizione clinica basata sulla C_max), ad indicare che vi è un basso rischio di fototossicità per i pazienti che assumono trametinib.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo la prima apertura del flacone (compresse rivestite con film) o dopo la ricostituzione della polvere per la preparazione di una soluzione orale

Compresse rivestite con film

Dopo l'apertura: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Utilizzare entro 30 giorni dall'apertura.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale:

La soluzione ricostituita ha una durata di conservazione di 35 giorni. Il flacone contenente la soluzione ricostituita deve essere conservato nella scatola originale a temperature inferiori a 25°C e non deve essere congelato.

La soluzione non usata deve essere smaltita 35 giorni dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare ben chiuso nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Non rimuovere o ingerire l'agente essiccante.

Polvere per la preparazione di una soluzione orale

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C fino alla ricostituzione.

Conservare nella confezione originale per proteggere la polvere dalla luce e dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65883 (Swissmedic)

69134 (Swissmedic)

Confezioni

Mekinist 0.5 mg: confezioni da 7 e 30 compresse rivestite con film (A)

Mekinist 2 mg: confezioni da 7 e 30 compresse rivestite con film (A)

Mekinist 4.7 mg: 1 flacone contenente polvere per la preparazione di una soluzione orale, 1 siringa dosatrice e 1 adattatore per flacone (A)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Agosto 2026

Altre indicazioni- Indicazioni per l'impiego e la manipolazione