Mayzent^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Siponimod (sotto forma di siponimod acido fumarico).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone, glicerol dibeenato e silice colloidale anidra.

Una compressa da 0.25 mg contiene 62.2 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa da 1 mg contiene 61.4 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa da 2 mg contiene 60.3 mg di lattosio monoidrato.

Film di rivestimento: alcol polivinilico, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma di xantano, ossido di ferro nero (E172, solo le compresse da 0.25 mg e da 1 mg), ossido di ferro giallo (E172, solo le compresse da 2 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film.

Una compressa rivestita con film contiene 0.25 mg, 1 mg o 2 mg di siponimod (sotto forma di siponimod acido fumarico).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mayzent è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP) con malattia attiva evidenziata da attività infiammatoria rilevata da recidive cliniche o dalle procedure di imaging.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Mayzent deve essere avviato e monitorato da un neurologo esperto nel trattamento di pazienti con SM.

Prima di avviare il trattamento con Mayzent è necessario accertare se il paziente presenti o meno il genotipo CYP2C9. Mayzent non deve essere usato nei pazienti con genotipo CYP2C9*3/*3 (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2/*3 o *1/*3, la dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg una volta al giorno (una compressa da 1 mg o quattro compresse da 0.25 mg) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per altri alleli rari del CYP2C9 per i quali si può ipotizzare un'attività ridotta o assente del CYP2C9, come in particolare gli alleli del CYP2C9*5, *6, *8 e *11, (cfr. anche le rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con tutti gli altri genotipi CYP2C9, la dose di mantenimento raccomandata di Mayzent è di 2 mg.

Mayzent si assume una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse rivestite con film di Mayzent devono essere assunte intere con acqua.

Prima di iniziare il trattamento

Valutazione oftalmologica

È necessario effettuare un esame oftalmologico del fondo dell'occhio, compresa la macula (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Valutazione dermatologica

È necessario effettuare un esame dermatologico. Le lesioni cutanee sospette devono essere chiarite immediatamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvio della terapia

Il trattamento deve essere avviato con una confezione starter sufficiente per 5 giorni.

I pazienti con determinate patologie cardiache preesistenti devono essere tenuti sotto osservazione per un periodo di 6 ore dopo la prima dose di Mayzent per individuare eventuali segni e sintomi di bradicardia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La titolazione della dose ha inizio con 0.25 mg una volta al giorno nei giorni 1 e 2, quindi 0.5 mg il giorno 3, 0.75 mg il giorno 4 e 1.25 mg il giorno 5 sempre una volta al giorno, in modo che il paziente raggiunga al giorno 6 la dose di mantenimento di Mayzent che gli è stata prescritta (cfr. la Tabella 1).

Nei primi 6 giorni di trattamento, la dose giornaliera raccomandata deve essere assunta una volta al giorno al mattino, con o senza cibo.

Tabella 1: Regime di titolazione della dose per raggiungere la dose di mantenimento di Mayzent

° La dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg (1 × 1 mg o 4 × 0.25 mg) al giorno per i pazienti con genotipo CYP2C9*2/*3 o *1/*3. La sicurezza del paziente non viene compromessa dall'esposizione a ulteriori 0.25 mg il giorno 5.

Dose dimenticata all'avvio del trattamento

Se, durante i primi 6 giorni di trattamento, ci si dimentica una volta di assumere una dose di titolazione, il trattamento deve essere ricominciato con una nuova confezione starter.

Dose dimenticata dopo il giorno 6

Se una dose viene dimenticata, la dose prescritta deve essere assunta all'orario in cui è prevista la dose successiva. La dose successiva non deve essere assunta due volte per compensare la dimenticanza di una compressa.

Ripresa della terapia di mantenimento dopo sospensione del trattamento

Se la terapia di mantenimento con Mayzent viene sospesa per 4 o più dosi giornaliere consecutive, il trattamento deve essere ricominciato con una nuova confezione starter (cfr. «Avvio della terapia»). Le sospensioni del trattamento per mancata assunzione di un massimo di 4 dosi giornaliere consecutive non richiedono una nuova titolazione e il trattamento deve essere proseguito con la dose di mantenimento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Siponimod non deve essere usato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) (cfr. «Controindicazioni»). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata, l'avvio del trattamento in questi pazienti richiede cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun adeguamento della dose di Mayzent.

Bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni)

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicamento in bambini e adolescenti.

Pazienti anziani

Mayzent non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. Agli studi clinici hanno partecipato pazienti che avevano al massimo 61 anni. Mayzent deve essere usato con cautela nei pazienti anziani poiché non sono disponibili dati sufficienti sulla sua sicurezza né sulla sua efficacia.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo siponimod, alle arachidi, alla soia o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

·Sindrome da immunodeficienza

·Pregressa leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) o meningite criptococcica

·Neoplasie maligne in fase attiva

·Grave compromissione epatica (classe Child-Pugh C)

·Pazienti che nei 6 mesi precedenti hanno avuto infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto il ricovero in ospedale o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)

·Pazienti con pregresso blocco atrio-ventricolare (AV) di 2° grado tipo Mobitz II, blocco AV di 3° grado, blocco seno-atriale o sindrome del seno malato, se non sono portatori di pacemaker (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

·Pazienti con genotipo omozigote CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3)

·Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Un effetto farmacodinamico rilevante di Mayzent è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20–30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Gli effetti di Mayzent sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni.

Prima di iniziare il trattamento con Mayzent deve essere disponibile un esame emocromocitometrico completo recente (effettuato negli ultimi 6 mesi o dopo la sospensione della terapia precedente). Si raccomanda inoltre di controllare l'emocromo completo da 3 a 4 mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente almeno una volta all'anno nonché in caso di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta confermata < 0.2 × 10⁹/l deve portare a ridurre la dose a 1 mg, poiché negli studi clinici la dose di siponimod è stata ridotta nei pazienti con conta linfocitaria assoluta < 0.2 × 10⁹/l. Una conta linfocitaria assoluta confermata < 0.2 × 10⁹/l in pazienti già in trattamento con 1 mg di siponimod deve portare alla sospensione della terapia fino al raggiungimento di un valore di 0.6 × 10⁹/l. Una volta raggiunto tale valore, si può valutare la ripresa del trattamento con siponimod.

L'avvio del trattamento con Mayzent deve essere ritardato nei pazienti con infezioni gravi in corso fino alla loro risoluzione. Poiché gli effetti farmacodinamici residui, come quello di riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3–4 settimane dopo la sospensione di Mayzent, si deve continuare a monitorare la comparsa di infezioni durante questo periodo (cfr. «Interruzione della terapia con siponimod»).

I pazienti che ricevono Mayzent devono essere istruiti a segnalare tempestivamente al proprio medico eventuali sintomi di infezione. Per i pazienti che evidenziano sintomi di infezione durante la terapia si devono adottare strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Se un paziente sviluppa un'infezione grave si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia con Mayzent.

Sono stati riportati casi di meningite criptococcica (MC) con Mayzent. Sono stati segnalati casi di MC anche per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). I medici devono essere molto attenti all'insorgenza di sintomi o segni clinici di MC. I pazienti che presentano sintomi e segni compatibili con la MC devono essere sottoposti immediatamente a un accertamento diagnostico. Il trattamento con Mayzent deve essere sospeso fino a quando la MC non sia stata esclusa. Se la diagnosi di MC è confermata, si deve iniziare immediatamente un trattamento appropriato. In questi casi è controindicata una successiva ripresa della terapia con Mayzent (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Con Mayzent sono stati riportati casi di infezione da virus dell'herpes, compresi casi di meningite o meningoencefalite causati dal virus della varicella zoster (VZV). In assenza di storia clinica di varicella confermata dal medico o di prova di vaccinazione completa contro il virus della varicella zoster (VZV), prima di iniziare il trattamento con Mayzent i pazienti devono essere sottoposti alla ricerca degli anticorpi verso il VZV (cfr. «Vaccinazione»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Tra i pazienti con SM trattati con modulatori del recettore S1P sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). La LMP è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JC (JCV). Insorge tipicamente solo nei pazienti con compromissione del sistema immunitario e in genere determina il decesso o grave disabilità. La LMP si è sviluppata nei pazienti trattati con modulatori del recettore S1P che non avevano ricevuto in precedenza il trattamento con natalizumab (che notoriamente è associato alla LMP), che non assumevano altri medicamenti immunosoppressori o immunomodulatori e che non avevano malattie sistemiche che potessero compromettere la funzionalità del sistema immunitario. La maggior parte dei casi di LMP associati a modulatori del recettore S1P sono insorti nei pazienti in trattamento già da almeno 2 anni. Non è noto il nesso tra rischio di LMP e durata del trattamento.

Ai primi segni o sintomi indicativi di LMP, sospendere Mayzent ed eseguire una valutazione diagnostica adeguata. I sintomi tipici associati alla LMP sono molteplici, peggiorano nell'arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva su un lato del corpo o debolezza degli arti, disturbi visivi e alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, che possono causare confusione e disturbi della personalità. La malattia può essere rilevata alla RM prima della comparsa di segni o sintomi clinici. Casi di LMP diagnosticati sulla base della RM e della dimostrazione della presenza del DNA del JCV nel liquor cerebrospinale in assenza di segni clinici o di sintomi specifici di LMP sono stati osservati in pazienti trattati con medicamenti per la SM associati con un rischio di LMP, tra cui modulatori del recettore S1P. Molti di questi pazienti hanno sviluppato successivamente sintomi di LMP.

Il monitoraggio con RM può essere utile per rilevare segni indicativi di LMP. In caso di reperti sospetti, si dovrebbero approfondire gli accertamenti per consentire la diagnosi precoce di LMP. Dopo la sospensione della terapia con un altro medicamento per la SM associato all'insorgenza di LMP, nei pazienti con LMP asintomatici è stata osservata una diminuzione della mortalità e della morbilità causate dall'infezione rispetto a quanto evidenziato nei pazienti con LMP che alla diagnosi mostravano segni e sintomi clinici caratteristici. Non è noto se tali differenze siano da attribuire alla diagnosi precoce e alla sospensione della terapia per la SM o a discrepanze nel decorso della malattia in questi pazienti. In caso di conferma della diagnosi di LMP, il trattamento con Mayzent deve essere sospeso definitivamente.

Una sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS, Immune Reconstitution Inflammatory Sindrome) è stata osservata nei pazienti trattati con modulatori del recettore S1P che avevano interrotto il trattamento a seguito della comparsa di una LMP. L'IRIS si manifesta con un peggioramento clinico a esordio eventualmente rapido delle condizioni del paziente, può causare gravi complicanze neurologiche o il decesso ed è associata spesso ad alterazioni caratteristiche alla RM. L'insorgenza di IRIS nei pazienti con LMP è avvenuta per lo più a distanza di pochi mesi dopo la sospensione del modulatore del recettore S1P. Si deve quindi sorvegliare il paziente per accertare la comparsa di IRIS e trattare quindi adeguatamente l'infiammazione cui è associata.

Vaccinazione

Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Mayzent. Di conseguenza, l'avvio del trattamento con Mayzent deve essere posticipato di un mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace (cfr. «Effetti indesiderati»).

Vaccini vivi attenuati

L'uso di vaccini vivi attenuati (ad esempio il vaccino contro la varicella e il vaccino contro la febbre gialla) può avere come conseguenza il rischio di infezione e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con Mayzent e per 4 settimane dopo la sua sospensione (cfr. «Interazioni»).

Altri tipi di vaccino

Altri tipi di vaccino possono risultare meno efficaci se somministrati durante il trattamento con Mayzent. Si raccomanda l'interruzione del trattamento da 1 settimana prima e fino a 4 settimane dopo la vaccinazione pianificata. La decisione di continuare o interrompere il trattamento con Mayzent deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente (cfr. «Interruzione della terapia con siponimod» e «Interazioni»).

Quando si sospende la terapia con siponimod per la vaccinazione, si deve prendere in considerazione la possibile ripresa dell'attività della malattia (cfr. «Interruzione della terapia con siponimod»).

Trattamento concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

La co-somministrazione di antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressori (compresi i corticosteroidi) deve avvenire con cautela per il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia (cfr. «Interazioni»).

Edema maculare

Nello studio clinico di fase 3 (A2304), l'edema maculare, con o senza disturbi della vista, è stato segnalato con maggiore frequenza in corso di terapia con siponimod (1.8%) rispetto al placebo (0.2%) (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3–4 mesi di terapia. Si raccomanda, pertanto, una visita oftalmologica in tutti i pazienti prima dell'avvio del trattamento e 3–4 mesi dopo l'avvio del trattamento. Poiché casi di edema maculare si sono verificati anche con il trattamento più a lungo termine, i pazienti devono segnalare immediatamente l'eventuale insorgenza di disturbi visivi durante la terapia con Mayzent. Si raccomanda l'esame del fondo oculare, compresa la macula.

I pazienti con una storia di diabete mellito, uveite o malattie retiniche sottostanti/concomitanti sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare. Si raccomanda di sottoporre tali pazienti a una regolare valutazione oftalmologica durante la terapia con Mayzent.

La prosecuzione del trattamento con Mayzent in pazienti con edema maculare non è stata valutata. Si raccomanda di sospendere siponimod se il paziente sviluppa un edema maculare. Per decidere se la terapia con Mayzent debba essere o meno ripresa, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Bradicardia e bradiaritmia

Frequenza cardiaca

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo cardiaco o di significativa bradicardia, Mayzent non deve essere utilizzato in pazienti con:

·anamnesi di arresto cardiaco più di 6 mesi prima del trattamento con Mayzent,

·malattia cerebrovascolare,

·pregressa bradicardia sintomatica o sincope ricorrente,

·ipertensione non controllata o

·apnea notturna grave non trattata.

Se si sta prendendo in considerazione il trattamento, prima di avviare la terapia è importante chiedere il parere di un cardiologo per determinare la strategia di monitoraggio più appropriata.

In questi pazienti il trattamento con siponimod deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi (cfr. le informazioni riportate di seguito).

Uno studio approfondito sull'intervallo QT non ha dimostrato alcun effetto diretto significativo di prolungamento dell'intervallo QT e Mayzent non è associato a un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell'intervallo QT. L'avvio del trattamento può indurre una diminuzione della frequenza cardiaca e un prolungamento indiretto dell'intervallo QT durante la fase di titolazione. Mayzent non è stato studiato in pazienti con significativo prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 500 msec) o in pazienti in terapia con medicamenti che prolungano l'intervallo QT. Se si prende in considerazione il trattamento con Mayzent in pazienti con pregresso prolungamento significativo dell'intervallo QT o che sono già in trattamento con medicamenti che prolungano l'intervallo QT e sono notoriamente aritmogeni, prima dell'avvio del trattamento si deve consultare un cardiologo per definire la strategia di monitoraggio più appropriata durante l'avvio del trattamento.

Mayzent non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con medicamenti antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainammide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo). I medicamenti antiaritmici di classe Ia e III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poiché l'avvio del trattamento con Mayzent causa una diminuzione della frequenza cardiaca, Mayzent non deve essere utilizzato insieme a tali medicamenti durante l'avvio del trattamento.

L'esperienza nei pazienti in trattamento concomitante con bloccanti dei canali del calcio che diminuiscono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o con altri medicamenti che possono diminuire la frequenza cardiaca (ad es. ivabradina o digossina) è limitata: questi medicamenti non sono stati somministrati ai pazienti che hanno partecipato agli studi clinici con Mayzent. L'uso concomitante di questi medicamenti all'avvio del trattamento con Mayzent può essere associato a bradicardia grave e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, in generale il trattamento con Mayzent non deve essere avviato nei pazienti in terapia concomitante con tali medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Se si prende comunque in considerazione un trattamento concomitante di Mayzent con una delle sostanze sopra elencate, prima di avviare il trattamento con Mayzent, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicamenti che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca oppure un monitoraggio appropriato per l'avvio del trattamento.

Poiché l'avvio del trattamento con Mayzent determina una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca (cfr. «Effetti indesiderati»), all'avvio del trattamento si applica uno schema di titolazione finalizzato a raggiungere la dose di mantenimento di Mayzent al giorno 6 (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo la prima dose di titolazione, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro un'ora e la diminuzione al giorno 1 raggiunge il suo massimo dopo circa 3–4 ore. Continuando la titolazione della dose, si osservano ulteriori riduzioni della frequenza cardiaca nei giorni successivi, con il raggiungimento di una diminuzione massima rispetto al giorno 1 intorno al giorno 5–6. La massima diminuzione giornaliera della media oraria assoluta della frequenza cardiaca post-dose si osserva al giorno 1, con un calo delle pulsazioni in media di 5–6 battiti al minuto (bpm). Nei giorni successivi i cali post-dose sono meno marcati. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca inizia ad aumentare dopo il giorno 6 e raggiunge i valori del placebo entro 10 giorni dall'avvio del trattamento.

Raramente si è osservata una frequenza cardiaca inferiore a 40 bpm. I pazienti che hanno sviluppato bradicardia sono stati di solito asintomatici. Alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, inclusi vertigini o stanchezza, che si sono risolti entro 24 ore senza alcun intervento (cfr. «Effetti indesiderati»). Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta con la somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Tempo di conduzione atrioventricolare

L'avvio del trattamento con Mayzent è stato associato a ritardi transitori nella conduzione atrioventricolare che seguono un andamento temporale simile alla riduzione della frequenza cardiaca osservata durante la titolazione della dose. I ritardi nella conduzione atrioventricolare si sono manifestati nella maggioranza dei casi come blocchi atrioventricolari (AV) di 1° grado (prolungamento dell'intervallo PR all'elettrocardiogramma). Negli studi clinici, blocchi AV di 2° grado, per lo più di tipo Mobitz I (Wenckebach), sono stati osservati in meno dell'1.7% dei pazienti all'avvio del trattamento con Mayzent. Le anomalie di conduzione sono state solitamente transitorie, asintomatiche, si sono risolte entro 24 ore dall'avvio del trattamento e non hanno richiesto la sospensione del trattamento con Mayzent.

Raccomandazioni per l'avvio del trattamento

Come misura precauzionale, i pazienti con le seguenti patologie cardiache devono essere tenuti in osservazione per un periodo di 6 ore dopo la prima dose di Mayzent per individuare eventuali segni e sintomi di bradicardia:

·bradicardia sinusale (frequenza cardiaca (HR) < 55 bpm),

·anamnesi di blocco atrioventricolare (blocco AV) di 1° o 2° grado (tipo Mobitz I),

·anamnesi di infarto miocardico o insufficienza cardiaca, se non controindicato.

In questi pazienti, si raccomanda di effettuare un elettrocardiogramma (ECG) prima della somministrazione e al termine del periodo di osservazione. Se dopo la somministrazione compaiono bradiaritmia o sintomi correlati alla conduzione, se l'ECG effettuato dopo 6 ore dalla somministrazione evidenzia un blocco AV di nuova insorgenza di 2° grado o di grado superiore, o se l'intervallo QTc risulta ≥500 msec, deve essere avviato un trattamento adeguato e il monitoraggio deve essere proseguito fino alla risoluzione dei sintomi/delle evidenze. Qualora sia necessario un trattamento farmacologico, il monitoraggio notturno deve essere continuato e il monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto dopo la seconda dose.

Gli effetti bradiaritmici sono più pronunciati quando Mayzent è associato alla terapia con beta-bloccanti.

Per i pazienti in terapia con una dose stabile di beta-bloccante, si deve considerare la frequenza cardiaca a riposo prima di iniziare il trattamento con Mayzent. Se la frequenza cardiaca a riposo è > 50 bpm sotto trattamento cronico con beta-bloccante, la terapia con Mayzent può essere introdotta. Se la frequenza cardiaca a riposo è ≤50 bpm, il trattamento con il beta-bloccante deve essere sospeso fino a quando la frequenza cardiaca al basale sarà > 50 bpm. Il trattamento con Mayzent può quindi essere iniziato e la terapia con beta-bloccante può essere ripresa dopo che Mayzent è stato titolato fino alla dose di mantenimento desiderata (cfr. «Interazioni»).

Dose dimenticata all'avvio del trattamento e ripresa della terapia dopo l'interruzione del trattamento

Se durante i primi 6 giorni di trattamento si dimentica per un giorno una dose di titolazione o se durante la terapia di mantenimento non si assumono 4 o più dosi giornaliere consecutive, valgono le stesse raccomandazioni iniziali per la titolazione e il monitoraggio (cfr. «Posologia/impiego»).

Funzionalità epatica

Prima dell'avvio del trattamento con Mayzent devono essere disponibili analisi recenti (vale a dire effettuate negli ultimi 6 mesi) dei livelli di transaminasi e bilirubina. Nello studio A2304 sono stati osservati valori di alanina aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) tre volte oltre il limite superiore della norma (ULN) nel 5.6% dei pazienti trattati con Mayzent 2 mg rispetto all'1.5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici il trattamento con Mayzent è stato sospeso se l'aumento era di tre volte superiore e il paziente mostrava sintomi correlati alla funzionalità epatica o se l'aumento era di 5 volte superiore.

I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi indicativi di disturbo della funzionalità epatica come nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, perdita dell'appetito, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure, tutti di origine non chiara, devono essere sottoposti a controllo degli enzimi epatici e Mayzent deve essere interrotto se viene confermato un danno epatico significativo. La ripresa del trattamento dipenderà dall'individuazione di un'altra causa per il danno epatico e dai benefici derivanti per il paziente dalla ripresa della terapia rispetto al rischio di recidiva della disfunzione epatica.

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente abbiano un maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica quando assumono Mayzent, durante la terapia con Mayzent è necessario usare cautela nei pazienti con pregressa malattia epatica grave.

Neoplasie cutanee

In pazienti trattati con modulatori dei recettori S1P sono stati riportati il carcinoma basocellulare (BCC) e altre neoplasie cutanee come il melanoma maligno, il carcinoma a cellule squamose, il sarcoma di Kaposi e il carcinoma a cellule di Merkel. Nello studio A2304, il carcinoma basocellulare (BCC) è risultato la neoplasia più comune, con un'incidenza simile nel gruppo di trattamento con siponimod 2 mg (1.1%, 12 pazienti) e in quello trattato con placebo (1.3%, 7 pazienti). Nello studio A2304, il carcinoma a cellule squamose (SCC) ha fatto registrare la stessa frequenza (0.2%) nel gruppo trattato con Mayzent e nel gruppo placebo. In uno studio a lungo termine, BCC e SCC hanno evidenziato un'incidenza leggermente più elevata quando il trattamento è stato protratto nel tempo.

Tutti i pazienti, in particolare quelli con (ad es. pregresso melanoma maligno) un aumentato rischio di neoplasia cutanea maligna, ma anche quelli senza, devono sottoporsi a regolari esami dermatologici prima di iniziare il trattamento con Mayzent e durante tutto il corso del trattamento. Le lesioni cutanee sospette devono essere chiarite immediatamente. I pazienti trattati con siponimod devono essere messi in guardia dall'esposizione alla luce solare senza protezione. I pazienti in terapia con Mayzent non devono essere sottoposti a fototerapia concomitante con raggi UV-B o a fotochemioterapia con PUVA.

Sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi

Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati segnalati per un altro modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Nel programma di sviluppo questi eventi non sono stati riportati per Mayzent. Tuttavia, se un paziente in trattamento con Mayzent sviluppa un qualsiasi sintomo/segno neurologico o psichiatrico inatteso (ad es. deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o altri sintomi/segni neurologici corticali o indicativi di un aumento della pressione intracranica) o un deterioramento neurologico accelerato, il medico deve programmare tempestivamente un esame obiettivo e neurologico completo, considerando anche l'opportunità di eseguire una risonanza magnetica (RM).

Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulanti

Nel passaggio da altre terapie modificanti la malattia a siponimod, si devono tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, allo stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare la conta dei linfociti periferici (esame emocromocitometrico completo) prima di iniziare il trattamento con Mayzent per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla precedente terapia (ad es. citopenia) si siano risolti.

Effetti sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione non controllata da medicamenti sono stati esclusi dagli studi clinici prima dell'omologazione. Si raccomanda particolare cautela se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con siponimod.

Nello studio A2304, l'ipertensione è risultata più frequente nei pazienti con SMSP in trattamento con siponimod (12.6%) rispetto a quelli in trattamento con placebo (9.0%). Il trattamento con siponimod ha indotto un aumento della pressione sistolica e diastolica; i valori della pressione arteriosa sono aumentati subito dopo l'avvio del trattamento e hanno raggiunto un massimo effetto dopo circa 6 mesi di trattamento (sistolica 3 mmHg, diastolica 1.2 mmHg) per mantenersi stabili in seguito. L'effetto si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento.

La pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con siponimod e l'ipertensione arteriosa deve essere trattata.

Genotipo CYP2C9

Prima di avviare il trattamento con Mayzent, i pazienti devono essere sottoposti a genotipizzazione di CYP2C9 per determinare lo stato di metabolizzazione per il CYP2C9 (cfr. anche «Controindicazioni», «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). I pazienti portatori omozigoti per il genotipo CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3) (circa 0.3–0.4% della popolazione caucasica, più raramente in altre etnie) non devono essere trattati con Mayzent poiché l'uso di Mayzent in questi pazienti determina livelli plasmatici di siponimod sostanzialmente elevati (cfr. anche «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

La dose di mantenimento raccomandata nei pazienti portatori del genotipo CYP2C9*2/*3 (1.4–1.7% della popolazione) e nei pazienti con genotipo CYP2C9*1/*3 (9–12% della popolazione) è di 1 mg al giorno di Mayzent per evitare un'aumentata esposizione a siponimod (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Gli effetti delle varianti diverse da *2 e *3 sulla farmacocinetica di siponimod non sono stati finora studiati. Sebbene non siano stati condotti studi sull'influenza degli alleli più rari CYP2C9*5, *6, *8 e *11 sul metabolismo di siponimod, non si può escludere un aumento dei livelli di siponimod dovuto alla riduzione o alla perdita dell'attività enzimatica nei portatori di questi polimorfismi CYP2C9 (cfr. anche «Interazioni» e «Farmacocinetica»). La frequenza complessiva dei quattro alleli *5, *6, *8 e *11 è del 10% tra gli africani/di origine africana, del 2% tra gli ispanici e di < 0.4% tra i caucasici e gli asiatici. Tuttavia, a causa di dati insufficienti, non è possibile formulare raccomandazioni per questi genotipi in merito all'aggiustamento della dose.

Nei portatori eterozigoti degli alleli CYP2C9*2 e *3, caratterizzati da un ridotto metabolismo del CYP2C9, non sono stati osservati sintomi clinici specifici e significativi di tossicità acuta in studi clinici con una dose giornaliera non aggiustata di 2 mg di siponimod. Dopo un'esposizione a lungo termine, si è registrato un leggero aumento della frequenza dell'edema maculare (cfr. anche «Interazioni» e «Farmacocinetica»). Tuttavia, non è chiaro se queste differenze siano correlate a una maggiore esposizione a siponimod.

Donne in età fertile

A causa del rischio per il feto, l'uso di siponimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima dell'avvio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sul rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono fare uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 10 giorni dopo la sua sospensione (cfr. «Controindicazioni», «Gravidanza, allattamento»).

Interruzione della terapia con siponimod

Dopo la sospensione della terapia con un altro modulatore del recettore S1P, in casi rari è stata riportata una grave esacerbazione della malattia, compreso un ritorno dell'attività della malattia. Si deve considerare la possibilità di una grave esacerbazione della malattia dopo l'interruzione del trattamento con siponimod. Dopo la sospensione di siponimod, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per identificare segni rilevanti di una possibile grave esacerbazione o di un ritorno di elevata attività della malattia. Si deve inoltre instaurare una terapia appropriata secondo necessità. Dopo la sospensione del trattamento, Mayzent rimane rilevabile nel sangue per un massimo di 10 giorni. L'avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a siponimod.

Monitorare i pazienti con LMP dopo la sospensione di Mayzent per accertare l'insorgenza di una sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (LMP-IRIS) (cfr. «Leucoencefalopatia multifocale progressiva»).

Nella maggior parte dei pazienti con SMSP (90%), la conta dei linfociti ritorna nell'intervallo normale entro 10 giorni dalla sospensione della terapia. Tuttavia, effetti farmacodinamici residui, come ad es. la riduzione della conta dei linfociti periferici, possono persistere fino a 3–4 settimane dopo l'ultima dose. Durante questo periodo la somministrazione di immunosoppressori può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si richiede cautela per 3–4 settimane dopo l'ultima dose.

Interferenza con gli esami ematologici

Poiché siponimod riduce la conta dei linfociti ematici mediante ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, la conta dei linfociti del sangue periferico non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con siponimod. Essendo il numero dei linfociti circolanti ridotto, gli esami di laboratorio che prevedono l'impiego di cellule mononucleate circolanti richiedono volumi ematici maggiori.

Altre sostanze ausiliarie

Le compresse contengono fosfolipidi della soia. I pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia non devono assumere il medicamento (cfr. «Controindicazioni»).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale capacità di altri medicamenti di modificare la farmacocinetica di siponimod

Siponimod è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79.3%) e in misura minore dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18.5%). Il citocromo CYP2C9 è un enzima polimorfico e il genotipo determina in che misura le due vie di metabolismo ossidativo contribuiscano all'eliminazione complessiva. Modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) indicano un'inibizione differenziale dipendente dal genotipo CYP2C9 e un'induzione della via di segnalazione CYP3A4. È quindi probabile che in presenza di sostanze che possono influenzare il CYP3A o il CYP2C9 le interazioni farmacologiche («drug-drug interactions», DDI) dipendano dal genotipo CYP2C9 (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Anche i genotipi CYP2C9*5, *6, *8 e *11 sono associati a una perdita parziale o completa dell'attività enzimatica del CYP2C9. Non sono ancora stati condotti studi farmacocinetici su questi polimorfismi. Tuttavia, nei portatori di questi genotipi è stato osservato un aumento dei livelli di altri substrati del CYP2C9, come la fenitoina o il warfarin, con la necessità di un aggiustamento del dosaggio di questi substrati (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Inibitori di CYP2C9 e CYP3A4

A causa di un aumento significativo dell'esposizione a siponimod, la co-somministrazione di siponimod e di medicamenti che causano un'inibizione moderata di CYP2C9 e un'inibizione moderata o potente di CYP3A4 non è raccomandata. Tale terapia concomitante può comprendere un inibitore duale moderato di CYP2C9/CYP3A4 (ad es. fluconazolo) o un inibitore moderato di CYP2C9 in combinazione con un inibitore moderato o potente di CYP3A4.

La co-somministrazione di fluconazolo (inibitore duale di CYP2C9/CYP3A4) 200 mg al giorno allo stato di equilibrio dinamico e di una singola dose di siponimod 4 mg in volontari sani con genotipo CYP2C9*1/*1 ha portato a un raddoppio dell'area sotto la curva (AUC) di siponimod. Secondo la valutazione del potenziale di interazione del medicamento mediante modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK), per i genotipi CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 e *2/*3 con un qualsiasi tipo di inibitore di CYP3A4 e CYP2C9 è atteso un aumento massimo di 2 volte dell'AUC di siponimod. Nei pazienti con genotipo CYP2C9*2/*2, si prevede un aumento di 2.7 volte dell'AUC di siponimod in presenza di inibitori moderati di CYP2C9/CYP3A4. Non sono ancora disponibili dati sulle interazioni con gli inibitori di CYP2C9 e di CYP3A4 per altri genotipi di CYP2C9 con attività ridotta o assente del CYP2C9.

Induttori di CYP2C9 e CYP3A4

A causa di una riduzione clinicamente rilevante dell'esposizione a siponimod, occorre prestare cautela nell'uso concomitante di Mayzent con medicamenti che causano un'induzione moderata di CYP2C9 e un'induzione potente di CYP3A4. Questo medicamento concomitante può comprendere un induttore duale moderato di CYP2C9/potente di CYP3A4 (come rifampicina o carbamazepina) o da un induttore moderato di CYP2C9 in combinazione con un induttore potente di CYP3A4 separato.

Occorre inoltre prestare cautela nell'uso concomitante di Mayzent con induttori moderati di CYP3A4 (ad es. modafinil) o induttori potenti di CYP3A4 in pazienti con genotipo CYP2C9*1/*3 o *2/*3, nei quali si raccomanda un aggiustamento della dose (cfr. «Raccomandazioni posologiche»). Non sono ancora disponibili dati sulle interazioni con induttori di CYP2C9 e di CYP3A4 per altri genotipi del CYP2C9 con attività ridotta o assente di CYP2C9.

Secondo studi clinici sugli effetti farmacologici e test in silico (farmacocinetica basata sulla fisiologia) si prevede che induttori potenti di CYP3A4/moderati di CYP2C9 (ad es. carbamazepina) e induttori moderati di CYP3A4 (ad es. modafinil) riducano l'esposizione a siponimod fino al 76% e al 51%, rispettivamente.

In pazienti con genotipo CYP2C9*1/*1, la co-somministrazione di siponimod 2 mg al giorno e rifampicina 600 mg al giorno (induttore potente di CYP3A4 e induttore moderato di CYP2C9) ha ridotto l'AUC_tau,ss e la C_max,ss di siponimod del 57% e del 45%, rispettivamente.

Siponimod non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP o MRP. Si presume quindi che i farmaci che influenzano l'attività di questi trasportatori non abbiano alcun effetto sulla farmacocinetica di siponimod.

L'assorbimento di siponimod negli epatociti avviene esclusivamente per diffusione passiva. Per questo motivo, non sono previste interazioni di siponimod con i trasportatori ad assorbimento epatico (OATP, OCT, OAT).

Potenziale capacità di siponimod di modificare la farmacocinetica di altri medicamenti

Studi in vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche rilevanti, siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) possono difficilmente o affatto inibire (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) o attivare (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5) l'attività degli enzimi CYP.

Sulla base dei dati in vitro, non si prevede che siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) inibiscano l'assorbimento di medicamenti somministrati in concomitanza e/o di principi attivi biologici trasportati da OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Si presume che a concentrazioni terapeutiche non vi sia nemmeno inibizione dell'efflusso di medicamenti somministrati in concomitanza e/o di principi attivi biologici trasportati da BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K o tramite P-gp.

Interazioni farmacodinamiche

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

Mayzent non è stato studiato in combinazione con antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressori. La co-somministrazione richiede cautela per via del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante la terapia e nelle settimane dopo la sospensione del trattamento con uno qualunque di questi medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel passaggio da terapie modificanti la malattia a siponimod, si devono tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, allo stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.

A causa delle caratteristiche e della durata degli effetti immunosoppressivi di alemtuzumab descritti nelle informazioni sul prodotto, si sconsiglia l'avvio del trattamento con Mayzent dopo alemtuzumab, a meno che i benefici del trattamento con Mayzent non siano chiaramente superiori ai rischi per il singolo paziente.

Mayzent può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone beta o del glatiramer acetato.

Medicamenti antiaritmici, medicamenti che prolungano l'intervallo QT e medicamenti che possono diminuire la frequenza cardiaca

A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, all'avvio del trattamento Mayzent non deve essere usato in pazienti in terapia concomitante con medicamenti antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide) o III (ad es. amiodarone, sotalolo), medicamenti che prolungano l'intervallo QT notoriamente aritmogeni, bloccanti dei canali del calcio che diminuiscono la frequenza cardiaca (ad es. verapamil o diltiazem) o altri principi attivi che possono diminuire la frequenza cardiaca (ad es. ivabradina o digossina). Qualora si prenda in considerazione il trattamento con Mayzent, prima dell'avvio della terapia, è necessario consultare un cardiologo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Beta-bloccanti

Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con siponimod nei pazienti in terapia con beta-bloccanti per via degli effetti additivi sulla riduzione della frequenza cardiaca (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con beta-bloccanti può essere iniziato nei pazienti in terapia con dosi stabili di Mayzent.

Uno studio specifico di farmacodinamica e di sicurezza ha valutato l'effetto cronotropo negativo della somministrazione concomitante di siponimod e propranololo. L'aggiunta di propranololo a siponimod allo stato di equilibrio dinamico farmacocinetico ha avuto un effetto cronotropo negativo meno pronunciato (meno che additivo) rispetto all'aggiunta di siponimod al propranololo allo stato di equilibrio dinamico farmacocinetico (effetto additivo sulla frequenza cardiaca).

Vaccinazione

Vaccini vivi attenuati

L'uso di vaccini vivi attenuati (ad esempio il vaccino contro la varicella e il vaccino contro la febbre gialla) può comportare un rischio di infezione e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con Mayzent e per 4 settimane dopo la sua sospensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri tipi di vaccini

Durante il trattamento con Mayzent e fino a 4 settimane dopo la sua interruzione, l'efficacia delle vaccinazioni può risultare compromessa. L'efficacia della vaccinazione non è considerata compromessa se il trattamento con siponimod viene sospeso 1 settimana prima della vaccinazione e fino a 4 settimane dopo (cfr. «Ripresa della terapia di mantenimento dopo sospensione del trattamento»). In uno studio speciale di fase 1 su volontari sani, dopo un massimo di 10 giorni di pretrattamento con siponimod, la somministrazione continuata da 10 giorni prima a 14 giorni dopo la vaccinazione o durante un intervallo di trattamento più breve ha mostrato tassi di risposta a un vaccino antinfluenzale quadrivalente inferiori di circa il 15–30% rispetto al placebo, mentre i tassi di risposta a una vaccinazione contro il PPV-23 non sono cambiati significativamente con il trattamento concomitante con siponimod rispetto al placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali

L'efficacia dei contraccettivi orali esaminati (combinazione di etinilestradiolo e levongestrel) si è mantenuta durante il trattamento con siponimod. Siponimod non ha mostrato alcun effetto sulla farmacodinamica dei contraccettivi (estradiolo, progesterone; FSH, LH, dimensione follicolare, punteggio di Hoogland, SHBG). Rispetto alla somministrazione di contraccettivi orali da soli, la somministrazione concomitante di siponimod per levongestrel ha aumentato l'area sotto la curva durante il dosaggio (AUC_tau) di 1.29 volte (rapporto della media geometrica [GMR]: 1.29, IC 90%:
1.24–1.34) e la concentrazione plasmatica massima in equilibrio (C_max,ss) di 1.18 volte (GMR: 1.18, IC 90%: 1.11–1.26). Siponimod non modifica la farmacocinetica dell'etinilestradiolo (AUC_tau GMR: 1.00, IC 90%: 0.96–1.05; C_max,ss GMR: 1.02, IC 90%: 0.96–1.08).

Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Mayzent è controindicato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (cfr. «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono essere informate che studi sugli animali hanno dimostrato che siponimod è dannoso per il feto (cfr. «Dati preclinici»). Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di avviare il trattamento con siponimod. Le pazienti devono usare misure contraccettive efficaci (metodi che determinano un tasso di gravidanza inferiore all'1%) durante la terapia con Mayzent e per almeno dieci giorni dopo la sua sospensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se la terapia con siponimod viene sospesa per la pianificazione della gravidanza, si deve prendere in considerazione un possibile ritorno dell'attività della malattia.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Mayzent in donne in gravidanza che indichino un rischio di eventi indesiderati correlati al medicamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato embriotossicità e fetotossicità indotte da siponimod nei ratti e nei conigli, come pure effetti teratogeni nei ratti, compresi casi di morte embriofetale e malformazioni scheletriche o viscerali a livelli di esposizione paragonabili all'esposizione umana alla dose giornaliera di 2 mg (cfr. «Dati preclinici»). Inoltre, l'esperienza clinica con un altro modulatore del recettore S1P utilizzato durante la gravidanza ha mostrato un rischio 2 volte maggiore di malformazioni congenite gravi rispetto al tasso osservato nella popolazione generale.

Di conseguenza, siponimod è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Siponimod deve essere interrotto almeno 10 giorni prima di pianificare una gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se una donna rimane incinta durante il trattamento, siponimod deve essere sospeso. Deve essere fornita consulenza medica circa il rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano siponimod o i suoi principali metaboliti siano escreti nel latte materno. Siponimod e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti. Siponimod non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di siponimod sulla fertilità umana non è stato studiato. Siponimod non ha avuto effetti sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia o sui parametri di fertilità nel ratto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mayzent non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Tuttavia, all'avvio della terapia con siponimod, possono manifestarsi vertigini e bradiaritmia. Pertanto, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchine durante il primo giorno di trattamento con siponimod (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati

Nello studio clinico di fase 3 A2304, 1 651 pazienti con SMSP sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Mayzent alla dose di 2 mg una volta al giorno o il placebo. La durata mediana del trattamento è stata di 18 mesi (intervallo compreso tra 0 e 37 mesi). Al momento dell'omologazione, i dati di sicurezza a lungo termine sono molto limitati. Gli effetti indesiderati più comuni con siponimod 2 mg sono cefalea (15.2%) e ipertensione (12.6%).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono stati definiti principalmente sulla base dell'esperienza dello studio registrativo A2304 (Tabella 2) e sono presentati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA.

All'interno di ciascuna classificazione sistemica organica, le reazioni avverse da medicamento sono classificate per frequenza, partendo dalle più comuni. Inoltre, la categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa è definita utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Tabella riepilogativa degli effetti indesiderati

^# cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»

* Effetti indesiderati derivati dall'estensione in aperto dello studio A2304 di fase 3

Descrizione di selezionati effetti indesiderati da medicamento

Infezioni

Nello studio A2304, il tasso totale di infezione nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) è risultato sovrapponibile tra i pazienti che ricevevano siponimod e quelli che ricevevano il placebo (49.0% vs 49.1%). Tuttavia, è stato registrato un aumento delle infezioni da herpes zoster con siponimod (2.5%) rispetto al placebo (0.7%). Con l'esposizione cronica non è stato osservato un ulteriore aumento del tasso di incidenza (IR) delle infezioni da varicella-zoster. Durante la terapia con Mayzent sono stati segnalati anche casi di meningite o meningoencefalite causati dal virus della varicella-zoster (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Con Mayzent sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e meningite criptococcica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

Edema maculare

Per l'edema maculare è stata riscontrata una maggiore frequenza nei pazienti in trattamento con siponimod (1.8%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0.2%). Sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro 3–4 mesi dall'avvio del trattamento con siponimod, sono stati segnalati casi anche nei pazienti trattati con siponimod per più di 6–12 mesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni pazienti hanno evidenziato offuscamento della vista o diminuzione dell'acuità visiva; altri sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata nel corso di una visita oftalmologica di routine. Generalmente, l'edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo la sospensione del trattamento. Il rischio di recidiva dopo una nuova esposizione al trattamento non è stato studiato.

Bradicardia

L'avvio del trattamento con siponimod comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tra i pazienti trattati con siponimod, il 6.2% ha rivelato bradicardia rispetto al 3.1% dei pazienti del gruppo placebo e l'1.7% ha sviluppato un blocco AV rispetto allo 0.7% dei pazienti in placebo.

La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva nelle prime 6 ore dopo la somministrazione della dose.

Durante la fase iniziale di dosaggio è stata osservata una diminuzione dose-dipendente transitoria della frequenza cardiaca che si è stabilizzata a dosi ≥5 mg. Eventi bradiaritmici (blocchi AV e pause sinusali) sono stati rilevati con una maggiore incidenza nei pazienti in trattamento con siponimod rispetto al placebo.

La maggior parte dei casi di blocco AV e di pause sinusali si è verificata al di sopra della dose terapeutica di 2 mg. L'incidenza è stata significativamente maggiore quando non è stata effettuata alcuna titolazione della dose.

La riduzione della frequenza cardiaca indotta da siponimod può essere risolta somministrando atropina o isoprenalina.

Test di funzionalità epatica

In pazienti con SM trattati con siponimod è stato segnalato l'innalzamento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente delle ALT). Nello studio A2304 in pazienti con SMSP, variazioni nei test di funzionalità epatica sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con siponimod (11.3%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (3.1%), principalmente a causa dell'innalzamento delle transaminasi (ALT/AST/GGT). La maggior parte di questi aumenti è stata riscontrata nei primi 6 mesi dopo l'inizio del trattamento. I valori di ALT sono ritornati nella norma entro circa 1 mese dopo la sospensione del trattamento con siponimod (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pressione arteriosa

Nello studio clinico di fase 3 in pazienti con SMSP, l'ipertensione è stata segnalata più frequentemente nei pazienti in trattamento con siponimod (12.6%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (9.0%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Crisi convulsive

Nello studio A2304 in pazienti con SMSP, le crisi convulsive sono state segnalate più frequentemente nei pazienti in trattamento con siponimod (1.7%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (0.4%). Non è noto se questi eventi fossero correlati agli effetti della SM, di siponimod o di una combinazione di entrambi.

Effetti sulle vie respiratorie

Durante il trattamento con siponimod sono state osservate lievi riduzioni dei valori del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO). Nello studio A2304 in pazienti con SMSP, dopo i mesi 3 e 6 di trattamento, nel gruppo di trattamento con siponimod la variazione media rispetto al basale è stata di -0.1 litri (l) per ogni punto temporale, mentre nessuna variazione è stata osservata nel gruppo placebo. Tali osservazioni sono state leggermente più alte (variazione media rispetto al basale di FEV₁ circa 0.15 l) nei pazienti con patologie respiratorie come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma trattati con siponimod. Durante il trattamento a lungo termine, tale riduzione non si è tradotta in eventi indesiderati clinicamente significativi e non è stata associata a un aumento delle segnalazioni di tosse o dispnea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I soggetti sani hanno ricevuto siponimod in dose singola (da 0.1 a 75 mg) o ripetuta (da 0.25 a 20 mg). In soggetti sani, la dose singola massima tollerata è stata di 25 mg sulla base dell'insorgenza di bradicardia sintomatica dopo una dose singola di 75 mg. La dose ripetuta più alta testata di 20 mg per 28 giorni è stata ben tollerata (9 partecipanti hanno ricevuto 100 mg l'ultimo giorno di somministrazione e 5 partecipanti hanno ricevuto accidentalmente fino a 200 mg al giorno per un periodo da 3 a 4 giorni). Alcuni dei 9 partecipanti hanno presentato aumenti asintomatici da lievi a moderati dei test di funzionalità epatica.

Un paziente (con anamnesi di depressione) ha assunto 84 mg di siponimod. A parte un leggero aumento delle transaminasi, il paziente non ha manifestato ulteriori eventi indesiderati da posologia eccessiva.

Se la posologia eccessiva coincide con la prima esposizione a Mayzent o si verifica durante la fase di titolazione della dose di Mayzent, è importante tenere i pazienti in osservazione per individuare segni e sintomi di bradicardia; ciò può includere un monitoraggio notturno. È necessario controllare regolarmente la frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, come pure eseguire elettrocardiogrammi (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non esiste un antidoto specifico per siponimod. Né la dialisi né la plasmaferesi possono portare un'eliminazione significativa di siponimod dall'organismo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AE03

Gruppo farmacologico: modulatori del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P)

Meccanismo d'azione

Siponimod è un modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod si lega in modo selettivo a due dei cinque recettori accoppiati a proteine G (GPCR) per S1P: S1P1 e S1P5. Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P1 espressi sui linfociti, siponimod previene la fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi. Ciò riduce il ricircolo delle cellule T nel sistema nervoso centrale (SNC), limitando così l'infiammazione del SNC. Siponimod attraversa la barriera ematoencefalica. Siponimod non ha alcun effetto duraturo sulle cellule T effettrici della memoria nel tessuto periferico o nel sangue e non altera l'attivazione dei linfociti.

Farmacodinamica

Gli studi sugli animali hanno evidenziato effetti diretti di siponimod sulle cellule nervose, via S1P1 sugli astrociti e via S1P5 sugli oligodendrociti. In un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale è stato dimostrato anche un effetto neuroprotettivo diretto, indipendente dagli effetti sui linfociti, per siponimod somministrato a livello centrale (tramite infusioni intracerebroventricolari).

Sistema immunitario

Mayzent induce una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici entro 6 ore dalla somministrazione della prima dose, a causa del sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Continuando la somministrazione della dose giornaliera in un paziente tipo con genotipo CYP2C9*1/*1 o CYP2C9*1/*2, non giapponese, con SMSP, la conta dei linfociti continua a diminuire raggiungendo un valore minimo mediano (IC 90%) di circa 0.560 (0.271–1.08) cellule/nl, corrispondente a una riduzione del 20–30% rispetto al basale. Con la somministrazione della dose giornaliera la conta dei linfociti si mantiene bassa.

Nella maggior parte dei pazienti con SMSP (90%), la conta dei linfociti ritorna nell'intervallo normale entro 10 giorni dall'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento con Mayzent, gli effetti di riduzione della conta dei linfociti periferici possono persistere fino a 3–4 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Elettrofisiologia cardiaca

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

All'avvio del trattamento, Mayzent causa una riduzione transitoria della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare (cfr. «Effetti indesiderati»). Tale riduzione è causalmente correlata all'attivazione dei canali del potassio rettificanti verso l'interno accoppiati a proteine G (GIRK) attraverso la stimolazione del recettore S1P1, determinando così un'iperpolarizzazione cellulare e una ridotta eccitabilità. A causa dell'antagonismo funzionale nei confronti dei recettori S1P1, la titolazione iniziale di siponimod desensibilizza i canali GIRK fino al raggiungimento della dose di mantenimento.

Potenziale di prolungamento dell'intervallo QT

Gli effetti di dosi terapeutiche (2 mg) e sovraterapeutiche (10 mg) di siponimod sulla ripolarizzazione cardiaca sono stati valutati in uno studio approfondito sull'intervallo QT. I risultati non hanno indicato un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell'intervallo QT con siponimod, in quanto siponimod ha aumentato il valore medio dell'intervallo QTcF (ΔΔQTcF), corretto rispetto al placebo e aggiustato rispetto al basale, di oltre 5 ms, con un effetto medio massimo di 7.8 ms (2 mg) e di 7.2 ms (10 mg), rispettivamente, dopo 3 ore dalla somministrazione della dose. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) del 95%, test a una coda, per il ΔΔQTcF in tutti i punti temporali si è mantenuto al di sotto di 10 ms. Nell'ambito di un'analisi per categorie, non sono stati osservati valori dell'intervallo QTc associati al trattamento al di sopra di 480 ms, incrementi dell'intervallo QTc superiori a 60 ms rispetto al basale e nessun valore QT/QTc corretto o non corretto ha superato 500 ms.

Funzione polmonare

Il trattamento con Mayzent a dosi singole o ripetute per 28 giorni non è associato ad aumenti clinicamente significativi della resistenza delle vie aeree misurata come flusso espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) al 25 e 75% del volume polmonare (FEF_25–75%). A dosi singole non terapeutiche (> 10 mg) è stata rilevata una lieve tendenza alla riduzione del FEV₁. Il trattamento concomitante con Mayzent e propranololo ha determinato una riduzione minima del FEV₁ rispetto al propranololo in monoterapia, sebbene le variazioni con i medicamenti in monoterapia o con la terapia combinata fossero all'interno della variabilità fisiologica del FEV₁ e non fossero clinicamente significative.

Efficacia clinica

L'efficacia di Mayzent è stata analizzata in uno studio di fase 3 che ha valutato dosi di Mayzent da 2 mg somministrate una volta al giorno in pazienti con SMSP. Uno studio di determinazione della dose di fase 2 in pazienti con SMRR ha evidenziato una riduzione dose-dipendente delle lesioni infiammatorie alla RM e ha dimostrato che Mayzent 2 mg ha avuto un effetto quasi massimo.

Studio A2304 (EXPAND) nella SMSP

Lo studio A2304 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con durata guidata dagli eventi e dal follow-up in pazienti con SMSP con documentata evidenza di progressione della malattia nei 2 anni precedenti, senza recidive o indipendentemente da queste, senza segni di recidiva nei 3 mesi prima dell'inizio dello studio e con punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) mediano di 3.0–6.5 all'ingresso nello studio.

Il punteggio EDSS mediano al basale è stato pari a 6.0. Non sono stati ammessi allo studio pazienti di età superiore a 61 anni. Rispetto all'attività di malattia, caratteristiche tipiche di attività infiammatoria nella SMSP possono essere riferite a recidive o a referti radiologici (vale a dire, lesioni T1 captanti il contrasto o lesioni T2 attive [nuove o recentemente aumentate di volume]).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Mayzent alla dose di 2 mg una volta al giorno o il placebo. Le valutazioni cliniche sono state effettuate allo screening, ogni 3 mesi e al momento della recidiva. Le valutazioni basate sulla RM sono state effettuate allo screening e ogni 12 mesi.

L'endpoint primario dello studio è stato l'intervallo fino alla progressione della disabilità confermata a 3 mesi (confirmed disability progression, CDP), misurato come aumento di almeno 1 punto della scala EDSS rispetto al basale (aumento di 0.5 punti per pazienti con EDSS pari o superiore a 5.5) nell'arco di 3 mesi. I principali endpoint secondari sono stati l'intervallo fino al peggioramento confermato dopo 3 mesi di almeno il 20% rispetto al basale nel test della deambulazione cronometrata a 25 piedi T25FW (Timed 25 Foot Walk) e la variazione del volume delle lesioni T2 rispetto al basale. Altri endpoint secondari sono stati l'intervallo fino alla CDP a 6 mesi, la variazione percentuale del volume cerebrale e i parametri dell'attività infiammatoria della malattia (tasso annualizzato di recidive, lesioni rilevate alla RM). La variazione della velocità di elaborazione cognitiva valutata sulla base del punteggio al Symbol Digit Modalities Test ha costituito un endpoint esplorativo.

La durata dello studio è stata variabile per i singoli pazienti (la durata mediana è stata 21 mesi, con un intervallo da 1 giorno a 37 mesi).

Nell'ambito dello studio, 1 651 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Mayzent 2 mg (N = 1 105) o placebo (N = 546); l'82% dei pazienti trattati con Mayzent e il 78% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. L'età mediana è stata di 49.0 anni, la durata mediana della malattia di 16.0 anni e il punteggio EDSS mediano è stato di 6.0 al basale. Il 64% dei pazienti non aveva avuto recidive nei 2 anni precedenti l'inizio nello studio e il 76% non aveva lesioni captanti il gadolinio (Gd) alla RM al basale. Il 78% dei pazienti era stato trattato in precedenza con una terapia per la SM.

L'intervallo fino all'insorgenza della progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi è stato significativamente ritardato con siponimod, con una riduzione del rischio di progressione della disabilità confermata a 3 mesi del 21% rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0.79, p = 0.0134) e una riduzione del rischio di progressione della disabilità confermata a 6 mesi del 26% rispetto al placebo (HR 0.74, p = 0.0058).

I risultati di questo studio sono riassunti nella Tabella 3 e nelle Figure 1 e 2.

Tabella 3: Risultati clinici e della RM nello studio A2304

Figura 1 Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sulla base delle curve di Kaplan-Meier per l'EDSS (full analysis set, studio A2304)

I risultati dello studio hanno dimostrato una riduzione costante del rischio in termini di intervallo fino alla progressione della disabilità a 3 e a 6 mesi con Mayzent rispetto al placebo nei sottogruppi definiti per genere, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività di recidiva prima dello studio, attività di malattia alla RM al basale, durata della malattia e livello di disabilità al basale.

Mayzent ha evidenziato un effetto positivo al Symbol Digit Modalities Test (SDMT). La variazione rispetto ai valori basali è risultata stabile o migliore per Mayzent, mentre è peggiorata per il placebo con una differenza significativa tra i gruppi di 1.1 punti al mese 12 (p = 0.0132) e 2.3 punti al mese 24 (p = 0.0002). In uno studio di orientamento, Mayzent ha ridotto del 25% (p = 0.0163) il rischio di peggioramento confermato a 6 mesi di 4 punti all'SDMT rispetto al placebo. Un peggioramento di 4 punti si è già dimostrato come clinicamente rilevante.

Nel sottogruppo di pazienti (47.1%, n = 779) con attività di malattia (definito come pazienti con recidive nei 2 anni precedenti lo studio e/o presenza di lesioni T1 captanti il gadolinio all'avvio dello studio), le caratteristiche al basale erano simili a quelle della popolazione generale. L'età mediana è stata di 47 anni, la durata mediana della malattia di 15 anni e il punteggio mediano all'EDSS al basale è stato pari a 6.0 (cfr. «Farmacocinetica»).

L'intervallo fino all'insorgenza della progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi nei pazienti con malattia attiva trattati con siponimod è stato significativamente ritardato, rispettivamente del 31% vs placebo (Hazard Ratio [HR] 0.69, IC 95%: 0.53, 0.91) e del 37% vs placebo (HR 0.63; IC 95%: 0.47; 0.86). L'ARR (recidive confermate) è diminuito del 46% rispetto al placebo (rapporto ARR 0.54; IC 95%: 0.39; 0.77). Il tasso relativo di riduzione del numero cumulativo di lesioni T1 pesate captanti il gadolinio nei 24 mesi è stato dell'85% (rapporto percentuale 0.155; IC 95%: 0.104; 0.231) rispetto al placebo. Le differenze nella variazione del volume delle lesioni T2 e della percentuale di variazione del volume cerebrale (media su 12 e 24 mesi) rispetto al placebo sono state di 1 163 mm³ (IC 95%: 1 484, 843 mm³) e dello 0.141% (IC 95%: 0.020, 0.261%), rispettivamente.

Nel sottogruppo di pazienti (n = 827) senza segni e sintomi di attività di malattia (definito come pazienti senza recidiva nei 2 anni precedenti lo studio e senza la presenza di lesioni T1 captanti il contrasto all'avvio dello studio), gli effetti sulla progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sono stati limitati (la riduzione del rischio è stata del 7% e del 13%, rispettivamente).

Figura 2 Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e a 6 mesi sulla base delle curve di Kaplan-Meier per l'EDSS - Sottogruppo con attività di malattia infiammatoria (full analysis set, studio A2304)

Farmacocinetica

Assorbimento

L'intervallo (T_max) fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (C_max) dopo somministrazione ripetuta per via orale di siponimod è stato di circa 4 ore (intervallo: 2–12 ore) La biodisponibilità orale assoluta di siponimod è pari a circa l'84%. Per siponimod 2 mg somministrato una volta al giorno per 10 giorni, la C_max media è stata di 30.4 ng/ml e l'AUC_tau media di 558 h*ng/ml al giorno 10. Lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto dopo circa 6 giorni di somministrazioni ripetute di siponimod una volta al giorno.

L'assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sull'esposizione sistemica di siponimod (C_max e AUC). Pertanto, Mayzent può essere assunto indifferentemente a stomaco pieno o vuoto.

Distribuzione

Siponimod si distribuisce nei tessuti corporei con un volume di distribuzione medio di 124 l. Nell'essere umano, la percentuale di siponimod nel plasma rispetto al sangue intero è pari al 68%. Gli studi sugli animali dimostrano che siponimod attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Il legame di siponimod alle proteine plasmatiche è > 99.9% nei soggetti sani e nei pazienti con patologia epatica o renale.

Metabolismo

Siponimod è ampiamente metabolizzato soprattutto dal citocromo CYP2C9 (79.3%), seguito dal citocromo CYP3A4 (18.5%).

Non si prevede che l'attività farmacologica dei principali metaboliti M3 e M17 contribuisca all'effetto clinico e alla sicurezza di siponimod negli esseri umani.

Eliminazione

Nei pazienti con SM è stata stimata una clearance sistemica apparente (Cl/F) di 3.11 l/h. L'emivita di eliminazione rilevante in termini di farmacocinetica di siponimod è di circa 30 ore.

Siponimod viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente per metabolizzazione e per successiva escrezione biliare/fecale. Circa l'86.7% della dose di siponimod viene escreto nelle feci, di cui il 9.2% in forma immodificata. La quantità di dose escreta nelle urine è modesta (3.6%). Non è stato rilevato siponimod immodificato nelle urine.

L'emivita media dei metaboliti di siponimod M17 e M3 dopo somministrazione orale è di circa 155 ore e 30 ore, rispettivamente.

Linearità/non linearità

La concentrazione di siponimod aumenta in modo apparentemente proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute di singole dosi giornaliere da 0.3 mg a 20 mg.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio dinamico sono raggiunte dopo circa 6 giorni di somministrazione una volta al giorno e i livelli allo stato di equilibrio dinamico sono circa 2–3 volte superiori a quelli riscontrati dopo la dose iniziale. Un regime di titolazione della dose è utilizzato per raggiungere gradualmente la dose clinicamente terapeutica di 2 mg di siponimod dopo 6 giorni e sono richiesti 4 giorni addizionali di somministrazione per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio dinamico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genotipo CYP2C9

Il genotipo CYP2C9 influenza in modo significativo il metabolismo di siponimod.

Nei pazienti omozigoti per l'allele CYP2C9*3 (genotipo CYP2C9*3/*3) il trattamento con Mayzent è controindicato (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). L'uso di Mayzent in questi pazienti comporta un aumento significativo dei livelli plasmatici di siponimod. La dose di mantenimento raccomandata di Mayzent è di 1 mg al giorno nei pazienti con genotipo CYP2C9*2/*3 o *1/*3 per evitare un aumento dell'esposizione a siponimod (cfr. «Posologia/impiego»).

Esistono altri polimorfismi meno comuni per il CYP2C9. La farmacocinetica di siponimod non è stata studiata nei portatori di questi genotipi. Alcuni di questi polimorfismi, in particolare gli alleli *5, *6, *8 e *11, sono anch'essi associati a una funzione enzimatica ridotta o assente (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Dopo una singola dose di siponimod da 0.25 mg, l'AUC_inf e l'AUC_last in soggetti con genotipi CYP2C9*2/*3 e CYP2C9*3/*3 sono risultate più alte di circa 2 e 4 volte, mentre è stato osservato solo un piccolo aumento pari rispettivamente del 21% e del 16% rispetto ai metabolizzatori estensivi (CYP2C9*1/*1). L'emivita media è aumentata nei portatori di CYP2C9*2/*3 e CYP2C9*3/*3 (rispettivamente di 51 ore e 126 ore).

Dopo dosi orali ripetute di siponimod in pazienti affetti da SMSP che metabolizzano in maniera estensiva il CYP2C9 (CYP2C9*1/*1 e CYP2C9*1/*2), è stata stimata una clearance sistemica apparente (Cl/F) pari a 3.11 l/h. La Cl/F per soggetti con genotipi CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 e CYP2C9*3/*3 è stata pari a 2.5, 1.9, 1.6 e 0.9 l/h, rispettivamente. Il risultante aumento dell'AUC di siponimod nei soggetti con genotipi CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 e CYP2C9*3/*3 rispetto a quelli con genotipo CYP2C9*1/*1 è stato pari al 25, al 61, al 91 e 285%, rispettivamente. Poiché la clearance apparente stimata per i soggetti con il genotipo CYP2C9*1/*2 è risultata comparabile a quella per i soggetti con genotipo CYP2C9*1/*1, si prevede un'esposizione simile a siponimod per entrambi i genotipi.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose di siponimod in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave. L'emivita media e la C_max di siponimod (totale e non legato) sono risultate comparabili tra soggetti con insufficienza renale grave e soggetti sani. Le AUC di siponimod totale e non legato erano solo lievemente più elevate (23–33%) rispetto a quanto evidenziato nei soggetti sani. Gli effetti di una nefropatia terminale o dell'emodialisi sulla farmacocinetica di siponimod non sono stati studiati. In virtù dell'elevato legame di siponimod alle proteine plasmatiche (> 99.9%), non si prevede che l'emodialisi alteri la concentrazione di siponimod totale e non legato e, sulla base di queste considerazioni, non si prevede alcuna necessità di aggiustare la dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose di siponimod in pazienti con insufficienza epatica. L'AUC di siponimod non legato è maggiore del 15% nei soggetti con insufficienza epatica moderata e del 50% nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai soggetti sani per la dose singola studiata da 0.25 mg. L'emivita media di siponimod è rimasta immutata nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti con età fino a 61 anni (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

Il sesso non influenza minimamente la farmacocinetica di siponimod.

Colore della pelle/appartenenza etnica

Quando somministrato in dose singola, non sono emerse differenze etniche nei parametri farmacocinetici tra pazienti sani giapponesi e caucasici, a indicare che l'appartenenza etnica non influisce sulla farmacocinetica di siponimod.

Dati preclinici

Il profilo preclinico di sicurezza di siponimod è stato valutato in studi di tossicità a dosi singole e ripetute su topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 52 settimane). Le tossicità dose-limitanti nelle specie animali hanno incluso nefrotossicità nei topi, effetti sull'aumento ponderale nei ratti, effetti indesiderati a carico del SNC ed effetti gastrointestinali nelle scimmie. Gli organi identificati per istopatologia nei roditori e bersaglio principale degli effetti tossici sono stati, fra gli altri, polmoni, fegato, tiroide, reni e utero/vagina. In singole scimmie sono stati osservati effetti sui muscoli e sulla cute.

I valori NOAEL (no observed adverse effect level, livello della dose in corrispondenza del quale non si rilevano effetti avversi) sono stati fissati a 50 e 15 mg/kg/die per ratti maschi e femmine, rispettivamente, e a 10 mg/kg/die per scimmie di entrambi i sessi. I margini di sicurezza secondo l'AUC per gli effetti sistemici (fattore 171) sono stati calcolati in base alla dose di mantenimento di 2 mg/die.

Genotossicità e cancerogenicità

Test di genotossicità in vitro (mutazione batterica, test del micronucleo e test di aberrazione cromosomica con i linfociti umani) e uno studio del micronucleo in vivo sui ratti non hanno evidenziato alcun effetto genotossico di siponimod.

Negli studi di cancerogenicità, siponimod ha indotto linfoma, emangioma ed emangiosarcoma nei topi, mentre sono stati identificati adenoma follicolare e carcinoma della tiroide nei ratti maschi. Queste evidenze di neoplasia sono state considerate specifiche per il topo o attribuibili ad adattamenti metabolici del fegato nelle specie di ratto. La rilevanza clinica per l'essere umano non è nota.

L'esposizione plasmatica (AUC) a siponimod alla dose più bassa testata nel topo è circa 29 volte quella nell'essere umano alla dose raccomandata per l'essere umano di 2 mg.

Fertilità e tossicità riproduttiva

Siponimod non ha avuto effetti sui parametri di fertilità nei ratti femmine e maschi fino alla dose massima testata. Sulla base dell'esposizione sistemica nell'essere umano (AUC) a una dose giornaliera di 2 mg, ciò corrisponde a un margine di sicurezza di circa 16 volte. Non sono stati rilevati effetti sugli organi riproduttivi nei ratti e nelle scimmie in seguito a dosaggio cronico.

Studi sulla riproduzione e sulla crescita condotti in femmine gravide di ratto e di coniglio hanno dimostrato che siponimod induce embriotossicità e fetotossicità nei ratti e nei conigli e teratogenicità nei ratti. In seguito a esposizione prenatale a siponimod a un dosaggio simile alla dose raccomandata per l'essere umano di 2 mg/die, è stato osservato un aumento di perdite post-impianto e anomalie fetali (esterne, urogenitali e scheletriche) nei ratti e di morti embriofetali, aborti spontanei e alterazioni fetali (scheletriche e viscerali) nei conigli.

L'esposizione nei ratti e nei conigli nei casi in cui non sono state segnalate malformazioni o morti embriofetali è stata inferiore all'esposizione clinica. Ciò indica che, alla dose di mantenimento di 2 mg/die, non vi è alcun margine di sicurezza rispetto agli effetti sullo sviluppo embriofetale e pre-/post-natale. Siponimod e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte materno in ratte in allattamento trattate con una singola dose orale di 10 mg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la prima apertura, consumare entro 3 mesi se conservato a temperature non superiori a 25°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Conservare nella confezione originale.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Istruzioni particolari per lo smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da questo derivanti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67230 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione starter contenente 12 compresse rivestite con film da 0.25 mg (B)

Confezione contenente 120 compresse rivestite con film da 0.25 mg (B)

Confezione contenente 28 compresse rivestite con film da 1 mg (B)

Confezione contenente 28 compresse rivestite con film da 2 mg (B)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Giugno 2025