Valaciclovir Zentiva^®

Helvepharm AG

Composizione

Principi attivi

Valaciclovir (come valaciclovir cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, E 171, E 132, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Polysorbatum 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 500 mg (divisibile, con scanalatura divisoria).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Valaciclovir Zentiva è indicato per il trattamento dell'herpes zoster (inizio della terapia il più presto possibile, al più tardi entro 72 ore).

Valaciclovir Zentiva è indicato per il trattamento delle infezioni da virus herpes simplex della cute e delle mucose, compresa l'infezione primaria e le recidive di herpes genitale, nonché per la prevenzione delle recidive di infezioni da virus herpes simplex, comprese le recidive di herpes genitale, che con altri trattamenti non possono essere controllate adeguatamente, causando disturbi frequenti e di lunga durata.

Valaciclovir Zentiva è indicato per la profilassi della malattia da citomegalovirus (CMV) dopo trapianto renale in presenza della costellazione a rischio elevato costituita da donatore CMV-sieropositivo e ricevente CMV-sieronegativo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Trattamento dell'herpes zoster (incluso lo zoster oftalmico)

1000 mg di Valaciclovir Zentiva 3 volte al giorno (2 compresse rivestite con film da 500 mg) per 7 giorni.

Trattamento delle infezioni da virus herpes simplex

500 mg di Valaciclovir Zentiva 2 volte al giorno: per 5 giorni in caso di recidive, mentre per le prime infezioni, che possono essere più gravi, il trattamento può essere prolungato a 10 giorni.

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile. Nelle recidive di infezione da virus herpes simplex il trattamento dovrebbe preferibilmente iniziare durante la fase prodromica o immediatamente all'apparire dei primi sintomi.

Prevenzione delle recidive da virus herpes simplex

·Nei pazienti immunocompetenti, 500 mg di Valaciclovir Zentiva 1 volta al giorno. Nei pazienti con recidive molto frequenti (≥10/anno), la dose deve essere suddivisa in 250 mg (1/2 compressa rivestite con film da 500 mg) 2 volte al giorno. Per poter rilevare possibili alterazioni nel corso della malattia, si dovrebbe interrompere la terapia al più tardi dopo 12 mesi.

·Nei pazienti immunosoppressi, 500 mg di Valaciclovir Zentiva 2 volte al giorno.

Profilassi del CMV

Adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni: 2 g 4 volte al giorno (4 compresse rivestite con film da 500 mg). Il trattamento deve essere iniziato non appena possibile dopo il trapianto. La dose deve essere ridotta in base alla clearance della creatinina (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Il trattamento ha normalmente una durata di 90 giorni, ma può essere prolungato a seconda del bisogno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Studi eseguiti con una dose singola di 1 g di Valaciclovir Zentiva hanno dimostrato che in caso di cirrosi epatica lieve o moderata (con funzione di sintesi epatica conservata) non sono necessari aggiustamenti della dose. Dati di farmacocinetica in pazienti con cirrosi epatica avanzata (con funzione di sintesi epatica ridotta ed evidenza di shunt porto-sistemico) non indicano la necessità di un aggiustamento della dose. L'esperienza clinica è tuttavia limitata.

Per dosaggi superiori, quali quelli raccomandati per la profilassi del CMV, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nella somministrazione di valaciclovir in pazienti con insufficienza renale va usata cautela. È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

Nei pazienti con insufficienza renale significativa, la dose di Valaciclovir Zentiva deve essere ridotta come riportato di seguito.

Terapia dell'herpes zoster (incluso lo zoster oftalmico)

Terapia delle infezioni da virus herpes simplex

Prevenzione delle recidive da virus herpes simplex

Profilassi del CMV

I pazienti sottoposti a emodialisi intermittente devono assumere Valaciclovir Zentiva dopo l'emodialisi.

La clearance della creatinina deve essere controllata regolarmente, soprattutto nel periodo in cui la funzionalità renale cambia rapidamente (p.es. immediatamente dopo il trapianto) e il dosaggio di Valaciclovir Zentiva deve essere adattato di conseguenza.

Pazienti anziani

Negli anziani si deve tener conto della possibilità di un'insufficienza renale e il dosaggio deve essere modificato di conseguenza (cfr. posologia in «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

È necessario mantenere un sufficiente apporto di liquidi.

Bambini e adolescenti

Dal momento che non sono ancora disponibili dati al riguardo, il trattamento di bambini con Valaciclovir Zentiva non può essere raccomandato.

Controindicazioni

Valaciclovir Zentiva è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità (inclusa, ad esempio, la SCAR, una reazione di ipersensibilità ritardata mediata dalle cellule T) al valaciclovir, all'aciclovir o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie delle formulazioni.

Avvertenze e misure precauzionali

Uso nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani

L'aciclovir viene eliminato per via renale, per cui il dosaggio di Valaciclovir Zentiva deve essere ridotto nei pazienti con insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»). È molto probabile che i pazienti anziani soffrano di disturbi della funzionalità renale, per cui in questo gruppo di pazienti si deve considerare la necessità di una riduzione della dose. Sia i pazienti con insufficienza renale sia i pazienti anziani hanno un rischio più alto di manifestare disturbi neurologici, per cui devono essere attentamente controllati per rilevare l'eventuale manifestarsi di segni che indichino simili effetti indesiderati. Nei casi segnalati, i disturbi sono stati generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Stato di idratazione

È necessario assicurare che i pazienti a rischio di disidratazione, in particolare gli anziani, assumano un'adeguata quantità di liquidi.

Somministrazione di dosi elevate in caso di insufficienza epatica e dopo trapianto di fegato

Non sono presenti dati sulla somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (4 g o più al giorno) in pazienti con malattie epatiche. Si deve pertanto usare cautela nel caso in cui si usi Valaciclovir Zentiva in dosi elevate in questi pazienti. Non sono stati eseguiti studi specifici con Valaciclovir Zentiva in persone sottoposte a trapianto di fegato; una profilassi con dosi elevate di aciclovir ha tuttavia mostrato una riduzione dell'infezione e della malattia da CMV.

Reazioni cutanee gravi da farmaco

In pazienti trattati con valaciclovir sono state segnalate reazioni cutanee gravi da farmaco (SCAR), compresa la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e l'esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Inoltre, sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM) in pazienti trattati con aciclovir. Dopo la somministrazione, il valaciclovir viene convertito rapidamente e quasi completamente in aciclovir, il suo metabolita principale (cfr. «Farmacocinetica»).

Poiché le SCAR possono essere pericolose per la vita o mortali, se si manifestano segni e sintomi indicativi di SCAR, si deve interrompere immediatamente il trattamento con valaciclovir e avviare un trattamento alternativo. I pazienti in cui si sono verificate SCAR con l'uso di valaciclovir o aciclovir non devono più ricevere valaciclovir o aciclovir (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Finora non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Valaciclovir Zentiva e i diuretici.

L'aciclovir viene eliminato principalmente in forma immodificata nell'urina mediante secrezione tubulare attiva. Pertanto, le sostanze che competono con questo meccanismo somministrate in concomitanza con Valaciclovir Zentiva possono determinare livelli plasmatici elevati di aciclovir.

In seguito alla somministrazione di 1 g di Valaciclovir Zentiva, la cimetidina e il probenecid aumentano tramite questo meccanismo l'area sotto la curva concentrazione/tempo dell'aciclovir riducendone la clearance renale, anche se grazie alla larga finestra terapeutica dell'aciclovir non risulta necessario alcun aggiustamento della sua dose.

Nei pazienti trattati con dosi di Valaciclovir Zentiva elevate (4 g o più al giorno) per la profilassi del CMV va usata cautela in caso di somministrazione concomitante di altri medicamenti con la stessa via di eliminazione dell'aciclovir, poiché è possibile che aumentino i livelli plasmatici dell'aciclovir e/o delle altre sostanze o dei loro metaboliti. È stato per esempio osservato un aumento della AUC plasmatica dell'aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile, un immunosoppressivo usato in pazienti sottoposti a trapianto, nel caso in cui si somministrino contemporaneamente queste due sostanze.

Si raccomanda cautela anche nella somministrazione di dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (4 g o più al giorno) insieme a sostanze che influenzano la fisiologia renale (p.es. ciclosporina, tacrolimus). In queste situazioni si deve monitorare la funzionalità renale.

Attualmente non sono disponibili dati su interazioni con altre sostanze.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Esistono solo dati limitati sull'utilizzo di Valaciclovir Zentiva durante la gravidanza.

Un registro delle gravidanze ha documentato i parti di donne (sulla base di informazioni riferite spontaneamente) che erano state trattate con valaciclovir o aciclovir (il metabolita attivo del valaciclovir). Sono stati raccolti i dati rispettivamente di 111 e 1246 parti (rispettivamente con 29 e 756 trattamenti durante il primo trimestre). Nei parti di donne trattate con aciclovir non sono stati osservati aumenti del numero di difetti alla nascita o di singole anomalie che mostrassero un andamento costante o facessero supporre una causa comune. Per il valaciclovir non possono essere tratte conclusioni riguardo alla sicurezza durante la gravidanza, perché sono state trattate solo poche donne durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»).

Riguardo agli effetti teratogeni del valaciclovir osservati negli animali si veda la rubrica «Dati preclinici».

Durante la gravidanza, Valaciclovir Zentiva deve essere usato solo alla dose raccomandata e solo se inequivocabilmente necessario.

Allattamento

L'aciclovir passa nel latte materno. Dopo somministrazione orale di una dose di 500 mg di valaciclovir, sono state misurate nel latte materno concentrazioni massime (C_max) di aciclovir pari a 0,5-2,3 volte le concentrazioni sieriche materne. La concentrazione media di aciclovir nel latte materno era pari a 2,24 µg/ml (9,95 µM). Il rapporto tra l'esposizione all'aciclovir (AUC) nel latte materno e quella nel siero materno è variato da 1,4 a 2,6. L'assunzione di 500 mg di valaciclovir 2 volte al giorno da parte della madre comporterebbe quindi un'esposizione del lattante a una dose orale di circa 0,61 mg/kg/die. Peraltro, l'aciclovir viene usato per il trattamento delle infezioni da virus herpes simplex nel neonato a dosi giornaliere endovenose di 30 mg/kg di peso corporeo. L'emivita di eliminazione dell'aciclovir dal latte materno è simile a quella dal siero.

Il valaciclovir immodificato non è stato rilevato nel siero materno, né nel latte materno o nell'urina del lattante.

Si raccomanda cautela nel caso in cui venga somministrato Valaciclovir Zentiva a madri che allattano al seno.

Fertilità

In studi sugli animali, il valaciclovir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. Elevate dosi parenterali di aciclovir hanno causato manifestazioni degenerative testicolari nel ratto e nel cane (cfr. «Dati preclinici»).

Nelle donne non sono stati effettuati studi sulla fertilità con uso di valaciclovir. Venti pazienti di sesso maschile trattati con dosi di aciclovir da 400 mg a 1 g per via orale per un massimo di 6 mesi non hanno mostrato alcuna variazione riguardo a numero, motilità o morfologia degli spermatozoi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici in merito all'effetto di Valaciclovir Zentiva sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchine. A causa degli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati») si raccomanda tuttavia di usare cautela.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dati di studi clinici

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia.

La leucopenia è riportata per la maggior parte dei casi nei pazienti immunosoppressi.

In casi molto rari è stata segnalata anemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione causale con la somministrazione di valaciclovir.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichiatrici

Raro: capogiri, confusione, allucinazioni, riduzione dello stato di coscienza.

Molto raro: agitazione, tremore, parestesie, intorpidimento, atassia, disartria, sintomi psicotici, convulsioni, encefalopatia, coma.

Gli effetti indesiderati sopra elencati sono reversibili e generalmente sono stati osservati in pazienti con insufficienza renale o altri fattori predisponenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In pazienti sottoposti a trapianto d'organi che avevano ricevuto dosi elevate di Valaciclovir Zentiva (8 g/die) per la profilassi del CMV si sono manifestate reazioni neurologiche con maggiore frequenza che in pazienti trattati con dosi più basse.

Patologie dell'occhio

Molto raro: diversi disturbi della vista come p.es. visione offuscata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Raro: disturbi addominali, vomito, diarrea.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento reversibile dei valori di funzionalità epatica.

Questa alterazione è stata descritta occasionalmente come epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea inclusa fotosensibilità.

Raro: prurito.

Molto raro: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), orticaria, angioedema.

Non nota: necrolisi epidermica tossica (TEN)*, sindrome di Stevens-Johnson (SJS)*, eritema multiforme (EM)*.

*Questi eventi sono stati riportati con l'uso di aciclovir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della funzionalità renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta, dolori renali.

I dolori renali possono essere associati a insufficienza renale.

In studi clinici condotti in pazienti gravemente immunodeficienti (soprattutto quelli con malattia da HIV in stadio avanzato) trattati con dosi elevate di valaciclovir (8 g al giorno) per lunghi periodi di tempo sono stati segnalati casi di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (in alcuni casi in combinazione). Questi risultati sono stati osservati anche in pazienti con le stesse condizioni di base che non erano stati trattati con valaciclovir.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In seguito al sovradosaggio di valaciclovir sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta e sintomi neurologici, comprese allucinazioni, confusione, offuscamento della coscienza, coma e agitazione. Altri disturbi possibili sono nausea e vomito. Molti dei casi segnalati riguardavano pazienti con insufficienza renale o pazienti anziani che avevano ricevuto sovradosaggi ripetuti a causa di una mancata riduzione appropriata del dosaggio (cfr. «Posologia/impiego»). Devono essere pertanto attuate misure adeguate per evitare un sovradosaggio accidentale.

Trattamento

I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità. L'emodialisi accelera significativamente l'eliminazione dell'aciclovir dal sangue e può pertanto essere considerata un metodo di trattamento in caso di sovradosaggio sintomatico.

Proprietà/Effetti

ATC-Code

J05AB11

Meccanismo d'azione

Il valaciclovir è l'estere dell'aciclovir con la L-valina. L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico della guanina. Nell'uomo, il valaciclovir viene convertito rapidamente e pressoché totalmente in aciclovir e valina, probabilmente dall'enzima valaciclovir idrolasi. L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici, con attività in vitro contro i virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il citomegalovirus (CMV), il virus Epstein-Barr (EBV) e l'herpes virus umano 6 (HHV-6).

Dopo essere stato fosforilato nella sua forma attiva trifosfato, l'aciclovir inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio della fosforilazione richiede l'attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la timidina chinasi (TK) virale, che è presente soltanto nelle cellule infettate dal virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta per lo meno in parte, perché questo stadio della fosforilazione è mediato principalmente da una fosfotransferasi codificata dal gene virale UL97. La necessità della presenza di un enzima virale specifico per l'attivazione dell'aciclovir spiega la sua selettività d'azione. Il processo di fosforilazione (conversione da monofosfato a trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L'aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale e l'incorporazione di questo analogo nucleosidico fa terminare obbligatoriamente l'allungamento della catena di DNA virale con conseguente blocco della sintesi di DNA e della replicazione virale.

Estesi esami di isolati clinici di HSV e VZV di pazienti sottoposti a terapia o profilassi con aciclovir hanno rivelato che i virus con ridotta sensibilità all'aciclovir sono estremamente rari nelle persone immunocompetenti, ma che sono occasionalmente presenti in pazienti gravemente immunodepressi, p.es. in quelli sottoposti a trapianto d'organo o di midollo osseo, in pazienti in chemioterapia per neoplasie maligne e in pazienti con infezione da HIV. La resistenza è solitamente dovuta a un fenotipo con deficienza di timidina chinasi, che si associa a un considerevole svantaggio selettivo nell'ospite.

Raramente le variazioni della timidina chinasi o della DNA polimerasi portano a una resistenza. La virulenza di queste varianti fenotipiche è simile a quella del virus selvaggio.

La durata del dolore acuto associato all'herpes zoster viene ridotta soprattutto nei pazienti anziani.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

La profilassi del CMV con Valaciclovir Zentiva riduce la reazione di rigetto acuta e le infezioni opportunistiche e altre infezioni erpetiche nella costellazione ad alto rischio costituita da donatore CMV sieropositivo e ricevente CMV sieronegativo (D+R-).

In tutti gli studi con endpoint primario costituito dalla malattia da citomegalovirus, il valaciclovir ha mostrato un effetto statisticamente significativo nell'impedire la malattia da CMV. In pazienti sottoposti a trapianto renale con rischio elevato di sviluppare una malattia da CMV (D+R-), è stata rilevata una riduzione del rischio di malattia del 78% (in base al rapporto di rischio): nel corso dei 6 mesi di studio, il 16% dei pazienti trattati con valaciclovir ha sviluppato una malattia da CMV rispetto al 45% dei pazienti trattati con placebo (D+R-) (p<0,001). In pazienti sottoposti a trapianto renale con rischio moderato di malattia da CMV (D+R+), è stata rilevata una riduzione del rischio dell'82% (in base al rapporto di rischio): nel corso dei 6 mesi di studio si è ammalato l'1% dei pazienti trattati con valaciclovir rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo (D+R+) (p=0,03). Una significativa riduzione della reazione di rigetto acuta clinica (p=0,004) e confermata mediante esame bioptico (p=0,001) è stata osservata solo nel gruppo D+R-, mentre nella costellazione D+R+ la riduzione della reazione di rigetto acuta non è stata significativa. In un piccolo studio (n=27) in pazienti sottoposti a trapianto di cuore è stata dimostrata, sulla base del rapporto di rischio, una riduzione dell'81% del rischio di sviluppare una malattia da CMV (endpoint secondario). Ha contratto una malattia da CMV l'8% dei pazienti trattati con valaciclovir rispetto al 33% dei pazienti trattati con aciclovir (0,8 g/die) (p=0,09).

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente, e viene convertito quasi completamente in aciclovir e valina.

La biodisponibilità dell'aciclovir derivante dalla trasformazione del valaciclovir (dose di 1000 mg) è del 54% e non è influenzata dall'assunzione di cibo.

La farmacocinetica del valaciclovir non è proporzionale alla dose. La velocità e l'entità dell'assorbimento diminuiscono con l'aumentare della dose, con un conseguente incremento meno che proporzionale della C_max nell'intervallo della dose terapeutica nonché una ridotta biodisponibilità a dosi superiori a 500 mg. In volontari sani con funzionalità renale normale sono state misurate concentrazioni plasmatiche di picco medie di aciclovir di 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) mediamente 1-2 ore dopo la somministrazione di dosi singole di 250-2000 mg di valaciclovir. La concentrazione plasmatica massima di valaciclovir è solo il 4% (0,93 µM) di quella dell'aciclovir, e viene misurata 30-100 minuti dopo la somministrazione. La concentrazione risulta pari o inferiore al limite di quantificazione 3 ore dopo l'assunzione. Il profilo farmacocinetico di valaciclovir e aciclovir dopo somministrazione di dosi singole o multiple è comparabile.

Distribuzione

Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è basso (15%). La penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF), determinata in base al rapporto tra AUC nel CSF e AUC plasmatica, è stata di circa il 25% per l'aciclovir e il metabolita 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV) e di circa il 2,5% per il metabolita 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) (cfr. «Farmacocinetica; Metabolismo» e «Farmacocinetica; Gruppi di pazienti speciali»).

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il valaciclovir è convertito in aciclovir e L-valina dal metabolismo di primo passaggio intestinale e/o epatico. L'aciclovir è convertito in minima quantità in 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) dall'alcol e aldeide deidrogenasi e in 8-idrossi-aciclovir (8-OH-ACV) dall'aldeide ossidasi. L'88% dell'esposizione totale plasmatica combinata è attribuibile all'aciclovir, l'11% alla CMMG e l'1% all'8-OH-ACV. Né il valaciclovir né l'aciclovir vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'emivita di eliminazione plasmatica dell'aciclovir dopo somministrazione di dosi singole o multiple di valaciclovir è pari a circa 3 ore. Meno dell'1% della dose di valaciclovir assunta è rilevabile nell'urina in forma immodificata. Il valaciclovir viene eliminato nell'urina principalmente come aciclovir (più dell'80% della dose rilevabile) e come metabolita dell'aciclovir costituito dalla 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG) (circa il 10% della dose rilevabile).

Dopo somministrazione di valaciclovir marcato radioattivamente, il 45% della dose è stato rilevato nell'urina e il 47% nelle feci come aciclovir.

L'eliminazione extrarenale dell'aciclovir è pari al 10% (Q₀ = 0,1) e la clearance renale è di 260 ± 69 ml/min/1,73 m².

Il virus varicella zoster e il virus herpes simplex non influenzano la farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir dopo somministrazione orale di Valaciclovir Zentiva.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gravidanza

In uno studio di farmacocinetica sull'uso di valaciclovir e aciclovir nelle fasi tardive della gravidanza, la AUC allo steady state dopo somministrazione giornaliera di 1000 mg di valaciclovir è risultata circa 2 volte superiore a quella dopo somministrazione orale di 1200 mg di aciclovir al giorno (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Infezione da HIV

Il comportamento e le caratteristiche farmacocinetiche dell'aciclovir in pazienti HIV-positivi dopo assunzione di dosi singole o multiple di 1000 o 2000 mg di valaciclovir non risultano diversi da quelli di persone sane.

Trapianto d'organo

In pazienti sottoposti a trapianto d'organo trattati con 2000 mg di valaciclovir 4 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche massime di aciclovir sono state simili o superiori a quelle di volontari sani che avevano ricevuto la stessa dose. I valori di AUC giornalieri stimati sono stati notevolmente superiori.

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica risulta ridotto il tasso di trasformazione del valaciclovir in aciclovir ma non l'entità di questa trasformazione. La C_max e l'AUC del valaciclovir sono aumentate, ma l'eliminazione del valaciclovir rimane immutata. L'emivita dell'aciclovir non è influenzata.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione dell'aciclovir è correlata alla funzionalità renale, per cui l'esposizione all'aciclovir aumenta con l'aggravarsi dell'insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale, la C_max e la AUC risultano rispettivamente 1,8 volte e 6,5 volte i valori iniziali, mentre l'emivita di eliminazione media dell'aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir è di circa 14 ore, rispetto alle 3 ore in caso di soggetti con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»).

L'esposizione all'aciclovir e ai suoi metaboliti CMMG e 8-OH-ACV nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata esaminata allo steady state dopo somministrazione di dosi multiple di valaciclovir da 2000 mg a intervalli di 6 ore in 6 volontari con funzionalità renale normale (clearance della creatinina media: 111 ml/min, intervallo: 91-144 ml/min) e in 3 pazienti con insufficienza renale di grado elevato (ClCr media: 26 ml/min, intervallo: 17-31 ml/min) trattati con 1500 mg a intervalli di 12 ore. Nel plasma e nel CSF, le concentrazioni di aciclovir, CMMG e 8-OH-ACV nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado elevato sono state in media rispettivamente 2, 4 e 5-6 volte più elevate di quelle rilevate nei soggetti con funzionalità renale normale. Le due popolazioni non hanno mostrato alcuna differenza concernente l'entità della penetrazione nel CSF (rapporto AUC nel CSF/AUC nel plasma) (cfr. «Farmacocinetica; Distribuzione»).

Pazienti anziani

L'eliminazione si riduce parallelamente alla clearance della creatinina, con un'emivita poco modificata, mentre la AUC risulta significativamente aumentata (35-50%).

Dati preclinici

Mutagenicità

I risultati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo con il valaciclovir non fanno finora supporre alcun rischio genetico per l'uomo.

Cancerogenicità

In saggi biologici nel topo e nel ratto, il valaciclovir non è risultato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Il valaciclovir viene trasformato quasi completamente in aciclovir. L'uso sottocutaneo di aciclovir nei test riconosciuti a livello internazionale non ha mostrato effetti teratogeni nel ratto o nel coniglio. In studi supplementari con dosi sottocutanee che hanno prodotto una concentrazione plasmatica di 100 µg/ml e tossicità materna sono state osservate malformazioni fetali nel ratto.

Dopo somministrazione di dosi orali elevate (fino a 200 mg/kg/die), il valaciclovir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile. Segni di incipiente embriotossicità (riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche) sono stati osservati alla dose di 200 mg/kg/die.

Elevate dosi di aciclovir per via parenterale hanno causato atrofia testicolare e aspermatogenesi nel ratto e nel cane.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

60577 (Swissmedic).

Confezioni

Valaciclovir Zentiva compresse rivestite con film da 500 mg: 10 (divisibile). (A)

Valaciclovir Zentiva compresse rivestite con film da 500 mg: 30 (divisibile). (A)

Valaciclovir Zentiva compresse rivestite con film da 500 mg: 42 (divisibile). (A)

Valaciclovir Zentiva compresse rivestite con film da 500 mg: 90 (divisibile). (A)

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025