Duodopa^®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Levodopa, carbidopa sotto forma di carbidopa monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Carmellosa sodica (pari a 277,4 mg di sodio per cassetta da 100 ml), acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

100 ml di gel intestinale contengono 2000 mg di Levodopa e 463 mg di Carbidopa monoidrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento del morbo di Parkinson in stadio avanzato, rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia/discinesia, quando le combinazioni disponibili di antiparkinsoniani non hanno prodotto risultati soddisfacenti.

Prima di inserire un sondino permanente, è richiesto un esito positivo del test della risposta clinica a Duodopa, somministrato attraverso un sondino naso-duodenale provvisorio.

Posologia/Impiego

Duodopa è un gel per somministrazione intestinale continua.

Prima del trattamento con sondino permanente, è necessario applicare un sondino naso-duodenale provvisorio per verificare se il paziente risponde positivamente a questa modalità di trattamento e per aggiustare la posologia.

Per la terapia a lungo termine, il gel deve essere somministrato tramite una pompa portatile direttamente nel duodeno o nel primo tratto del digiuno tramite un sondino permanente applicato attraverso gastrostomia endoscopica percutanea, con una sonda transaddominale esterna e un sondino intestinale interno (PEG-J). In alternativa, può essere considerata la possibilità di una gastrodigiunostomia radiologica, se la gastrostomia endoscopica percutanea non è adatta. La creazione della porta transaddominale e l'aggiustamento posologico devono essere effettuati in collaborazione con una clinica neurologica.

La dose deve essere aggiustata per una risposta clinica ottimale nel singolo paziente. Ciò significa massimizzare la fase funzionale «ON» nell'arco della giornata riducendo al minimo il numero e la durata di episodi «OFF» (bradicinesia), come pure la fase «ON» con discinesia invalidante (vedi le raccomandazioni riportate nella rubrica Posologia).

Duodopa deve essere somministrato inizialmente come monoterapia. Se necessario, è possibile somministrare contemporaneamente a Duodopa altri medicamenti per il trattamento del morbo di Parkinson. Per la somministrazione di Duodopa si deve usare esclusivamente la pompa CADD-Legacy 1400 (con marcatura CE). Unitamente alla pompa portatile è fornito un manuale con le istruzioni per l'uso.

Il trattamento con Duodopa utilizzando un sondino permanente può essere sospeso in qualunque momento estraendo il sondino e lasciando cicatrizzare la ferita. Il trattamento deve poi proseguire con medicamenti orali, incluso il levodopa/carbidopa.

Posologia abituale

La dose giornaliera totale di Duodopa è composta da tre dosi aggiustate individualmente: la dose bolo al mattino, la dose di mantenimento continua e dosi bolo extra, somministrate nell'arco di circa 16 ore.

Il trattamento viene solitamente somministrato durante il periodo di veglia del paziente. Se giustificato dal punto di vista medico, è possibile somministrare Duodopa per 24 ore.

Dose mattutina: la dose bolo mattutina si somministra tramite la pompa così da raggiungere rapidamente (entro 10-30 minuti) il livello di dosaggio terapeutico. La dose deve essere calcolata sulla base della precedente dose mattutina di levodopa assunta dal paziente + il volume per riempire il sondino. La dose mattutina totale è generalmente di 5-10 ml, che corrispondono a 100-200 mg di levodopa. La dose mattutina totale non deve essere maggiore di 15 ml (300 mg di levodopa).

Dose di mantenimento continua: la dose di mantenimento può essere aggiustata con incrementi di 2 mg/ora (0,1 ml/ora). La dose deve essere calcolata sulla base della precedente dose giornaliera di levodopa assunta dal paziente. La dose di Duodopa deve essere aggiustata se si sospendono i medicamenti concomitanti. La dose di mantenimento continua viene aggiustata nel singolo caso, mantenendola comunque tra 1 e 10 ml/ora (20-200 mg di levodopa/ora) e di solito è pari a 2-6 ml/ora (40-120 mg di levodopa/ora). In casi eccezionali può essere necessaria una dose più alta.

Esempio:

Dose giornaliera di levodopa sotto forma di Duodopa: 1640 mg/giorno

Dose bolo mattutina: 140 mg = 7 ml (escluso il volume necessario per riempire il sondino intestinale)

Dose di mantenimento continua: 1500 mg/giorno

1500 mg/giorno: 20 mg/ml = 75 ml di Duodopa al giorno

L'assunzione si calcola nell'arco di 16 ore. 75 ml/16 ore = 4,7 ml/ora.

Dosi bolo extra: da somministrarsi, se necessario, se durante il giorno il paziente diventa ipocinetico. La dose extra deve essere aggiustata nel singolo caso, di solito è di 0,5 – 2,0 ml. In casi rari può essere necessaria una dose più alta. Se è necessario somministrare una dose bolo extra più di 5 volte al giorno, la dose di mantenimento deve essere aumentata di conseguenza.

Dopo aver calcolato la dose iniziale, nelle settimane successive è necessario effettuare aggiustamenti precisi della dose bolo mattutina, della dose di mantenimento e delle dosi bolo extra.

Monitoraggio del trattamento

Un improvviso peggioramento della risposta al trattamento con fluttuazioni motorie ricorrenti deve far sorgere il sospetto che la porzione distale del sondino si sia spostata dal duodeno/primo tratto del digiuno verso lo stomaco. La posizione del sondino deve essere stabilita sulla base di una radiografia e l'estremità del sondino deve essere riposizionata nel duodeno/primo tratto del digiuno.

Aggiustamento posologico o sospensione del trattamento

I pazienti, soprattutto quelli in terapia con antipsicotici, devono essere posti sotto rigorosa osservazione qualora sia necessaria un'improvvisa riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Duodopa (vedi anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Manipolazione in caso di demenza

In caso di diagnosi sospetta o confermata di demenza con abbassamento della soglia di disorientamento, la pompa del paziente deve essere maneggiata solo dal personale infermieristico o da un caregiver esperto nella gestione della pompa.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Il dosaggio di Duodopa viene aggiustato attraverso la titolazione in modo da ottenere il massimo effetto (corrispondente all'esposizione plasmatica a levodopa e carbidopa ottimizzata nel singolo caso); pertanto, la titolazione della dose tiene conto indirettamente della potenziale ripercussione di un'insufficienza epatica o renale da lieve a moderata sull'esposizione a levodopa e carbidopa. La somministrazione di Duodopa è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica e renale.

Pazienti anziani

L'esperienza sulla somministrazione di levodopa/carbidopa nei pazienti anziani è molto ricca. Le raccomandazioni posologiche sopra riportate si basano sui dati clinici derivanti da tale esperienza.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili indicazioni pertinenti sull'uso di Duodopa nei bambini e adolescenti. La sicurezza di Duodopa nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata dimostrata e pertanto non se ne raccomanda l'uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Quando la cassetta deve essere utilizzata, va applicata per la somministrazione alla pompa portatile e il sistema va collegato al sondino naso-duodenale o duodeno-digiunale, secondo le istruzioni impartite.

Controindicazioni

Duodopa è controindicato nei pazienti con:

·ipersensibilità a levodopa, carbidopa o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie;

·glaucoma ad angolo chiuso;

·grave insufficienza epatica e renale;

·grave insufficienza cardiaca;

·grave aritmia cardiaca;

·ictus acuto;

·gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A sono controindicati per un'associazione con Duodopa. Questi inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare la terapia con Duodopa. Inibitori delle MAO di tipo B: vedi la rubrica «Interazioni»;

·patologie in cui i simpaticomimetici sono controindicati, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.

Poiché la levodopa può attivare un melanoma maligno, Duodopa non deve essere usato in pazienti con lesioni cutanee sospette non diagnosticate o con anamnesi di melanoma.

Avvertenze e misure precauzionali

Alcune avvertenze e misure precauzionali valgono in generale per la levodopa e, pertanto, anche per Duodopa.

·Duodopa non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali indotte da medicamenti.

·La terapia con Duodopa deve essere somministrata con cautela nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari o polmonari, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, come anche nei pazienti con pregressa ulcera peptica o convulsioni.

·Nei pazienti con pregresso infarto miocardico noto e che presentano aritmie residue a livello dell'atrio, del nodo atrio-ventricolare o del ventricolo, è necessario monitorare con particolare attenzione la funzione cardiaca durante il periodo di iniziale aggiustamento del dosaggio.

·Tutti i pazienti trattati con Duodopa devono essere posti sotto rigorosa sorveglianza per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione e ideazione suicidaria, come pure altre seri alterazioni psichiche. I pazienti che soffrono o hanno sofferto di psicosi devono essere trattati con cautela.

·La somministrazione concomitante di antipsicotici con proprietà di inibire i recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D₂ deve avvenire con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente per la perdita dell'effetto antiparkinsoniano o per l'aggravamento dei sintomi parkinsoniani (vedi la rubrica «Interazioni»).

·I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Duodopa con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia monitorato costantemente per identificare tempestivamente eventuali variazioni della pressione intraoculare.

·Duodopa può indurre ipotensione ortostatica. Pertanto, Duodopa deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono altri medicamenti che possono indurre ipotensione ortostatica (vedi la rubrica «Interazioni»).

·Nei pazienti parkinsoniani, la levodopa è stata associata a sonnolenza e a episodi improvvisi di attacco di sonno; pertanto, è necessaria cautela durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine (vedi anche la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

·Una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna (SNM), caratterizzata da rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni a livello psichico (es. agitazione, confusione, coma) e innalzamento del livello sierico della creatin fosfochinasi è stata osservata nei pazienti che hanno interrotto bruscamente la terapia antiparkinsoniana. Nei pazienti con morbo di Parkinson, è stata osservata raramente l'insorgenza di rabdomiolisi secondaria a sindrome neurolettica maligna o a gravi discinesie. Pertanto, i pazienti devono essere sottoposti a rigorosa sorveglianza, se la dose delle combinazioni a base di levodopa/carbidopa viene ridotta o sospesa bruscamente, in particolare se sono in trattamento con antipsicotici. In associazione a Duodopa non sono state osservate né SNM né rabdomiolisi.

·In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Duodopa può essere continuato fino a quando il paziente può assumere liquidi e medicamenti per bocca. Nel caso la terapia debba essere temporaneamente sospesa, il trattamento con Duodopa può essere ripreso con la stessa dose non appena al paziente sarà consentito di ricominciare ad assumere liquidi per bocca.

·Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa riducendola al fine di prevenire discinesie indotte da levodopa.

·Durante una terapia a lungo termine con Duodopa, si raccomanda di controllare periodicamente la funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.

·I pazienti devono essere monitorati periodicamente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che li assistono devono essere consapevoli che i sintomi di un disturbo del controllo degli impulsi (es. gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi) possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Duodopa. Se compaiono tali sintomi, il trattamento deve essere rivalutato.

·Durante il trattamento con gel contenenti levodopa/carbidopa per somministrazione intestinale continua si possono osservare casi di polineuropatia con coinvolgimento sensoriale e motorio, a esordio acuto o subacuto, talora con decorso grave. Prima di iniziare la terapia con Duodopa, occorre valutare i pazienti per anamnesi o segni di neuropatia in atto e i fattori di rischio noti. I controlli devono essere effettuati regolarmente anche dopo l'inizio della terapia (vedi anche la rubrica «Dati preclinici»).

·Studi epidemiologici hanno dimostrato che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti parkinsoniani hanno un rischio più alto di sviluppare un melanoma. Non è chiaro se l'aumentato rischio sia da ricondursi al morbo di Parkinson o ad altri fattori, tra cui, ad esempio, i medicamenti utilizzati per trattare la malattia. Pertanto, si consiglia ai medici e agli stessi pazienti di controllare regolarmente la cute durante il trattamento con Duodopa, per qualunque indicazione, in modo da riconoscere tempestivamente i segni di un melanoma. L'ideale sarebbe sottoporsi periodicamente a controllo della cute da parte di personale adeguatamente qualificato (es. dermatologi).

·Duodopa contiene idrazina (vedi anche la rubrica «Dati preclinici»), un prodotto di degradazione della carbidopa, che può essere genotossico e forse cancerogeno. La dose giornaliera media raccomandata di Duodopa è 100 ml, che contengono 2 g di levodopa e 0,463 g di carbidopa. La dose giornaliera massima raccomandata è 200 ml. Ciò significa un'esposizione media all'idrazina fino a 4 mg/giorno, con un massimo di 8 mg/giorno. Il significato clinico di quest'esposizione all'idrazina non è noto.

·Un precedente intervento chirurgico nella parte superiore dell'addome può rendere difficoltosa l'esecuzione di una gastrostomia/digiunostomia.

·Le complicazioni riportate negli studi clinici ed emerse dopo l'immissione in commercio comprendono ascesso, bezoario, ileo, erosione/ulcera nella sede di impianto, emorragia intestinale, ischemia intestinale, occlusione intestinale, perforazione intestinale, intussuscezione, pancreatite, peritonite, polmonite (inclusa polmonite da aspirazione), pneumoperitoneo, infezione post-operatoria della ferita e sepsi. I bezoari sono concrezioni di fibre non digeribili di frutta o verdura a livello del tratto gastrointestinale. Sono localizzati per lo più nello stomaco, ma si possono riscontrare anche in altre aree del tratto gastrointestinale. Un bezoario intorno all'apice del sondino digiunale può causare un'occlusione intestinale o la formazione di un'intussuscezione. Sintomi delle suddette complicazioni possono essere dolore addominale, nausea e vomito. Alcuni eventi possono avere conseguenze serie (es. un intervento chirurgico e/o il decesso). Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico qualora si manifesti uno dei sintomi associati agli eventi di cui sopra. Un fattore di rischio per la formazione di un bezoario può essere il consumo di una dieta ricca di fibre (es. asparagi).

·Una ridotta capacità di maneggiare il sistema (pompa, raccordi dei sondini) può comportare complicazioni. Tali pazienti devono essere assistiti da un caregiver (es. infermiere, aiuto-infermiere o badante) esperto nella manipolazione della pompa.

·Un improvviso o graduale aggravamento della bradicinesia può indicare un'ostruzione del dispositivo per qualunque causa e richiede opportune indagini.

Alcuni pazienti in terapia con levodopa/carbidopa hanno evidenziato una sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS), un disturbo che crea dipendenza determinando un uso eccessivo del medicamento. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del potenziale rischio di sviluppo di una DDS (vedi anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Questo medicamento contiene 277,4 mg di sodio per cassetta da 100 ml, corrispondenti al 13,9% del consumo giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato dall'OMS per un adulto con l'alimentazione.

La dose giornaliera massima di questo medicamento corrisponde al 27,7% del consumo giornaliero massimo di sodio raccomandato dall'OMS.

Duodopa si considera ricco di sodio. Ciò deve essere tenuto presente soprattutto per i pazienti che seguono una dieta iposodica.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con Duodopa. Sono note le seguenti interazioni della generica combinazione di levodopa/carbidopa.

Si richiede cautela nella somministrazione concomitante di Duodopa con i seguenti medicamenti:

Antipertensivi

Ipotensione ortostatica sintomatica è stata osservata quando una combinazione di levodopa e un inibitore della decarbossilasi è stata aggiunta al trattamento di pazienti già in terapia con antipertensivi. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell'antipertensivo.

Antidepressivi

Raramente sono state riferite reazioni avverse, tra cui ipertensione e discinesia, secondariamente alla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e medicamenti a base di carbidopa/levodopa.

Anticolinergici

Gli anticolinergici possono agire sinergicamente con levodopa per attenuare il tremore. Tuttavia, la somministrazione concomitante può intensificare i movimenti involontari anomali. Gli anticolinergici possono ridurre l'effetto della levodopa ritardandone l'assorbimento. Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa.

Inibitori delle COMT (tolcapone, entacapone)

La somministrazione concomitante di inibitori delle COMT (catecol-O-metil transferasi) e Duodopa può aumentare la biodisponibilità della levodopa. Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa.

Altri medicamenti

Antagonisti del recettore dopaminico (alcuni antipsicotici, tra cui fenotiazine, butirrofenoni e risperidone, e antiemetici, come metoclopramide), benzodiazepine, isoniazide, fenitoina e papaverina possono ridurre l'effetto terapeutico della levodopa. I pazienti in terapia con questi medicamenti e Duodopa devono essere tenuti sotto rigorosa sorveglianza per una mancata risposta terapeutica.

Duodopa può essere assunto in concomitanza con la dose raccomandata di un inibitore delle MAO che abbia un effetto selettivo per le MAO di tipo B (es. selegilina-HCl).

La somministrazione concomitante di selegilina e levodopa-carbidopa è stata associata a grave ipotensione ortostatica.

Amantadina ha un effetto sinergico con levodopa e può potenziare gli effetti indesiderati associati alla levodopa. Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa.

I simpaticomimetici possono potenziare gli effetti indesiderati cardiovascolari associati alla levodopa.

Nel tratto gastrointestinale, la levodopa si lega al ferro, formando un chelato che riduce l'assorbimento della levodopa.

Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, il suo assorbimento può essere disturbato nei pazienti che seguono una dieta iperproteica.

L'effetto della somministrazione di antiacidi e Duodopa sulla biodisponibilità di levodopa non è stato studiato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di levodopa/carbidopa nelle donne in gravidanza. I dati ottenuti da studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (vedi la rubrica «Dati preclinici»). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo. Duodopa non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

La levodopa viene escreta in quantità significativa nel latte materno. È stato dimostrato che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa.

Non è noto se la carbidopa venga escreta nel latte materno. Studi su animali hanno rilevato che la carbidopa viene escreta nel latte materno. Non si hanno dati sulla sicurezza di levodopa/carbidopa nel lattante.

Duodopa non deve essere impiegato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Duodopa ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Levodopa e carbidopa possono indurre sonnolenza e ipotensione ortostatica. Pertanto, si richiede cautela alla guida e nell'impiego di macchine. Ai pazienti in terapia con Duodopa che presentino sonnolenza o episodi improvvisi di attacco di sonno deve essere raccomandato di non mettersi alla guida di veicoli o di intraprendere attività (es. impiego di macchine) in cui possono esporre se stessi o gli altri al rischio di lesioni gravi o di morte per un calo dell'attenzione, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedi anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che si manifestano frequentemente con levodopa/carbidopa sono quelli derivanti dall'attività neurofarmacologica a livello centrale della dopamina. Queste reazioni si possono controllare di solito riducendo la dose di levodopa.

Gli effetti indesiderati correlati al medicamento che si manifestano frequentemente con Duodopa includono nausea e discinesia.

Gli effetti indesiderati correlati al dispositivo e alla procedura che si verificano frequentemente con il sistema Duodopa comprendono dolore addominale, complicazioni legate all'inserimento del dispositivo, eccessivo tessuto di granulazione, eritema nel sito di incisione, infezione postoperatoria della ferita, secrezione postoperatoria, dolore durante la procedura e reazioni nella sede di applicazione.

La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riportata nella fase iniziale degli studi secondariamente alla gastrostomia endoscopica percutanea e si è verificata nei primi 28 giorni (vedi anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e il capitolo «Dati sulle complicazioni osservate negli studi clinici»).

Effetti indesiderati riscontrati con Duodopa

Gli effetti indesiderati descritti di seguito si riferiscono a reazioni avverse al medicamento, alla procedura e al dispositivo, come anche a reazioni avverse a Duodopa manifestatesi dopo l'omologazione. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10; comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000)*; molto raro (<1/10'000); non nota; solamente riportato nel periodo di sorveglianza post-marketing, non è possibile stabilire la frequenza esatta.

Dati su reazioni avverse derivanti da sperimentazioni cliniche e dall'esperienza dopo l'immissione in commercio

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, anemia.

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: calo ponderale, inappetenza, innalzamento del livello di aminoacidi, innalzamento del livello ematico di omocisteina, carenza di vitamina B6, carenza di vitamina B12.

Non comune: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anormali, agitazione, attacchi d'ansia, allucinazioni, stato confusionale, disturbo del sonno, attacchi di sonno (levodopa/carbidopa sono stati associati a sonnolenza e in casi molto rari a sonnolenza eccessiva durante il giorno e attacchi improvvisi di sonno), insonnia, depressione, episodi psicotici, comportamento impulsivo**.

Non comune: disorientamento, euforia, ipoestesia, aumento della libido (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), sogni terrorizzanti, tentato suicidio.

Raro: demenza, ansia, pensiero anormale.

Frequenza non nota: suicidio, sindrome da disregolazione dopaminergica***.

* Reazioni avverse osservate con Duodopa, ma per le quali non erano disponibili le stime delle frequenze. Le frequenze indicate sono basate su dati storici relativi a levodopa/carbidopa orale.

** Disturbi del controllo degli impulsi: gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi possono verificarsi in pazienti in terapia con agonisti della dopamina e/o con altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Duodopa (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

*** La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo che crea dipendenza osservato in alcuni pazienti trattati con Duodopa. I pazienti affetti evidenziano abuso compulsivo di medicamenti dopaminergici utilizzando dosi più alte di quelle necessarie per un controllo adeguato dei sintomi motori del morbo di Parkinson. Ciò può determinare in alcuni casi una grave discinesia (vedi anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia.

Comune: distonia, cefalea, fenomeno «ON-OFF», parestesia, capogiro, peggioramento del morbo di Parkinson, polineuropatia, sonnolenza, sincope, tremore.

Non comune: atassia, disturbi dell'andatura.

Raro: crisi convulsive.

Patologie dell'occhio

Non comune: blefarospasmo (può essere un segno precoce di sovradosaggio), diplopia, glaucoma ad angolo stretto.

Raro: visione offuscata.

Frequenza non nota: neuropatia ischemica del nervo ottico.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, frequenza cardiaca irregolare.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica.

Non comune: ipertensione.

Raro: flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, dolore orofaringeo, polmonite (inclusa polmonite da aspirazione).

Non comune: disfonia, dolore toracico.

Raro: respirazione anormale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, bocca secca, disgeusia, distensione addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, flatulenza.

Non comune: ipersalivazione, disfagia.

Raro: bruxismo, singhiozzo, glossodinia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite da contatto, iperidrosi.

Non comune: edema, prurito, alopecia, eruzione cutanea.

Raro: orticaria, eritema, melanoma maligno (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari, dolore al collo.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Raro: priapismo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, dolore.

Non comune: astenia, malessere.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: tendenza a cadere.

Reazioni avverse correlate al dispositivo e alla procedura

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione postoperatoria della ferita.

Comune: cellulite nel sito di incisione, infezione post-procedura

Non comune: ascesso postoperatorio.

Frequenza non nota: sepsi.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale.

Comune: fastidio addominale, dolore all'addome superiore, peritonite, pneumoperitoneo.

Non comune: bezoario (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), colite ischemica, ischemia gastrointestinale, ostruzione gastrointestinale, intussuscezione, pancreatite, emorragia dell'intestino tenue, ulcera dell'intestino tenue.

Frequenza non nota: perforazione gastrica, perforazione gastrointestinale, ischemia dell'intestino tenue, perforazione dell'intestino tenue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: tessuto di granulazione eccessivo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: complicazioni legate all'inserimento del dispositivo****.

Comune: dislocazione del dispositivo, occlusione del dispositivo.

**** La complicanza legata all'inserzione del dispositivo è stata una reazione avversa comunemente riportata sia per il sondino naso-digiunale sia per la PEG-J. Questa reazione avversa è stata riportata insieme a una o più delle seguenti reazioni avverse legate al sondino naso-digiunale: dolore orofaringeo, distensione addominale, dolore addominale, fastidio addominale, dolore, irritazione della gola, traumatismo gastrointestinale, emorragia esofagea, attacchi d'ansia, disfagia e vomito. Per la PEG-J questa reazione avversa è stata riportata insieme a una o più delle seguenti reazioni avverse: dolore addominale, fastidio addominale, distensione addominale, flatulenza o pneumoperitoneo. Altre reazioni avverse non seri che sono state riportate insieme alle complicazioni legate all'inserimento del dispositivo, hanno incluso fastidio addominale, dolore dell'addome superiore, ulcera duodenale, ulcera duodenale emorragica, duodenite erosiva, gastrite erosiva, emorragia gastrointestinale, peritonite, pneumoperitoneo, ulcera dell'intestino tenue.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: eritema nel sito di incisione, secrezione post-procedura, dolore durante la procedura, reazione nella sede di applicazione del dispositivo.

Comune: complicazioni legate alla stomia gastrointestinale, dolore nel sito di incisione, ileo postoperatorio, complicanza post-procedura, fastidio post-procedura, emorragia post-procedura.

La dislocazione del sondino intestinale verso lo stomaco o l'ostruzione della pompa può favorire la ricomparsa delle fluttuazioni motorie.

Reazioni avverse osservate con levodopa/carbidopa orale

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive (elencate secondo la terminologia MedDRA) sono state osservate con levodopa/carbidopa orale e potrebbero manifestarsi con Duodopa:

Con levodopa/carbidopa orale sono state osservate raramente anemia emolitica, trisma, sindrome neurolettica maligna (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), sindrome di Horner, midriasi, crisi oculogire, angioedema o porpora di Schönlein-Henoch, molto raramente agranulocitosi.

Sono stati segnalati casi di polineuropatia nei pazienti in terapia con associazioni di levodopa/carbidopa, incluso Duodopa. In alcuni di questi pazienti è stato accertato deficit di acido folico, vitamina B12 e vitamina B6, ma la sua eziologia non è chiara. Non è noto se esista un rapporto causale tra polineuropatia e terapia con Duodopa o con altre associazioni di levodopa/carbidopa.

Parametri di laboratorio: in corso di terapia con levodopa/carbidopa sono state segnalate le seguenti alterazioni dei parametri di laboratorio, di cui, pertanto, si deve tenere conto nel trattamento dei pazienti con Duodopa: valori elevati di azoto ureico, fosfatasi alcalina, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, glicemia, creatinina, acido urico e test di Coombs positivo, valori ridotti di emoglobina ed ematocrito. Sono stati segnalati leucociti, batteri e sangue nelle urine. Levodopa/carbidopa e quindi Duodopa possono essere responsabili di risultati falsi positivi al test dei chetoni nelle urine mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando a ebollizione il campione di urina. È possibile che l'uso di metodi con glucosio-ossidasi dia risultati falsi negativi per la glicosuria.

Sistema tecnico: le complicazioni indotte dal sistema tecnico sono molto comuni (≥1/10) e possono comprendere, tra l'altro, mancata tenuta nei raccordi, dislocazione del sondino intestinale. La dislocazione retrograda del sondino intestinale verso lo stomaco porta alla ricomparsa di fluttuazioni motorie (ciò è riconducibile all'irregolare svuotamento dello stomaco e Duodopa nell'intestino tenue). In generale, il sondino può essere riposizionato con un filo guida con il quale si istrada il sondino nel duodeno sotto controllo fluoroscopico. Se il sondino intestinale si ostruisce, si annoda o si attorciglia la pompa emette un segnale acustico ad alta pressione. Le ostruzioni possono essere eliminate di solito lavando il sondino con acqua corrente. In caso di annodamento, attorcigliamento o sostituzione, il sondino deve essere riposizionato. In caso di guasto totale del sondino intestinale o della pompa, il paziente deve essere trattato con levodopa/carbidopa orale fino alla risoluzione del problema. La stomia guarisce di solito senza complicazioni. Tuttavia, dopo l'intervento, possono comparire dolore addominale, infezione e secrezione di flussi gastrici, ma di solito non costituiscono un problema a lungo termine. Le complicazioni riferite includono perforazione delle strutture anatomiche adiacenti, soprattutto in sede di posizionamento della PEG, emorragia, infezione della ferita (la complicazione più frequente) e peritonite. Infezioni locali nella regione della stomia vengono trattate in maniera conservativa con un disinfettante, mentre è raro che si debba ricorrere alla somministrazione di antibiotici. In merito alla formazione di un bezoario sono disponibili esperienze singole (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi clinici più importanti di sovradosaggio con levodopa/carbidopa sono costituiti da distonia e discinesia. Il blefarospasmo può essere un segno precoce di sovradosaggio.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio acuto da Duodopa è in genere uguale a quello del sovradosaggio acuto da levodopa, anche se la piridossina non è efficace per contrastare l'azione di Duodopa. Deve essere avviato un monitoraggio elettrocardiografico e il paziente deve essere tenuto sotto rigorosa sorveglianza per l'insorgenza di aritmie cardiache. Se necessario, si deve instaurare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre considerare l'eventualità che il paziente possa aver assunto anche altri medicamenti insieme a Duodopa. A tutt'oggi non sono state riferite esperienze con la dialisi, pertanto la sua utilità nel trattamento del sovradosaggio non è nota.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BA02

Meccanismo d'azione

Duodopa è una combinazione di levodopa e carbidopa (rapporto 4:1) in gel da somministrare per infusione intestinale continua nel morbo di Parkinson avanzato, caratterizzato da gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia. La levodopa è un precursore metabolico della dopamina che allevia i sintomi del morbo di Parkinson in seguito alla decarbossilazione a dopamina a livello cerebrale. La carbidopa, che non attraversa la barriera ematoencefalica, inibisce la decarbossilazione della levodopa in sede extra-cerebrale, vale a dire che una maggiore quantità di levodopa è disponibile per il trasporto verso l'encefalo e la conversione in dopamina. Senza la contemporanea somministrazione di carbidopa, sarebbero necessarie dosi di levodopa di gran lunga più alte per ottenere l'effetto desiderato. L'infusione intestinale di dosi di Duodopa aggiustate nel singolo caso mantiene le concentrazioni plasmatiche di levodopa a livelli costanti all'interno delle finestre terapeutiche individuali.

Farmacodinamica

La terapia con infusione intestinale di Duodopa riduce le fluttuazioni motorie e diminuisce la fase «OFF» per i pazienti con morbo di Parkinson avanzato precedentemente trattati per molti anni con un'associazione di levodopa/inibitore della decarbossilasi per via orale. Le fluttuazioni motorie e le iper/discinesie sono ridotte poiché le concentrazioni plasmatiche della levodopa sono allo stesso livello nell'ambito della finestra terapeutica individuale. L'effetto terapeutico sulle fluttuazioni motorie e sulle iper/discinesie si ottiene spesso il primo giorno di trattamento.

Efficacia clinica

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3b della durata di 12 settimane è stato condotto allo scopo di valutare l'efficacia di Duodopa sulle discinesie rispetto al trattamento medico ottimizzato (OMT, optimized medical treatment). Lo studio è stato condotto su pazienti con morbo di Parkinson avanzato rispondenti alla levodopa e con fluttuazioni motorie incontrollate da una terapia medica ottimizzata. Sono stati inclusi nello studio pazienti con punteggio totale ≥30 al basale alla scala Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS). Nello studio sono stati trattati 61 pazienti. La variazione del punteggio totale alla scala UDysRS dal basale alla settimana 12 ha dimostrato una differenza media statisticamente significativa, calcolata con il metodo dei minimi quadrati (Least Square, LS), a favore del gruppo trattato con Duodopa (Tabella 1). L'analisi di tutti gli endpoint secondari di efficacia, fatta eccezione per la Parte III della scala UPDRS (esame motoria) ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo a favore del gruppo trattato con Duodopa rispetto al gruppo OMT.

Tabella 1. Endpoint primari e secondari importanti di efficacia alla settimana 12

DS = deviazione standard; ES = errore standard

^a Punteggio alla scala CGI-S al basale

^b Punteggio alla scala CGI-C alla settimana 12 invece di variazione del punteggio al basale

^c Eseguito nella fase «On»

Farmacocinetica

Assorbimento

Duodopa viene somministrata attraverso un sondino inserito direttamente nel duodeno o nel digiuno. La levodopa viene assorbita rapidamente ed efficacemente dall'intestino tenue attraverso un sistema di trasporto ad alte prestazioni per aminoacidi. È stato riportato che la biodisponibilità assoluta della levodopa contenuta nella formulazione orale in compresse di levodopa/carbidopa (a rilascio immediato) è in genere dell'84-99%. Secondo un'analisi trasversale di farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità della levodopa contenuta in Duodopa è comparabile a quella della formulazione orale di levodopa/carbidopa in compresse (100/25 mg).

La profilazione farmacocinetica dei dati sulla base del confronto fra somministrazione intradigiunale e somministrazione intraduodenale ha evidenziato che i livelli di levodopa assorbiti nelle 24 ore sono simili. Dopo 1, 6 e 24 ore, la quantità di levodopa assorbita con somministrazione intradigiunale rispetto alla somministrazione intraduodenale è stata, rispettivamente, 189 mg vs. 155 mg, 501 mg vs. 482 mg e 1626 mg vs. 1607 mg.

Con la somministrazione intradigiunale di Duodopa sono state raggiunte rapidamente concentrazioni plasmatiche terapeutiche di levodopa ed è stato possibile mantenere costanti tali livelli per l'intera durata dell'infusione. Dopo la fine dell'infusione la concentrazione di levodopa è diminuita rapidamente (Figura 1).

Figura 1: profilo delle concentrazioni plasmatiche (media ± deviazione standard) nel tempo di Levodopa con infusione di 16-ore di Duodopa

Distribuzione

La levodopa è somministrata insieme alla carbidopa, un inibitore della decarbossilasi, che aumenta la biodisponibilità della levodopa e ne diminuisce la clearance. La clearance e il volume di distribuzione per la levodopa sono rispettivamente di 0,3 l/ora/kg e 0,9-1,6 l/kg, se somministrata insieme a un inibitore della decarbossilasi. Il coefficiente di ripartizione della levodopa tra eritrociti e plasma è approssimativamente pari a 1. Il legame della levodopa alle proteine plasmatiche è trascurabile (circa il 10%-30%). La levodopa è trasportata nell'encefalo attraverso il meccanismo mediato dal portatore per grandi aminoacidi neutri.

La carbidopa si lega per circa il 36% alle proteine plasmatiche. La carbidopa non supera la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

Sono note quattro vie metaboliche, ma la levodopa è eliminata principalmente attraverso gli enzimi decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AAAD) e catecol-O-metil-transferasi (COMT). La levodopa viene degradata anche per transaminazione e per ossidazione. Senza la co-somministrazione di un inibitore enzimatico, la decarbossilazione della levodopa a dopamina mediata dall'AAD è il principale processo enzimatico. Quando la levodopa è somministrata congiuntamente alla carbidopa, l'enzima decarbossilasi viene inibito, così che il metabolismo tramite catecol-O-metiltransferasi (COMT) diventa la via metabolica principale. Dalla O-metilazione di levodopa mediante COMT si forma la 3-O-metildopa.

La carbidopa viene metabolizzata nei due metaboliti principali (acido α-metil-3-metossi-4-idrossifenil propionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenil propionico).

Eliminazione

Levodopa: la levodopa viene eliminata completamente metabolizzata e i metaboliti che ne derivano vengono escreti principalmente con le urine. Quando è somministrata contemporaneamente alla carbidopa, l'emivita di eliminazione della levodopa è di circa 1,5 ore.

Carbidopa: i due metaboliti acido α-metil-3-metossi-4-idrossifenil propionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenil propionico vengono eliminati principalmente con le urine (immodificati oppure come coniugati glucuronidi). La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell'escrezione urinaria totale. L'emivita di eliminazione della carbidopa è di circa 2 ore.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Le ridotte oscillazioni della concentrazione plasmatica di levodopa riducono le oscillazioni nella risposta alla terapia. La dose necessaria di levodopa varia notevolmente nel morbo di Parkinson in stadio avanzato ed è importante che sia aggiustata individualmente in funzione della risposta clinica. Duodopa non ha dato adito allo sviluppo di fenomeni di tolleranza nel tempo.

Dati preclinici

I dati preclinici, che si basano su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità, non rivelano particolari rischi per l'uomo. Negli studi di tossicità per la riproduzione, sia levodopa sia l'associazione di carbidopa/levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

L'idrazina è un prodotto di degradazione della carbidopa. In studi su modelli animali l'idrazina ha mostrato una rilevante tossicità sistemica, particolarmente a seguito di esposizione per inalazione. Questi studi hanno dimostrato che l'idrazina è epatotossica, ha tossicità verso il SNC (sebbene non descritta dopo trattamento orale) ed è genotossica e cancerogena (vedi anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Studi in vitro su cellule dei gangli spinali murine hanno mostrato che l'idrazina è neurotossica anche sul sistema nervoso periferico.

In studi su modelli animali con la carbidopa con concentrazioni plasmatiche di idrazina pari a 4 volte i valori stabiliti nell'ambito di uno studio clinico con somministrazione di una dose giornaliera di circa 2/3 di una cassetta, non sono stati rilevati segni di cancerogenicità. Non è nota la rilevanza del potenziale cancerogeno di idrazina per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Stabile 15 settimane nel contenitore originale (cassetta chiusa) se conservato in frigorifero (2 – 8 °C). Non congelare.

Verso la fine del periodo di conservazione il gel può diventare leggermente giallo. Ciò non influisce sulla concentrazione del medicamento né sul trattamento.

Stabilità dopo la prima apertura

Le cassette del medicamento sono solo monouso. Nel momento in cui il medicamento viene tolto dal frigorifero, la cassetta deve essere utilizzata al massimo entro 24 ore. Scartare eventuali quantità residue non utilizzate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C). Non congelare.

Conservare la cassetta nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedi il paragrafo «Stabilità dopo la prima apertura».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e altro materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Le cassette vuote/usate devono essere restituite alla farmacia per lo smaltimento.

Numero dell'omologazione

57'624 (Swissmedic)

Confezioni

100 ml in sacca di PVC all'interno di una cassetta protettiva in plastica rigida

Confezione con 7 cassette (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Ottobre 2023