Ryzodeg^® 100 E/ml

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Insulina degludec*/insulina aspart* (70% di insulina degludec solubile e 30% di insulina aspart solubile), corrispondente a 2,56 mg di insulina degludec anidra e senza sale e 1,05 mg di insulina aspart anidra e senza sale.

* prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae

Eccipienti

Glicerolo, cloruro di sodio, acetato di zinco, acqua per preparazioni iniettabili. Conserv.: metacresolo 1,72 mg/ml, fenolo 1,50 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ryzodeg è una soluzione pronta all'uso, limpida, incolore e neutra.

Una penna preriempita o una cartuccia contengono 3 ml, corrispondenti a 300 unità.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito di tipo 1 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 2 anni di età.

Diabete mellito di tipo 2 negli adulti qualora sia necessario un trattamento con insulina.

Posologia/Impiego

Ryzodeg è un medicinale insulinico solubile, costituito dall'insulina basale degludec ad azione prolungata e dall'insulina prandiale aspart ad azione rapida.

Ryzodeg viene somministrato una o due volte al giorno per via sottocutanea ai pasti principali.

La potenza degli analoghi dell'insulina, compreso Ryzodeg, è espressa in unità (U). Una unità di IDegAsp corrisponde a un'unità internazionale (UI) di insulina umana e a un'unità di tutti gli altri analoghi dell'insulina.

In pazienti con diabete mellito di tipo 2, Ryzodeg può essere somministrato da solo, in associazione con medicinali antidiabetici orali (ADO) approvati per l'uso con l'insulina e in combinazione con un'insulina in bolo (vedere «Caratteristiche/effetti»).

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, Ryzodeg deve essere combinato a un'insulina ad azione breve/rapida per coprire il restante fabbisogno insulinico prandiale.

Aggiustamento della posologia

Il dosaggio di Ryzodeg deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda che gli aggiustamenti della dose siano basati principalmente sui valori del glucosio plasmatico a digiuno.

Come con tutti preparati insulinici, un aggiustamento della dose può rendersi necessario se i pazienti aumentano l'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

Se Ryzodeg è usato una volta al giorno e si necessita un dosaggio maggiore, un cambiamento a due applicazioni al giorno dovrebbe essere preso in considerazione per es. per evitare una ipoglicemia. La dose dovrebbe essere divisa secondo le necessità individuali del paziente e applicata con i pasti principali.

Inizio del trattamento

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la dose iniziale giornaliera raccomandata di Ryzodeg è di 10 unità con il pasto o i pasti, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 Ryzodeg viene somministrato una volta al giorno con il pasto e combinato con insulina ad azione breve/rapida con i pasti rimanenti. La dose iniziale raccomandata di Ryzodeg è il 60-70% del fabbisogno insulinico giornaliero totale. Aggiustamenti posologici individuali sono necessari.

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

I pazienti che passano da una terapia insulinica basale o premiscelata una volta al giorno, possono essere convertiti unità per unità a Ryzodeg una volta al giorno o due volte al giorno alla stessa dose totale di insulina corrispondente alla precedente dose di insulina giornaliera totale del paziente.

I pazienti che passano da una terapia insulinica basale o premiscelata più di una volta al giorno possono essere trasferiti 1:1 ad una o due dosi giornaliere di Ryzodeg alla stessa dose totale di insulina corrispondente alla precedente dose di insulina totale del paziente.

I pazienti che passano da una terapia insulinica bolo-basale a Ryzodeg dovranno convertire la dose in base alle loro esigenze individuali. In generale, il trattamento dei pazienti viene iniziato allo stesso numero di unità basali.

Anche dosaggi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento.

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, la dose iniziale raccomandata di Ryzodeg è il 60-70% del fabbisogno insulinico giornaliero totale in combinazione con un'insulina ad azione breve/rapida con i pasti rimanenti, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Anche dosaggi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici concomitanti ad azione rapida/breve possono richiedere un aggiustamento.

Orario della somministrazione

Ryzodeg viene somministrato una o due volte al giorno per via sottocutanea al/ai pasto/i principale/i. L'insulina degludec ha una velocità d'assorbimento lenta e uniforme che porta a una bassa variabilità dell'effetto di riduzione dello zucchero nel sangue. Pertanto, nei casi in cui viene dimenticata una dose o in cui non è possibile rispettare l'orario abituale di iniezione, la dose può essere somministrata con un pasto principale in un momento diverso dello stesso giorno.

Quindi, il consueto programma di somministrazione una volta o due volte al giorno deve essere nuovamente ripreso.

Cambiamento da un altro preparato insulinico a Ryzodeg

Come per tutti i preparati a base d'insulina, si raccomanda un controllo attento della glicemia durante e nelle settimane seguenti il trasferimento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Ryzodeg può essere utilizzato in pazienti con compromissione renale ed epatica. Come con tutti i preparati a base di insulina, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Ryzodeg può essere utilizzato in pazienti anziani. Come con tutti i preparati a base di insulina, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

L'insulina mista Ryzodeg (70% di insulina degludec e 30% di insulina aspart) può essere utilizzata con il pasto principale in adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con diabete di tipo 1 (vedere «Farmacodinamica»), se non è possibile o desiderata una terapia insulinica intensificata secondo il sistema classico del bolo-basale. Nel passaggio da un altro regime insulinico a Ryzodeg, la riduzione della dose dell'insulina deve essere considerata su base individuale per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Ryzodeg deve essere utilizzato con particolare cautela nei bambini e negli adolescenti poiché in uno studio clinico il tasso di ipoglicemia grave in questa popolazione era numericamente più elevato rispetto al braccio di confronto (vedere «Efficacia clinica», «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati», «Avvertenze e precauzioni»).

Modo di somministrazione

Ryzodeg è esclusivamente per uso sottocutaneo.

Ryzodeg non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.

Ryzodeg non deve essere somministrato per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l'assorbimento.

Ryzodeg non deve essere usato nei microinfusori di insulina.

Ryzodeg è iniettato per via sottocutanea nella parete addominale, nella parte superiore del braccio o della coscia. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati entro la stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea.

Ryzodeg FlexTouch^® è una penna preriempita progettata per essere impiegata con gli aghi per iniezione NovoFine^® o NovoTwist ^®. Ryzodeg FlexTouch^® eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità.

Ryzodeg Penfill^® è progettata per essere impiegata con i dispositivi per la somministrazione di insulina di Novo Nordisk e con gli aghi per iniezione NovoFine^® o NovoTwist^®.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipoglicemia

In linea di principio, i pazienti diabetici trattati con insulina presentano il rischio di sviluppare un'ipoglicemia lieve o grave. Ciò può compromettere l'attenzione e in particolare la sicurezza durante la guida o l'uso di macchinari. Questo è particolarmente vero all'inizio del trattamento, durante il passaggio da un medicamento antiglicemico all'altro, a causa di un'assunzione di cibo irregolare, nonché quando il metabolismo non è ottimale, dove possono verificarsi forti fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue, compresa anche l'ipoglicemia. Va sottolineato che il consumo di alcol aumenta ulteriormente questo rischio (inibizione della gluconeogenesi epatica). Allo stesso modo, se in precedenza si è verificata una grave ipoglicemia, vi è un rischio maggiore di recidiva. Al fine di contrastare l'ipoglicemia in fase iniziale, il paziente deve essere istruito a portare sempre con sé glucosio, zucchero in zollette, ecc. Dovrebbe avere con sé anche la scheda per diabetici.

Come per tutte le altre insuline basali, l'effetto prolungato può ritardare il recupero dall'ipoglicemia.

L'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni e stati febbrili, di solito aumenta il fabbisogno insulinico del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina.

I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata) o dopo il trasferimento da insulina animale a umana oppure, occasionalmente, quando si cambiano i preparati, devono essere informati che, in determinate circostanze, possono andare incontro a una modifica dei comuni sintomi iniziali della ipoglicemia (vedere anche «Effetti indesiderati»).

I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data.

I β-bloccanti possono mascherare o attenuare gli sintomi abituali dell'ipoglicemia. L'uso di marijuana può causare un peggioramento della tolleranza al glucosio (altre sostanze illegali non sono state testate) (Per altre interazioni vedere la sezione «Interazioni»).

Nei bambini, l'uso dell'insulina mista Ryzodeg deve essere preso in considerazione solo dopo un attento esame delle altre alternative terapeutiche. Deve essere fatta particolare attenzione alla combinazione di dosi di insulina con l'assunzione di cibo e l'attività fisica per minimizzare il rischio di ipoglicemia. In uno studio con bambini e adolescenti, Ryzodeg è stato associato a un aumento numerico dell'ipoglicemia grave rispetto alla terapia bolo-basale (vedere «Farmacodinamica»).

Coma iperglicemico/chetoacidosico

In caso i iperglicemia grave si consiglia la somministrazione di insuline a rapida azione ipoglicemizzante. Una posologia inadeguata o l'interruzione del trattamento può portare, in pazienti che necessitano di insulina, a iperglicemia e, potenzialmente, a chetoacidosi diabetica. Anche l'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi a un aumentato fabbisogno insulinico.

I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, perdita di appetito, stanchezza, stordimento, nausea, vomito, bocca secca, pelle secca ed arrossata ed alito acetonemico. Altre cause possibili sono: errori alimentari, mancata iniezione di insulina o riduzione delle iniezioni di insulina. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico al primo segnale di iperglicemia. Le reazioni iperglicemiche non trattate possono portare alla perdita della coscienza, al coma o alla morte.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un'area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un'area interessata ad un'area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l'aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Formazione dei pazienti in materia di diabete mellito

L'insulinoterapia richiede principalmente che il paziente sia in grado di gestire il diabete in modo indipendente, eseguendo il monitoraggio del livello di zucchero nel sangue, apprendendo la corretta tecnica di iniezione e il comportamento appropriato in situazioni di ipo- e iperglicemia. I pazienti devono essere addestrati per eseguire in modo indipendente queste misure. I pazienti devono inoltre essere informati sul corretto comportamento da tenere in situazioni eccezionali, come dosi di insulina insufficienti o assenti, dosi di insulina inavvertitamente elevate, insufficiente assunzione di cibo o pasti non consumati (vedere anche «Orario della somministrazione»).

Il trattamento con insulina richiede un'attenzione costante per individuare possibili iper- o ipoglicemie. I pazienti e le loro famiglie devono sapere quali misure correttive devono essere prese quando si verifica o si sospetta un'ipo- o un'iperglicemia e quando informare un medico.

In caso di insufficiente controllo metabolico o di tendenza all'iper- o ipoglicemia, prima di prendere in considerazione la regolazione della dose, devono essere verificati l'aderenza del paziente al regime terapeutico, i siti e la tecnica di iniezione selezionati, la gestione di FlexTouch e di Penfill e tutti gli altri fattori rilevanti.

Trasferimento da un altro medicinale insulinico

Il trasferimento di un paziente da un altro tipo, marca o produttore di insulina deve essere effettuato sotto controllo medico e può rendere necessario un aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Posologia/assunzione»).

Associazione del pioglitazone con medicinali insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e medicinali insulinici in associazione. Se è utilizzata la terapia combinata, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento della funzione cardiaca.

Prevenzione degli errori terapeutici

I pazienti devono controllare visivamente le unità scelte sul contatore della dose della penna. Pertanto si richiede che i pazienti che si auto-iniettano possano leggere il contatore della dose sulla penna. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre l'aiuto di un'altra persona con una buona vista e istruita nell'utilizzo del dispositivo per insulina.

La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina.

Interazioni

Il metabolismo del glucosio è influenzato da alcuni medicamenti.

1. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'azione dell'insulina (aumento della sensibilità all'insulina), aumentano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento del glucosio a livello intestinale. A parità di quantità di insulina, vi è un aumento del rischio di ipoglicemia dovuto all'assunzione/impiego simultaneo:

antidiabetici orali; agonisti dei recettori del GLP-1; ACE inibitori (per es. captopril ed enalapril); sostanze antiaritmiche come disopiramide; β-bloccanti e clonidina; SSRI; fenfluramina; MAO inibitori; antidepressivi triciclici; salicilati e (raramente) altri FANS; fibrati; tetracicline; pentamidina (ipoglicemia; occasionalmente con iperglicemia successiva); antimalarici (chinino, clorochina, meflochina); sulfonamidi (per es. cotrimoxazolo); cimetidina e ranitidina.

2. Il fabbisogno di insulina può essere aumentato se le seguenti sostanze o gruppi di sostanze vengono assunte/utilizzate contemporaneamente:

contraccettivi orali e altri preparati di estrogeno-progestinici, corticosteroidi e ACTH; GH (somatotropina); danazolo; ormoni tiroidei; simpaticomimetici (specialmente β₂-simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche α-simpaticomimetici selettivi e non selettivi come epinefrina); diazossido; acido nicotinico e derivati; clorpromazina (specialmente in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina; diuretici (per esempio diuretici tiazidici, indapamide e furosemide); sostanze antiretrovirali; sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici.

3. L'utilizzo delle seguenti sostanze può aumentare o diminuire l'effetto dell'insulina a seconda della dose:

·Lanreatide, ocreotide, derivati dell'acido salicilico, sali di litio (raro)

·I β-bloccanti possono portare a un aumento dell'insulino-resistenza ma anche, in alcuni casi, all'ipoglicemia. Inoltre, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere attenuati o mascherati.

·L'alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici dell'insulina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Ryzodeg in donne in gravidanza. Ryzodeg non deve, pertanto, essere utilizzato in donne in gravidanza.

Studi di riproduzione sugli animali non hanno mostrato differenze tra insulina degludec e insulina umana per quanto riguarda l'embriotossicità e la teratogenicità.

In generale, si raccomandano un controllo intensificato della glicemia e l'attento monitoraggio delle donne in gravidanza affette da diabete sia durante la pianificazione della gravidanza che durante la gravidanza stessa. Il fabbisogno di insulina solitamente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dopo il parto, il fabbisogno insulinico torna normalmente ai valori precedenti la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Ryzodeg in donne che allattano al seno. Nei ratti, IDegAsp è stata dimostrato nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma.

Non è noto se IDegAsp sia escreta nel latte materno umano. Ryzodeg non deve, pertanto, essere utilizzato in donne che allattano al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (per esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia.

Effetti indesiderati

Il programma di sviluppo clinico di Ryzodeg ha coinvolto più di 2'000 pazienti. La reazione collaterale più comunemente segnalata durante il trattamento è stata l'ipoglicemia.

Gli effetti collaterali elencati di seguito si basano su dati di studi clinici e sono riassunti secondo le classi d'organo MedDRA. Le frequenze sono definite come segue: molto comune: (≥1/10); comune: (da ≥1/100 a <1/10); non comune: (da ≥1/1'000 a <1/100); raro: (da ≥1/10'000 a <1/1'000) e molto raro: (<1/10'000).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi del sistema immunitario

Raro - Reazione allergica, orticaria

Con i preparati insulinici possono verificarsi reazioni allergiche. Le reazioni allergiche di tipo immediato all'insulina stessa o a uno dei suoi eccipienti potrebbero essere potenzialmente pericolose per la vita.

Con Ryzodeg sono state riferite raramente ipersensibilità (che si può manifestare sotto forma di gonfiore della lingua e delle labbra, diarrea, nausea, stanchezza e prurito) e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune - Ipoglicemia (95% in pazienti con diabete mellito di tipo, 44,2-57,7% in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con utilizzo una volta al giorno di Ryzodeg, 61,2-73,5% nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con utilizzo due volte al giorno di Ryzodeg)

L'ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni con un danno cerebrale temporaneo o permanente o portare al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano di solito all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, stordimento, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Patologie generali e disturbi nei siti d'iniezione

Comune - Reazioni nei siti di iniezione

Si sono verificate reazioni nella sede di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, alterazione del colore della pelle, prurito e calore nella sede di iniezione) in pazienti trattati con Ryzodeg. Queste reazioni di solito sono lievi e transitorie e la maggior parte scompare proseguendo il trattamento.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l'insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Particolari gruppi di pazienti

In base ai risultati delle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non indicano alcuna differenza rispetto alla popolazione generale.

Ryzodeg è stato somministrato a bambini e adolescenti fino ai 18 anni per valutare le proprietà farmacocinetiche (vedere «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate in uno studio in bambini da 2 a meno di 18 anni. In questo studio, è stata osservata un'incidenza numericamente più elevata di ipoglicemia grave quando Ryzodeg è stato somministrato al pasto principale rispetto al trattamento bolo/basale standard (vedere «Posologia/assunzione», «Avvertenze e precauzioni e Caratteristiche/effetti»). Invece, frequenza, tipo e gravità degli effetti collaterali nei bambini e negli adolescenti erano paragonabili a quelli degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'autorizzazione del medicamento è di capitale importanza. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del farmaco. Si esortano gli addetti al lavoro nel settore sanitario di registrare sul portale on-line ElViS (Electronic Vigilance System) ogni sospetto di un nuovo o grave effetto collaterale. Informazioni pertinenti si trovano al sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio dell'insulina, Tuttavia l'ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se al paziente è somministrata più insulina del necessario (cioè se il paziente riceve più insulina di quanto ne abbia bisogno) (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri alimenti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti glucosio.

Gli episodi ipoglicemici gravi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona che ha ricevuto una istruzione appropriata oppure con glucosio endovenoso somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per via orale al fine di prevenire una ricaduta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AD06

Meccanismo di azione

L'insulina degludec e l'insulina aspart si lega specificamente al recettore dell'insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell'insulina umana.

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell'insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

Farmacodinamica

L'effetto farmacodinamico dei due componenti di Ryzodeg è distintamente separato per le due componenti (vedere Figura 1) e il profilo di azione che ne risulta rispecchia le singole componenti, l'insulina aspart ad azione rapida e la componente basale, l'insulina degludec.

La componente basale ad azione prolungata di Ryzodeg (insulina degludec) forma multi-esameri solubili quando Ryzodeg viene iniettato per via sottocutanea, determinando un deposito da cui l'insulina degludec viene rilasciato continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile. Questo effetto viene mantenuto nella co-formulazione con l'insulina aspart e non interferisce con i monomeri di insulina aspart ad azione rapida.

Ryzodeg ha una rapida insorgenza d'azione; l'effetto inizia poco dopo l'iniezione e offre una copertura prandiale, mentre la componente basale ha un profilo di azione uniforme e stabile che offre una copertura continua del fabbisogno insulinico basale. La durata di azione di una dose singola di Ryzodeg supera le 24 ore.

Figura 1: Profilo medio del tasso di infusione del glucosio di Ryzodeg dopo somministrazione di una dose singola di 0,8 U/kg in pazienti con diabete di tipo 1

Gli effetti ipoglicemizzanti totali e massimi di Ryzodeg aumentano in modo lineare con l'incremento delle dosi. Lo steady state si raggiunge dopo 2-3 giorni dalla somministrazione della prima dose.

L'effetto farmacodinamico di Ryzodeg non si differenzia tra pazienti anziani e giovani.

Efficacia clinica

Sono stati condotti sette studi clinici multinazionali, randomizzati, controllati, in aperto, treat-to-target, della durata di 26 settimane a 52 settimane, in cui complessivamente 1'761 pazienti con diabete mellito (uno studio con 362 pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 6 studi con 1'399 pazienti con diabete mellito di tipo 2) sono stati trattati con Ryzodeg.

Ryzodeg somministrato una volta al giorno è stato messo a confronto con insulina glargine (IGlar) (una volta al giorno) in due sperimentazioni condotte in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (Tabella 1).

Ryzodeg due volte al giorno è stato messo a confronto con insulina aspart 30 bifasica (BIAsp 30) due volte al giorno in due sperimentazioni condotte nel diabete mellito di tipo 2 e in uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con insulina degludec (IDeg) una volta al giorno insieme a insulina aspart (IAsp) 2-4 volte al giorno (Tabella 2).

In uno studio su diabete mellito di tipo 2, Ryzodeg è stato confrontato con insulina glargine (IGlar) una volta al giorno insieme a IAsp una volta al giorno. Dopo 26 settimane di trattamento la dose di Ryzodeg poteva essere divisa in due volte al giorno (Tabella 3). In tutti i studi con diabete mellito di tipo 2 gli antidiabetici orali (ADO) erano permessi.

Anche Ryzodeg una volta al giorno insieme a insulina aspart (IAsp) è stato messo a confronto con insulina detemir (IDet) una volta al giorno o due volte al giorno insieme a IAsp in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (Tabella 4).

La non inferiorità nella variazione dell'HbA1c dal basale alla fine dello studio è stato confermato in 6 su 7 studi con trattamento treat-to-target rispetto a tutti i comparatori, mentre la non-inferioritànon è stata confermata (Tabella 2) in uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 (confronto di Ryzodeg due volte al giorno con IDeg una volta al giorno insieme a IAsp 2-4 volte al giorno).

In un regime di associazione di insulina e ADO comprendente pazienti con diabete mellito di tipo 2 sia insulina naïve che già trattati con insulina, Ryzodeg una volta al giorno mostra un controllo glicemico simile a quello dell'insulina glargina. Ryzodeg mostra un controllo glicemico prandiale migliore con un tasso inferiore di episodi ipoglicemici notturni (definiti come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino, confermati da un valore di glucosio plasmatico <3,1 mmol/l o dalla necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona) (Tabella 1) rispetto all'insulina glargine.

Ryzodeg due volte al giorno mostra un controllo glicemico (HbA_1c) simile rispetto a BIAsp 30 due volte al giorno. Con Ryzodeg è stato raggiunto un miglioramento dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno e i pazienti hanno raggiunto il valore target di glicemia plasmatica di 5 mmol/l più velocemente rispetto ai pazienti trattati con BIAsp 30. Ryzodeg causa un tasso inferiore di episodi ipoglicemici totali e notturni (Tabella 2).

In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina basale e con necessità di una intensificazione della terapia con un'insulina prandiale, Ryzodeg due volte al giorno era confrontato con IDeg una volta al giorno assieme ad IAsp (2-4 iniezioni al giorno). Tutti i due trattamenti hanno migliorato il controllo glicemico però, in confronto con IDeg plus IAsp, il trattamento con Ryzodeg non ha raggiunto il limite di non-inferiorità predefinito di 0.4% per l'endpoint primario del cambiamento del valore basale di HbA_1c fino alla settimana 26 (Tabella 2). Non si sono rilevate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento.

In uno studio con pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina basale e con necessità di una intensificazione della terapia con un'insulina prandiale, Ryzodeg una volta al giorno è stato confrontato durante 26 settimane con IGlar una volta al giorno assieme ad IAsp una volta al giorno. Dopo le 26 settimane nel braccio dello studio Ryzodeg la dose di Ryzodeg poteva essere divisa in un dosaggio di due volte al giorno. Nel braccio di IGlar si poteva somministrare delle dosi addizionali di IAsp durante gli altri pasti (fino a 3 volte al giorno). Dopo 26 settimane Ryzodeg una volta al giorno raggiungeva un controllo del HbA_1c simile a IGlar una volta al giorno assieme a IAsp una volta al giorno. Dopo 38 settimane Ryzodeg una o due volte al giorno raggiungeva un controllo glicemico (HbA_1c) simile a IGlar una volta al giorno assieme a IAsp una a tre volte al giorno. Durante le 26 e 38 settimane Ryzodeg mostrava un tasso di ipoglicemie notturne inferiore (Tabella 3).

Nei diabetici di tipo 1, il trattamento con Ryzodeg una volta al giorno più l'insulina aspart ai pasti rimanenti ha mostrato un controllo della glicemia (HbA_1c e glucosio plasmatico a digiuno) a un tasso inferiore di ipoglicemia notturna rispetto al trattamento di bolo/basale con insulina detemir più insulina aspart a tutti i pasti (Tabella 4).

Tabella 1: Risultati di due studi su 26 settimane in diabetici del tipo 2

¹ una volta al giorno + metformina

² una volta al giorno + metformina ± pioglitazone ± DPP-4-inibitore

³ Iperglicemie confermate definiti come episodi confermati da un valore di glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perche il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

IGlar = Insulina glargina

Tabella 2: Risultati di 3 studi di 26 settimane in diabetici del tipo 2

¹ somministrato due volte al giorno ± metformina ± pioglitazone ± DPP-4-inibitore

² somministratoo due volte al giorno ± metformina

³ somministrat due volte al giorno ± metformina ± insulina-secretagogo ± DPP-4 inibitore ± inibitore della α-glucosidasi

⁴ somministrato una volta al giorno + insulina aspart 2-4 volte al giorno come insulina prandiale ± metformina ± insulina-sectretagogo ± DPP-4 inibitore ±inibitore della α-glucosidasi

⁵ Iperglicemie confermate definiti come episodi confermati da un valore di glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perché il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Tabella 3: Risultati di una sperimentazione di 38 settimane in diabetici del tipo 2

¹ somministrato una volta al giorno ± ADOs

² somministrato una o due volte al giorno ± ADOs

³ una volta al giorno insulina glargine + insulina aspart 1-3 volte al giorno ± ADOs

⁴ ipoglicemia grave o sintomatica confermata per glicemia plasmatica definita come episodio, confermato con glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l con sintomi conformi a una ipoglicemia- Ipoglicemie notturne confermate definiti come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Nota: ADOs possono contenere tutte le combinazioni di metformina, DPP-4-inibitori, inibitori dell α-gluconidasi o SGLT2-inibitori.

Tabella 4: Risultati di una sperimentazione di 26 settimane in diabetici del tipo 1

¹ somministrato una volta al giorno + insulina aspart per coprire il fabbisogno di insulina prandiale

² somministrato una o due volte al giorno + insulina aspart per coprire il fabbisogno di insulina prandiale

³ Ipoglicemie gravi confermate definite come episodi, confermato con glicemia plasmatica di <3,1 mmol/l o perché il paziente necessitava aiuto. Ipoglicemie notturne confermate sono definite come episodi tra mezzanotte e ore 06:00.

Valutazione cardiovascolare

DEVOTE è uno studio clinico randomizzato doppio cieco nel quale la sicurezza cardiovascolare di insulina degludec è stata confrontata con quella della insulina glargine (100 unità/ml) in 7'637 pazienti con diabete mellito del tipo 2 e con un alto rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio era «event-driven», fino al raggiungimento di ≥633 eventi. La durata mediana del trattamento era di 1.83 anni, la durata mediana dell'osservazione era di 1.99 anni.

L'analisi primaria copriva il periodo tra la randomizzazione e la comparsa del primo evento cadiovascolare indesiderato grave (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE che comprendeva: «morte cardiovascolare», «infarto cardiaco non letale» o «ictus non letale».

Per escludere un aumento del rischio cardiovascolare maggiore del 30%, lo studio era concepito come studio non-inferiority. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza 95% (IC) per la MACE-HR era inferiore al livello predefinito di 1.3, dimostrando la maggior sicurezza cardiovascolare di insulina degludec in confronto all'insulina glargina (Figura 2).

N: Numero di soggetti con un primo evento EAC-confermato durante lo studio.

%: Percentuale di soggetti con un primo evento EAC-confermato in confronto al numero di pazienti randomizzati.

EAC: Event Adjudication Commitee.

IC: Intervallo di confidenza

Figura 2: Forest plot dell'analisi dei 3 componenti combinati MACE e dei end-point cardiovascolari singoli in DEVOTE.

Anche il miglioramento del HbA_1c ottenuto con insulina degludec o con insulina glargine era paragonabile (Tabella 5).

Il trattamento con insulina degludec rispetto al trattamento con insulina glargine porta ad una riduzione del tasso di eventi ipoglicemici gravi e della parte di pazienti con almeno un ipoglicemia grave (Tabella 4).

Tabella 5: Risultati di DEVOTE

Sicurezza e efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di Ryzodeg sono state osservate in uno studio clinico controllato, randomizzato, in bambini e adolescenti con diabete mellito di tipo 1 per un periodo di 16 settimane (n=362). Tra i pazienti del braccio con Ryzodeg sono stati inclusi 40 bambini da 2 a 5 anni, 61 bambini da 6 a 11 anni e 80 adolescenti da 12 a 17 anni. Ryzodeg somministrato una volta al giorno con il pasto principale più insulina aspart ai rimanenti pasti, ha mostrato una riduzione simile di HbA_1c alla settimana 16 e nessuna differenza di glucosio plasmatico a digiuno e glucosio plasmatico automisurato rispetto all'insulina detemir di confronto somministrata una o due volte al giorno più insulina aspart somministrata ai pasti. Alla settimana 16, la media della dose di insulina giornaliera totale è stata 0,88 vs. 1,01 unità/kg nel braccio di Ryzodeg e nel braccio di insulina detemir rispettivamente. I tassi (eventi per anno-paziente di esposizione) di ipoglicemia confermata (definizione ISPAD [International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes] 2009; 46,23 vs 49,55) e ipoglicemia notturna confermata (5,77 vs 5,40) sono stati paragonabili tra Ryzodeg e insulina detemir, mentre il tasso di ipoglicemia grave (0,26 vs 0,07) è stato più alto nel braccio di Ryzodeg (HR 3,2 [0,88; 11,66]_{IC 95%}).

Risultati a lungo termine

Non vi è sviluppo clinicamente rilevante di anticorpi anti-insulina dopo il trattamento a lungo termine con Ryzodeg.

Ulteriori informazioni

Fertilità

Studi sulla riproduzione animale durante il trattamento con insulina degludec non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità.

Farmacocinetica

Assorbimento

Ryzodeg è una miscela di insulina basale degludec e insulina ad azione rapida aspart che mantiene la capacità dell'insulina degludec di formare multiesameri nel punto dell'iniezione sottocutanea. L'insulina degludec forma un deposito di multi-esameri nel tessuto sottocutaneo da cui vengono successivamente rilasciati monomeri di insulina degludec determinando così un rilascio lento e continuo di insulina degludec nella circolazione. Allo steady-state, la concentrazione sierica della componente basale (insulina degludec) si raggiunge dopo 2-3 giorni di somministrazione di Ryzodeg.

Le caratteristiche di assorbimento rapido della comprovata insulina aspart sono mantenute da Ryzodeg. Il profilo farmacocinetico dell'insulina aspart è rilevabile 14 minuti dopo l'iniezione, con una concentrazione massima dopo 72 minuti.

Distribuzione

L'affinità dell'insulina degludec per l'albumina sierica corrisponde a un legame alle proteine plasmatiche >99% nel plasma umano. L'insulina aspart ha una bassa affinità di legame con le proteine plasmatiche (<10%), simile a quella osservata con l'insulina umana solubile.

Metabolismo

La degradazione dell'insulina degludec e dell'insulin aspart è simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Eliminazione

L'emivita dopo somministrazione sottocutanea di Ryzodeg è determinata dal grado di assorbimento dai tessuti sottocutanei. L'emivita della componente basale (insulina degludec) allo steady state è di 25 ore indipendentemente dalla dose.

Linearità

L'esposizione totale a Ryzodeg aumenta in proporzione all'incremento della dose della componente basale (insulina degludec) e della componente prandiale (insulina aspart) sia nel diabete mellito di tipo 1 che nel diabete di tipo 2.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi nelle proprietà farmacocinetiche di Ryzodeg.

Anziani e pazienti con compromissione renale ed epatica

Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell'IDegAsp tra pazienti anziani e giovani o tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale o epatica.

Bambini e adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche di Ryzodeg nel diabete mellito di tipo 1 sono state analizzate in bambini (6-11 anni di età) e adolescenti (12-18 anni di età) e confrontate con quelle degli adulti dopo la somministrazione di una dose singola.

Le proprietà farmacocinetiche della componente di insulina degludec di Ryzodeg allo steady state sono state studiate usando analisi farmacocinetiche di popolazione in bambini al di sopra di 1 anno di età.

L'esposizione totale e la concentrazione di picco dell'insulina aspart sono state maggiori nei bambini rispetto agli adulti e simili per gli adolescenti e gli adulti.

Le proprietà farmacocinetiche dell'insulina degludec osservate nei bambini (1–11 anni) e negli adolescenti (12–18 anni) allo steady state sono state paragonabili a quelle osservate in adulti con diabete mellito di tipo 1. L'esposizione totale di insulina degludec dopo la somministrazione di una dose singola è stata, tuttavia, più elevata nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti con diabete mellito di tipo 1.

Dati preclinici

I dati preclinici non evidenziano preoccupazioni per la sicurezza per l'uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l'insulina degludec è simile a quello dell'insulina umana.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sostanze aggiunte a Ryzodeg possono causare degradazione dell'insulina degludec e/o dell'insulina aspart.

Ryzodeg non deve essere miscelato a liquidi infusionali.

Questo medicamento non deve essere miscelato con nessun altro medicinale.

Validità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Dopo la prima apertura o nel trasporto come scorta

Ryzodeg Penfill: non conservare a temperature superiori ai 30 °C. Ryzodeg Penfill non conservare in frigorifero. Utilizzare entro 4 settimane. Conservare la cartuccia di Ryzodeg Penfillnell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Ryzodeg Flextouch: non conservare a temperature superiori ai 30 °C. Ryzodeg FlexTouch può essere conservato in frigorifero (2–8 °C). Utilizzare entro 4 settimane.

Quando Ryzodeg FlexTouch non è in uso, conservarlo con il cappuccio per proteggere il contenuto dalla luce.

Tutti i resti devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari per la conservazione

Scorta:

Conservare in frigorifero (2–8 °C) lontano dagli elementi refrigeranti.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola-cartone per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni per la manipolazione

La penna preriempita di Ryzodeg FlexTouch è progettata per essere impiegata con gli aghi monouso NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità. Attenersi alle istruzioni dettagliate allegate alla penna preriempita.

Le cartucce di RyzodegPenfill sono progettate per essere impiegate con i dispositivi per iniezione Novo Nordisk (i dispositivi per l'utilizzo ripetuto) con gli aghi monouso NovoFine/NovoTwist.

Ryzodeg FlexTouch und Ryzodeg Penfill devono essere utilizzati da una persona sola. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente.

Ryzodeg non deve essere usato se la soluzione non appare limpida e incolore.

Una volta congelato, Ryzodeg non può essere più utilizzato.

Gli aghi per iniezione devono essere smaltiti dopo ogni iniezione.

Numero dell'omologazione

62627, 62648 (Swissmedic)

Confezioni

Ryzodeg Penfill

Cartucce di 100 U/ml da 3 ml (300 U per cartuccia): 5 (B)

Ryzodeg FlexTouch

Penna preriempita 100 U/ml da 3 ml (300 U per cartuccia): 5 (B)

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Stato dell'informazione

Novembre 2020