Etoricoxib Viatris

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Etoricoxibum.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas anhydricus, cera carnauba, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, magnesii stearas (E470b), cellulosum microcristallinum, triacetinum, titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum flavum (E172), ceruleum nitens FCF (E133) (solum 30 mg), ferrum oxydatum nigrum (E172) (solum 30 mg), indigocarminum (E132) (solum 60 mg).

Una compressa rivestita da 30 mg contiene 0,45 mg di sodio e 0,8 mg di lattosio.

Una compressa rivestita da 60 mg contiene 0,9 mg di sodio e 1,6 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite.

30 mg o 60 mg di etoricoxib per compressa rivestita.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Etoricoxib Viatris è indicato per il trattamento sintomatico di infiammazioni e dolori in pazienti con artrosi.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione del rischio globale del singolo paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Etoricoxib Viatris deve essere somministrato nella dose minima efficace per il più breve tempo possibile, poiché il rischio cardiovascolare di una terapia con Etoricoxib Viatris può aumentare con la dose e la durata del trattamento. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere monitorati regolarmente, specialmente nei pazienti con artrosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Etoricoxib Viatris viene assunto per via orale. Etoricoxib Viatris può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di alimenti.

Posologia abituale

Artrosi

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Se anche in questo caso non si dovesse ottenere un incremento del beneficio terapeutico, si dovranno considerare altre opzioni di trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6) non si deve superare la dose giornaliera di 60 mg. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) si deve ridurre la dose; non deve essere superata una dose di 60 mg a giorni alterni; può essere presa in considerazione una dose di 30 mg al giorno. Non vi sono esperienze cliniche né dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9) (vedere «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

A causa dei potenziali effetti farmacodinamici, per i pazienti con clearance della creatinina di 30-50 ml/min si deve considerare una riduzione della dose e monitorare la funzione renale. L'uso di etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani o in base al sesso e all'etnia.

Bambini e adolescenti

Etoricoxib Viatris è controindicato per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni.

Controindicazioni

Etoricoxib Viatris è controindicato:

·in caso di ipersensibilità ad etoricoxib o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;

·nei pazienti che manifestano broncospasmo, rinite acuta, gonfiore della mucosa nasale, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l'uso di acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2);

·in gravidanza e durante l'allattamento (vedere «Gravidanza, Allattamento»);

·in presenza di ulcera gastrica e/o duodenale in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale in fase attiva;

·in presenza di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa);

·in presenza di disfunzione epatica grave (cirrosi epatica e ascite) (albumina sierica <25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥10);

·in presenza di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min);

·in presenza di insufficienza cardiaca da moderata a grave (NYHA II-IV);

·in presenza di coronaropatia, vasculopatie cerebrali, arteropatia occlusiva periferica accertate o trattamento di dolore post-operatorio a seguito di intervento di bypass coronarico (o utilizzo di una macchina cuore-polmoni) o angioplastica;

·nei pazienti ipertesi con pressione arteriosa costantemente superiore a 140/90 mmHg e non adeguatamente controllata;

·nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze generali per l'impiego di antinfiammatori non steroidei sistemici

Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi o non selettivi della COX-2, possono insorgere ulcere, sanguinamenti o perforazioni gastrointestinali in qualsiasi momento, anche senza sintomi premonitori o indicazioni in anamnesi. Per ridurre questo rischio, si deve somministrare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile.

Per determinati inibitori selettivi della COX-2, in uno studio controllato con placebo è stato osservato un rischio aumentato di complicanze trombotiche cardio- e cerebrovascolari. Non è noto se tale rischio sia correlato direttamente alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Poiché, al momento, per etoricoxib non sono disponibili dati di studi clinici confrontabili al dosaggio massimo e nella terapia a lungo termine, non si può escludere un analogo aumento del rischio. I pazienti con fattori di rischio significativi (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Anche a causa di questo rischio, si deve somministrare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile.

Nei pazienti trattati con FANS sono stati riportati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis è caratterizzata da sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o reazione da ipersensibilità associata a restringimento delle arterie coronarie e può potenzialmente portare all'infarto miocardico.

Gli effetti renali dei FANS includono ritenzione idrica con edema e/o ipertensione arteriosa. Nei pazienti con funzione cardiaca compromessa e altre condizioni predisponenti alla ritenzione idrica, etoricoxib deve pertanto essere utilizzato soltanto con cautela. Si richiede cautela anche nei pazienti che assumono in concomitanza diuretici, ACE-inibitori o AII-antagonisti, così come in caso di rischio aumentato di ipovolemia.

Ulteriori informazioni riguardanti Etoricoxib Viatris

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari poiché non hanno effetto antipiastrinico. In quanto inibitore della COX-2, etoricoxib non inibisce l'aggregazione piastrinica e pertanto la terapia antiaggregante piastrinica non deve essere interrotta.

L'uso a lungo termine di FANS provoca necrosi papillari ed altri danni renali. Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in condizioni di perfusione renale ridotta, la somministrazione di etoricoxib può provocare un'ulteriore riduzione della sintesi delle prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale e dunque compromettere la funzione renale. I pazienti con preesistente significativa compromissione della funzione renale o insufficienza cardiaca scompensata sono particolarmente a rischio per tale alterazione. In tali pazienti deve essere considerato il monitoraggio della funzione renale.

Nei pazienti con disidratazione significativa è richiesta cautela quando si inizia il trattamento con Etoricoxib Viatris. È consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con Etoricoxib Viatris.

Come nel caso di altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica, edema e ipertensione. Occorre considerare la possibilità di insorgenza di ritenzione idrica, edema e ipertensione in caso di somministrazione di etoricoxib a pazienti con preesistente edema, ipertensione o insufficienza cardiaca. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS), incluso etoricoxib, possono essere associati a nuova insorgenza o ricomparsa di insufficienza cardiaca congestizia (vedere «Proprietà/effetti, Sicurezza»). Etoricoxib può essere associato ad ipertensione più grave e più frequente rispetto ad alcuni altri FANS ed inibitori selettivi delle COX-2, soprattutto ad alti dosaggi. Per questo motivo, durante la terapia con etoricoxib deve essere prestata speciale attenzione al monitoraggio della pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa aumenta in misura significativa, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

A prescindere dal tipo di trattamento, i pazienti con perforazioni, ulcere e sanguinamenti gastrointestinali (PUB) in anamnesi, così come i pazienti di età superiore a 65 anni, presentano notoriamente un maggior rischio di PUB.

Negli studi clinici, in circa l'1% dei pazienti trattati fino ad un anno con 30, 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib, sono stati osservati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa 3 o più volte il limite superiore della norma).

In presenza di sintomi e/o segni di disfunzione epatica o in caso di valori patologici della funzione epatica, si deve controllare il decorso. Se l'aumento dei valori epatici è persistente (più di 3 volte il limite superiore alla norma), il trattamento con Etoricoxib Viatris deve essere interrotto.

L'impiego di etoricoxib in pazienti anziani e in pazienti con disfunzione renale, epatica o cardiovascolare deve essere adeguatamente monitorato. In caso di peggioramento delle condizioni di questi pazienti durante il trattamento, si devono prendere misure adeguate, inclusa l'interruzione della terapia.

Nel corso dell'esperienza post-marketing sono state segnalate molto raramente reazioni cutanee serie, alcune delle quali fatali, che includono dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), in associazione all'uso dei FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere «Effetti indesiderati»). Tali eventi seri possono insorgere senza segnali premonitori. Sembra che i pazienti siano a rischio più elevato durante la fase iniziale della terapia, con insorgenza di tali reazioni cutanee nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. In pazienti trattati con etoricoxib sono state segnalate reazioni serie di ipersensibilità (quali ad es. anafilassi e angioedema) (vedere «Effetti indesiderati»). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un incremento del rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi di allergia ai medicamenti. Il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di rash cutaneo, lesioni a carico delle mucose o di altri segni di ipersensibilità.

Etoricoxib può mascherare la febbre, un sintomo di infezione. Il medico deve tenerne conto quando tratta con Etoricoxib Viatris pazienti con un'infezione.

Come per altri medicamenti con effetto sulla COX-2, l'uso di etoricoxib non è raccomandato nelle donne che intendono avviare una gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e la tollerabilità di etoricoxib nei bambini non sono state accertate.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella dei pazienti più giovani. Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati nei pazienti anziani; la differenza relativa tra il gruppo di etoricoxib e quello di controllo è stata simile per i pazienti anziani e quelli più giovani. Non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Etoricoxib

La metabolizzazione di etoricoxib avviene principalmente attraverso gli enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati studiati in vivo.

Ketoconazolo: Il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato in dosi di 400 mg una volta al giorno nell'arco di 11 giorni in volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di 60 mg di etoricoxib (aumento dell'AUC del 43%).

Rifampicina: La somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato luogo ad una diminuzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Questa interazione può determinare una ricaduta in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina. Anche se tali dati potrebbero suggerire un aumento della dose, dosaggi di etoricoxib superiori a quelli previsti per ciascuna indicazione non sono stati studiati in associazione con rifampicina e non sono pertanto raccomandati.

Antiacidi: Gli antiacidi non influiscono sulla farmacocinetica di etoricoxib in misura clinicamente significativa.

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Litio: I FANS riducono l'escrezione renale del litio e di conseguenza ne aumentano la concentrazione plasmatica. Se necessario, si raccomanda pertanto di monitorare attentamente la concentrazione di litio ematico e calibrare in modo corrispondente la dose di litio nel corso dell'assunzione concomitante dei due medicamenti e quando il trattamento con i FANS viene interrotto.

Metotrexato: In due studi è stato valutato l'impiego concomitante di 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib una volta al giorno per sette giorni in pazienti in trattamento per l'artrite reumatoide con dosi di metotrexato di 7,5-20 mg una volta alla settimana. Le dosi di 60 mg e 90 mg di etoricoxib non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla sua clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto ma nell'altro studio etoricoxib 120 mg ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% e ridotto la clearance renale di metotrexato del 13%. Si raccomanda pertanto un adeguato monitoraggio della tossicità da metotrexato in caso di somministrazione concomitante di metotrexato e di etoricoxib.

Contraccettivi orali: La somministrazione concomitante di etoricoxib 60 mg e un contraccettivo orale contenente 35 µg di etinilestradiolo (EE) e 0,5-1 mg di noretindrone per 21 giorni ha aumentato la AUC₀-_24 h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg somministrato con lo stesso contraccettivo orale in concomitanza o con un intervallo di 12 ore ha aumentato la AUC₀-_24 h allo stato stazionario di EE del 50-60%. Tale aumento delle concentrazioni di EE deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale da usare in concomitanza con etoricoxib. Un aumento di esposizione ad EE può aumentare l'incidenza di effetti collaterali specifici dei contraccettivi orali (ad es. eventi tromboembolici venosi in pazienti a rischio di sesso femminile).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy): La somministrazione di etoricoxib 120 mg con terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin™, un medicamento commercializzato negli Stati Uniti) per 28 giorni ha aumentato la AUC₀-_24 h allo stato stazionario di estrone non coniugato (41%), equilin (76%) e 17-β-estradiolo (22%). L'effetto delle dosi raccomandate della terapia a lungo termine (30 mg e 60 mg di etoricoxib) non è stato studiato. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sull'esposizione (AUC₀-_24 h) a questi componenti estrogenici di Premarin™ sono stati inferiori alla metà dei valori osservati dopo l'aumento della dose di Premarin™ in monoterapia da 0,625 mg a 1,25 mg. Non è noto il significato clinico di questi aumenti e dosi maggiori di Premarin™ non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti della concentrazione estrogenica devono essere presi in considerazione quando si sceglie la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa da utilizzare in concomitanza con etoricoxib, poiché l'aumento dell'esposizione agli estrogeni può aumentare il rischio di effetti collaterali specifici di una terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone: Negli studi di interazione, etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina: La monosomministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC₀-_24 h allo stato stazionario o l'eliminazione renale della digossina. La C_max della digossina è aumentata (di circa il 33%). Normalmente, questo aumento non è tuttavia rilevante per la maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la tossicità da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina.

Effetti di etoricoxib su medicamenti metabolizzati da sulfotransferasi

Etoricoxib è un inibitore dell'attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, ed ha dimostrato la capacità di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti medicamenti sono ancora in corso di esame, si raccomanda di procedere con cautela nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri medicamenti metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (ad es. salbutamolo per via orale e minoxidil).

Effetti di etoricoxib su medicamenti metabolizzati da isoenzimi del sistema CYP

Sulla base di studi in vitro, non si prevede nessuna inibizione degli isoenzimi del citocromo(CYP)-P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 da parte di etoricoxib. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha alterato l'attività epatica del CYP3A4 misurata tramite il breath test con eritromicina.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali: Nei pazienti in terapia a lungo termine con warfarin, in caso di somministrazione di etoricoxib 120 mg al giorno è stato osservato un prolungamento di circa il 13% del tempo di protrombina (International Normalized Ratio, INR). I pazienti in terapia con anticoagulanti orali devono pertanto essere attentamente monitorati in relazione al tempo di protrombina (INR), in particolare durante i primi giorni all'inizio della terapia con etoricoxib o a seguito di modifica della dose di etoricoxib.

Non sono stati condotti studi di interazione con acenocoumarolo e fenprocoumone. A causa di un possibile aumento dell'effetto farmacodinamico dell'anticoagulante orale (prolungamento del tempo di protrombina) in caso di terapia concomitante, è necessario uno stretto monitoraggio dell'anticoagulazione durante la co-somministrazione e dopo la sospensione di Etoricoxib Viatris.

Diuretici, ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II: I FANS possono ridurre l'effetto dei diuretici e degli antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzione renale (ad es. pazienti disidratati o anziani), la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore o di un antagonista del recettore dell'angiotensina II può aumentare il rischio di un ulteriore deterioramento della funzione renale e insufficienza renale acuta, solitamente reversibile. Queste interazioni devono essere tenute in considerazione nei pazienti che assumono etoricoxib in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II. L'associazione deve pertanto essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente, con attenzione al monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante e in seguito a intervalli regolari.

Acido acetilsalicilico: In uno studio condotto su volontari sani, allo stato stazionario la monosomministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto sull'attività antiaggregante piastrinica dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere somministrato assieme ad acido acetilsalicilico alla posologia raccomandata per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio con etoricoxib può tuttavia dare luogo ad un aumento dell'incidenza di ulcera gastrointestinale o altre complicanze rispetto ad etoricoxib in monoterapia. La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle raccomandate per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).

Ciclosporina e tacrolimus: La co-somministrazione di ciclosporina o tacrolimus ed etoricoxib non è stata studiata; tuttavia, la somministrazione concomitante di questi medicamenti e FANS può aumentare gli effetti nefrotossici di ciclosporina o tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorata in caso di impiego di etoricoxib con una di queste due sostanze.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio-fetale. I dati di studi epidemiologici indicano che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine all'inizio della gravidanza aumenta il rischio di aborto, malformazioni cardiache e gastroschisi. Si presume che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.

Oligoidramnios/insufficienza renale neonatale/costrizione del dotto arterioso

L'assunzione di antinfiammatori non steroidei (FANS) nella 20^a settimana di gestazione o oltre può portare a disturbi della funzionalità renale nel feto, che possono causare una riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) nelle donne in gravidanza e, in alcuni casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati si manifestano mediamente dopo giorni o settimane di trattamento, sebbene in rari casi sia stato riportato oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile con l'interruzione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere ad es. contratture degli arti e maturazione polmonare ritardata. Dopo l'introduzione sul mercato, in alcuni casi di compromissione della funzionalità renale neonatale si sono rese necessarie procedure invasive come la trasfusione di scambio o la dialisi.

Inoltre, dopo il trattamento nel secondo trimestre è stata segnalata una costrizione del dotto arterioso, che nella maggior parte dei casi si è risolta dopo l'interruzione del trattamento.

Negli animali vi è evidenza che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta ad un aumento della perdita pre- e post-impianto e a letalità embrio-fetale. Negli animali in trattamento con un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante la fase di organogenesi è inoltre stato riportato un aumento dell'incidenza di varie malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.

Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

·esporre il feto ai seguenti rischi:

·tossicità cardiopolmonare (con costrizione prematura/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

·disfunzione renale, che può progredire fino all'insufficienza renale con oligoidramnios.

·esporre la madre e il bambino ai seguenti rischi:

·possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante piastrinico che può verificarsi anche dopo dosi molto basse;

·inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del parto.

L'uso di Etoricoxib Viatris in gravidanza è controindicato (vedere «Controindicazioni»). Se una donna rimane incinta durante la terapia, Etoricoxib Viatris deve essere interrotto.

Allattamento

Alcuni FANS passano nel latte materno. Come misura precauzionale, Etoricoxib Viatris non deve pertanto essere assunto da donne che allattano. Se il trattamento è necessario, il bambino deve essere allattato con il biberon.

Fertilità

L'impiego di Etoricoxib Viatris può compromettere la fertilità femminile e pertanto non è raccomandato in donne che desiderano una gravidanza. In donne che hanno difficoltà a rimanere incinte o che si sottopongono a indagini per l'infertilità occorre prendere in considerazione l'interruzione di Etoricoxib Viatris.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi sono indicazioni che Etoricoxib Viatris possa pregiudicare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

In studi clinici è stata esaminata la sicurezza in 7152 pazienti, di cui 4488 pazienti con artrosi, artrite reumatoide o dolore cronico nella regione sacrale e del rachide lombare inferiore (circa 600 pazienti con artrosi o artrite reumatoide sono stati trattati per un anno o più a lungo).

Negli studi clinici, il profilo degli effetti collaterali è risultato simile nei pazienti con artrosi o artrite reumatoide trattati con etoricoxib per un anno o più a lungo.

In un programma di studi riguardante la sicurezza cardiovascolare, realizzato con i dati aggregati di tre studi con controllo attivo che hanno valutato gli endpoint clinici, 17'412 pazienti con artrosi o artrite reumatoide sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di 18 mesi. I dati di sicurezza di questo programma sono presentati nella rubrica «Proprietà/effetti».

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici, con un'incidenza maggiore rispetto al placebo, in pazienti con artrosi, artrite reumatoide, lombalgia cronica o spondilite anchilosante trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg fino a 12 settimane, o nel programma di studi MEDAL, o nell'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La frequenza di effetti indesiderati rilevati dopo la commercializzazione non può essere definita, poiché tali effetti vengono notificati spontaneamente.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: gastroenterite, infezioni delle vie aeree superiori, infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (principalmente legata a sanguinamento gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia, diminuzione dell'ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi tra cui shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: edema/ritenzione idrica.

Non comune: variazioni dell'appetito, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, depressione, disturbi della concentrazione.

Molto raro: confusione, allucinazioni.

Non nota: irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: disgeusia, insonnia, parestesie/ipoestesie, sonnolenza.

Non nota: sanguinamento intracranico^#.

^# Il sanguinamento intracranico è stato osservato in pazienti con ulteriori fattori di rischio come ipertensione arteriosa, trombocitopenia e assunzione di warfarin.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, vertigini.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, alterazioni aspecifiche dell'ECG, angina pectoris, infarto del miocardio*.

Non nota: aritmia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: vampate, accidente cerebrovascolare*, attacco ischemico transitorio (TIA).

Molto raro: crisi ipertensiva.

Non nota: trombosi venosa profonda.

* In base all'analisi di studi clinici a lungo termine controllati con placebo e principi attivi, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumentato rischio di gravi eventi trombotici arteriosi, tra cui infarto miocardico e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che l'aumento assoluto del rischio di un tale evento superi l'1% per anno (occasionalmente).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea, epistassi.

Molto raro: broncospasmo.

Non nota: embolia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali (ad es. dolore addominale, flatulenza, pirosi gastrica), diarrea, dispepsia, disturbi epigastrici, nausea.

Non comune: distensione addominale, reflusso acido, alterazione dell'alvo, stipsi, secchezza delle fauci, gastrite, ulcera gastroduodenale, sindrome del colon irritabile, esofagite, ulcera orale, vomito.

Molto raro: ulcera peptica inclusa perforazione e sanguinamento gastrointestinale (principalmente nei pazienti anziani).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALT, aumento di AST.

Molto raro: epatite.

Non nota: ittero, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi.

Non comune: edema del volto, prurito, rash.

Raro: eritema.

Molto raro: orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Non nota: esantema fisso da medicamento, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica.

Patologie renali e urinarie

Non comune: proteinuria, aumento della creatinina sierica.

Molto raro: insufficienza renale, inclusa compromissione renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia/stanchezza, sindrome simil-influenzale.

Non comune: dolore toracico.

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'azoto ureico (BUN), aumento della creatinchinasi, iperkalemia, aumento dell'acido urico.

I seguenti effetti indesiderati seri sono stati segnalati in associazione all'uso dei FANS e non possono essere esclusi con etoricoxib: nefrotossicità, incluse nefrite interstiziale e sindrome nefrosica; epatotossicità e pancreatite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple fino a 150 mg/die per 21 giorni non ha dato luogo a tossicità significativa. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggi, anche se nella maggior parte dei casi non correlati ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza sono risultati in linea con il profilo di sicurezza di etoricoxib (ad es. eventi gastrointestinali e renali).

In caso di sovradosaggio, sono indicate le comuni misure di supporto, ad es. rimozione dal tratto gastrointestinale del contenuto non ancora assorbito, monitoraggio clinico ed eventuale istituzione di ulteriori misure terapeutiche di supporto.

Etoricoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M01AH05

Meccanismo d'azione

Etoricoxib è un inibitore selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dosaggio clinico, per somministrazione orale.

Negli studi di farmacologia clinica, Etoricoxib ha dato luogo ad una inibizione della COX-2 dose-dipendente senza inibizione della COX-1 a dosaggi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica.

La ciclossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori. È ritenuta responsabile in prima linea della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell'infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell'ovulazione, nell'impianto dell'embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Potrebbe anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata rilevata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell'uomo, ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata dimostrata.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

I pazienti con artrosi in trattamento con etoricoxib hanno mostrato miglioramenti significativi in termini di valutazione del dolore, infiammazioni e mobilità. Sono stati condotti due studi randomizzati in doppio cieco, di durata fino a 52 settimane, che hanno incluso circa 1000 pazienti affetti da artrosi dell'anca e del ginocchio; nel 21% dei pazienti è stata studiata anche l'artrosi della mano. In entrambi gli studi, etoricoxib 60 mg una volta al giorno ha mostrato efficacia superiore al placebo in un periodo di osservazione di 12 settimane ed efficacia simile rispetto a naprossene 500 mg due volte al giorno in un periodo di osservazione di 52 settimane.

In altri 4 studi condotti con 913 pazienti, etoricoxib 30 mg una volta al giorno è risultato più efficace del placebo durante le prime 12 settimane di trattamento (in base agli stessi criteri di valutazione degli studi sopra menzionati). In due di questi studi, etoricoxib 30 mg una volta al giorno è stato paragonabile a ibuprofene 2400 mg al giorno (800 mg tre volte al giorno) per 12 settimane, negli altri due è risultato paragonabile a celecoxib 200 mg una volta al giorno per 12 e 26 settimane.

Sicurezza

Programma di studi MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Il programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico riguardante la sicurezza cardiovascolare condotto con i dati aggregati provenienti da tre studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, ossia gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE.

Lo studio MEDAL è stato uno studio guidato dall'endpoint, con endpoint cardiovascolare. 17'804 pazienti con artrosi e 5700 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con etoricoxib 60 mg/die (artrosi) o 90 mg/die (artrosi e artrite reumatoide) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediano 21,3 mesi). In questo studio esteso sono stati registrati soltanto eventi indesiderati seri e interruzioni dovute a eventi indesiderati di qualsiasi tipo.

Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib rispetto a quella di diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7111 pazienti con artrosi trattati con etoricoxib 90 mg/die (da 1,5 a 3,0 volte la dose raccomandata per l'artrosi) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediano 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4086 pazienti con artrite reumatoide trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediano 24 mesi).

Nel programma di studi MEDAL di dati aggregati, 34'701 pazienti con artrosi e artrite reumatoide sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massima 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi); circa 12'800 pazienti per più di 24 mesi. All'inizio dello studio, i pazienti arruolati nel programma presentavano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi recente di infarto del miocardio, bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Negli studi è stato permesso l'uso di agenti gastroprotettivi e di acido acetilsalicilico a basso dosaggio.

Dati generali di sicurezza

Non è stata osservata nessuna differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac in termini di frequenza di eventi trombotici cardiovascolari. Gli eventi indesiderati cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere i risultati specifici qui di seguito). Gli eventi indesiderati gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib. La frequenza di eventi indesiderati negli studi EDGE e EDGE II, così come di eventi indesiderati considerati seri o tali da portare all'interruzione nello studio MEDAL, è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac.

Dati relativa alla sicurezza cardiovascolare

La frequenza di eventi trombotici cardiovascolari seri confermati (ossia eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultata paragonabile fra etoricoxib e diclofenac; i dati sono riassunti nella tabella 1. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra etoricoxib e diclofenac in termini di frequenza di eventi trombotici in tutti i sottogruppi analizzati, incluse le categorie di pazienti con diverso rischio cardiovascolare all'inizio dello studio. I rischi relativi di eventi trombotici cardiovascolari seri confermati considerati separatamente con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili.

Tabella 1: Frequenza di eventi trombotici cardiovascolari confermati (programma MEDAL di dati aggregati)

¹ Eventi ogni 100 anni paziente; IC=intervallo di confidenza.

n=numero totale di pazienti dell'analisi per protocollo.

Per protocollo: Tutti gli eventi con la terapia in studio o entro 14 giorni dall'interruzione (esclusi: pazienti che hanno assunto <75% del medicamento in studio o altri FANS in >10% del periodo di osservazione).

Intent-to-treat: Tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi pazienti eventualmente sottoposti ad altre terapie dopo l'interruzione del medicamento in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n=17'412 con etoricoxib e 17'289 con diclofenac.

La mortalità cardiovascolare e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac.

Eventi cardiorenali

Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL soffriva di ipertensione preesistente all'inizio dello studio. Nello studio, l'incidenza di interruzioni dovute ad eventi ipertensivi è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi per insufficienza cardiaca scompensata (interruzioni ed eventi seri) è stata simile con etoricoxib 60 mg e diclofenac 150 mg, ma è stata più elevata per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL dell'artrosi). L'incidenza di eventi confermati per insufficienza cardiaca scompensata (eventi seri con conseguente ospedalizzazione o assistenza medica d'emergenza) è risultata più elevata in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg; tale effetto è risultato dose-dipendente. L'incidenza del tasso di interruzioni dovute ad eventi correlati ad edema è risultata più elevata per etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg; tale effetto è risultato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali degli studi EDGE ed EDGE II erano in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL.

Nei singoli studi del programma MEDAL, la frequenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento per etoricoxib (60 mg o 90 mg) è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all'1,9% per edema e fino all'1,1% per insufficienza cardiaca scompensata, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg.

Dati del programma di studi MEDAL riguardanti la tollerabilità gastrointestinale (GI)

Nell'ambito di ciascuno dei singoli studi del programma MEDAL, è stata osservata un'incidenza significativamente minore di interruzioni della terapia per etoricoxib rispetto a diclofenac a causa di tutti gli eventi clinici indesiderati a carico del tratto GI (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici indesiderati a carico del tratto GI per 100 anni-paziente nel corso dell'intero periodo di studio sono stati i seguenti: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE e 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Dati del programma di studi MEDAL riguardanti la sicurezza gastrointestinale

Nel complesso, gli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB). Il sottogruppo di tutti gli eventi complicati a carico dell'intero tratto GI superiore includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamenti complicati; il sottogruppo di eventi non complicati a carico del tratto GI superiore includeva ulcere e sanguinamenti non complicati. Con etoricoxib è stata osservata una frequenza di tutti gli eventi a carico del tratto GI significativamente minore rispetto a diclofenac. Non è stata osservata nessuna differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac in termini di frequenza di eventi complicati. Per i sanguinamenti nel tratto GI superiore (sottogruppo combinato di eventi complicati e non complicati), non vi è stata nessuna differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con acido acetilsalicilico a basso dosaggio (circa il 33% dei pazienti), non è stato osservato alcun beneficio gastrointestinale statisticamente significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac.

La frequenza per 100 anni-paziente di eventi clinici confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti [PUB]) è stata pari a 0,67 (IC 95% 0,57; 0,77) con etoricoxib e a 0,97 (IC 95% 0,85; 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57; 0,83).

È stata valutata la frequenza di eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia è stata osservata in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (1,35 eventi [IC 95% 0,94; 1,87] con etoricoxib vs. 2,78 eventi [IC 95% 2,14; 3,56] con diclofenac per 100 anni-paziente).

La frequenza di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione del tenue o del crasso, ostruzione o sanguinamento [POB]) non è stata significativamente diversa fra etoricoxib e diclofenac.

Dati del programma di studi MEDAL riguardanti la sicurezza epatica

Etoricoxib è stato associato ad un tasso di interruzioni dovute ad eventi indesiderati di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati aggregati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati di natura epatica. La frequenza per 100 anni-paziente è stata di 0,22 con etoricoxib e 1,84 con diclofenac (valore p <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). Gli eventi di natura epatica nel programma di studi MEDAL sono tuttavia stati in maggioranza non seri.

Ulteriori dati riguardanti la sicurezza trombotica cardiovascolare

In altri studi clinici al di fuori del programma MEDAL, circa 3100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib a dosi ≥60 mg/die per 12 settimane o più a lungo. Non sono state osservate differenze apprezzabili in termini di frequenza di eventi trombotici cardiovascolari gravi confermati fra i pazienti trattati con etoricoxib ≥60 mg, placebo o FANS (naprossene escluso). La frequenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza dell'attività antiaggregante piastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 potrebbe eventualmente essere di rilevanza clinica in pazienti particolarmente a rischio di eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi verosimilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata.

Ulteriori dati riguardanti la sicurezza gastrointestinale

In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcere gastroduodenali è risultata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Durante il trattamento con etoricoxib si è verificato un numero di ulcere superiore rispetto al placebo.

Studio sulla funzione renale nei pazienti anziani

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli sono stati valutati gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa ed altri parametri di funzionalità renale. I partecipanti allo studio erano di età compresa tra 60 e 85 anni e a regime dietetico di 200 mmol di sodio al giorno. Etoricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto effetti simili sull'escrezione urinaria di sodio nel corso delle 2 settimane di trattamento. Tutti i principi attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale della pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica

Assorbimento

Etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è di circa il 100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la concentrazione plasmatica massima (media geometrica di C_max = 3,6 µg/ml) allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa un'ora (T_max) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dell'area di concentrazione plasmatica/tempo (AUC₀-_24 h) è stata di 37,8 µg•h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per l'intero range di dosaggio clinico.

L'assunzione di un pasto normale non ha avuto effetti significativi sull'entità dell'assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di alimenti.

Distribuzione

Etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg/ml. Nell'uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_dss) è risultato di circa 120 l.

Etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto.

Metabolismo

Etoricoxib è ampiamente metabolizzato; meno dell'1% della sostanza originaria viene rinvenuta nelle urine. La metabolizzazione per la formazione del 6'-idrossimetil derivato avviene principalmente mediante catalizzazione attraverso gli enzimi del CYP.

Nell'uomo sono stati identificati complessivamente cinque metaboliti. Il metabolita principale di etoricoxib è il derivato acido 6'-carbossilico formato dall'ossidazione del derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti non hanno mostrato attività misurabile oppure hanno mostrato solo debole attività come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo la somministrazione per via endovenosa a volontari sani di una singola dose radiomarcata di 25 mg di etoricoxib, il 70% della radioattività è stato rilevato nelle urine ed il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato rinvenuto come sostanza immodificata.

L'eliminazione di etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso metabolizzazione, seguita da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg; il rapporto di accumulo è di circa 2, corrispondente ad una emivita di accumulo di circa 22 ore. La clearance plasmatica stimata è di circa 50 ml/min dopo somministrazione per via endovenosa di una dose di 25 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la somministrazione di etoricoxib 60 mg una volta al giorno ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei volontari sani con lo stesso schema terapeutico. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali è stato somministrato etoricoxib 60 mg a giorni alterni, l'AUC media è stata simile a quella di volontari sani a cui è stato somministrato etoricoxib 60 mg una volta al giorno; la monosomministrazione giornaliera di etoricoxib 30 mg non è stata studiata in questa popolazione. Non vi sono esperienze cliniche né dati di studi farmacocinetici per pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9) (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di una singola dose di 120 mg di etoricoxib in pazienti con insufficienza renale da moderata (Cl_crea 50-30 ml/min/1,73 m²) a grave (Cl_crea <30 ml/min/1,73 m²) o in pazienti in emodialisi con insufficienza renale allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei volontari sani. L'emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all'eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min), (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) la farmacocinetica è simile a quella dei pazienti più giovani.

Sesso

La farmacocinetica di etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di etoricoxib nei pazienti pediatrici (<12 anni) non è stata studiata.

In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto con adolescenti (età 12-17 anni), la farmacocinetica in adolescenti di peso compreso fra 40 e 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno ed adolescenti di peso corporeo >60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno, è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di etoricoxib nei pazienti pediatrici non sono state studiate (vedere «Posologia/impiego, Bambini e adolescenti»).

Dati preclinici

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che etoricoxib non è genotossico né mutageno. Etoricoxib non è risultato cancerogeno nei topi. I ratti trattati quotidianamente per circa 2 anni a dosi superiori a 6 volte la dose terapeutica giornaliera per l'uomo [90 mg] (in base all'esposizione sistemica) hanno sviluppato adenomi epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide. Questi tipi di tumori osservati nei ratti sono una conseguenza specie-specifica dell'induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. Questi risultati sono coerenti con le osservazioni raccolte per altri principi attivi associati a questa induzione. Etoricoxib non ha mostrato di provocare l'induzione degli enzimi del CYP epatico nell'uomo.

In uno studio di tossicità cronica nei ratti, etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a dosi superiori alla dose terapeutica consigliata per l'uomo (in base all'esposizione sistemica) e a dosi paragonabili alla dose terapeutica raccomandata per l'uomo, un lieve aumento del peso del fegato (correlato a ipertrofia epatocellulare centrolobulare dovuta ad induzione degli enzimi del CYP epatico). A dosi molte volte superiori alla dose raccomandata per l'uomo, nei ratti sono stati osservati risultati simili, unitamente ad ipertrofia epatica, aumento del peso della ghiandola tiroidea e iperplasia delle cellule follicolari tiroidee in associazione ad induzione degli enzimi del CYP epatico. A dosi elevate sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.

Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi sulla riproduzione condotti in ratti a dosi di 15 mg/kg/die (esposizione pari a circa 1,5 volte la dose giornaliera per l'uomo [90 mg], in base all'esposizione sistemica). Nei conigli è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato al trattamento a livelli di esposizione inferiori all'esposizione clinica ottenibile nell'uomo al dosaggio terapeutico giornaliero (90 mg). Non sono state tuttavia osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli vi è stato un aumento correlato alla dose delle perdite post-impianto ad esposizioni pari o superiori a 1,5 volte l'esposizione nell'uomo (vedere «Controindicazioni» e «Gravidanza, Allattamento»).

Etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento a concentrazioni circa due volte superiori a quelle del plasma. È stato osservato un calo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l'allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Etoricoxib Viatris non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68091 (Swissmedic).

Confezioni

Etoricoxib Viatris 30 mg, compresse rivestite: 28. [B]

Etoricoxib Viatris 60 mg, compresse rivestite: 7 e 28. [B]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Dicembre 2024.

[Version 104 I]