Gazyvaro^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Obinutuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

1 flacone da 40 ml contiene 1000 mg di obinutuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Leucemia linfatica cronica

Gazyvaro è indicato in combinazione con clorambucile per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata in precedenza e comorbidità.

Linfoma follicolare

Gazyvaro in combinazione con una chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento (della durata massima di 2 anni) è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare (LF) non trattato in precedenza che richiedono una terapia sistemica. Per informazioni sull'indicazione terapeutica cfr. «Efficacia clinica»; per informazioni sulla durata della terapia di induzione e della terapia di mantenimento cfr. «Posologia/impiego».

Gazyvaro in combinazione con bendamustina, seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro (della durata massima di 2 anni) è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare (LF) che durante o dopo un trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab non hanno risposto alla terapia o hanno mostrato una progressione.

Per informazioni sulla durata della terapia di induzione e della terapia di mantenimento cfr. «Posologia/impiego».

Nefrite lupoide

Gazyvaro è indicato in combinazione con micofenolato mofetile (MMF) per il trattamento di pazienti adulti affetti da nefrite lupoide (NL) attiva di classe III o IV, con o senza concomitante NL di classe V.

Posologia/Impiego

La terapia con Gazyvaro deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici. L'infusione deve essere effettuata esclusivamente in un ambiente in cui siano disponibili e pronti per l'uso tutti gli strumenti necessari per l'esecuzione di procedure di rianimazione, e sotto l'attenta sorveglianza di un medico esperto.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Profilassi e pretrattamento della sindrome da lisi tumorale (TLS)

Nei pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (> 25 x 10⁹/l) e/o insufficienza renale (CrCl < 70 ml/min) sussiste il rischio di una TLS. Questi pazienti devono ricevere un trattamento profilattico. Il trattamento profilattico deve essere somministrato secondo la pratica clinica istituzionale prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro e deve comprendere un'idratazione sufficiente e la somministrazione di uricostatici (p. es. allopurinolo) o di alternative adeguate, come un urato-ossidasi (p. es. rasburicase) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti dovrebbero ricevere il trattamento profilattico anche prima di ognuna delle successive infusioni, laddove lo si ritenga opportuno.

Profilassi e pretrattamento delle reazioni all'infusione (IRR)

Per la prevenzione delle reazioni all'infusione bisogna somministrare prima di ciascuna infusione di Gazyvaro un pretrattamento comprendente un analgesico/antipiretico (p. es. paracetamolo) e un antistaminico (p. es. difenidramina) (per la procedura cfr. tabella 1).

Nei pazienti affetti da LF si consiglia un pretrattamento con un corticosteroide nel corso della prima infusione. Tale pretrattamento è assolutamente necessario nei pazienti affetti da LLC e nei pazienti affetti da NL.

In tutti i pazienti nel primo ciclo (LLC: giorno 1 e 2, LF: giorno 1) o in altri cicli dopo l'insorgenza di una reazione all'infusione di grado 3 durante la precedente infusione o con una conta linfocitaria > 25 x 10⁹/l, prima del successivo trattamento è necessario somministrare glucocorticoidi (100 mg di prednisone/prednisolone o 20 mg di desametasone o 80 mg di metilprednisolone; l'idrocortisone è sconsigliato nella LLC perché si è dimostrato inefficace nella riduzione delle IRR) per via endovenosa almeno un'ora prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro. Se Gazyvaro viene somministrato nello stesso giorno di una chemioterapia contenente corticosteroidi, il corticosteroide può essere somministrato per via orale se assunto almeno 60 minuti prima della somministrazione di Gazyvaro. Se il corticosteroide è somministrato per via orale non è necessario un ulteriore pretrattamento con corticosteroidi per via endovenosa.

Durante l'infusione endovenosa di Gazyvaro può insorgere un'ipotensione nell'ambito di una reazione all'infusione. Si deve pertanto valutare una sospensione delle terapie antipertensive da 12 ore prima a un'ora dopo ciascuna infusione di Gazyvaro.

Tabella 1: Pretrattamento prima dell'infusione di Gazyvaro per la riduzione del rischio di reazioni all'infusione

Leucemia linfatica cronica

Gazyvaro è somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato e non deve essere somministrato sotto forma di push o bolo endovenoso. Per la preparazione della soluzione per infusione deve essere utilizzata una soluzione isotonica di sodio cloruro allo 0,9%. All'inizio del trattamento (prima infusione) la dose totale deve essere suddivisa in due sacche di infusione (sacca 1 da 100 mg e sacca 2 da 900 mg) (cfr. «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione»).

La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1000 mg (somministrata 3 volte nel primo ciclo e 1 volta in ognuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni)).

Prima infusione: la prima infusione deve essere somministrata nel corso di 4 ore a una velocità di infusione di 25 mg/h (sacca 1 con 100 mg di obinutuzumab). Se non sono insorte reazioni all'infusione (IRR) si può somministrare immediatamente la seconda sacca (sacca 2 con 900 mg di obinutuzumab) a una velocità di infusione iniziale di 50 mg/h, a condizione che vi sia tempo a sufficienza, che le condizioni siano adeguate e che durante l'infusione sia garantita la supervisione di un medico. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se durante l'infusione dei primi 100 mg di obinutuzumab insorge una reazione all'infusione (per la procedura cfr. tabella 1) la seconda sacca di infusione deve essere somministrata il giorno seguente. Se il paziente ha sviluppato una IRR durante la precedente infusione, la somministrazione comincia con una velocità di 25 mg/h. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per 24 ore.

Altre infusioni (giorni 8 e 15 del ciclo 1 e cicli 2-6): se durante la precedente infusione a una velocità finale di infusione ≥100 mg/h non sono insorte IRR, le successive infusioni possono essere iniziate con una velocità di infusione di 100 mg/h; dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se nel paziente è insorta una IRR durante la precedente infusione si deve cominciare con una velocità di 50 mg/h. Dopo 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Linfoma follicolare

Gazyvaro è somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato e non deve essere somministrato sotto forma di push o bolo endovenoso. Per la preparazione della soluzione per infusione deve essere utilizzata una soluzione isotonica di sodio cloruro allo 0,9%.

Linfoma follicolare non trattato in precedenza

Terapia di induzione

La dose raccomandata di obinutuzumab in combinazione con chemioterapia è di 1000 mg, somministrata 3 volte nel primo ciclo (nei giorni 1, 8 e 15) e:

·1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni) in combinazione con bendamustina

·oppure 1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-6 (cicli di 21 giorni) in combinazione con CHOP, seguita da 2 cicli supplementari con Gazyvaro in monoterapia

·oppure 1 volta nel giorno 1 di ciascuno dei cicli 2-8 (cicli di 21 giorni) in combinazione con CVP.

Terapia di mantenimento

I pazienti non trattati in precedenza che mostrano una risposta completa o parziale alla terapia di induzione (Gazyvaro più chemioterapia) devono essere trattati fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni con una terapia di mantenimento con Gazyvaro (1000 mg di obinutuzumab una volta ogni 2 mesi).

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

Nei pazienti affetti da linfoma follicolare che in seguito al trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab sviluppano una recidiva o non rispondono al trattamento, Gazyvaro deve essere somministrato in sei cicli di 28 giorni in combinazione con bendamustina. I pazienti in recidiva/refrattari che ottengono una risposta completa o parziale o una stabilizzazione della malattia devono essere trattati fino alla progressione della malattia, o per un periodo massimo di 2 anni, con una terapia di mantenimento con 1000 mg di Gazyvaro una volta ogni 2 mesi.

La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1000 mg (somministrata 3 volte nel primo ciclo – nei giorni 1, 8 e 15 – e 1 volta in ognuno dei cicli 2-6 (cicli di 28 giorni), seguita dall'infusione di 1000 mg di obinutuzumab ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni).

Il dosaggio raccomandato di bendamustina in combinazione con obinutuzumab è di 90 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 e 2 di ognuno dei cicli 1-6 (cicli di 28 giorni).

Tutti i pazienti con linfoma follicolare

Prima infusione (ciclo 1, giorno 1): la prima infusione (1000 mg di obinutuzumab) comincia con una velocità di infusione di 50 mg/h. Dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per 24 ore.

Altre infusioni (1000 mg di obinutuzumab, giorni 8 e 15 del ciclo 1 e cicli 2-6/8, quindi terapia di mantenimento con 1000 mg di obinutuzumab ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un massimo di due anni):

se durante la precedente infusione a una velocità finale di infusione ≥100 mg/h non sono insorte IRR o è insorta una IRR di grado 1, le successive infusioni possono essere iniziate con una velocità di infusione di 100 mg/h; dopo i primi 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Se nel paziente è insorta una IRR di grado 2 o superiore durante la precedente infusione si deve cominciare con una velocità di 50 mg/h. Dopo 30 minuti la velocità di infusione può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Nel ciclo 1, Gazyvaro deve essere somministrato alla velocità di infusione standard. Nei pazienti con linfoma follicolare che non sviluppano reazioni correlate all'infusione (IRR) di grado ≥3 nel ciclo 1, Gazyvaro può essere somministrato come infusione breve (circa 90 minuti) a partire dal ciclo 2.

Infusione breve nei pazienti con linfoma follicolare

Cicli 2–6 o 2–8 (giorno 1): se durante il ciclo 1 non insorgono IRR di grado ≥3, l'infusione (1000 mg di obinutuzumab) può essere iniziata con una velocità di infusione di 100 mg/h per 30 minuti; questa può quindi essere aumentata a 900 mg/h per circa 60 minuti. Se durante la precedente infusione breve è insorta una IRR di grado 1–2 con sintomi persistenti o una IRR di grado 3, obinutuzumab deve essere somministrato alla velocità di infusione standard.

Terapia di mantenimento (ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni): se durante il ciclo 1 non insorgono IRR di grado ≥3, l'infusione (1000 mg di obinutuzumab) può essere iniziata con una velocità di infusione di 100 mg/h per 30 minuti; questa può quindi essere aumentata a 900 mg/h per circa 60 minuti. Se durante la precedente infusione breve è insorta una IRR di grado 1–2 con sintomi persistenti o una IRR di grado 3, obinutuzumab deve essere somministrato alla velocità di infusione standard.

Tabella 2: Linee guida per l'aggiustamento della velocità di infusione in seguito a reazioni all'infusione per le indicazioni LLC e LF

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose pianificata di Gazyvaro non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile; non saltare la dose e non aspettare fino alla successiva dose pianificata. Se prima del giorno 8 o del giorno 15 del ciclo 1 insorge una tossicità che rende necessario un differimento della terapia, queste dosi devono essere somministrate dopo l'attenuazione dei sintomi. In questi casi tutte le visite successive e l'inizio del ciclo 2 devono essere posticipati di conseguenza. Nella terapia di mantenimento bisogna attenersi allo schema posologico originario.

Nefrite lupoide

La dose raccomandata di Gazyvaro è di 1000 mg per via endovenosa secondo le indicazioni riportate nella tabella 3.

Gazyvaro deve essere usato in combinazione con micofenolato mofetile.

Tabella 3: Dose e velocità di infusione di Gazyvaro nei pazienti affetti da NL

* La dose 5 deve essere somministrata sei mesi dopo la dose 4.

I pazienti nei quali durante la precedente infusione non sono insorte reazioni correlate all'infusione di grado ≥3 possono ricevere Gazyvaro come infusione breve (circa 90 minuti) a partire dalla dose 2 (cfr. tabella 4), proseguendo il pretrattamento.

Tabella 4: Infusione breve (Short Duration Infusion, SDI). Dose e velocità di infusione di Gazyvaro nei pazienti affetti da NL

Tabella 5: Linee guida per l'aggiustamento della velocità di infusione in seguito a reazioni all'infusione per l'indicazione NL

(cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni all'infusione»)

Le condizioni e la risposta del paziente devono essere valutate alla settimana 76 e oltre, e per la continuazione della terapia deve essere effettuata un'adeguata analisi rischi-benefici.

Dosi dimenticate o saltate

Se una dose programmata di Gazyvaro viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile – non attendere la dose successiva prevista. Il programma di somministrazione deve essere modificato per mantenere l'intervallo appropriato tra le dosi.

Aggiustamento della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni)

Si sconsiglia di ridurre la dose di Gazyvaro. Per informazioni sul trattamento degli eventi indesiderati sintomatici (incluse le IRR) cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Per informazioni sull'aggiustamento della dose di bendamustina consultare l'informazione professionale di bendamustina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro non sono state esaminate nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non sono necessari aggiustamenti della dose. La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro nei pazienti affetti da LLC, LF e NL con grave compromissione della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min) non sono state studiate (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni affetti da LLC e LF non sono necessari aggiustamenti della dose. La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro nei pazienti di età ≥65 anni affetti da NL non sono state determinate (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Le avvertenze e misure precauzionali specifiche sono presentate separatamente per le indicazioni oncologiche (leucemia linfatica cronica e linfoma follicolare) e per la nefrite lupoide.

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma follicolare (LF)

Reazioni all'infusione

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Gazyvaro sono state le reazioni all'infusione (IRR). Queste sono insorte prevalentemente durante l'infusione dei primi 1000 mg. Le misure per la prevenzione delle reazioni all'infusione descritte in «Posologia/impiego» hanno portato a una riduzione dell'incidenza delle reazioni all'infusione di tutti i gradi nei pazienti affetti da LLC. Tuttavia, l'incidenza delle reazioni all'infusione di grado 3-4 è stata simile con e senza l'impiego di tali misure. È necessario applicare le misure preventive per l'attenuazione delle IRR (cfr. «Posologia/impiego»). Nella maggior parte dei pazienti non sono insorte reazioni all'infusione durante le successive infusioni di Gazyvaro.

Indipendentemente dall'indicazione, le reazioni all'infusione sono state nella maggior parte dei casi lievi o moderate ed è stato possibile trattarle riducendo la velocità della prima infusione o sospendendola temporaneamente. Tuttavia sono state riferite anche reazioni all'infusione gravi e potenzialmente fatali che hanno richiesto un trattamento sintomatico. I pazienti affetti da LLC con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (> 25 x 10⁹/l) possono presentare un rischio più elevato di gravi reazioni all'infusione. Per informazioni sulla profilassi cfr. «Posologia/impiego»; per informazioni sulla procedura per la gestione delle IRR in base alla gravità della reazione consultare le linee guida per l'aggiustamento della velocità di infusione in seguito a reazioni all'infusione per le indicazioni LLC e LF (tabella 2).

I pazienti in cui insorge uno dei seguenti eventi non devono più ricevere infusioni di Gazyvaro:

·sintomi respiratori acuti potenzialmente fatali

·reazioni all'infusione di grado 4 (ovvero reazioni all'infusione potenzialmente fatali) o

·una seconda reazione all'infusione (prolungata/ricorrente) di grado 3 (dopo la ripresa della prima infusione o durante una delle successive infusioni).

I pazienti con patologie cardiache o polmonari preesistenti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. È probabile che durante l'infusione di Gazyvaro insorga ipotensione. Si deve pertanto valutare una sospensione degli antipertensivi da 12 ore prima a un'ora dopo ciascuna infusione di Gazyvaro. Nei pazienti che presentano un rischio a breve termine di crisi ipertensive bisogna valutare i rischi e i benefici di una sospensione del trattamento antipertensivo.

Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi

Nei pazienti trattati con Gazyvaro per LLC e NHL sono state riferite reazioni di ipersensibilità immediata (p. es. anafilassi) o ritardata (p. es. malattia da siero). Se durante o dopo un'infusione si sospetta una reazione di ipersensibilità (p. es. in presenza di sintomi che solitamente insorgono dopo una precedente esposizione e molto raramente durante la prima infusione), l'infusione deve essere sospesa e il trattamento interrotto definitivamente. I pazienti con ipersensibilità nota a Gazyvaro non devono essere trattati con Gazyvaro (cfr. «Controindicazioni»). Dal punto di vista clinico può essere difficile distinguere una reazione di ipersensibilità da una reazione all'infusione.

Sindrome da lisi tumorale

Durante il trattamento con Gazyvaro di pazienti affetti da LLC e NHL sono stati riferiti casi di sindrome da lisi tumorale (TLS). I pazienti affetti da LLC e NHL considerati a rischio di TLS (p. es. pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti (> 25 x 10⁹/l) e/o insufficienza renale (CrCl < 70 ml/min)) devono ricevere un trattamento profilattico. Come descritto nel paragrafo «Posologia/impiego», il trattamento profilattico deve essere somministrato prima dell'inizio dell'infusione di Gazyvaro e deve comprendere un'idratazione sufficiente e la somministrazione di uricostatici (p. es. allopurinolo) o di alternative adeguate, come un'urato-ossidasi (p. es. rasburicase). Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di trattamento, con particolare attenzione alla funzionalità renale e ai livelli di potassio e acido urico. Bisogna inoltre attenersi a tutte le altre linee guida istituzionali di pratica clinica.

Per il trattamento della TLS occorre correggere le alterazioni elettrolitiche, monitorare la funzionalità renale e l'equilibrio idrico e, se necessario, adottare misure di supporto, inclusa una dialisi.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro di pazienti affetti da LLC e LF sono stati riferiti casi di neutropenia grave e potenzialmente fatale, inclusa neutropenia febbrile. I parametri di laboratorio dei pazienti neutropenici devono essere attentamente monitorati fino alla risoluzione del disturbo. Qualora dovesse rendersi necessario un trattamento, questo deve essere effettuato conformemente alle linee guida locali e si deve valutare la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). I segni di un'eventuale infezione concomitante devono essere trattati di conseguenza. Nei pazienti affetti da LLC e LF, la neutropenia può essere tardiva (insorgenza 28 giorni dopo la fine del trattamento) o prolungata (persistente per più di 28 giorni dopo la fine o l'interruzione del trattamento).

Trombocitopenia

Durante il trattamento con Gazyvaro sono stati osservati casi di trombocitopenia grave e potenzialmente fatale, inclusa trombocitopenia acuta (insorgenza entro 24 ore dall'infusione).

Durante il ciclo 1 del trattamento con Gazyvaro in pazienti affetti da LLC e LF sono insorti anche eventi emorragici di esito fatale.

I pazienti affetti da LLC e LF devono essere sottoposti, specialmente durante il primo ciclo, a un attento monitoraggio dell'insorgenza di trombocitopenia; fino alla risoluzione dell'evento devono essere effettuati regolarmente esami di laboratorio e in presenza di una trombocitopenia grave o potenzialmente fatale si deve valutare un differimento della dose. A discrezione del medico curante può essere effettuata una trasfusione di emoderivati (trasfusione di piastrine) conformemente alla pratica clinica istituzionale. Si deve inoltre valutare attentamente, in particolare durante il primo ciclo, il rapporto rischi-benefici dell'impiego di tutti i medicamenti concomitanti (per esempio inibitori piastrinici e anticoagulanti) che potrebbero portare a un peggioramento degli eventi associati alla trombocitopenia.

Anomalie della coagulazione tra cui coagulazione intravasale disseminata (CID)

È stata segnalata coagulazione intravasale disseminata (CID) in persone che ricevevano obinutuzumab per il trattamento del LF o della LLC. Nella maggior parte dei casi gli eventi erano associati a modificazioni subcliniche (asintomatiche) della conta piastrinica e dei parametri della coagulazione dopo la prima infusione, che normalmente si sono risolti entro 8 giorni in modo spontaneo. Sono stati tuttavia segnalati anche casi di CID grave e potenzialmente letale. In alcuni casi gli eventi erano associati a IRR e/o TLS. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio iniziali per la CID (cfr. «Effetti indesiderati»).

Peggioramento di patologie cardiache preesistenti

Nei pazienti con malattie cardiache di base sono insorti, durante il trattamento con Gazyvaro di pazienti affetti da LLC e LF, aritmie come fibrillazione atriale e tachiaritmie, angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (cfr. «Effetti indesiderati, Altre informazioni su alcuni effetti indesiderati»). Questi eventi possono insorgere nell'ambito di una reazione all'infusione e avere esito fatale. I pazienti con patologie cardiache all'anamnesi devono quindi essere attentamente monitorati. Questi pazienti devono essere inoltre idratati con cautela per evitare un possibile eccesso di liquidi.

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un'infezione attiva. Nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche l'impiego di Gazyvaro deve essere valutato con attenzione. Durante e dopo il trattamento con Gazyvaro di pazienti affetti da LLC e LF possono insorgere gravi infezioni batteriche o fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate. Sono stati riferiti casi di infezioni con decorso fatale.

Negli studi sul LF è stata osservata un'alta incidenza di infezioni in tutte le fasi del trattamento, incluso il follow-up; l'incidenza più elevata è stata osservata durante la terapia di mantenimento. Nei pazienti che avevano ricevuto Gazyvaro più bendamustina durante la fase di induzione è stata riscontrata una maggiore frequenza di infezioni di grado 3-5 nella fase di follow-up.

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con Gazyvaro. Durante la terapia con anticorpi anti-CD20 sono state riferite gravi infezioni virali – incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni – che hanno avuto in casi isolati esito fatale. Alcune di queste gravi infezioni virali sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Riattivazione di epatite B

Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, incluso Gazyvaro, si può avere una riattivazione dell'epatite B che in alcuni casi può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con Gazyvaro tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), che deve comprendere almeno la misurazione di HBsAg e anti-HBc e può essere integrato eventualmente con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B devono consultare un epatologo prima di iniziare il trattamento. Una riattivazione di HBV è stata riferita in pazienti affetti da LLC e NHL positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg-positivi) trattati con Gazyvaro, come anche in pazienti HBsAg-negativi e in pazienti positivi per anti-HBs.

I pazienti con un'infezione da HBV in atto o pregressa devono essere sottoposti, durante e per almeno 12 mesi dopo il trattamento con Gazyvaro, a un monitoraggio dei sintomi clinici o dei parametri di laboratorio che possono indicare un'epatite o una riattivazione di HBV. In caso di riattivazione dell'epatite B Gazyvaro deve essere sospeso immediatamente. Un'eventuale ripresa del trattamento deve essere discussa con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di una ripresa del trattamento con Gazyvaro nei pazienti con riattivazione dell'epatite B.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riferiti casi di PML in pazienti affetti da LLC e NHL. In tutti i pazienti in cui insorgono manifestazioni neurologiche o si modificano sintomi neurologici preesistenti si deve sospettare una PML. I sintomi della PML sono aspecifici e possono variare in base alla regione cerebrale colpita. Sono comuni i sintomi motori con reperti della via cortico-spinale (p. es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi sensoriali), le anomalie sensoriali, i sintomi cerebellari e i difetti del campo visivo. Possono insorgere anche segni/sintomi considerati «corticali» (p. es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La valutazione della PML comprende tra l'altro il consulto con un neurologo, una risonanza magnetica (RM) cerebrale e una puntura lombare (determinazione del DNA del virus JC nel liquor). Durante gli esami per la valutazione di una possibile PML, il trattamento con Gazyvaro deve essere sospeso e, in caso di conferma della diagnosi, interrotto definitivamente. Si deve inoltre prendere in considerazione una sospensione o riduzione della dose di concomitanti chemioterapie o terapie immunosoppressive. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Reazioni cutanee

Con altri anticorpi anti-CD 20 sono state osservate reazioni cutanee gravi come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson e pioderma gangrenoso. Nel caso in cui dovesse verificarsi un tale evento, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Immunizzazione

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati dopo il trattamento con Gazyvaro non è stata esaminata. La vaccinazione con vaccini virali vivi è sconsigliata durante il trattamento e fino al ripristino della popolazione di cellule B.

Esposizione intrauterina a Gazyvaro e vaccinazione di neonati con vaccini virali vivi

A causa di una possibile deplezione di cellule B nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, la sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni con vaccini virali vivi devono essere discusse con il pediatra. Nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza si deve valutare se rimandare le vaccinazioni con vaccini virali vivi fino al rispristino dei normali livelli di cellule B.

Nefrite lupoide

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato nel corso di un'infezione attiva. Gazyvaro deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di infezioni recidivanti o croniche. Durante e dopo il trattamento con Gazyvaro possono insorgere gravi infezioni batteriche o fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate. Sono state riferite infezioni con decorso fatale.

Prima dell'inizio della terapia con Gazyvaro, tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), che deve comprendere almeno lo stato di HBsAg e HBcAb e può essere integrato con altri marcatori appropriati secondo le raccomandazioni locali. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B devono essere monitorati e trattati secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di neutropenia grave e potenzialmente fatale, inclusa neutropenia febbrile. I pazienti che sviluppano neutropenia devono essere attentamente monitorati mediante regolari esami di laboratorio fino al ripristino dei valori normali. Se è necessario un trattamento, questo deve essere conforme alle raccomandazioni locali e si deve prendere in considerazione la somministrazione di G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor). Eventuali segni di un'infezione concomitante devono essere trattati di conseguenza.

Reazioni all'infusione (IRR)

Nei pazienti affetti da NL, le reazioni correlate all'infusione (IRR) si sono verificate prevalentemente durante l'infusione dei primi 1000 mg. Le IRR erano generalmente da lievi (grado 1) a moderate (grado 2) e potevano essere trattate rallentando o sospendendo temporaneamente l'infusione (cfr. gestione delle IRR). Tuttavia, sono state riportate anche IRR gravi (grado 3) e pericolose per la vita (grado 4) che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Per informazioni sulla profilassi consultare la rubrica «Posologia/impiego».

I pazienti in cui insorge uno dei seguenti eventi non devono più ricevere infusioni di Gazyvaro:

·sintomi respiratori acuti potenzialmente fatali;

·IRR di grado 4 (ovvero IRR potenzialmente fatali) o

·una seconda IRR (prolungata/ricorrente) di grado 3 (dopo la ripresa della prima infusione o durante una delle successive infusioni).

I pazienti con patologie cardiache o polmonari preesistenti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. Durante l'infusione endovenosa di Gazyvaro può insorgere ipotensione. Si deve pertanto valutare una sospensione degli antipertensivi 12 ore prima, durante e un'ora dopo ciascuna infusione di Gazyvaro. Nei pazienti che presentano un rischio a breve termine di crisi ipertensive bisogna valutare i rischi e i benefici di una sospensione del trattamento antipertensivo.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

La PML è stata riportata in pazienti trattati con Gazyvaro per la LLC e/o il LF (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali, LLC e LF» ed «Effetti indesiderati») ma non in pazienti trattati con Gazyvaro negli studi controllati con placebo sulla NL. In tutti i pazienti in cui insorgono sintomi neurologici o si modificano sintomi neurologici preesistenti, si deve prendere in considerazione una diagnosi di PML. I sintomi della PML sono aspecifici e possono variare in base alla regione del cervello colpita. Sono comuni i sintomi motori con reperti della via cortico-spinale (p. es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi sensoriali), le anomalie sensoriali, i sintomi cerebellari e i difetti del campo visivo. Possono insorgere anche i cosiddetti segni/sintomi corticali (p. es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La valutazione della PML comprende tra l'altro un esame neurologico specialistico, una risonanza magnetica (RM) cerebrale e una puntura lombare (determinazione del DNA del virus di John Cunningham nel liquor). Durante la valutazione di una possibile PML, il trattamento con Gazyvaro deve essere sospeso e, in caso di conferma della PML, deve essere interrotto definitivamente. Si deve inoltre prendere in considerazione una sospensione o riduzione della dose di concomitanti chemioterapie o terapie immunosoppressive. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Immunizzazione

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati dopo il trattamento con Gazyvaro non è stata esaminata. La vaccinazione con vaccini virali vivi è sconsigliata durante il trattamento e fino al ripristino delle cellule B.

Esposizione a obinutuzumab in utero e vaccinazione di lattanti con vaccini virali vivi

I lattanti nati da madri esposte a Gazyvaro durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare una potenziale deplezione delle cellule B. La vaccinazione dei lattanti con vaccini virali vivi deve essere rimandata fino alla normalizzazione dei livelli di cellule B. La sicurezza della vaccinazione e il momento in cui somministrare il vaccino devono essere discussi con il pediatra curante (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra medicamenti; tuttavia sono disponibili sottostudi limitati sull'interazione tra Gazyvaro e bendamustina o clorambucile. La somministrazione concomitante di Gazyvaro non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di bendamustina.

Inoltre, bendamustina o clorambucile non hanno avuto effetti osservabili sulla farmacocinetica di Gazyvaro. Non si può escludere un rischio di interazioni con medicamenti impiegati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Gazyvaro deve essere evitato in gravidanza, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre supera i possibili rischi per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e per 18 mesi dopo il trattamento con Gazyvaro (cfr. «Farmacocinetica, eliminazione»). Nei neonati le cui madri sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza si deve valutare se rimandare le vaccinazioni con vaccini virali vivi fino al rispristino dei normali livelli di cellule B.

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza. Uno studio sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus non ha fornito indicazioni di una tossicità embriofetale o di effetti teratogeni ma ha mostrato una completa deplezione dei linfociti B nei neonati. Il numero di cellule B nei neonati è tornato ai livelli normali e la funzionalità immunologica è stata recuperata entro 6 mesi dalla nascita (cfr. «Dati preclinici, tossicità per la riproduzione»). Inoltre, nel giorno 28 dopo la nascita, le concentrazioni sieriche di Gazyvaro nei neonati erano simili a quelle delle madri, mentre le concentrazioni nel latte erano molto basse; ciò sembra indicare che Gazyvaro attraversi la placenta.

Allattamento

Poiché le IgG umane vengono escrete nel latte materno e la probabilità che siano assorbite e danneggino il neonato non è nota, le donne devono essere istruite a interrompere l'allattamento durante il trattamento con Gazyvaro e per 18 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Gazyvaro. Studi sugli animali hanno evidenziato un'escrezione nel latte materno di Gazyvaro (cfr. «Dati preclinici, tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti che presentano sintomi correlati all'infusione devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma follicolare (LF)

Negli studi clinici, pazienti affetti da varie malattie ematologiche (p. es. LLC e iNHL) sono stati trattati con Gazyvaro, specialmente in combinazione con una chemioterapia (CHOP, CVP, clorambucile o bendamustina). In questo paragrafo è illustrato il profilo di sicurezza della popolazione degli studi clinici di circa 4900 pazienti (cfr. anche «Proprietà/Effetti, efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati:

·Reazioni all'infusione, prevalentemente nei pazienti affetti da LLC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Sindrome da lisi tumorale, prevalentemente nei pazienti con un elevato carico tumorale e/o un alto numero di linfociti circolanti e/o insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Trombocitopenia, che nel primo ciclo può avere un decorso fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Gazyvaro negli studi clinici sono stati IRR, neutropenia, diarrea, costipazione e tosse.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati associati in varie indicazioni all'uso di Gazyvaro in combinazione con diversi regimi chemioterapici. Gli effetti indesiderati elencati rientrano nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000). Gli effetti indesiderati sono stati assegnati alle varie categorie sulla base dell'incidenza più alta con la quale si sono manifestati in uno degli studi clinici maggiori.

Infezioni ed infestazioni

Molto comuni: infezioni delle vie respiratorie superiori (tutti i gradi: 22,1%, grado 3-5: 2,0%), sinusite (tutti i gradi: 12,3%, grado 3-5: 1,0%), herpes zoster (tutti i gradi: 11,0%, grado 3-5: 1,6%), polmonite (tutti i gradi: 10,9%, grado 3-5: 5,4%), infezioni delle vie urinarie (tutti i gradi: 11,8%, grado 3-5: 2,9%), rinofaringite (tutti i gradi: 10,8%, grado 3-5: < 1).

Comuni: herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenza.

Casi isolati: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), riattivazione di un'epatite B.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma basocellulare.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia (tutti i gradi: 50,7%, grado 3-5: 46,8%), trombocitopenia (tutti i gradi: 15,4%, grado 3-5: 11,2%), anemia (tutti i gradi: 12,4%, grado 3-5: 6,9%), leucopenia (tutti i gradi: 12,5%, grado 3-5: 8,7%).

Comuni: dolore linfonodale, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di leucociti, neutropenia febbrile.

Non comune: coagulazione intravasale disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Casi isolati: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: ipopotassiemia, sindrome da lisi tumorale, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (tutti i gradi: 14,3%, grado 3-5: < 1%).

Comuni: depressione, stati d'ansia.

Patologie dell'occhio

Comune: iperemia oculare*.

Patologie cardiache

Comuni: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca*.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: tosse (tutti i gradi: 30,8%, grado 3-5: < 1%).

Comuni: congestione nasale, rinorrea, dolore alla bocca o alla gola.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: costipazione (tutti i gradi: 32,4%, grado 3-5: < 1%), diarrea (tutti i gradi: 28,4%, grado 3-5: 2,5%).

Comuni: dispepsia, colite*, emorroidi.

Non comune: aumento delle transaminasi*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: alopecia (tutti i gradi: 12,6%, grado 3-5: 0%), prurito (tutti i gradi: 10,6%, grado 3-5: < 1%).

Comuni: eczema, sudorazione notturna*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: artralgia (tutti i gradi: 15,9%, grado 3-5: < 1%), dolori alla schiena (tutti i gradi: 13,5%, grado 3-5: < 1%), dolore agli arti (tutti i gradi: 10,3%, grado 3-5: 1%).

Comuni: dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore osseo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (tutti i gradi: 16,8%, grado 3-5: < 1%).

Patologie renali e urinarie

Comuni: disuria, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: piressia (tutti i gradi: 20,3%, grado 3-5: 2,4%), reazioni all'infusione (tutti i gradi: 71,6%, grado 3-5: 21,2%), astenia (tutti i gradi: 11,8%, grado 3-5: 1,0%), spossatezza (tutti i gradi: 34,0%, grado 3-5: 2,5%).

Comune: dolore toracico.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

* Nell'analisi primaria dello studio GAO4753g/GO01297, l'incidenza rispetto al preparato di riferimento era ≥2%, ma nell'analisi finale era < 2%.

Terapia di mantenimento nei pazienti affetti da iNHL:

Nello studio GAO4753g i pazienti nel braccio bendamustina hanno ricevuto per 6 mesi solo una terapia di induzione, mentre i pazienti nel braccio Gazyvaro più bendamustina hanno ricevuto una terapia di mantenimento con Gazyvaro dopo la fase di induzione. Durante la fase di mantenimento con Gazyvaro gli effetti indesiderati più comuni sono stati: tosse (20,3%), neutropenia (12,7%), infezioni delle vie respiratorie superiori (12,0%), diarrea (10,1%), bronchite (9,5%), sinusite (9,5%), nausea (8,9%), spossatezza (8,9%), reazioni all'infusione (8,2%), infezioni delle vie urinarie (7,0%), rinofaringite (7,0%), piressia (7,0%), artralgia (6,3%), vomito (5,7%), eruzione cutanea (5,7%), polmonite (5,1%), dispnea (5,1%), e dolore agli arti (5,1%).

Gli effetti indesiderati di grado 3-5 osservati più spesso durante la fase di mantenimento sono stati neutropenia (10,8%), neutropenia febbrile (1,9%), anemia, trombocitopenia, polmonite, sepsi, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie (ciascuno con una frequenza dell'1,3%).

Altre informazioni su alcuni effetti indesiderati

Reazioni all'infusione (IRR):

I sintomi più comunemente (≥5%) associati a una IRR sono stati: nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, spossatezza, brividi, piressia, ipotensione, arrossamento del viso (vampate di calore), ipertensione, tachicardia, dispnea e fastidio al torace. Sono stati riferiti anche sintomi respiratori come broncospasmo, irritazione laringea e faringea, respiro sibilante ed edema della laringe e sintomi cardiaci come fibrillazione atriale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di IRR durante l'infusione dei primi 1000 mg di Gazyvaro è stata del 65% (il 20% dei pazienti ha sviluppato una IRR di grado 3-4; non sono stati riferiti eventi fatali). A partire dalla seconda infusione da 1000 mg non sono state riferite IRR di grado 3-4. Complessivamente il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha portato all'interruzione del trattamento con Gazyvaro. L'incidenza di IRR è stata del 3% durante la seconda infusione da 1000 mg e dell'1% durante le iniezioni successive. Nei pazienti in cui sono state impiegate le misure consigliate per la prevenzione delle IRR descritte in «Posologia/impiego» è stata riscontrata una tendenza alla riduzione dell'incidenza delle IRR di tutti i gradi. L'adozione di queste misure non è sembrata ridurre l'incidenza delle IRR di grado 3-4.

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Nel ciclo 1 l'incidenza complessiva di IRR nei pazienti in trattamento con Gazyvaro più chemioterapia è stata più elevata che nei pazienti del braccio di confronto. Nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia l'incidenza di IRR è stata massima nel giorno 1 ed è diminuita gradualmente nelle infusioni successive. Questa tendenza alla riduzione è proseguita durante la terapia di mantenimento con Gazyvaro. Complessivamente il 4% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha portato all'interruzione del trattamento con Gazyvaro. In uno studio per la determinazione del profilo di sicurezza di infusioni brevi (della durata di circa 90 minuti) di Gazyvaro a partire dal ciclo 2 in pazienti con LF non trattato in precedenza, la frequenza, la gravità e il tipo dei sintomi delle IRR sono stati simili a quelli osservati nei pazienti che avevano ricevuto le infusioni alla velocità di infusione standard.

Neutropenia e infezioni:

Leucemia linfatica cronica

L'incidenza di infezioni nel braccio Gazyvaro più clorambucile è stata del 38%, mentre eventi di grado 3-5 sono stati riferiti nel 12% dei pazienti ed eventi con esito fatale in < 1% dei pazienti. Inoltre, nel 2% dei pazienti è stata riferita neutropenia prolungata e nel 16% neutropenia a insorgenza tardiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Nel braccio Gazyvaro più chemioterapia l'incidenza di neutropenia è stata più alta che nel braccio di confronto, con un rischio elevato durante la fase di induzione. Una neutropenia prolungata è stata osservata nel 3% e una neutropenia a insorgenza tardiva nel 7% dei pazienti nel braccio Gazyvaro più chemioterapia. L'incidenza di infezioni nel braccio Gazyvaro più chemioterapia è stata dell'81% (con eventi di grado 3-5 nel 22% dei pazienti ed eventi fatali nel 3% dei pazienti) I pazienti che hanno ricevuto un trattamento profilattico con G-CSF hanno avuto una minore incidenza di infezioni di grado 3-5.

Trombocitopenia ed eventi emorragici:

Leucemia linfatica cronica

Il quattro per cento dei pazienti in trattamento con Gazyvaro più clorambucile ha sviluppato una trombocitopenia acuta (insorta entro 24 ore dopo l'infusione di Gazyvaro) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Una chiara associazione tra trombocitopenia ed eventi emorragici non è stata dimostrata.

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Durante il ciclo 1 nel braccio Gazyvaro più chemioterapia i casi di trombocitopenia sono stati più frequenti. I pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia hanno sviluppato trombocitopenia durante l'infusione o nelle 24 ore successive (trombocitopenia acuta) più spesso dei pazienti nel braccio di confronto. Eventi emorragici ed eventi emorragici di grado 3-5 sono insorti rispettivamente nel 12% e nel 5% dei pazienti. Meno dell'1% dei pazienti ha sviluppato eventi emorragici con esito fatale, e nessuno di questi EI fatali è insorto nel ciclo 1.

Anomalie della coagulazione tra cui coagulazione intravasale disseminata (CID)

È stata segnalata coagulazione intravasale disseminata (CID) in persone che ricevevano obinutuzumab per il trattamento del linfoma follicolare o della leucemia linfatica cronica. In alcuni casi gli eventi erano associati a IRR e/o TLS. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio iniziali per la CID. Tra i 1135 pazienti in totale, che sono stati trattati con obinutuzumab nell'ambito dei 3 maggiori studi controllati sponsorizzati dall'azienda (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) nel LF e nella LLC, sono stati segnalati 3 casi di CID (uno grave, due non gravi). Tutti gli eventi si sono verificati nel gruppo con obinutuzumab; nel gruppo di controllo non è stato segnalato alcun caso. Tutti gli eventi si sono presentati entro 1–2 giorni dalla prima infusione. Tutti i pazienti hanno continuato il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML):

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di PML (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riattivazione di epatite B:

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di riattivazione di epatite B (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Peggioramento di patologie cardiache preesistenti:

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro sono stati riferiti casi di eventi cardiaci con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Perforazione gastrointestinale:

Nei pazienti in trattamento con Gazyvaro, soprattutto nei pazienti affetti da NHL, sono stati riferiti casi di perforazione gastrointestinale.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl < 50 ml/min) sono insorti più eventi indesiderati gravi (di grado da 3 a 5) che nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥50 ml/min.

Nefrite lupoide

La sicurezza di Gazyvaro in pazienti affetti da NL di classe III o IV (ISN/RPS 2003) con o senza NL di classe V concomitante è stata studiata in uno studio di fase II e in uno studio di fase III su un totale di 200 pazienti.

Gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici su pazienti che hanno ricevuto Gazyvaro per la NL sono stati infezione delle vie respiratorie superiori (29%), COVID-19 (22,5%) e infezione delle vie urinarie (21%).

Effetti collaterali in pazienti con NL che hanno ricevuto Gazyvaro + terapia standard*:

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (tutti i gradi: 29,0%, grado 3-5: 0%), COVID-19 (tutti i gradi: 22,5%, grado 3-5: 5,0%), infezioni delle vie urinarie (tutti i gradi: 21,0%, grado 3-5: 3,0%), bronchite (tutti i gradi: 14,0%, grado 3-5: 0%).

Comune: polmonite (tutti i gradi: 9,5%, grado 3-5: 2,0%), herpes simplex (tutti i gradi: 2,5%, grado 3-5: 0%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (tutti i gradi: 14,0%, grado 3-5: 7,0%).

Esami diagnostici

Molto comune: riduzione delle immunoglobuline M nel sangue**.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Molto comune: reazione correlata a infusione (tutti i gradi: 13,5%, grado 3-5: 1,5%).

* Micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi.

** Categoria di frequenza derivata dai valori di laboratorio raccolti come parte del monitoraggio di laboratorio di routine negli studi clinici.

Altre informazioni su alcuni effetti indesiderati

Infezioni

Sono state riportate infezioni nel 72,0% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nel 61,7% dei pazienti nel braccio con placebo. Le infezioni riportate con maggiore frequenza sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori. Sono state riportate infezioni di grado 3–5 nell'11,5% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nel 9,8% dei pazienti nel braccio con placebo. Sono state riportate infezioni con esito letale nell'1% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nello 0,5% dei pazienti nel braccio con placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neutropenia

Nel 14,0% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nel 6,2% dei pazienti nel braccio con placebo sono state riportate neutropenia ed eventi a essa correlati. È stata riportata neutropenia di grado 3–4 nel 7% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nello 0,5% dei pazienti nel braccio con placebo. La neutropenia e gli eventi a essa correlati si sono risolti perlopiù in modo spontaneo o sono migliorati in modo perlopiù spontaneo o mediante l'applicazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni all'infusione (IRR)

Sono state riportate IRR nel 13,5% dei pazienti nel braccio trattato con Gazyvaro e nel 10,4% dei pazienti nel braccio con placebo. Le IRR in entrambi i bracci sono state perlopiù di grado 1–2 e sono subentrate durante/dopo la prima infusione. IRR di grado 3–4 sono state riportate nell'1,5% dei pazienti nel braccio con Gazyvaro e nello 0,5% dei pazienti nel braccio con placebo. Tutti gli eventi di grado 3–4 sono subentrati durante/dopo la prima o la seconda infusione. La frequenza e la gravità delle IRR è diminuita alle infusioni successive. Non sono state segnalate IRR di grado 5 (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio REGENCY i segni/sintomi più frequenti di IRR sono stati cefalea, nausea e vomito. Nello studio NOBILITY i sintomi di IRR più frequenti sono stati piressia e tachicardia.

Disfunzione renale

L'analisi farmacocinetica di popolazione di Gazyvaro ha dimostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti affetti da NL. La farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti con disfunzione renale lieve (CrCl da 60 a < 90 ml/min, n = 45) o moderata (CrCl da 30 a < 60 ml/min, n = 17) era paragonabile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale. La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con grave disfunzione renale non sono state studiate formalmente.

Ulteriori informazioni sulla sicurezza derivanti dall'esperienza negli studi clinici

Valori di laboratorio anomali

Il trattamento con obinutuzumab ha portato a una riduzione delle immunoglobuline totali nei dati aggregati sulla NL degli studi controllati con placebo, dovuta principalmente a una riduzione dei livelli di IgM.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sull'uomo non sono stati riscontrati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici con Gazyvaro sono stati somministrati da 50 mg a 2000 mg per infusione. L'incidenza e l'intensità degli effetti indesiderati segnalati in questi studi non hanno mostrato una dipendenza dalla dose.

In caso di sovradosaggio bisogna interrompere immediatamente l'infusione o ridurne la velocità e i pazienti devono essere attentamente monitorati. Occorre tenere presente che i pazienti richiedono un regolare monitoraggio dell'emocromo e del rischio di infezione durante la deplezione delle cellule B.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FA03

Meccanismo d'azione

Obinutuzumab è un anticorpo anti-CD20 di tipo II, monoclonale, ricombinante e umanizzato, di isotipo IgG1, ottenuto mediante tecniche di glicoingegnerizzazione. CD20 è espresso sulla superficie dei linfociti pre-B e B maturi sia maligni che non maligni, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle normali plasmacellule o in altri tessuti normali. La glicoingegnerizzazione della porzione Fc di obinutuzumab determina, rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati, una maggiore affinità per i recettori FcɣRIII presenti sulle cellule immunitarie effettrici, p. es. cellule natural killer (NK), macrofagi e monociti. Negli studi non clinici, obinutuzumab porta a morte cellulare diretta e induce citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) attraverso il reclutamento di cellule effettrici FcɣRIII-positive. Obinutuzumab inoltre induce una limitata citotossicità dipendente dal complemento (CDC). In diversi modelli animali, obinutuzumab provoca una forte deplezione delle cellule B nel sangue e negli organi linfatici secondari e ha una maggiore efficacia antitumorale rispetto agli anticorpi anti-CD20 di tipo I. Inoltre, rispetto agli anticorpi anti-CD20 di tipo I, obinutuzumab ha determinato una deplezione più efficace delle cellule B CD19-positive nella milza e ha migliorato i parametri della malattia, come la glomerulonefrite, in un modello animale con lupus conclamato.

Farmacodinamica

Nello studio clinico di omologazione con pazienti affetti da LLC (BO21004/CLL11), nel 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro è stata osservata al termine della fase di trattamento una deplezione delle cellule B (definita come numero di cellule B CD19+ < 0,07 × 10⁹/l) che si è mantenuta durante i primi 6 mesi della fase di follow-up. Nello studio clinico di omologazione con pazienti affetti da iNHL (GAO4753/GADOLIN), nel 97% (171 su 176) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro è stata osservata al termine della fase di trattamento una deplezione delle cellule B che si è mantenuta durante i primi 6 mesi della fase di follow-up.

Efficacia clinica

Leucemia linfatica cronica

In uno studio in aperto, a tre bracci, in due fasi, di fase III (BO21004/CLL11) Gazyvaro più clorambucile è stato comparato con rituximab più clorambucile o clorambucile da solo in 781 pazienti con leucemia linfatica cronica non trattata in precedenza e patologie concomitanti (comorbidità).

I pazienti dovevano avere uno o entrambi i seguenti indicatori di comorbidità: punteggio di comorbidità (CIRS) superiore a 6 o compromissione della funzionalità renale (CrCl < 70 ml/min). I pazienti con insufficienza epatica o grave insufficienza renale sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

In totale, 781 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al trattamento con Gazyvaro più clorambucile, rituximab più clorambucile o clorambucile da solo. Nella fase 1, Gazyvaro più clorambucile è stato confrontato in 356 pazienti con clorambucile in monoterapia; nella fase 2, Gazyvaro più clorambucile è stato confrontato in 663 pazienti con rituximab più clorambucile. L'età mediana era 73 anni.

Le patologie concomitanti più comuni erano: patologie vascolari 73%, patologie cardiache 46%, patologie gastrointestinali 38%, disturbi del metabolismo e della nutrizione 40%, patologie renali e urinarie 38%, patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 33%.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dal medico sperimentatore. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 26,7 mesi vs 11,1 mesi con Gazyvaro più clorambucile vs clorambucile (HR 0,18; IC 95% 0,13, 0,24; p < 0,0001) e di 15,7 mesi con rituximab più clorambucile (HR 0,32; IC 95% 0,24, 0,44; p < 0,0001). Anche la differenza tra Gazyvaro e rituximab è stata significativa, con un HR pari a 0,39 (IC 95% 0,31, 0,49; p < 0,0001). L'analisi condotta da un comitato di valutazione indipendente ha prodotto risultati paragonabili. Il tasso di risposta nel braccio Gazyvaro più clorambucile è stato del 78,4%, nel braccio rituximab più clorambucile del 65% e nel braccio clorambucile in monoterapia del 31,4%.

Il 26% dei pazienti trattati con Gazyvaro ha ottenuto una remissione molecolare.

Il 44% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile aveva un'età pari o superiore a 75 anni (l'età mediana era 73 anni). Questi pazienti hanno sviluppato più eventi indesiderati gravi ed eventi indesiderati con esito fatale dei pazienti sotto i 75 anni di età. Per quanto riguarda l'efficacia, non sono state osservate differenze significative tra i pazienti ≥75 anni di età e quelli < 75 anni.

Il 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro ha mostrato al termine della fase di trattamento una deplezione delle cellule B (definita come numero di cellule B CD19+ < 0,07 x 109/l) che si è mantenuta durante la fase di follow-up di sei mesi. Un recupero della popolazione di cellule B entro 12-18 mesi della fase di follow-up è stato osservato nel 35% (14 su 40) dei pazienti con malattia non progressiva e nel 13% (5 su 40) dei pazienti con malattia progressiva.

In una successiva valutazione dello studio (10 ottobre 2017) i pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza sia rispetto ai pazienti trattati con clorambucile da solo, sia rispetto ai pazienti trattati con rituximab più clorambucile (OS: HR 0,68 IC 95% 0,49 - 0,94 e HR 0,76 IC 95% 0,60 - 0,97). La durata mediana del follow-up per la rilevazione dei dati di OS è stata di 62,5 mesi per Gazyvaro vs clorambucile (fase 1) e di 59,4 mesi per Gazyvaro più clorambucile vs rituximab più clorambucile (fase 2).

Linfoma non-Hodgkin (linfoma follicolare)

Linfoma follicolare non trattato in precedenza

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase III (BO21223/GALLIUM) sono stati valutati 1202 pazienti non trattati in precedenza affetti da linfoma follicolare (LF) in stadio II(malattia bulky)/III/IV, di grado 1-3a. I pazienti dovevano avere bisogno di un trattamento sistemico secondo i criteri GELF. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento con Gazyvaro o rituximab in combinazione con una chemioterapia (CHOP, CVP o bendamustina), seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro o rituximab nei pazienti con una risposta parziale o completa. I dati demografici e le caratteristiche basali della popolazione LF erano simili nei due bracci di trattamento. Gazyvaro (1000 mg) è stato somministrato per via endovenosa prima della chemioterapia (cfr. «Posologia/impiego»). Bendamustina è stata somministrata in combinazione con Gazyvaro nei giorni 1 e 2 di tutti i cicli di trattamento (cicli 1-6) a una dose di 90 mg/m²/die. I regimi CHOP e CVP sono stati somministrati in dosi standard in combinazione con Gazyvaro. Dopo i cicli 6-8, in cui Gazyvaro è stato impiegato in combinazione con la chemioterapia, i pazienti che mostravano una risposta hanno ricevuto Gazyvaro ogni 2 mesi come terapia di mantenimento, per 2 anni o fino alla progressione della malattia. L'analisi di efficacia primaria dopo un follow-up della durata mediana di 35 mesi ha mostrato, nei pazienti affetti da LF trattati con Gazyvaro + chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento con Gazyvaro, una riduzione del 34% statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia (PD) o morte secondo la valutazione del medico sperimentatore rispetto ai pazienti trattati con rituximab più chemioterapia seguito da una terapia di mantenimento con rituximab (hazard ratio [HR] 0,66; IC 95%: 0,51, 0,85; valore p (test dei ranghi logaritmici stratificato) = 0,0012).

Altri endpoint importanti^#

L'analisi di supporto della PFS valutata da un comitato di valutazione indipendente (IRC) ha mostrato una riduzione del 29% del rischio di PD o morte (HR 0,71; IC 95% 0,54, 0,93).

In totale sono deceduti 81 pazienti randomizzati: 46/601 pazienti (7,7%) nel braccio rituximab più chemioterapia e 35/601 pazienti (5,8%) nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (HR 0,75 [IC 95%: 0,49, 1,17]).

La probabilità stimata di sopravvivenza dopo 3 anni senza necessità di un nuovo trattamento anti-linfoma (NALT) era dell'81,2% (IC 95%: 77,6, 84,2) nel braccio R-chemioterapia e dell'87,1% (IC 95%: 84,0, 89,6) nel braccio G-chemioterapia (HR 0,68 [IC 95%: 0,51, 0,91]).

Sulla base della valutazione del medico sperimentatore (basata su scansioni TC, secondo i criteri IWG del 2007) il tasso di risposta complessivo (remissione completa (CR) o parziale) alla fine della fase di induzione è stato dell'87% nel braccio rituximab più chemioterapia [IC 95%: 83,9; 89,5] e dell'89% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (p = 0,33, test di Cochran-Mantel-Haenszel). Il tasso di CR è stato del 24% nel braccio rituximab più chemioterapia (IC 95%: 20,4; 27,4) e del 20% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia (IC 95%: 16,4; 22,9). Il tasso di CR valutato dal medico sperimentatore mediante PET (tomografia a emissione di positroni)/TC combinata al termine della fase di induzione in un sottogruppo di 595 pazienti è stato del 57% nel braccio rituximab più chemioterapia e del 62% nel braccio Gazyvaro più chemioterapia.

# non significativi secondo una procedura di test gerarchica sequenziale

I risultati dell'analisi della PFS per sottogruppi rispecchiavano nel complesso i risultati ottenuti nella popolazione LF.

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III (GAO4753g/GADOLIN) sono stati esaminati 396 pazienti affetti da iNHL che non avevano risposto al trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab o nei quali durante o entro 6 mesi dopo tale trattamento si era verificata una progressione di malattia. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con bendamustina da sola (B) (n = 202) o con Gazyvaro in combinazione con bendamustina (G+B) (n = 194) per 6 cicli di 28 giorni ciascuno. I pazienti nel braccio G+B nei quali alla fine del trattamento di induzione non si era verificata una progressione di malattia [ossia i pazienti con remissione completa (CR), remissione parziale (PR) o malattia stabile (SD)] hanno continuato a ricevere Gazyvaro come terapia di mantenimento per due anni o fino alla progressione della malattia (se questa si verificava prima). I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciati [età mediana 63 anni; la maggior parte dei pazienti era caucasica (88%) e di sesso maschile (58%)]. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi iniziale era di 3 anni e il numero mediano di precedenti terapie era pari a 2 (intervallo: 1-10); il 44% dei pazienti aveva già ricevuto in precedenza una terapia e il 34% due terapie.

Obinutuzumab è stato somministrato in dosi endovenose da 1000 mg nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nel giorno 1 dei cicli 2-6 e, nei pazienti in cui non si era verificata una progressione della malattia, ogni 2 mesi fino alla progressione della malattia o per un massimo di 2 anni. Bendamustina è stata somministrata per via endovenosa nei giorni 1 e 2 di tutti i cicli di trattamento (cicli 1-6) a una dose di 90 mg/m²/die se somministrata in combinazione con Gazyvaro o di 120 mg/m²/die se somministrata da sola.

L'analisi primaria ha mostrato, nei pazienti affetti da iNHL trattati con G+B e poi con una terapia di mantenimento con G, una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del 45% (HR = 0,55, IC 95%: 0,39; 0,67, test dei ranghi logaritmici stratificato, valore p = 0,0001) rispetto al trattamento con B da sola del rischio di progressione della malattia (PD) o morte sulla base della valutazione di un comitato di revisione indipendente (IRC). Al momento dell'analisi primaria, il tempo mediano al verificarsi di un evento nel braccio B era di 14,9 mesi (IC 95%: 12,8, 16,6), mentre nel braccio G+B la mediana non era ancora stata raggiunta (IC 95%: 22,5, valore non raggiunto). I dati relativi alla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) non erano ancora completi. I tassi di risposta valutati dall'IRC alla fine del trattamento di induzione e la migliore risposta complessiva entro 12 mesi dall'inizio del trattamento valutata dall'IRC sono stati simili nei due bracci di trattamento.

La maggioranza dei pazienti era affetta da linfoma follicolare (LF) (81,1%). L'analisi primaria nei pazienti affetti da LF trattati con G+B vs B da sola ha mostrato una riduzione clinicamente significativa del rischio di PD o morte del 52% (HR = 0,48, IC 95%: 0,34; 0,68) secondo la valutazione dell'IRC. La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dall'IRC era di 13,8 mesi nel braccio B, mentre nel braccio G+B la mediana non era ancora stata raggiunta.

Tra i pazienti non affetti da linfoma follicolare, l'11,6% aveva un linfoma della zona marginale (MZL) e il 7,1% un linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL). Non è stato possibile trarre conclusioni sull'efficacia nell'MZL e nell'SLL.

Al momento dell'analisi finale, la durata mediana del follow-up nei pazienti affetti da LF era di 45,9 mesi (intervallo: 0-100,9) nel braccio B e di 57,3 mesi (intervallo: 0,4-97,6) nel braccio G+B, equivalenti a un follow-up mediano supplementare dopo l'analisi primaria di 25,6 mesi nel braccio B e di 35,2 mesi nel braccio G+B. Nell'analisi finale sono stati riportati solo gli endpoint valutati dal medico sperimentatore (INV), in quanto le valutazioni del comitato di revisione indipendente (IRC) sono state interrotte. La PFS mediana (valutazione dell'INV) nella popolazione di pazienti con LF era di 24,1 mesi (IC 95%: 17,4; 36,0) nel braccio G+B e di 13,7 mesi (IC 95%: 11,3; 15,3) nel braccio B (HR = 0,51, IC 95%: 0,39; 0,67). I decessi sono stati 66 (40,2%) nel braccio G+B e 85 (51,3%) nel braccio B (OS HR = 0,71, IC 95%: 0,51; 0,98).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Linfoma non-Hodgkin (principalmente LF)

Negli studi di omologazione sull'iNHL, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono insorti più eventi indesiderati gravi ed eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento o alla morte che nei pazienti sotto i 65 anni di età. Per quanto riguarda l'efficacia, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative.

Nefrite lupoide

La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro nei pazienti di età ≥65 anni non sono state determinate.

Nefrite lupoide

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase III, con gruppi paralleli (CA41705/REGENCY) per valutare l'efficacia e la sicurezza di Gazyvaro rispetto al placebo in pazienti con NL di classe III o IV (ISN/RPS 2003) con o senza NL membranosa concomitante (classe V) trattati con una terapia standard a base di MMF e corticosteroidi.

I pazienti presentavano NL attiva o attiva/cronica di classe III o IV (ISN/RPS 2003) confermata da biopsia renale, con o senza NL proliferativa membranosa concomitante di classe V, erano o erano stati positivi agli anticorpi antinucleari (ANA), presentavano un rapporto proteine:creatinina nelle urine (UPCR) ≥1 g/g e avevano ricevuto almeno una dose di metilprednisolone e.v. (≥250 mg) o un trattamento equivalente contro la NL nei 6 mesi precedenti lo screening o durante lo screening.

Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti che presentavano una delle seguenti condizioni: eGFR < 30 ml/min/1,73 m² o necessità di dialisi o trapianto, sclerosi in > 50% dei glomeruli alla biopsia renale, presenza di glomerulonefrite a rapida progressione, presenza di segni di infezione attiva, somministrazione di terapia anti-CD20< 9 mesi prima dello screening o durante lo screening o somministrazione di trattamento con ciclofosfamide, tacrolimus, ciclosporina o voclosporina nei 2 mesi precedenti o durante lo screening.

Un totale di 271 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 e ha ricevuto 1000 mg di Gazyvaro o placebo per via endovenosa in combinazione con 2–2,5 g di micofenolato mofetile (MMF)/giorno e un ciclo decrescente di corticosteroidi. I pazienti sono stati esaminati per 76 settimane. I pazienti randomizzati a ricevere Gazyvaro sono stati ulteriormente randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto 1000 mg di Gazyvaro e.v. il giorno 1, la settimana 2, 24, 26, 50 e 52 (braccio 1) oppure 1000 mg di Gazyvaro e.v. il giorno 1, la settimana 2, 24, 26 e 52 (braccio 2).

Tutti i pazienti hanno ricevuto prednisone per via orale alla dose di 0,5 mg/kg/giorno (massimo 60 mg/giorno) e hanno mantenuto questa dose fino alla settimana 2. A partire dal giorno 15, la dose di prednisone è stata ridotta fino a raggiungere una dose target di 5 mg/giorno alla settimana 24. Dalla settimana 24 alla settimana 80, il trattamento con prednisone è stato proseguito a basso dosaggio (5 mg/giorno).

L'età mediana dei pazienti era di 31 anni, l'84,5% era di sesso femminile, il 57,6% era ispanico o latinoamericano, il 47,6% era bianco, il 14,8% era nero o afroamericano. Per quanto riguarda la suddivisione per classe in base alla biopsia renale, il 39,5% era di classe III e il 60,5% di classe IV, mentre il 31,4% presentava contemporaneamente una malattia di classe V. L'eGFR medio (SD) al basale era di 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m². L'UPCR medio (SD) al basale era di 3,34 (± 2,87) mg/mg, con il 42,2% dei pazienti che presentava un UPCR ≥3 mg/mg al basale. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con risposta renale completa (CRR) alla settimana 76, definita come il soddisfacimento di tutti i seguenti criteri: UPCR < 0,5 g/g; velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥85% del valore basale, calcolata con l'equazione CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) del 2009; nessuna occorrenza dei seguenti eventi intercorrenti: terapia di salvataggio, fallimento del trattamento, morte o interruzione prematura dello studio.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una CRR alla settimana 76 era significativamente più alta con il trattamento con Gazyvaro in combinazione con la terapia standard (46,4%) rispetto al trattamento con placebo più terapia standard (33,1%) (differenza 13,40% [IC 95% 1,95; 24,84]; valore p = 0,0232).

Il 42,7% dei pazienti trattati con Gazyvaro in combinazione con la terapia standard ha raggiunto una CRR alla settimana 76, con una riduzione della dose di prednisone a ≤7,5 mg/giorno o a una dose equivalente dalla settimana 64 alla settimana 76, rispetto al 30,9% dei pazienti nel gruppo placebo (differenza 11,88% [IC 95% 0,57; 23,18]; valore p = 0,0421). Un numero maggiore di pazienti ha raggiunto un UPCR < 0,8 g/g alla settimana 76 con Gazyvaro in combinazione con la terapia standard (55,5% rispetto al 41,9% nel gruppo placebo; differenza 13,68% [IC 95% 2,01; 25,36]; valore p = 0,0227). Le analisi prestabilite dell'endpoint primario (CRR) hanno evidenziato un vantaggio terapeutico coerente a favore di Gazyvaro in diversi sottogruppi (UPCR, biopsia NL di classe III e IV, NL concomitante di classe V).

Nei pazienti trattati con Gazyvaro in combinazione con la terapia standard è stata osservata una riduzione clinicamente significativa, ma non statisticamente significativa, dei decessi o degli eventi renali rispetto ai pazienti trattati con placebo in combinazione con la terapia standard (18,9% vs 35,6%; differenza del -16,83% [IC 95% da -27,42 a -6,23]).

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-terapeutici (ATA) contro Gazyvaro sono stati misurati nei pazienti affetti da LLC in diversi momenti durante lo studio di omologazione BO21004/CLL11. Dopo 12 mesi di follow-up, una positività al test per gli ATA è stata riscontrata in 2 dei 6 pazienti della fase di run-in e in 8 dei 140 pazienti dello studio randomizzato di fase III. In questi pazienti non sono insorte reazioni anafilattiche né reazioni di ipersensibilità associabili agli ATA, né si è riscontrata una compromissione della risposta clinica.

Nei pazienti affetti da iNHL refrattari a una precedente terapia contenente rituximab non sono stati rilevati anticorpi anti-umani (HAHA) dopo l'inizio del trattamento con Gazyvaro. Dei pazienti affetti da iNHL non trattati in precedenza, 1/565 (lo 0,2% dei pazienti affetti da iNHL esaminati dopo l'inizio del trattamento con Gazyvaro alla ricerca di HAHA) ha sviluppato HAHA. La rilevanza clinica degli anticorpi anti-obinutuzumab non è nota. Non è possibile escludere una correlazione tra gli anticorpi anti-obinutuzumab e il decorso clinico.

Tra i pazienti trattati con Gazyvaro negli studi sulla NL, un totale di 12 su 200 (6%) ha presentato almeno un campione positivo all'ADA in qualsiasi momento durante lo studio. Sei partecipanti (3%) presentavano campioni ADA-positivi al basale. Due dei 6 pazienti che erano ADA-positivi al basale sono rimasti ADA-positivi per tutta la durata dello studio, un paziente presentava un unico campione dopo il basale che era ADA-positivo, e nei restanti tre pazienti tutti i campioni dopo il basale erano ADA-negativi. Sei pazienti (3%) con campione ADA-negativo al basale hanno presentato un titolo ADA-positivo dopo il basale (ADA indotti dal trattamento).

Nessuno dei 12 pazienti con titolo ADA-positivo ha presentato IRR, reazioni anafilattiche o reazioni di ipersensibilità durante il periodo di trattamento.

Farmacocinetica

Tutti i valori riportati nei seguenti paragrafi rappresentano stime basate su modelli di farmacocinetica (PK) di popolazione.

Assorbimento

Dopo l'infusione nel giorno 1 del ciclo 6, la C_max mediana nei pazienti affetti da LLC era di 465,7 µg/ml e l'AUC_(T) mediana di 8'961 µg*die/ml. Nei pazienti affetti da iNHL la C_max mediana stimata era di 539,3 µg/ml e l'AUC_(T)mediana di 10'956 µg*die/ml.

Nei pazienti affetti da NL, il valore mediano stimato della C_max allo stato stazionario era pari a 468 µg/ml e il valore dell'AUC allo stato stazionario era pari a 8740 μg*die/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2,72 l nei pazienti affetti da LLC e di 3,82 l nei pazienti affetti da NL.

Metabolismo

Il metabolismo di Gazyvaro non è stato studiato direttamente. Normalmente, gli anticorpi vengono degradati nel fegato come altre proteine.

Eliminazione

L'eliminazione di Gazyvaro comprende due vie di degradazione parallele: una via lineare e una via non lineare dipendente dal tempo. All'inizio del trattamento, la componente non lineare è predominante e rappresenta quindi la via di degradazione principale. Con il progredire del trattamento, l'influenza di questa via diminuisce e prevale la via di degradazione lineare. Ciò è indicativo di una disposizione del farmaco mediata dal bersaglio (TMDD), in cui le cellule CD20 inizialmente numerose provocano una rapida rimozione dell'obinutuzumab dal flusso sanguigno. Una volta che la maggior parte delle cellule CD20 si è legata all'obinutuzumab, l'influenza della TMDD sulla PK è ridotta al minimo.

La clearance di Gazyvaro era di circa 0,11 l/giorno nei pazienti affetti da LLC, 0,08 l/giorno nei pazienti affetti da iNHL e 0,13 l/giorno nei pazienti affetti da NL, con un'emivita di eliminazione mediana di 26,4 giorni nei pazienti affetti da LLC, 36,8 giorni nei pazienti affetti da iNHL e 22,4 giorni in quelli affetti da NL.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non vi sono differenze significative nell'esposizione tra donne e uomini. Pertanto non è necessario aggiustare la dose in base al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Nei pazienti affetti da LLC e LF, l'analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha dimostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab. La farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti con clearance della creatinina leggermente compromessa (CrCl da 50 a 89 ml/min, n = 464) o con compromissione della funzionalità renale moderata (CrCl da 30 a 49 ml/min, n = 106) era paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min, n = 383). I dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CrCl da 15 a 29 ml/min) sono limitati (n = 8), pertanto non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose.

L'analisi farmacocinetica di popolazione di Gazyvaro ha dimostrato che la clearance della creatinina non influenza la farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti con NL. La farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata era simile a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di Gazyvaro nei pazienti con insufficienza renale grave non è stata studiata.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione per Gazyvaro non ha indicato un'influenza dell'età sulla farmacocinetica di Gazyvaro nei pazienti affetti da LLC.

La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro nei pazienti affetti da NL di età superiore ai 65 anni non sono state studiate.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi per esaminare la farmacocinetica di Gazyvaro nei bambini.

Dati preclinici

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di Gazyvaro.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi per determinare il potenziale genotossico di Gazyvaro.

Compromissione della fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare gli effetti di Gazyvaro sulla fertilità. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Tossicità per la riproduzione

Nelle scimmie cynomolgus è stato effettuato uno studio di tossicità potenziato sullo sviluppo pre- e post-natale [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Gli animali gravidi hanno ricevuto somministrazioni endovenose settimanali di Gazyvaro [l'AUC₀-_168 h media allo stato stazionario (nel giorno 139 dopo il concepimento) è stata di 125'000 (µg•h)/ml con 25 mg/kg e di 250'000 (µg•h)/ml con 50 mg/kg; la C_max media è stata di 1'220 µg/ml con 25 mg/kg e di 2'470 µg/ml con 50 mg/kg] durante la gravidanza (fase di organogenesi: dal giorno 20 dopo il concepimento alla nascita). La prole esposta non ha mostrato effetti teratogeni, ma nel giorno 28 dopo il parto è stata osservata una completa deplezione delle cellule B. L'esposizione della prole nel giorno 28 dopo il parto indica che Gazyvaro può attraversare la barriera emato-placentare. Le concentrazioni nel siero dei neonati nel giorno 28 dopo il parto rientravano nell'intervallo delle concentrazioni sieriche materne, mentre le concentrazioni nel latte nello stesso giorno erano molto basse (inferiori allo 0,5% delle rispettive concentrazioni sieriche materne). Questo indica che l'esposizione dei neonati deve essere avvenuta in utero. Il numero di cellule B è tornato ai livelli normali e la funzionalità immunologica è stata recuperata entro 6 mesi dalla nascita.

Altro

In uno studio di 26 settimane sulle scimmie cynomolgus sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità; queste sono state attribuite al fatto che gli anticorpi umanizzati venivano riconosciuti come estranei dalle scimmie cynomolgus [la C_max e l'AUC_{0-168 h} allo stato stazionario (giorno 176) in seguito a somministrazione settimanale di 5, 25 e 50 mg/kg sono state rispettivamente di 377, 1'530 e 2'920 µg/ml e di 39'800, 183'000 e 344'000 (µg•h)/ml]. I reperti comprendevano reazioni acute anafilattiche o anafilattoidi e un aumento della prevalenza di infiammazioni sistemiche e infiltrati, compatibili con reazioni di ipersensibilità mediate da immunocomplessi, p. es. arterite/periarterite, glomerulonefrite e infiammazione della sierosa/avventizia. Queste reazioni hanno portato in 6/36 animali trattati con Gazyvaro a eutanasie non previste durante la fase di somministrazione e quella di recupero; queste alterazioni sono state in parte reversibili. L'insorgenza di infezioni opportunistiche è stata attribuita all'effetto farmacologico di Gazyvaro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Dopo la diluizione con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% non sono state osservate incompatibilità tra Gazyvaro nell'intervallo di concentrazioni da 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml e sacche di infusione in polivinilcloruro, polietilene, polipropilene o poliolefina o set di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliuretano (PUR), polietilene (PE) o filtri in linea opzionali con superfici di contatto con il prodotto in polietersulfone (PES) o rubinetti a tre vie in policarbonato (PC) o cateteri in polietere uretano (PEU). Non agitare o congelare il prodotto diluito.

Per la diluizione di Gazyvaro non devono essere utilizzati diluenti diversi da una soluzione di NaCl allo 0,9%, in quanto il loro impiego non è stato studiato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Gazyvaro non contiene conservanti antimicrobici. Bisogna quindi prestare la massima attenzione a non compromettere dal punto di vista microbiologico la soluzione durante la preparazione. La stabilità chimico-fisica della soluzione di infusione pronta per l'uso è stata dimostrata per un periodo di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, seguito da un periodo di 24 ore a temperatura ambiente (≤30 °C), seguito da un'infusione della durata massima di 24 ore.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione di infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui la soluzione preparata non possa essere somministrata direttamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non scuotere. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Gazyvaro deve essere preparato in condizioni asettiche da un professionista sanitario. Utilizzare un ago e una siringa sterili per la preparazione di Gazyvaro.

LLC 1^a infusione (d1 e d2)

Per evitare di scambiare le due sacche di infusione della dose iniziale da 1000 mg si consiglia di utilizzare sacche di infusione di dimensioni diverse, per poter distinguere la dose di 100 mg per il giorno 1 del ciclo 1 dalla dose di 900 mg per il giorno 1 (continuazione) o il giorno 2 del ciclo 1. Per la preparazione delle due sacche di infusione si prelevano dal flacone 40 ml di Gazyvaro concentrato: 4 ml vengono diluiti in una sacca di infusione in PVC o poliolefina (senza PVC) da 100 ml contenente una soluzione acquosa di sodio cloruro allo 0,9% sterile e priva di pirogeni e i restanti 36 ml in una sacca di infusione da 250 ml. Contrassegnare chiaramente tutte le sacche di infusione.

LLC, tutte le altre infusioni (ciclo 1 d8 e d15 e cicli 2-6) e LF, tutte le infusioni, come anche per l'intero corso del trattamento in caso di NL

Prelevare quaranta millilitri di Gazyvaro concentrato dal flacone e diluirli in sacche di infusione p. es. in PVC o poliolefina (senza PVC) contenenti una soluzione acquosa di sodio cloruro allo 0,9% sterile e priva di pirogeni.

Non utilizzare diluenti diversi da una soluzione di NaCl allo 0,9% (cfr. «Incompatibilità»).

Capovolgere con cautela la sacca di infusione per miscelare la soluzione ed evitare un'eccessiva formazione di schiuma.

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare che non contengano particelle e non abbiano una colorazione anomala.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (studio medico o farmacia) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

63172 (Swissmedic).

Confezioni

Flacone da 1000 mg: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Giugno 2026.