Pergoveris^® PEN 300 UI/150 UI, 450 UI/225 UI, 900 UI/450 UI

Merck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Follitropina alfa (r-hFSH) e lutropina alfa (r-hLH) prodotte da cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO) geneticamente modificate

Sostanze ausiliarie

Pergoveris PEN 300 UI/150 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.48 mL corresp. Natrium 0.18 mg.

Pergoveris PEN, 450 UI/225 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.72 mL corresp. Natrium 0.26 mg.

Pergoveris PEN, 900 UI/450 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1.44 mL corresp. Natrium 0.53 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita. Uso sottocutaneo (s.c.).

Pergoveris PEN 300 UI/150 UI

Una penna preriempita contiene 22 μg di follitropina alfa, equivalenti a 300 UI, e 6 μg di lutropina alfa, equivalenti a 150 UI, in 0.48 mL.

Pergoveris PEN 450 UI/225 UI

Una penna preriempita contiene 33 μg di follitropina alfa, equivalenti a 450 UI, e 9 μg di lutropina alfa, equivalenti a 225 UI, in 0.72 mL.

Pergoveris PEN 900 UI/450 UI

Una penna preriempita contiene 66 μg di follitropina alfa, equivalenti a 900 UI, e 18 μg di lutropina alfa, equivalenti a 450 UI, in 1.44 mL.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Stimolazione della maturazione follicolare nelle donne che presentano una grave carenza di LH e di FSH.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Pergoveris deve essere avviato solo sotto la supervisione di un medico specialista che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento dei disturbi della fertilità.

Nelle pazienti con deficit di LH e FSH, l'obiettivo del trattamento con Pergoveris è di favorire lo sviluppo follicolare fino ad arrivare alla maturazione finale dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Negli studi clinici, la lutropina alfa ha dimostrato di aumentare la sensibilità ovarica alla follitropina alfa.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Modo di somministrazione

Pergoveris viene somministrato per via sottocutanea.

La prima iniezione deve essere sempre effettuata sotto controllo medico.

La paziente può praticarsi da sola le iniezioni sottocutanee, a condizione che segua scrupolosamente le istruzioni del medico.

Possono somministrarsi da sole Pergoveris solo le pazienti motivate e adeguatamente formate e che sono in grado di chiedere in qualsiasi momento un parere medico.

Il trattamento deve essere adattato alla risposta individuale della singola paziente, valutata mediante determinazione ecografica delle dimensioni dei follicoli e misurazione dei livelli di estrogeni. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 150 UI di r-hFSH/75 UI di r-hLH al giorno. Se una dose iniziale di FSH inferiore a 150 UI è ritenuta appropriata in un paziente, la stimolazione va effettuata con un'associazione libera di FSH e LH. D'altra parte, se Pergoveris viene utilizzato a una dose inferiore a quella raccomandata, la dose di LH sarà inadeguata.

Se è indicato un aumento della dose di FSH, l'aggiustamento della dose va effettuato preferibilmente a intervalli di 7-14 giorni e preferibilmente con incrementi di 37.5-75 UI, utilizzando un preparato di follitropina alfa omologato a questo scopo.

È possibile estendere il periodo di stimolazione di ogni ciclo fino a 5 settimane. Dopo un'efficace stimolazione, 24-48 ore dopo l'ultima iniezione di Pergoveris, viene praticata una singola iniezione da 5'000-10'000 UI di gonadotropina corionica umana (hCG) o 250 µg di gonadotropina corionica umana ricombinante (r-hCG). Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali il giorno dell'iniezione di hCG e il giorno successivo.

In alternativa, può essere effettuata una procedura di riproduzione assistita (ART).

Si può prendere in considerazione il supporto della fase luteale.

Se la risposta è eccessiva, interrompere il trattamento e non somministrare hCG. Il trattamento va ripreso nel ciclo successivo con una dose inferiore di FSH.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Pergoveris non sono state studiate in pazienti con funzionalità epatica compromessa, per cui non è possibile formulare delle raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Pergoveris non sono state studiate in pazienti con funzionalità renale compromessa, per cui non è possibile formulare delle raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani

Pergoveris non trova alcuna indicazione in questa fascia di età.

Bambini e adolescenti

Pergoveris non trova alcuna indicazione in questa fascia di età.

Controindicazioni

·Ingrossamento delle ovaie o cisti ovariche di causa non nota (eccetto la sindrome dell'ovaio policistico)

·Sanguinamenti ginecologici di causa non nota

·Carcinoma ovarico, uterino o mammario

·Tumori dell'ipotalamo o dell'ipofisi

·Endocrinopatia non trattata della tiroide o delle surrenali

·Gravidanza, allattamento

·Ipersensibilità nota ai principi attivi, follitropina alfa e lutropina alfa, o a una delle sostanze ausiliarie della composizione

Pergoveris non deve essere utilizzato se non è possibile ottenere l'effetto desiderato, come ad esempio in caso di:

·insufficienza ovarica primaria

·malformazioni degli organi genitali che rendono impossibile la gravidanza

·miomi uterini che rendono impossibile la gravidanza

Avvertenze e misure precauzionali

Pergoveris può essere utilizzato solo da medici con piena familiarità con i disturbi della fertilità e il loro trattamento.

Prima di iniziare un trattamento, vanno accuratamente chiarite le cause dell'infertilità della coppia e devono essere escluse eventuali controindicazioni alla gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere esaminate per l'ipotiroidismo, l'insufficienza corticosurrenalica e l'iperprolattinemia e, se necessario, trattate di conseguenza.

La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno di tempo da parte dei medici e del personale medico, oltre alla disponibilità di adeguate strutture di monitoraggio medico. L'impiego sicuro ed efficace di Pergoveris richiede il monitoraggio ecografico della risposta ovarica, preferibilmente in combinazione con la regolare determinazione dei livelli sierici di estradiolo.

La risposta alla somministrazione di FSH/LH presenta una certa variabilità interindividuale, fino a un'insufficiente risposta a FSH/LH in alcune pazienti. Deve essere utilizzata in ciascun caso la dose più bassa efficace per raggiungere l'obiettivo del trattamento.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

In alcune pazienti, il trattamento di stimolazione ovarica può produrre la maturazione di più follicoli e la sindrome da iperstimolazione ovarica, a causa di una stimolazione eccessiva con una risposta estrogenica esagerata. I segni di una OHSS includono un marcato ingrossamento ovarico ed elevate concentrazioni sieriche degli steroidi sessuali, oltre a una maggiore permeabilità vascolare, che può portare a uno spostamento dei liquidi nello spazio peritoneale, pleurico e, raramente, pericardico.

Molto spesso, la OHSS compare dopo la conclusione del trattamento ormonale, raggiungendo un massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento.

Nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico, la OHSS compare più frequentemente e di solito regredisce senza trattamento.

Osservando il dosaggio e gli intervalli di monitoraggio raccomandati, sia per Pergoveris che per qualsiasi FSH eventualmente aggiunto, si può ridurre il rischio di iperstimolazione ovarica.

Per l'identificazione precoce e la riduzione al minimo dei fattori di rischio di OHSS (o di gravidanze multiple, vedere di seguito), si raccomandano esami ecografici e la determinazione dei livelli sierici di estradiolo. Nelle pazienti anovulatorie, il rischio di OHSS aumenta in presenza di livelli sierici di estradiolo superiori a 900 pg/mL (3'300 pmol/L) e di più di 3 follicoli ≥14 mm di diametro.

Prima della somministrazione di hCG per indurre l'ovulazione, un'eccessiva reazione delle ovaie al trattamento con gonadotropine si traduce raramente in OHSS. Si raccomanda pertanto, in caso di iperstimolazione ovarica, di non somministrare hCG e di raccomandare alla paziente di non avere rapporti sessuali per almeno 4 giorni o di utilizzare metodi contraccettivi appropriati (metodi di barriera).

La OHSS può comparire con 3 diversi gradi di gravità:

La OHSS lieve è associata a dolori addominali e a ingrossamento delle ovaie.

La OHSS moderata può essere accompagnata inoltre da nausea, vomito, segni di ascite (documentazione ecografica) o da un marcato ingrossamento delle ovaie. Le forme lievi e moderate di OHSS guariscono di regola spontaneamente dopo 2-3 settimane (o con la comparsa delle mestruazioni).

Nella OHSS grave (circa l'1 %), si osservano i seguenti sintomi:

dolori addominali, distensione addominale, marcato ingrossamento ovarico, aumento del peso corporeo, dispnea, oliguria o sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea.

Possono comparire ipovolemia, emoconcentrazione, disturbi dell'equilibrio elettrolitico, ipoaldosteronismo secondario, ipercoagulabilità del sangue, ascite o versamenti pleurici. Inoltre, aumenta il rischio di eventi tromboembolici (ad es. embolia polmonare, ictus, infarto miocardico). Altre complicanze molto rare della OHSS grave comprendono la torsione ovarica e l'emoperitoneo. La OHSS può svilupparsi rapidamente (da 24 ore a pochi giorni), diventando una seria emergenza medica. Un attento monitoraggio deve quindi essere garantito durante il trattamento e fino a due settimane dopo la somministrazione di hCG.

Se durante il trattamento con Pergoveris compaiono i sintomi menzionati, è indicato un attento esame medico. In questi casi, il trattamento con Pergoveris va interrotto e non deve essere somministrato hCG per l'induzione dell'ovulazione.

In caso di iperstimolazione moderata, il monitoraggio della paziente è di regola sufficiente. Se compare una OHSS grave, la paziente va ospedalizzata e deve essere avviata una terapia della OHSS. Il trattamento della OHSS è sintomatico. In particolare, si deve fare attenzione a bilanciare l'equilibrio idro-elettrolitico.

La OHSS può essere più grave e prolungata se compare una gravidanza. Inoltre, quando compare una gravidanza assieme alla OHSS, aumenta il rischio di aborto spontaneo.

Gravidanze multiple

Nelle pazienti che si sottopongono all'induzione dell'ovulazione, la probabilità di una gravidanza multipla è aumentata rispetto al concepimento naturale. La maggior parte delle gravidanze multiple è bigemellare. Per ridurre al minimo il rischio di gravidanza multipla, si raccomanda di osservare il dosaggio raccomandato di Pergoveris (e di FSH eventualmente aggiunto) e di monitorare attentamente la risposta ovarica.

Prima dell'inizio del trattamento, le pazienti vanno informate del potenziale rischio di gravidanza multipla.

Gravidanze ectopiche

Le pazienti con malattie tubariche all'anamnesi sono a rischio di gravidanza ectopica, sia che la gravidanza sia comparsa in seguito a concepimento spontaneo o in seguito a un trattamento dell'infertilità.

Aborti

La frequenza di aborto è più elevata nelle pazienti sottoposte a stimolazione della crescita follicolare per l'induzione dell'ovulazione, rispetto al concepimento naturale.

Neoplasie

In donne sottoposte a cicli multipli di trattamento per l'induzione dell'ovulazione, sono state riportate delle neoplasie sia benigne che maligne delle ovaie e di altri organi sessuali. Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi isolati di melanoma maligno, comparsi ex novo o come recidiva (quest'ultima dopo un intervallo di diversi anni). Non è ancora noto se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di questi tumori nelle pazienti con disturbi della fertilità.

Eventi tromboembolici

Nelle pazienti con fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi, quali l'obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), il fumo, l'anamnesi personale o familiare positiva, il trattamento con gonadotropine può aumentare ulteriormente il rischio di tali eventi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, insulto cerebrovascolare). In queste donne è necessario effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della somministrazione di gonadotropinea. Bisogna tener presente che anche la gravidanza, come la OHSS, comporta un maggior rischio di eventi tromboembolici.

Reazioni di ipersensibilità

In casi molto rari, nelle pazienti con precedenti reazioni allergiche lievi o dopo riesposizione in cicli di trattamento successivi, sono state riportate reazioni allergiche/anafilattiche serie.

Porfiria

Le pazienti con una porfiria nell'anamnesi personale o familiare devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con Pergoveris e, se i sintomi peggiorano, è necessaria la sospensione del trattamento.

Nei bambini e negli adolescenti, Pergoveris non va utilizzato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono disponibili studi sulle possibili interazioni tra Pergoveris (o monoterapia con follitropina alfa o lutropina alfa) e altri medicamenti. Tuttavia, finora non si sono osservate interazioni farmacocinetiche tra Pergoveris e altri medicamenti.

L'uso concomitante di Pergoveris e altri medicamenti per la stimolazione dell'ovulazione (ad es. hCG, clomifene citrato) può aumentare la reazione follicolare.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Pergoveris è controindicato in gravidanza.

Negli studi sugli animali non si è osservato alcun effetto teratogeno. I dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di Pergoveris in caso di esposizione durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la follitropina alfa o la lutropina alfa passi nel latte materno e, in caso affermativo, come questo influisca sul bambino. Pergoveris è quindi controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di Pergoveris è stata segnalata sonnolenza. La paziente deve quindi essere consapevole della propria reazione al medicamento prima di guidare un veicolo o utilizzare macchine pericolose.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di seguito elencati sono stati classificati in base alla loro frequenza di comparsa come segue:

Disturbi del sistema immunitario:

Molto raro: reazioni di ipersensibilità, tra cui le reazioni anafilattiche e lo shock.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea (13.8 %).

Comune: sonnolenza.

Patologie vascolari:

Molto raro: tromboembolie venose e arteriose (soprattutto in correlazione con una OHSS grave).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto raro: esacerbazione o peggioramento di un asma.

Patologie gastrointestinali:

Comune: distensione addominale, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, altri disturbi addominali.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Molto comune: cisti ovariche (17.2 %).

Comune: dolore mammario, dolore pelvico, OHSS lieve o moderata (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Non comune: OHSS grave (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Raro: torsione ovarica (come complicanza di una OHSS grave).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: reazioni da lievi a gravi nel sito di iniezione (dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione) (23 %).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti di un sovradosaggio di Pergoveris non sono noti. Tuttavia, si può assumere che ciò possa portare alla comparsa di una sindrome da iperstimolazione ovarica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03GA30

Pergoveris è costituito da un ormone follicolostimolante ricombinante (r-hFSH), e da un ormone luteinizzante recombinante (r-hLH), entrambi prodotti da cellule ovariche del criceto cinese (CHO) geneticamente modificate.

Meccanismo d'azione

Nella stimolazione della maturazione follicolare nelle pazienti anovulatorie con carenza di LH e FSH, l'effetto primario derivante dalla somministrazione di LH è un aumento della secrezione di estradiolo nei follicoli la cui crescita è stimolata dall'FSH.

Farmacodinamica

Nelle pazienti con secrezione di gonadotropina endogena soppressa, la somministrazione di follitropina alfa ha portato alla stimolazione dello sviluppo follicolare e alla formazione di steroidi, anche se i livelli di LH non erano misurabili.

Efficacia clinica

Negli studi clinici, le pazienti con grave carenza di FSH e LH sono state definite da livelli sierici di LH endogeno < 1.2 UI/L, determinati in un laboratorio centrale. In questi studi, il tasso di ovulazione per ciclo era del 70-75 %. Tuttavia, si deve tener conto delle differenze nelle determinazioni dell'LH nei diversi laboratori.

Farmacocinetica

Non esistono interazioni farmacocinetiche in caso di somministrazione concomitante di follitropina alfa e lutropina alfa.

Follitropina alfa

Il profilo farmacocinetico della follitropina alfa è paragonabile a quello dell'FSH endogeno umano.

Assorbimento

Dopo applicazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è del 66 %. Dopo somministrazione ripetuta, l'equilibrio viene raggiunto in 3-4 giorni con un fattore di accumulo di circa 3.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, la follitropina alfa si distribuisce nello spazio extracellulare con un'emivita iniziale di circa 2 ore. Il volume di distribuzione è compreso tra 9 e 11 L.

Metabolismo

L'FSH ricombinante viene metabolizzato allo stesso modo dell'FSH endogeno. Tuttavia, non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo dell'FSH ricombinante.

Eliminazione

La follitropina alfa viene eliminata dall'organismo con un'emivita terminale di circa 1 giorno. La clearance totale all'equilibrio è di 0.6 L/h. Il 12 % circa della dose viene eliminato nelle urine.

Lutropina alfa

Il profilo farmacocinetico della lutropina alfa è simile a quello dell'hLH urinaria.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dopo una singola applicazione sottocutanea di lutropina alfa è del 56 %. Nell'intervallo di dose omologato di 75-450 UI, la lutropina alfa presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose.

La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola è paragonabile a quella dopo somministrazione ripetuta e il tasso di accumulo della lutropina alfa è minimo.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, la lutropina alfa si distribuisce rapidamente, con un'emivita iniziale di circa 1 ora. Il volume di distribuzione all'equilibrio è compreso tra 5 e 14 L.

Metabolismo

Non sono disponibili dati.

Eliminazione

La clearance totale è di 1.7-1.8 L/h e < 5 % della dose viene eliminata nelle urine. Dopo somministrazione endovenosa, si è osservata un'emivita terminale di circa 10-12 ore per l'r-hLH. Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita è un po' più lunga. L'MRT (mean residence time) è di circa 6 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Pergoveris non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di Pergoveris non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelan rischi particolari per l'essere uomano sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Cancerogenicità

La cancerogenicità di Pergoveris non è stata studiata.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Pergoveris PEN non va miscelato con altri medicamenti, perché non sono stati effettuati studi di compatibilità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica all'apertura è stata dimostrata per 28 giorni a 25°C. Dopo l'apertura, Pergoveris PEN può essere conservato fino a 28 giorni a temperature fino a 25°C. Pergoveris PEN va smaltito se non utilizzato entro 28 giorni, anche se viene rimesso in frigorifero.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile non va utilizzata se contiene particelle in sospensione o se non è limpida.

Qualsiasi medicamento non utilizzato o rimasto alla fine del trattamento va riconsegnato al punto vendita (medico o farmacista) per il corretto smaltimento.

Numero dell'omologazione

66608 (Swissmedic)

Confezioni

Pergoveris PEN 300 UI/150 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita

1 Pergoveris PEN preriempita da 300 UI/150 UI e 5 aghi per iniezione. (A)

Pergoveris PEN 450 UI/225 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita

1 Pergoveris PEN preriempita da 450 UI/225 UI e 7 aghi per iniezione. (A)

Pergoveris PEN 900 UI/450 UI, soluzione iniettabile in penna preriempita

1 Pergoveris PEN preriempita da 900 UI/450 UI e 14 aghi per iniezione. (A)

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Stato dell'informazione

Aprile 2022