Dilzem®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Diltiazemi hydrochloridum.
Sostanze ausiliarie
Dilzem 90 retard
Lactosum monohydricum max. 256 mg, ricini oleum hydrogenatum, acidum stearicum, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 6000, simeticonum.
Contenuto di sodio: max. 0.4 mg per compressa a rilascio prolungato.
Dilzem 120 retard
Lactosum monohydricum max. 216 mg, ricini oleum hydrogenatum, acidum stearicum, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 6000, simeticonum.
Contenuto di sodio: max. 0.4 mg per compressa a rilascio prolungato.
Dilzem 180 RR
Lactosum monohydricum max. 144 mg, ricini oleum hydrogenatum, acidum stearicum, hydroxyethylcellulosum, magnesii stearas, hypromellosum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 6000, simeticonum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse a rilascio prolungato.
1 compressa a rilascio prolungato di Dilzem 90 retard contiene 90 mg di diltiazem cloridrato. Compressa a rilascio prolungato bianca, rotonda, senza linea di frattura, senza incisione.
1 compressa a rilascio prolungato di Dilzem 120 retard contiene 120 mg di diltiazem cloridrato. Compressa a rilascio prolungato bianca, rotonda, senza linea di frattura, con impresso «D 120» su un lato.
1 compressa a rilascio prolungato di Dilzem 180 RR contiene 180 mg di diltiazem cloridrato. Compressa a rilascio prolungato bianca, oblunga-ovale, con scanalatura decorativa su entrambi i lati, senza incisione.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Dilzem 90 retard/120 retard: trattamento a lungo termine della malattia coronarica: profilassi degli attacchi nell'insufficienza coronarica cronica o nell'angina pectoris, nell'angina pectoris vasospastica (angina di Prinzmetal), nell'angina pectoris post-infarto miocardico. Trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa.
Dilzem 180 RR: trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
In linea generale, negli adulti si raccomandano le seguenti posologie:
Dilzem 90 retard: 1 compressa a rilascio prolungato 2 volte al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata a 1-2 compresse a rilascio prolungato/giorno.
Dilzem 120 retard: 1 compressa a rilascio prolungato 2 volte al giorno.
Dilzem 180 RR: 1 compressa a rilascio prolungato al mattino.
Nel caso di un trattamento a lungo termine a posologia elevata e mantenimento dell'effetto terapeutico, si raccomanda di verificare a intervalli di 2-3 mesi la possibilità di ridurre la dose giornaliera.
La dose massima giornaliera è di 360 mg.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili dati sulla posologia in pazienti con funzionalità epatica ridotta. Se il medicamento viene comunque utilizzato, la titolazione deve avvenire con cautela e deve essere utilizzato a basso dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono disponibili dati sulla posologia in pazienti con funzionalità renale ridotta. Se il medicamento viene comunque utilizzato, deve essere dosato con cautela.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state sufficientemente esaminate.
Modo di somministrazione
Le compresse a rilascio prolungato Dilzem 90 retard/120 retard non devono essere divise.
Le compresse a rilascio prolungato di Dilzem 180 RR presentano una scanalatura decorativa, ma non devono essere divise in corrispondenza di tale scanalatura decorativa.
Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte con un po' d'acqua o altro liquido senza masticare.
Controindicazioni
Il diltiazem non deve essere usato in caso di shock cardiogeno, recente infarto miocardico complicato, insufficienza cardiaca scompensata, sindrome del nodo del seno, disturbi di conduzione (blocco sinoatriale o atrioventricolare di II e III grado, eccetto pazienti portatori di pacemaker) e bradicardia (polso <55 battiti/min).
L'uso concomitante di diltiazem e ivrabradina è controindicato (cfr. «Interazioni»).
L'uso concomitante di diltiazem e lomitapide è controindicato (cfr. «Interazioni»).
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Sistema di conduzione del cuore/ipotensione
Il trattamento con diltiazem deve essere effettuato con cautela in pazienti con disturbi di conduzione di lieve entità (blocco AV di I grado) e disturbi della conduzione ventricolare (ad es. blocco di branca sinistra e destra) o con ipotensione (PAS <90 mmHg). Non si può escludere che, in presenza di sindrome WPW e concomitante fibrillazione o flutter atriale, possa verificarsi un'accelerazione della frequenza ventricolare (tachicardia ventricolare) durante il trattamento con diltiazem.
Ischemia epatica acuta
In casi rari sono stati osservati sintomi coerenti con un'ischemia epatica acuta, come un aumento significativo degli enzimi fosfatasi alcalina, LDH, SGOT, SGPT ecc. Questi sintomi sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti diabetici deve essere verificato il controllo metabolico per la possibile insorgenza di iperglicemia.
Si raccomanda il controllo della funzionalità epatica durante il trattamento con diltiazem nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.
È necessario un monitoraggio medico particolarmente accurato nei pazienti anziani (prolungamento dell'emivita di eliminazione) e in caso di terapia orale concomitante con beta-bloccanti. Durante il trattamento con diltiazem deve essere evitata la somministrazione endovenosa concomitante di beta-bloccanti.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Dilzem compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Le compresse a rilascio prolungato di Dilzem 90 retard e Dilzem 120 retard contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè sono essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
La somministrazione concomitante di diltiazem e antipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo. Può essere necessario un adeguamento della dose dei preparati somministrati.
Il diltiazem è biotrasformato dal citocromo P-450 (CYP) 3A4. Il diltiazem può inibire in modo competitivo il metabolismo dei medicamenti co-somministrati metabolizzati tramite la medesima via, aumentandone quindi i livelli plasmatici. L'entità dell'interazione e il potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4.
L'uso concomitante di ivrabradina è controindicato a causa dell'effetto additivo di riduzione della frequenza cardiaca del diltiazem (cfr. «Controindicazioni»).
L'uso concomitante di lomitapide è controindicato. Il diltiazem può aumentare la concentrazione plasmatica della lomitapide attraverso l'inibizione del CYP3A4, portando a un rischio maggiore di aumento degli enzimi epatici (cfr. «Controindicazioni»).
Alfa-1 antagonisti
Aumento dell'effetto ipotensivo. La somministrazione concomitante di diltiazem e alfa-1 antagonisti può dar luogo a ipotensione. La combinazione di diltiazem e alfa-1 antagonisti richiede un rigoroso monitoraggio dei valori pressori.
Il diltiazem ha un effetto inibitorio sul sistema di conduzione del cuore, in particolare sulla conduzione AV. Pertanto, la somministrazione concomitante di diltiazem e medicamenti che hanno un effetto depressivo sulla funzionalità cardiaca (cardiodepressivi) e/o che inibiscono la conduzione del cuore (conduzione AV), come ad es. β-bloccanti, antiaritmici o glicosidi cardiaci, può determinare un potenziamento dell'effetto (blocco AV di grado elevato, riduzione della frequenza cardiaca, maggiore riduzione della pressione arteriosa, eventualmente insorgenza di insufficienza cardiaca).
Glicosidi cardiaci
Poiché esistono risultati discordanti riguardo all'effetto sui livelli di digossina, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina durante la fase di avvio, adeguamento e interruzione del trattamento con diltiazem per prevenire una sovra- o sottodigitalizzazione.
Anestetici
In rari casi, l'uso concomitante di diltiazem e anestestici inalatori può portare all'insorgenza di ipotensione o bradicardia.
Ciclosporina
In pazienti con trapianto di rene, il diltiazem aumenta i livelli plasmatici della ciclosporina di circa il 30%, se tali medicamenti vengono co-somministrati. Pertanto, la dose di ciclosporina deve essere ridotta in caso di uso concomitante.
Carbamazepina
La somministrazione concomitante di diltiazem e carbamazepina può aumentare i livelli plasmatici e, quindi, il rischio di tossicità della carbamazepina.
Warfarin, rifampicina, litio
In letteratura sono riportate interazioni del diltiazem con warfarin, rifampicina o litio.
Statine
Il diltiazem è un inibitore del CYP3A4 e ha dimostrato di aumentare in misura significativa la AUC di alcune statine. L'assunzione concomitante di diltiazem può aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi causate da statine metabolizzate dal CYP3A4. Se possibile, in caso di uso concomitante deve essere usata una statina che non sia metabolizzata dal CYP3A4; diversamente, devono essere considerati adeguamenti della dose sia per il diltiazem sia per la statina, insieme a un attento monitoraggio dei sintomi e dei segni di eventi indesiderati associati alle statine.
H2-antagonisti
La somministrazione concomitante di diltiazem e cimetidina o ranitidina può portare a un aumento dei livelli plasmatici del diltiazem.
Midazolam, triazolam, alfentanil, teofillina
La somministrazione concomitante di diltiazem può aumentare i livelli plasmatici di midazolam, triazolam, alfentanil e teofillina.
Nifepidina
Il diltiazem riduce la clearance della nifedipina. Pertanto, può essere indicata una riduzione della dose di nifedipina.
Diazepam
Può verificarsi una riduzione significativa dei livelli di diltiazem in caso di trattamento concomitante con diazepam.
Inibitori di mTOR (mechanistic Target of Rapamycin)
Dopo somministrazione orale concomitante di una soluzione di 10 mg di sirolimus e 120 mg di diltiazem a 18 volontari sani, la Cmax e la AUC del sirolimus erano aumentate rispettivamente di 1.4 e 1.6 volte. Il sirolimus non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica del diltiazem o dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Il diltiazem può aumentare la concentrazione di everolimus nel sangue riducendo il metabolismo mediato dal CYP3A4 o l'efflusso dell'everolimus dalle cellule intestinali. Inoltre, il sirolimus è un metabolita principale del temsirolimus, con la stessa potenza. In caso di somministrazione concomitante con il diltiazem, può essere necessaria una riduzione della dose degli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus.
È possibile una terapia concomitante con nitroglicerina o nitrati a lunga durata d'azione. In nessun caso è stato osservato un effetto negativo. Gli studi hanno mostrato che la combinazione di diltiazem e nitrati consentiva di ottenere un effetto additivo.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli studi sugli animali hanno evidenziato danni al feto e non sono disponibili studi clinici controllati in donne in gravidanza. Pertanto, il diltiazem non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario. Prima del trattamento, nelle donne in età fertile deve essere esclusa un'eventuale gravidanza.
Allattamento
Il diltiazem è escreto nel latte materno. Pertanto, il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento. Se ciò fosse indispensabile, l'allattamento deve essere interrotto prima del trattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
La comparsa di varie reazioni individuali può compromettere la capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale o di utilizzare macchine. Ciò vale in maggior misura all'inizio del trattamento, in caso di aumenti della dose e di passaggio a un altro preparato nonché in combinazione con l'alcol.
Effetti indesiderati
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100); «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: gravi reazioni allergiche come eosinofilia e linfadenopatia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia.
Molto raro: iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: umore depresso, allucinazioni, insonnia.
Non nota: confusione, disturbi del sonno, nervosismo, alterazione della personalità.
Patologie del sistema nervoso
Comune: vertigini, cefalea.
Raro: tremore, amnesia, sincope.
Molto raro: aggravamento di una sindrome di Parkinson*.
Non nota: mioclono, parestesia, sonnolenza, sindrome extrapiramidale.
*Durante il trattamento con calcio-antagonisti sono stati osservati singoli casi di aggravamento della sintomatologia in pazienti con sindrome di Parkinson. Questa reazione è risultata tuttavia completamente reversibile dopo l'interruzione della terapia.
Patologie dell'occhio
Non nota: debolezza visiva, irritazione oculare.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non nota: tinnito.
Patologie cardiache
Comune*: bradicardia, disturbi di conduzione (blocco sinoatriale o AV, blocco di branca).
Raro: aritmie, extrasistoli ventricolari, insufficienza cardiaca, palpitazioni.
Non nota: arresto sinusale, tachicardia.
*Soprattutto a intervalli di dose elevati e/o in caso di danno cardiaco preesistente.
Patologie vascolari
Comune: edemi delle caviglie o delle gambe*, rossore.
Molto raro: ipotensione.
* A intervalli di dose elevati.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: dispnea, epistassi, congestione nasale.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Non comune: vomito, stipsi, diarrea, dispepsia.
Molto raro: iperplasia gengivale*.
* In caso di assunzione prolungata (fare attenzione all'igiene orale).
Patologie epatobiliari
Non nota: epatite granulomatosa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: reazioni allergiche come prurito, eruzione cutanea.
Molto raro: reazioni da ipersensibilità (tra gli altri, eritema essudativo multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica [sindrome di Lyell], alterazioni cutanee simil-lupus eritematoso).
Non nota: angioedema, pustolosi esantematica acuta generalizzata, petecchie, fotosensibilità.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: artralgia, mialgia, tumefazione articolare.
Patologie renali e urinarie
Non nota: nicturia, poliuria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: disfunzione sessuale.
Non nota: ginecomastia.
Patologie generali
Comune: edema, stanchezza, debilità.
Non nota: compromissione della deambulazione.
Esami diagnostici
Non comune: aumento di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi, lattato deidrogenasi*.
* Si raccomanda pertanto il controllo della funzionalità epatica a intervalli regolari durante il trattamento con diltiazem nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Abbassamento della pressione arteriosa: porre il paziente in una posizione adeguata, reintegrazione volumetrica, eventualmente dopamina, dobutamina, noradrenalina.
Bradicardia, blocco AV di II o III grado: atropina, orciprenalina, eventualmente terapia con pacemaker.
Diminuzione della gittata cardiaca o insorgenza di insufficienza cardiaca: glicosidi cardiaci (cfr. anche «Interazioni»), dopamina, dobutamina.
Arresto cardiocircolatorio: massaggio cardiaco esterno, ventilazione artificiale, monitoraggio ECG, quindi interventi di terapia intensiva come defibrillazione o terapia con pacemaker.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C08DB01
Meccanismo d'azione
Il diltiazem riduce il fabbisogno di ossigeno del miocardio influendo sui processi metabolici delle cellule miocardiche che consumano energia e riducendo la resistenza periferica. In tal modo, il post-carico del cuore si riduce. La riduzione della resistenza periferica è dovuta alla diminuzione del tono della muscolatura vascolare liscia. Ciò porta a una riduzione della resistenza coronarica e a una maggiore perfusione del miocardio, prevenendo gli spasmi coronarici e abbassando i valori pressori aumentati e le frequenze cardiache aumentate.
L'azione del diltiazem sulla muscolatura liscia dei vasi periferici si manifesta con un chiaro effetto ipotensivo nel senso di una normalizzazione dei valori pressori originariamente aumentati, mentre in condizioni iniziali normali la pressione arteriosa rimane sostanzialmente inalterata.
Farmacodinamica
Il principio farmacologico su cui si basa il profilo d'azione del diltiazem è l'inibizione dell'afflusso del calcio nelle cellule del miocardio, dei centri della conduzione (nodi sinusali, nodi AV) e della muscolatura vascolare liscia.
Efficacia clinica
Nessuna indicazione.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il diltiazem è assorbito per l'80-90% dal tratto gastrointestinale.
Il diltiazem è soggetto a un marcato metabolismo di primo passaggio, per cui la biodisponibilità sistemica è solo del 40% circa. Le concentrazioni plasmatiche massime del diltiazem a rilascio prolungato sono raggiunte 4-5.5 h dopo somministrazione orale. Con la somministrazione multipla di diltiazem, lo stato stazionario (steady state) è raggiunto entro 2 giorni.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del diltiazem è di circa 5 l/kg PC. Il legame alle proteine plasmatiche è del 70-85%, di cui il 35-40% all'albumina. Il legame alle proteine non è influenzato dalla presenza di altri farmaci nell'intervallo di concentrazione terapeutica (digossina, idroclorotiazide, propranololo, fenilbutazone, acido salicilico, indometacina, difenilidantoina, warfarin o tolbutamide).
Metabolismo
Il diltiazem è estensivamente trasformato principalmente nel fegato per desacetilazione, O- ed N-demetilazione ossidativa e coniugazione dei metaboliti fenolici. Il metabolita principale N-desmetil-diltiazem, che rappresenta il 30% della sostanza formantesi, presenta un'attività farmacologica di circa il 20% rispetto alla sostanza immodificata. Presenta una ridotta efficacia anche il metabolita desacetildiltiazem, che costituisce il 10% della sostanza recuperata.
L'ulteriore metabolizzazione si associa alla perdita dell'efficacia farmacologica.
Eliminazione
Il diltiazem è eliminato per circa il 35% sotto forma di metaboliti e per circa il 2-4% in forma non metabolizzata attraverso i reni, mentre il 60% circa è eliminato attraverso le feci. L'emivita di eliminazione del diltiazem è in media di 6 h, ma può variare in un range di 2-11 h. Benché l'emivita di eliminazione dopo somministrazione orale ripetuta non cambi, il diltiazem, come pure il metabolita desacetildiltiazem, mostra un accumulo plasmatico limitato.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
In presenza di grave danno epatico, è da prevedersi una biotrasformazione ritardata.
L'emivita di eliminazione del diltiazem può essere prolungata soprattutto nei pazienti anziani e nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.
Dati preclinici
Cancerogenicità, mutagenicità
Approfonditi studi di mutagenicità in sistemi in vivo e in vitro hanno dato esito negativo. Studi a lungo termine sugli animali non hanno fornito evidenze di un potenziale cancerogeno.
Tossicità per la riproduzione
Il diltiazem ha avuto effetti embrioletali e teratogeni in topi, ratti e conigli (malformazioni della colonna vertebrale e degli arti) e ha compromesso la fertilità nei ratti. La somministrazione nelle fasi finali della gravidanza nei ratti ha portato a distocia e ha aumentato la mortalità perinatale della prole.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), nella confezione originale, al riparo dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
46269, 49577 (Swissmedic).
Confezioni
Dilzem 90 retard: compresse a rilascio prolungato: 20 e 100 [B].
Dilzem 120 retard: compresse a rilascio prolungato: 30 e 100 [B].
Dilzem 180 RR: compresse a rilascio prolungato: 30 e 100 [B].
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Gennaio 2024.
LLD V012