Perindopril Arginina Spirig HC

Spirig HealthCare AG

Composizione

Principi attivi

Perindopril arginina, classe: derivato di struttura dipeptidica

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie delle compresse da 5 e 10 mg

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Amido pregelatinizzato, Carbossimetilamido sodico (tipo A), Silice idrofoba colloidale, Magnesio stearato.

Film di rivestimento 2,5 mg: Calcio carbonato, Ipromellosa, Macrogol 3350, Trigliceridi saturi a catena media, Carmellosa, Acido citrico, Talco.

Film di rivestimento 5 mg e 10 mg: Ipromellosa, Calcio carbonato, Macrogol 3350, Trigliceridi saturi a catena media, Giallo chinolina (E 104), Blu brillante (E133), Ossido di ferro giallo e nero (E172), Talco.

Perindopril Arginina Spirig HC 2,5 mg contiene un massimo di 0.076 mg di sodio e 61.25 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita.

Perindopril Arginina Spirig HC 5 mg contiene un massimo di 0.151 mg di sodio e 122.50 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita.

Perindopril Arginina Spirig HC 5 mg contiene un massimo di 0.302 mg di sodio e 245 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Perindopril Arginina Spirig HC 2,5 mg: compressa rivestita con film da bianca a biancastra, arrotondata, convessa da 2,5 mg. Perindopril arginina 2,5 mg equivalenti a 1,7 mg di perindoprilum.

Perindopril Arginina Spirig HC 5 mg: compressa rivestita con film, divisibile, verde chiaro, ovale, biconvessa da 5 mg, con una linea di frattura su entrambi i lati. Perindopril arginina 5 mg equivalenti a 3,395 mg di perindoprilum.

Perindopril Arginina Spirig HC 10 mg: compressa rivestita con film verde, arrotondata, biconvessa da 10 mg con impresso «10» su un lato. Perindopril arginina 10 mg equivalenti a 6.790 mg di perindoprilum.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipertensione arteriosa.

Insufficienza cardiaca congestizia.

Prevenzione delle recidive di accidente cerebrovascolare (ictus), in associazione con indapamide, nei pazienti che hanno subito un attacco cerebrovascolare nei 5 anni precedenti.

Coronaropatia stabile: Perindopril riduce il rischio combinato di complicazioni cardiovascolari risultante da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e arresto cardiaco nei pazienti affetti da coronaropatia stabile.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Ipertensione arteriosa

La dose iniziale, per il paziente di età media, è di 5 mg, assunti in un'unica somministrazione alla mattina.

La dose di mantenimento generalmente è di 5 mg al giorno in un'unica somministrazione. Può essere aumentata a 10 mg, se necessario, dopo un mese di trattamento.

Nei pazienti anziani, la dose iniziale deve essere più bassa: 2.5 mg in un'unica somministrazione alla mattina, mentre la dose di mantenimento può essere aumentata, se necessario, a 5 mg al giorno dopo un mese di trattamento.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale è di 2.5 mg in un'unica somministrazione alla mattina, mentre la dose di mantenimento può essere aumentata, se necessario, a 5 mg al giorno (assicurarsi della buona tollerabilità a livello della pressione arteriosa).

In caso di insufficienza cardiaca grave o di ipertensione maligna, l'avvio del trattamento e i cambiamenti di posologia andrebbero effettuati in ambito ospedaliero.

Prevenzione delle recidive di ictus

Nei pazienti con precedenti di patologie cerebrovascolari, il trattamento con Perindopril Arginina Spirig HC deve essere avviato alla dose di 2.5 mg al giorno per due settimane, poi aumentato a 5 mg al giorno per le due settimane successive prima di aggiungere indapamide SR (1.5 mg / giorno).

Il trattamento può iniziare da due settimane a diversi anni dopo il primo episodio di accidente cerebrovascolare.

Coronaropatia stabile

Associato a una terapia standard, che include inibitori dell'aggregazione piastrinica, ipolipemizzanti e beta-bloccanti, perindopril riduce il rischio combinato di complicazioni cardiovascolari risultante da mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio e arresto cardiaco nei pazienti affetti da coronaropatia stabile.

La dose iniziale è di 5 mg al giorno in un'unica somministrazione alla mattina per due settimane, poi aumentata a 10 mg al giorno in base allo stato della funzionalità renale.

Nelle persone anziane, la dose iniziale è di 2.5 mg al giorno in un'unica somministrazione alla mattina per una settimana, poi aumentata a 5 mg al giorno la settimana successiva, prima di raggiungere la dose di 10 mg al giorno in base allo stato della funzionalità renale.

Terapia combinata

Utilizzo in concomitanza di diuretici

L'avvio del trattamento con perindopril può provocare ipotensione sintomatica, specialmente nel caso di un precedente trattamento con diuretici. Si raccomanda di sospendere il diuretico 3 giorni prima di introdurre perindopril. Se ciò non è possibile, cominciare il trattamento con una dose iniziale da 2.5 mg.

Istruzioni posologiche speciali

Ipertensione nefrovascolare

È opportuno iniziare il trattamento con una dose bassa: 2.5 mg/giorno sotto controllo medico (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti nei quali è presente una intensa stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Il rischio di ipotensione può aumentare nei pazienti il cui SRAA è intensamente stimolato (in caso di ipovolemia, ipertensione nefrovascolare o insufficienza cardiaca grave). Perindopril Arginina Spirig HC deve quindi essere dosato con cautela (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il rischio di ipotensione può essere più alto nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Perindopril Arginina Spirig HC deve quindi essere dosato con cautela (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale, la posologia di perindopril va adattata in funzione del grado dell'insufficienza (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Le posologie raccomandate sono le seguenti: Clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min: 2.5 mg/giorno, < 30 ml/min: cfr. rubrica «Controindicazioni».

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 70 anni, si raccomanda di iniziare il trattamento con una posologia pari a 2.5 mg al giorno in un'unica somministrazione.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di perindopril non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Modo di somministrazione

Deglutire le compresse senza masticarle con un bicchiere d'acqua, prima dei pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione» o ad altri ACE inibitori (ad esempio in caso di anamnesi di edema angioneurotico).

Angioedema ereditario o idiopatico.

Pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina al di sotto di 30 ml/min.

Gravidanza e allattamento (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Utilizzo concomitante di medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o insufficienza renale (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²) (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori, tra cui perindopril arginina, e inibitori della neprilisina (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril) è controindicata a causa di un aumento del rischio di angioedema (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Il trattamento contenente perindopril non va avviato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Trattamento comprendente circolazione extracorporea che comporta un contatto del sangue con superfici a carica negativa (cfr. rubrica «Interazioni»).

Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti: l'uso di perindopril è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Coronaropatia stabile

Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.

Ipotensione

L'uso dell'ACE-inibitore può far abbassare improvvisamente la pressione arteriosa, principalmente nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) fortemente stimolato. Ciò può verificarsi in particolare nei pazienti che soffrono di ipertensione nefrovascolare o altre forme di ipertensione arteriosa secondaria, ipovolemia, insufficienza cardiaca o epatica, nonché in coloro che assumono in particolare diuretici o vasodilatatori nell'ambito di un trattamento medicamentoso di supporto.

L'inizio del trattamento e l'adattamento posologico devono essere eseguiti sotto stretto controllo medico nei pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica. Le medesime precauzioni si applicano ai pazienti con ischemia cardiaca o malattia cerebrovascolare in cui un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe portare a infarto miocardico o ictus.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale / cardiomiopatia ipertrofica

Come con gli altri ACE-inibitori, perindopril arginina deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione all'efflusso ventricolare sinistro, quale una stenosi aortica o una cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

Nei casi di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (cfr. rubrica «Posologia/impiego») e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio periodico del potassio e della creatinina fa parte degli esami di routine in questi pazienti.

L'ipotensione secondaria all'inizio del trattamento con ACE-inibitori può portare a disturbi della funzionalità renale. In questi casi è stata osservata un'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante, trattati con ACE-inibitori, sono stati osservati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente reversibili con l'interruzione del trattamento. Ciò è stato osservato in particolare nei pazienti con insufficienza renale. Esiste un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale se è presente anche ipertensione nefrovascolare.

In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose bassa che va poi aumentata progressivamente. Poiché il trattamento con diuretici costituisce un fattore supplementare di rischio, esso va sospeso e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con perindopril arginina.

In alcuni pazienti ipertesi senza precedenti di malattia nefrovascolare sono stati spesso osservati piccoli e transitori aumenti dei livelli di urea ematica e di creatinina sierica, soprattutto quando perindopril arginina era associato a un diuretico. Ciò riguarda in particolare i pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe risultare necessaria una riduzione della posologia e/o l'interruzione del diuretico e/o di perindopril arginina.

Emodialisi

In alcuni pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile (ad esempio «AN 69») e trattati in concomitanza con ACE inibitori sono state osservate reazioni anafilattoidi.

Se è necessaria la dialisi, è opportuno utilizzare un altro tipo di membrana o cambiare il medicamento antipertensivo (che non sia un ACE inibitore).

Trapianto renale

Non esistono dati relativi alla somministrazione di perindopril arginina in pazienti sottoposti a recente trapianto di rene.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento adeguato dell'ipertensione arteriosa nefrovascolare è la rivascolarizzazione.

Nei pazienti affetti da stenosi renale bilaterale o da stenosi dell'arteria renale dell'unico rene funzionante, trattati con un ACE-inibitore, il rischio di ipotensione e di insufficienza renale è maggiore (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Il trattamento diuretico può costituire un fattore che contribuisce al rischio di ipotensione. Una perdita della funzione renale può verificarsi anche nei pazienti affetti da stenosi unilaterale dell'arteria renale, con modificazioni minori della creatinina sierica.

Ipersensibilità, edema angioneurotico

L'edema angioneurotico a livello del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è osservato solo raremente con gli ACE inibitori, incluso perindopril arginina (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Può subentrare in qualsiasi momento del trattamento. In tal caso, si deve interrompere la somministrazione del perindopril e sottoporre il paziente a stretto monitoraggio finché l'edema non sia sparito.

Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, anche se gli antistaminici si sono rivelati utili per alleviare i sintomi.

L'edema di Quincke della laringe può mettere a repentaglio la vita del paziente. Quando sono coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, poiché potrebbe verificarsi un'ostruzione delle vie respiratorie, occorre immediatamente sottoporre il paziente a un trattamento d'urgenza che può comprendere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1/1000 (da 0.3 ml a 0.5 ml) e/o provvedimenti volti a liberare le vie respiratorie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi.

I pazienti che presentano precedenti di angioedema non correlato all'assunzione di un ACE-inibitore sono a maggior rischio di sviluppare angioedema con gli ACE-inibitori (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti trattati con un ACE-inibitore. Questi pazienti presentavano dolori addominali (con o senza nausea o vomito), in alcuni casi non preceduti da angioedema facciale e con normale tasso di C1 esterasi. La diagnosi è stata effettuata con una scansione addominale, un'ecografia o nel corso di un intervento chirurgico, e i sintomi sono scomparsi con l'interruzione dell'ACE-inibitore. L'angioedema intestinale deve essere considerato nella diagnostica differenziale in caso di dolori addominali in un paziente che assume un ACE-inibitore.

L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) (ad esempio l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril), gli inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e le gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può comportare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»). Si deve usare prudenza quando si avvia un trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente che assume già ACE inibitori.

Gli ACE-inibitori, tra cui perindopril arginina, non devono essere somministrati insieme agli inibitori della NEP (ad es. l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril). Infatti, il rischio di angioedema può essere aumentato nei pazienti in trattamento concomitante con l'associazione sacubitril/valsartan o racecadotril.

Occorre rispettare un intervallo minimo di 36 ore tra l'inizio di un trattamento con perindopril arginina e l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

Un intervallo minimo di 36 ore deve essere rispettato tra l'inizio di un trattamento con sacubitril/valsartan e l'assunzione dell'ultima dose di trattamento con perindopril arginina (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Desensibilizzazione

Si possono inoltre produrre reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a un trattamento desensibilizzante con veleno di vespa o di ape contemporaneamente al trattamento con ACE inibitori. Il perindopril va interrotto prima di iniziare il trattamento desensibilizzante. In questi casi, non si deve sostituire il perindopril nemmeno con un beta-bloccante.

Raramente, possono subentrare reazioni allergiche anche in seguito a punture di insetti.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con assorbimento su destran solfato hanno presentato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Insufficienza epatica

In rari casi gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e che può progredire in necrosi epatica fulminante e (talora) portare alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti sotto trattamento con ACE-inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato monitoraggio medico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Neutropenia / agranulocitosi / trombocitopenia / anemia

Nei pazienti che ricevevano ACE-inibitori sono stati riferiti casi di neutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza alcun altro fattore di rischio solo raramente è stata osservata neutropenia. Il perindopril deve essere usato con estrema prudenza nei pazienti affetti da una malattia vascolare del collagene, in trattamento immunosoppressivo con allopurinolo o con procainamide, oppure nei pazienti con un'associazione di questi fattori di rischio, in particolare quando vi è insufficienza renale preesistente. Alcuni di questi pazienti presentavano gravi infezioni che, in qualche caso, non rispondevano a una terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzo di perindopril in questi pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta leucocitaria e i pazienti vanno informati che devono segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Gruppo etnico

Gli ACE-inibitori inducono un numero più alto di casi di angioedema nei pazienti di razza nera.

Al pari di altri ACE-inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera.

Tosse

È stata riportata tosse in concomitanza con l'uso di ACE-inibitori. La tosse è tipicamente secca, persistente e scompare con la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori dovrà essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia

In caso di operazioni chirurgiche o di utilizzo di anestetici potenzialmente ipotensivi, perindopril arginina può bloccare la produzione di angiotensina II. Il trattamento va interrotto un giorno prima dell'intervento.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto non è generalmente significativo nei pazienti la cui funzionalità renale è normale. I fattori di rischio per l'iperpotassiemia comprendono (tra gli altri) insufficienza renale, riduzione della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio: spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o assunzione di altri farmaci che aumentano la potassiemia (ad esempio: eparina, altri ACE-inibitori, ARA II, acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim o ancora cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare gli antagonisti dell'aldosterone o gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale ridotta, può portare a un aumento significativo della potassiemia. L'iperpotassiemia può causare aritmie gravi, talora letali. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono ACE inibitori, e vanno monitorate la potassiemia e la funzionalità renale. Se si ritiene necessario l'uso concomitante degli agenti sopra menzionati, questi devono essere utilizzati con prudenza e deve essere effettuato un controllo frequente della potassiemia (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Ipoglicemia nei pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere strettamente monitorato durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori (cfr. rubrica «Interazioni»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Cfr. rubrica «Interazioni».

Iperaldosteronismo primario

I pazienti affetti da iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai trattamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo medicamento non è raccomandato in questi pazienti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio. L'uso di questo medicamento è sconsigliato nei pazienti che presentano intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio o galattosio (malattie ereditarie rare, ad esempio galattosemia congenita).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestite con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

L'azione antipertensiva può essere potenziata dall'associazione di perindopril arginina e diuretici o altri antipertensivi.

Medicamenti che aumentano il rischio di angioedema

L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e dell'associazione sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumento del rischio di angioedema (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose del trattamento contenente il perindopril. Il trattamento contenente il perindopril non deve essere avviato meno di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) può provocare un aumento del rischio di angioedema (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che causano iperpotassiemia

Per quanto la potassiemia resti generalmente entro i limiti della norma, si può verificare iperpotassiemia in alcuni pazienti trattati con perindopril arginina. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperpotassiemia, quali: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio: spironolattone, triamterene o amiloride), ACE inibitori, ARA II, antinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché trimetoprim è noto agire come un diuretico risparmiatore di potassio alla stregua dell'amiloride. L'associazione di questi medicamenti aumenta il rischio di iperpotassiemia. Di conseguenza, è sconsigliata l'associazione di perindopril arginina con i medicamenti sopracitati. Se è indicato l'uso concomitante, deve essere fatto con cautela e in presenza di un monitoraggio frequente della potassiemia.

Associazioni controindicate (cfr. rubrica «Controindicazioni»)

Aliskiren: rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale, morbilità cardiovascolare e aumento della mortalità nei diabetici e nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Trattamenti con circolazione extracorporea: Sono controindicati, a causa di un rischio di reazioni anafilattoidi, i trattamenti con circolazione extracorporea che comportano un contatto con superfici a carica negativa, come durante la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alta permeabilità (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e l'aferesi delle LDL con il solfato di destrano (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Quando questo tipo di trattamento si rende necessario, occorre prendere in considerazione un altro tipo di membrana dialitica o una classe diversa di antipertensivi.

Associazioni sconsigliate

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Dai dati risulta che l'uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e diminuzione della funzionalità renale (insufficienza renale acuta compresa).

Pertanto, non è raccomandato un duplice blocco del SRAA con l'uso di ACE-inibitori e ARA II o aliskiren.

Se la terapia con un duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò dovrà avvenire solo sotto sorveglianza di uno specialista e garantendo uno stretto controllo della funzionalità renale, dei valori elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli ARA II non devono mai essere utilizzati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica.

Estramustina

Rischio di aumento degli effetti indesiderati come edema angioneurotico (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride...), sali di potassio

Iperpotassiemia (potenzialmente letale) in particolare in un contesto di insufficienza renale (effetti iperpotassiemizzanti cumulati).

L'associazione di perindopril con i medicamenti menzionati di seguito non è raccomandata. Se tuttavia esiste un'indicazione per l'uso concomitante, questi medicamenti vanno utilizzati con prudenza e occorre effettuare controlli periodici della potassiemia. Per l'uso di spironolattone nell'insufficienza cardiaca vedere di seguito.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e quindi della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L'uso concomitante di perindopril e litio è sconsigliato, ma se questa associazione si dovesse rendere necessaria, occorre controllare accuratamente la litiemia.

Associazioni sconsigliate

Antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici hanno suggerito che l'associazione tra ACE-inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può incrementare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi per lo più nel corso delle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Baclofene

Aumento dell'effetto antipertensivo. Se necessario, monitorare la pressione arteriosa e regolare la posologia dell'antipertensivo.

Diuretici non risparmiatori di potassio

I pazienti trattati con diuretici, e in particolare quelli che presentano ipovolemia e /o deplezione idrosodica, possono andare incontro a una riduzione importante della pressione arteriosa dopo l'avvio di una terapia con ACE-inibitori. L'effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo la somministrazione del diuretico, tramite l'aumento del volume o con l'assunzione di sale prima di riprendere il trattamento con dosi inferiori e progressive di perindopril.

Nell'ipertensione arteriosa, se un trattamento diuretico precedente può aver causato ipovolemia e/o deplezione idrosodica, il diuretico deve essere sospeso prima di introdurre un ACE-inibitore; in questo caso, un diuretico non risparmiatore di potassio può essere reintrodotto in seguito oppure l'ACE-inibitore va introdotto a una dose bassa che viene aumentata progressivamente.

Nel trattamento diuretico dell'insufficienza cardiaca congestizia, l'ACE-inibitore deve essere introdotto a una dose molto bassa e dopo aver ridotto la dose del diuretico non risparmiatore di potassio ad esso associato.

In ogni caso, la funzionalità renale (livelli di creatinina) va monitorata durante le prime settimane del trattamento con l'ACE-inibitore.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Con eplerenone e spironolattone a dosi comprese tra 12.5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE-inibitore:

nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione <40%, e in precedenza trattata con un ACE-inibitore e un diuretico dell'ansa, vi è rischio di iperpotassiemia potenzialmente fatale in particolare quando non si rispettano le raccomandazioni per la prescrizione di questa associazione. Prima di impostare questa associazione, verificare l'assenza di iperpotassiemia e di insufficienza renale.

Si raccomanda uno stretto controllo della potassiemia e della creatininemia una volta alla settimana nel primo mese di terapia e una volta al mese nei mesi successivi.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l'acido acetilsalicilico a dosi ≥3 g/giorno

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (ad es. l'acido acetilsalicilico usato come antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può causare un rischio maggiore di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e un aumento della potassiemia, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Questa associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere organizzato il controllo della funzionalità renale, all'inizio della terapia e in seguito a scadenze regolari.

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego

Antipertensivi e vasodilatatori

L'uso concomitante di questi principi attivi può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L'uso concomitante di nitroglicerina e di altri derivati nitrati, o di altri vasodilatatori, può causare diminuzione della pressione arteriosa.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L'uso concomitante di ACE-inibitori e di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una riduzione ulteriore della pressione arteriosa (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.

Oro

Reazioni nitritoidi (sintomi comprendenti flush facciale, nausee, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente nei pazienti che ricevevano contemporaneamente iniezioni di oro (aurotiomalato di sodio) e un ACE-inibitore (tra cui il perindopril).

Gravidanza, allattamento

Perindopril Arginina Spirig HC è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Gravidanza

Primo trimestre

I dati epidemiologici disponibili riguardanti il rischio di malformazioni in seguito a esposizione ad ACE-inibitori nel 1° trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni. Tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite. Si raccomanda alle pazienti che stanno programmando una gravidanza di modificare la loro terapia antipertensiva passando a un medicamento con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante la gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Secondo e terzo trimestre

L'assunzione di un ACE-inibitore nel 2° e 3° trimestre può causare nel feto lesioni renali e malformazioni del volto e del cranio. Il feto nell'utero materno è esposto al rischio di ipotensione. In questi neonati sono stati osservati basso peso alla nascita, riduzione del flusso sanguigno a livello renale e anuria. Nelle madri è stato riscontrato oligoamnios, probabilmente in relazione con la ridotta funzionalità renale del feto. In seguito a tale esposizione nell'utero materno, tutti i neonati dovranno essere esaminati per verificare che vi sia un'eliminazione urinaria sufficiente e per controllare l'iperpotassiemia e la pressione arteriosa. Ove necessario, andranno presi provvedimenti medici adeguati come ad esempio reidratazione o dialisi per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione sanguigna.

Gli studi sugli animali riportano un aumento della fetotossicità e della tossicità peri/post-natale nei roditori e nei conigli (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull'uso del perindopril durante l'allattamento. Durante studi condotti nell'animale (ratti), è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Fertilità

Durante gli studi di tossicità sulla riproduzione nel ratto, perindopril non ha evidenziato effetti sulla capacità riproduttiva o la fertilità (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Perindopril Arginina Spirig HC non ha un impatto diretto sull'attenzione, ma possono subentrare senso di vertigine o spossatezza in relazione all'abbassamento della pressione arteriosa in alcuni pazienti.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine può risultare ridotta.

A causa dei possibili effetti indesiderati, i pazienti devono essere prudenti se si mettono alla guida o utilizzano macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde a quello degli altri ACE inibitori:

gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici e osservati con perindopril sono: stordimento, cefalea, parestesie, capogiro, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolori addominali, stipsi, diarrea, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, prurito, rash, crampi muscolari e astenia.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati durante gli studi clinici e/o durante l'uso post-marketing del perindopril e sono classificati in base alla loro frequenza:

«molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1/1000, < 1/100); «raro» (≥1/10'000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Molto raro: agranulocitosi o pancitopenia, diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, leucopenia, neutropenia, anemia emolitica nei pazienti con deficit congenito di G6P-DH, trombocitopenia o anemia.

Patologie endocrine

Raro: sindrome di secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), iperpotassiemia reversibile alla sospensione del trattamento (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), iposodiemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell'umore o del sonno, depressione.

Molto raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stordimento, capogiro, parestesie, disturbi dell'equilibrio, alterazione del gusto.

Non comune: sonnolenza e sincope.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufeni.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni.

Tachicardia e palpitazioni si presentano occasionalmente. Sintomi quali capogiro, sensazione di spossatezza, visione offuscata possono essere correlati.

Molto raro: aritmia, angina pectoris (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») , infarto miocardico, eventualmente conseguente a forte ipotensione nei pazienti ad alto rischio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Attacco ischemico transitorio, eventualmente conseguente a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione ed effetti legati all'ipotensione.

Spesso all'inizio del trattamento o in occasione di un aumento della dose, può subentrare ipotensione sintomatica, specialmente in pazienti con deplezione idrosodica (ad esempio in caso di trattamento precedente con diuretici), insufficienza cardiaca o ipertensione grave.

Non comune: vasculite.

Raro: Vampate.

Molto raro: accidenti cerebrovascolari, eventualmente secondari a una ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse secca irritativa e persistente, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Sono state osservate reazioni anafilattoidi in concomitanza della dialisi con membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile e trattamento con ACE inibitori (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: insufficienza respiratoria, asma, sinusite, rinite o bronchite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolori addominali, vomito, diarrea, stipsi, dispepsia.

Non comune: secchezza delle fauci.

Raro: glossite.

Molto raro: stomatite, ileo, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: ittero colestatico, insufficienza epatica, epatite citolitica o colestatica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Possono comparire reazioni allergiche.

Comune: esantema, prurito, rash.

Non comune: reazione di fotosensibilità, pemfigoide, iperidrosi, orticaria, angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe.

Raro: aggravamento della psoriasi.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Non comune: artralgia, mialgia.

Molto raro: in rari casi è stata riportata una sindrome comprendente febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, aumento della VS e/o degli anticorpi antinucleari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della funzionalità renale (insufficienza renale).

Raro: oliguria, anuria, insufficienza renale acuta.

Molto raro: uremia, proteinuria, sindrome nefrotica.

Patologia dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: dolore toracico, malessere, edema periferico, febbre.

Esami diagnostici

Non comune: aumento transitorio dell'urea ematica e della creatininemia plasmatica, specialmente nei pazienti con insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave o ipertensione nefrovascolare.

Raro: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Lesioni, intossicazioni e complicazioni procedurali

Non comune: cadute.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati registrati solo gli effetti indesiderati gravi. Pochi pazienti hanno presentato effetti indesiderati gravi: 16 (0.3 %) dei 6122 pazienti che ricevevano perindopril e 12 (0.2 %) dei 6107 pazienti che ricevevano il placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco in 1 paziente. L'interruzione del trattamento a causa di tosse, ipotensione o altra forma di intolleranza è stata osservata in un numero maggiore di pazienti che ricevevano perindopril rispetto a quelli che ricevevano il placebo, ossia 6 % (n= 366) e 2.1 % (n=129) rispettivamente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

Segni e sintomi

I segni e sintomi attesi sarebbero associati a ipotensione.

Trattamento

Oltre alla lavanda gastrica è consigliato impiantare immediatamente un accesso venoso per l'infusione di una soluzione di sale isotonica.

Il perindopril è dializzabile (70 ml/min).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09AA04

Inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un derivato a struttura dipeptidica il cui metabolita attivo (il perindoprilato) è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (ACE).

L'enzima di conversione, o chininasi, è un'esopeptidasi che consente d'un lato la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, un vasocostrittore, dall'altro provoca la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, a un eptapeptide inattivo.

Farmacodinamica

Il perindopril riduce le resistenze vascolari, abbassando così i livelli di pressione arteriosa patologici, senza aumentare la frequenza del battito cardiaco. Un debole effetto diuretico sta alla base dell'effetto antipertensivo.

L'effetto vasodilatatorio del perindopril è la causa principale della riduzione del carico e del post-carico.

Il flusso renale aumenta, il tasso di filtrazione glomerulare resta immutato. Il perindopril non ha ripercussioni sui lipidi plasmatici o il glucosio ematico. Sono confermate nell'uomo le proprietà vasodilatatrici e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, come pure la riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Efficacia clinica

Ipertensione arteriosa

L'efficacia è mantenuta sulle 24 ore. L'abbassamento della pressione arteriosa è ottenuto rapidamente, la normalizzazione viene raggiunta in 1 mese e si mantiene stabile - l'aggiunta di un diuretico potenzia l'effetto antipertensivo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In clinica, l'efficacia e la buona tollerabilità a lungo termine sono state confermate su diverse centinaia di pazienti trattati per un anno e più.

Insufficienza cardiaca

Si osserva vasodilatazione mista prolungata sulle 24 ore che induce un aumento del debito cardiaco.

La tollerabilità del perindopril (come perindopril arginina) alle dosi di 2.5 e 5 mg al giorno è buona.

Il miglioramento delle funzionalità è confermato specialmente dall'aumento della capacità di fare attività fisica.

Pazienti con precedenti di patologia cerebrovascolare

Uno studio (PROGRESS) multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha preso in esame un trattamento della durata di 4 anni consale di perindopril tert-butilamina da solo o in associazione con indapamide, sul rischio di recidive di ictus in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

L'endpoint primario era la prevalenza di un ictus.

Dopo un periodo di pre-inclusione in cui i pazienti ricevevano sale di perindopril tert-butilamina alla dose di 2 mg (corrispondenti a 2.5 mg di perindopril arginina) al giorno per due settimane, poi di 4 mg (corrispondenti a 5 mg di perindopril arginina) al giorno nelle due settimane successive, 6105 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o sale di perindopril tert-butilamina 4 mg (corrispondenti a 5 mg di perindopril arginina) da solo o in associazione con indapamide (n=3051), oppure un placebo (doppio placebo in caso di associazione; n=3054). L'indapamide era associato al sale di perindopril tert-butilamina, tranne che nei pazienti con controindicazione o indicazione stretta di trattamento diuretico.

I trattamenti erano somministrati in aggiunta ai trattamenti convenzionali dell'ictus e/o dell'ipertensione arteriosa o di qualsiasi altra patologia.

Tutti i pazienti randomizzati avevano anamnesi di patologie cerebrovascolari (ictus o attacco ischemico transitorio) nei cinque anni precedenti. L'inclusione nello studio era indipendente dal livello iniziale della pressione arteriosa: 2916 pazienti erano ipertesi e 3189 normotesi.

Dopo un follow-up medio di 3.9 anni, la pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è risultata ridotta in media di 9.0/4.0 mmHg e una riduzione significativa di 28 % (95 % IC [17;38], p<0.0001) del rischio di ictus (di origine ischemica ed emorragica) è stata osservata nei pazienti trattati rispetto al gruppo con placebo (10.1 % vs. 13.8 %). Nello studio PROGRESS, l'associazione perindopril/indapamide ha permesso di ottenere una diminuzione ottimale della pressione arteriosa.

Inoltre, sono stati significativamente ridotti i rischi:

·di ictus letale o invalidante (4.0 % vs. 5.9 % corrispondenti a una riduzione del rischio del 33 %),

·di un evento cardiovascolare rilevante importante quale: morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non letale e ictus non letale (15.0 % vs. 19.8 % corrispondente a una riduzione del rischio del 26 %).

·di demenza post-ictus (1.4 % vs. 2.1 % corrispondente a una riduzione del rischio del 34 %) e di grave deficit cognitivo post-ictus (1.6 % vs. 2.8 % corrispondente a una riduzione del rischio del 45 %).

·di eventi coronarici importanti quali: infarto miocardico non letale, decesso per cause coronariche (3.8 % vs. 5.0 % corrispondente a una riduzione del rischio del 26 %).

Questi benefici terapeutici sono stati osservati indipendentemente dal livello della pressione arteriosa (iperteso o normoteso), dall'età, dal sesso, dal tipo di ictus e dalla presenza di diabete.

I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che il trattamento di 23 pazienti per 5 anni con perindopril in associazione a indapamide permette di evitare un accidente cerebrovascolare e che il trattamento di 18 pazienti per 5 anni permette di evitare un evento cardiovascolare importante.

Coronaropatia stabile

Uno studio (EUROPA) multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco ha paragonato gli effetti del perindopril a quelli di un placebo in una popolazione di pazienti coronarici stabili, senza segni clinici di insufficienza cardiaca associata.

L'endpoint primario era composto e includeva mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita.

12218 pazienti di almeno 18 anni di età sono stati randomizzati: 6110 pazienti a ricevere perindopril alla dose di 8 mg (corrispondenti a 10 mg di perindopril arginina ) e 6108 pazienti al gruppo con il placebo.

La popolazione inclusa presentava coronaropatia documentata: anamnesi di infarto miocardico datata di oltre 3 mesi, revascolarizzazione coronarica datata di oltre 6 mesi, stenosi almeno del 70 % di un'arteria coronarica importante rilevata all'esame angiografico, o test sotto sforzo o di stress positivo negli uomini con dolore toracico. Alla fine dello studio, il 91 % dei pazienti assumeva inoltre un inibitore dell'aggregazione piastrinica, il 69 % degli ipolipemizzanti e il 63 % dei beta-bloccanti.

Dopo un follow-up medio di 4.2 anni, il perindopril alla dose di 8 mg (corrispondenti a 10 mg di perindopril arginina) al giorno ha ridotto significativamente il numero di eventi cardiovascolari (endpoint primario composto): 488 eventi (8.0 %) nel gruppo con perindopril contro 603 eventi (9.9 %) nel gruppo con placebo (IC 95 % [9.4; 28.6]; p=0.0003). Il beneficio si è espresso soprattutto relativamente alla componente infarto miocardico non letale dell'endpoint primario.

Incidenza dell'endpoint primario e dei criteri secondari selezionati

IM: Infarto miocardico; RRR: Riduzione Relativa del Rischio

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, perindopril alla dose di 8 mg (corrispondenti a 10 mg di perindopril arginina) al giorno ha comportato una riduzione significativa del rischio relativo di parametri clinici quali infarto miocardico letale e non letale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ma di nessun altro criterio quale mortalità complessiva, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare e rivascolarizzazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale, l'assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione viene raggiunto in 1 ora. L'emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente 0.2 l/kg per la forma libera del perindoprilato. Il legame alla proteine è limitato (il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20 %, principalmente con l'enzima di conversione dell'angiotensina), ma è concentrazione-dipendente.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. La biodisponibilità del perindoprilato, il metabolita attivo, è del 27 %. Oltre al perindoprilato attivo, dal perindopril derivano altri 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco della concentrazione plasmatica del perindoprilato è raggiunto in 3-4 ore.

L'assunzione di alimenti diminuisce la trasformazione in perindoprilato e quindi la biodisponibilità; perindopril arginina va somministrato per via orale, in una somministrazione giornaliera unica, al mattino prima del pasto.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l'emivita terminale della frazione libera è all'incirca di 17 ore; ciò consente di raggiungere lo stato stazionario (steady state) in 4 giorni.

Linearità/non linearità

Tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica è stata dimostrata una relazione lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta, così come lo è anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Le cinetiche di perindopril risultano modificate nei pazienti affetti da cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola-madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non è ridotta e non è quindi necessario alcun aggiustamento posologico.

Disfunzioni renali

In caso di insufficienza renale è auspicabile un adattamento posologico in funzione dell'entità di tale insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance del perindoprilato in dialisi è di 70 ml/min.

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Negli studi di tossicità cronica con somministrazione orale di perindopril (nei ratti e nelle scimmie), l'organo bersaglio è il rene, a livello del quale sono stati osservati danni reversibili.

Mutagenicità

Negli studi in vitro o in vivo non è stato osservato alcun effetto mutageno.

Cancerogenicità

Non è stata osservata nessuna cancerogenicità negli studi a lungo termine nel ratto e nel topo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione (nel ratto, nel topo, nel coniglio e nella scimmia) non hanno rivelato alcun segno di embriotossicità o di teratogenicità. Tuttavia, è stato dimostrato che gli ACE-inibitori, per effetto di classe, hanno indotto effetti indesiderati sugli ultimi stadi di sviluppo fetale, con morte fetale o effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità perinatale e postnatale. Inoltre, nel ratto è stata dimostrata la presenza di perindopril nel latte materno. La fertilità non è stata alterata nel ratto, né in quelli di sesso maschile né in quelli di sesso femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Membrane di dialisi ad alto flusso: cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Proteggere dalla luce e non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69100 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 2,5mg (Perindopril Arginina Spirig HC 2,5 mg): 30 e 90. [B]

Compresse rivestite con film da 5 mg (Perindopril Arginina Spirig HC 5 mg): 30 e 90 (divisibili). [B]

Compresse rivestite con film da 10 mg (Perindopril Arginina Spirig HC 10 mg): 30 e 90. [B]

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Stato dell'informazione

Gennaio 2023