Lonsurf^®

Servier (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Trifluridina.

Tipiracil sotto forma di tipiracil cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo:

Compresse rivestite con film da 15 mg / 6,14 mg:

Lattosio monoidrato 90.375 mg, amido pregelatinizzato (mais), acido stearico.

Compresse rivestite con film da 20 mg / 8,19 mg:

Lattosio monoidrato 120.980 mg, amido pregelatinizzato (mais), acido stearico.

Film di rivestimento:

Compresse rivestite con film da 15 mg / 6,14 mg:

ipromellosa, macrogol (8000), diossido di titanio (E171), magnesio stearato.

Compresse rivestite con film da 20 mg / 8,19 mg:

ipromellosa, macrogol (8000), diossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), magnesio stearato.

Inchiostro di stampa: gommalacca, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), diossido di titanio (E171), indigotina lacca di alluminio (indaco-carminio, E132), cera carnauba, talco.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 15 mg / 6,14 mg:

Una compressa rivestita con film contiene 15 mg di trifluridina e 6,14 mg di tipiracil (sotto forma di tipiracil cloridrato).

La compressa rivestita con film è di colore bianco, biconvessa, rotonda, con un diametro di 7.1 mm e uno spessore di 2.7 mm e con impresse in inchiostro grigio le scritte «15» su un lato, «102» e «15 mg» sull'altro lato.

Compresse rivestite con film da 20 mg / 8,19 mg:

Una compressa rivestita con film contiene 20 mg di trifluridina e 8,19 mg di tipiracil (sotto forma di tipiracil cloridrato).

La compressa rivestita con film è di colore rosso pallido, biconvessa, rotonda, con un diametro di 7.6 mm e uno spessore di 3.2 mm e con impresse in inchiostro grigio le scritte «20» su un lato, «102» e «20 mg» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma colorettale

Lonsurf in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico (CRCm), già precedentemente trattati con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, un trattamento con anti-VEGF e un trattamento con anti-EGFR nei pazienti con stato KRAS non mutato (tipo wild type).

Lonsurf in associazione con bevacizumab è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato con al massimo due protocolli di trattamento comprendenti chemioterapie a base di fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, un trattamento con anti-VEGF e/o un trattamento con anti-EGFR nei pazienti con stato KRAS non mutato (tipo wild type) e che hanno avuto una progressione o non hanno tollerato l'ultimo protocollo di trattamento (cfr. «Proprietà/effetti»).

Carcinoma gastrico

Lonsurf è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma gastrico metastatico, incluso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea. I pazienti devono essere stati trattati in precedenza con almeno due regimi chemioterapici a base di fluoropirimidina, platino e taxano o irinotecan e, ove opportuno, con una terapia mirata HER2/neo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Negli adulti, la dose iniziale raccomandata di Lonsurf, in monoterapia o in associazione con bevacizumab, è di 35 mg/m²/dose somministrata per via orale, due volte al giorno, dal Giorno 1 al Giorno 5 e dal Giorno 8 al Giorno 12 di ciascun ciclo di 28 giorni. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d'acqua nell'ora successiva al termine della colazione e della cena. Il trattamento va proseguito fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando Lonsurf è utilizzato in associazione bevacizumab nel trattamento del CRC metastatico, la posologia di bevacizumab è di 5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane. Fare riferimento all'informazione professionale completa di bevacizumab.

La dose somministrata è calcolata in funzione della superficie corporea (BSA) (cfr. Tabella 1). La dose non deve oltrepassare 80 mg/dose.

Se una o più dosi vengono dimenticate, il paziente non deve compensare le dosi non assunte.

Tabella 1: Calcolo della dose iniziale in base alla superficie corporea (BSA)

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati / di interazioni

Si possono rendere necessari aggiustamenti posologici in funzione della tollerabilità del paziente nei confronti del medicamento.

Sono autorizzate al massimo 3 riduzioni della dose, senza scendere al di sotto della dose minima di 20 mg/m² due volte al giorno. La dose non deve essere riaumentata in seguito se in precedenza era stata ridotta.

In caso di effetti indesiderati di tipo ematologico e/o di tossicità non ematologica, fare riferimento ai valori limite riportati nelle tabelle 2, 3 e 4 qui di seguito per ciascun parametro, in modo da determinare quando il trattamento deve essere interrotto, quando può essere ripreso e quando si rende necessario procedere a una riduzione delle dosi somministrate.

Tabella 2: Valori limite per l'interruzione e la ripresa del trattamento per tossicità ematologica associata a mielosoppressione

^aValore limite da tenere in conto per l'avvio di un nuovo ciclo per tutti i pazienti, che il criterio d'interruzione sia stato raggiunto o meno.

Tabella 3: Aggiustamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati ematologici o non ematologici

*Terminologia abituale per la classificazione degli effetti indesiderati

Tabella 4: Riduzione della dose in funzione della superficie corporea (BSA)

^a Per una dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg / 8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg / 6,14 mg alla sera.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica lieve

Non è raccomandato alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica lieve.

Insufficienza epatica moderata o grave

L'incidenza dell'iperbilirubinemia di grado 3 o 4 è stata più alta nei pazienti con insufficienza epatica moderata prima del trattamento (è stata osservata in 5 pazienti su 6 che sono stati trattati nell'ambito di uno studio di fase 1). Per questo motivo, la somministrazione è sconsigliata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (secondo i criteri dei gruppi C e D del National Cancer Institute [NCI] definiti come bilirubina totale > 1.5 volte l'ULN) prima dell'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60 - 89 ml/min) e moderata (clearance della creatinina 30 - 59 ml/min)

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 59 ml/min, è stata osservata una tossicità per Lonsurf in associazione con bevacizumab più elevata che nei pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della posologia iniziale nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (cfr. comunque «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min).

Non si dispone di alcun dato clinico relativo ai pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min trattati con la combinazione di Lonsurf e bevacizumab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è di 20 mg/m² due volte al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). È possibile ridurre la dose fino a una dose minima di 15 mg/m² due volte al giorno in funzione delle caratteristiche individuali relative a sicurezza e tollerabilità (cfr. Tabella 5). Un aumento della dose non è più autorizzato dopo una precedente riduzione della dose.

In caso di tossicità ematologica e/o non ematologica, fare riferimento ai valori limite riportati nelle Tabelle 2, 3 e 5 per ciascun parametro, per determinare quando il trattamento deve essere sospeso, quando può essere ripreso e quando è necessario procedere con una riduzione delle dosi somministrate.

Tabella 5: Dose iniziale e riduzione della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale grave in funzione della superficie corporea (BSA)

^a Per una dose giornaliera totale da 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg / 8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg / 6,14 mg alla sera

Insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min o che richiede dialisi)

Non essendo disponibili dati, la somministrazione è sconsigliata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è raccomandato alcun aggiustamento della posologia iniziale nei pazienti di più di 65 anni (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»). I dati di efficacia e sicurezza riguardanti i pazienti di età superiore ai 75 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lonsurf non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Lonsurf non è indicato per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico e del carcinoma gastrico metastatico nella popolazione pediatrica.

Genotipo/polimorfismi genetici

Appartenenza etnica: Non è raccomandato alcun aggiustamento della posologia iniziale in base all'appartenenza etnica (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

I dati relativi all'utilizzo di Lonsurf nei pazienti neri/afro-americani sono limitati ma non esiste alcuna ragione di tipo biologico che faccia presupporre una differenza di risposta in questa popolazione rispetto alla popolazione generale.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie citate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Trattamento in associazione con bevacizumab

Nel caso in cui Lonsurf sia utilizzato in associazione con bevacizumab, si deve fare riferimento alle avvertenze e misure precauzionali menzionate nell'informazione professionale di bevacizumab, in particolare per gli effetti indesiderati conosciuti di bevacizumab: ipertensione, eventi tromboembolici, emorragie, proteinuria e perforazioni gastrointestinali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Mielosoppressione e infezioni

Lonsurf ha provocato un aumento dell'incidenza delle citopenie, in particolare anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia.

Un emocromo completo (conta della formula leucocitaria) va effettuato prima di avviare il trattamento e ripetuto ogni qualvolta ciò sia necessario per controllare la tollerabilità al trattamento; deve essere effettuato almeno prima di ogni avvio di un nuovo ciclo di trattamento.

Il trattamento non va somministrato se la conta assoluta dei neutrofili (NAN) è inferiore a 1,5 x 10⁹/l, se la conta piastrinica è inferiore a 75 x 10⁹/l o se il paziente presenta effetti indesiderati non ematologici di grado 3 o 4.

Sono stati riportati casi di infezioni gravi in concomitanza con il trattamento con Lonsurf (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte di essi è stata segnalata in un contesto di mielosoppressione. Per tale motivo, lo stato del paziente va monitorato accuratamente e ove clinicamente indicato è possibile mettere in atto misure appropriate quali la somministrazione di antibiotici e di fattori di crescita della linea granulocitaria (G-CSF).

In monoterapia, negli studi RECOURSE, TAGS e SUNLIGHT, rispettivamente il 9,4%, 17,3% e 19,5% dei pazienti inclusi nel braccio Lonsurf ha ricevuto G-CSF.

Nel caso dell'associazione terapeutica di Lonsurf con bevacizumab, nello studio SUNLIGHT, il 29,3% dei pazienti inclusi nel gruppo in cui Lonsurf era associato a bevacizumab ha ricevuto G-CSF.

Tossicità gastrointestinale

Nei pazienti trattati in monoterapia o in associazione con bevacizumab, Lonsurf ha provocato un aumento dell'incidenza dei disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea.

I pazienti che presentano nausea, vomito, diarrea o altri disturbi gastrointestinali devono essere monitorati accuratamente. Se clinicamente indicato, si possono somministrare antiemetici, antidiarroici e anche avviare misure per la reidratazione con elettroliti.

Un aggiustamento della posologia (posticipazione della somministrazione del trattamento e/o riduzione della dose somministrata) va preso in considerazione in caso di necessità (cfr. «Posologia/ impiego»).

Insufficienza renale

Nei pazienti trattati in monoterapia o in associazione con bevacizumab, in assenza di dati, Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con nefropatia in stadio terminale (pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o che richiede dialisi) (cfr. «Farmacocinetica»).

L'incidenza globale degli effetti indesiderati è simile nel sottogruppo di pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥90 ml/min), nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina = 60 - 89 ml/min) o nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: 30 - 59 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, l'incidenza degli effetti indesiderati seri, gravi e che necessitano di un aggiustamento delle dosi somministrate è stata più alta di quella rilevata nei pazienti con insufficienza renale lieve o con funzionalità renale normale (la differenza è stata almeno del 5 %).

Inoltre, l'esposizione alla trifluridina e al tipiracil è risultata più consistente nei pazienti con insufficienza renale moderata che nei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina = 15 - 29 ml/min) e una dose iniziale di 20 mg/m², due volte al giorno, avevano un profilo di sicurezza simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve. L'esposizione alla trifluridina in questi pazienti era simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale e l'esposizione al tipiracil (sotto forma di tipiracil cloridrato) era più alta di quella nei pazienti con funzionalità renale normale e insufficienza renale lieve e moderata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con insufficienza renale moderata o grave dovrebbero venir monitorati più spesso per quanto riguarda la tossicità ematologica.

Associazione terapeutica di Lonsurf e bevacizumab, nei pazienti con insufficienza renale moderata ed effetti indesiderati (grado 3 o più)

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 59 ml/min è stata osservata un'incidenza più alta di effetti indesiderati gravi (40,0% vs 22,8%) e di effetti indesiderati di grado ≥3 (89,9% vs 67,0%) che nei pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min. Non si dispone di alcun dato relativo ai pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min.

Insufficienza epatica

Nei pazienti trattati in monoterapia o in associazione con bevacizumab, l'incidenza dell'iperbilirubinemia di grado 3 o 4 è risultata più elevata nei pazienti con insufficienza epatica moderata prima del trattamento (osservata in 5 pazienti su 6 trattati nell'ambito di uno studio di fase 1). Lonsurf non è pertanto raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (secondo i criteri dei gruppi C e D del National Cancer Institute [NCI], definiti da una bilirubina totale > 1.5 volte l'ULN) prima dell'inizio del trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Proteinuria

L'incidenza della proteinuria è risultata più elevata nei pazienti trattati con l'associazione di Lonsurf e bevacizumab che nei pazienti trattati con Lonsurf in monoterapia.

Nei pazienti trattati in monoterapia o in associazione con bevacizumab, il monitoraggio della proteinuria mediante esame delle urine con striscia reattiva è raccomandato prima dell'avvio e nel corso del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Intolleranza al lattosio

Lonsurf contiene lattosio. I pazienti con malattie ereditarie rare come intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome di malassorbimento di glucosio o galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina, il tipiracil cloridrato e il 5-[trifluorometil] uracile (FTY) non inibiscono l'attività delle diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) umano. Un'analisi in vitro ha indicato che la trifluridina, il tipiracil cloridrato e l'FTY non hanno alcun effetto induttivo sulle isoforme del CYP umano (cfr. «Farmacocinetica»).

Studi in vitro hanno indicato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori dei nucleosidi CNT1, ENT1 e ENT2. Di conseguenza, è richiesta prudenza quando si utilizzano medicamenti che interagiscono con questi tipo di trasportatori. Siccome il tipiracil cloridrato è un substrato dei trasportatori OCT2 e MATE1, l'esposizione al trattamento potrebbe essere aumentata di conseguenza se Lonsurf venisse amministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1.

È richiesta prudenza quando si utilizzano medicamenti substrato della timidina chinasi umana come zidovudina. Questi medicamenti, se sono utilizzati in concomitanza con Lonsurf possono entrare in competizione con la trifluridina quando vengono attivati dalla timidina chinasi mediante fosforilazione. Di conseguenza, quando vengono utilizzati in concomitanza medicamenti antivirali substrato della timidina chinasi umana, è opportuno controllare l'efficacia dell'antivirale per poter eventualmente identificare una sua riduzione e prendere in considerazione una terapia antivirale alternativa facendo ricorso a molecole che non siano substrato della timidina chinasi umana, quali lamivudina, didanosina e abacavir (cfr. «Farmacocinetica»).

L'effetto di Lonsurf sull'efficacia dei trattamenti contraccettivi ormonali non è noto. Pertanto, le pazienti che fanno ricorso alla contraccezione ormonale devono anche impiegare un metodo anticoncezionale di barriera.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

In base ai risultati ottenuti negli esperimenti sugli animali, la trifluridina può nuocere al feto se somministrata alle donne in gravidanza. Le donne devono evitare di rimanere incinte durante il trattamento con Lonsurf e fino a 6 mesi dal termine del trattamento. Di conseguenza, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione. Non è attualmente noto se Lonsurf possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che utilizzano un contraccettivo ormonale devono fare ricorso anche a un metodo anticoncezionale di barriera.

I pazienti di sesso maschile la cui partner è in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sospensione del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Lonsurf nelle donne incinte. In base al meccanismo d'azione, si sospetta che la trifluridina provochi malformazioni congenite se somministrata durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Lonsurf non deve essere impiegato in gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e/o i rispettivi metaboliti vengono secreti nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Lonsurf soppesando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio del trattamento per la donna che allatta.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti l'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. I risultati degli studi sugli animali non mostrano alcun effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»). Ai pazienti che desiderano concepire un figlio si consiglia di sottoporsi a una consulenza genetica e alla crioconservazione degli ovuli o dello sperma prima di iniziare il trattamento con Lonsurf.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lonsurf ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Possono presentarsi affaticamento, capogiro o malessere durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti che hanno ricevuto Lonsurf sono mielosoppressione e tossicità gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lonsurf in monoterapia

Il profilo di sicurezza di Lonsurf in monoterapia è basato sui dati aggregati di 1114 pazienti con carcinoma colorettale metastatico o carcinoma gastrico metastatico inclusi negli studi clinici di fase III controllati.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥30%) sono: neutropenia (53% [34% ≥ grado 3]), nausea (31% [1% ≥ grado 3]), affaticamento (31% [4% ≥ grado 3]) e anemia (30% [11% ≥ grado 3]).

Gli effetti indesiderati (≥2%) che più spesso hanno portato all'interruzione del trattamento, a una riduzione della dose, alla posticipazione della somministrazione o all'interruzione della somministrazione sono stati: neutropenia, anemia, affaticamento, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e nausea.

Lonsurf in associazione con bevacizumab

In caso di utilizzo di Lonsurf in associazione con bevacizumab, si deve fare riferimento agli effetti indesiderati menzionati nell'informazione professionale di bevacizumab.

Il profilo di sicurezza di Lonsurf in associazione con bevacizumab è basato sui dati di 246 pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico inclusi in uno studio clinico di fase III controllato (SUNLIGHT).

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥30%) sono stati: neutropenia (69% [48% ≥ grado 3]), affaticamento (35% [3% ≥ grado 3]) e nausea (33% [1% ≥ grado 3]).

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥2%) che hanno comportato l'interruzione del trattamento, una riduzione della dose, la posticipazione di una somministrazione o la sospensione di Lonsurf quando questo era utilizzato in associazione con bevacizumab sono stati: neutropenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e anemia.

Quando Lonsurf era utilizzato in associazione con bevacizumab, la frequenza degli effetti indesiderati seguenti è risultata più alta (> = 5%) di quando Lonsurf era utilizzato in monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia grave (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%). Una differenza tra 1%> e <5% è stata osservata per: ipertensione, vomito, nausea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca, iperbilirubinemia, artralgia, affaticamento e aumento degli enzimi epatici. Una differenza ≤1% è stata osservata per: infezione, gengivite, stordimento, cefalea, rinorrea, colite, affezione orale, distensione addominale, infiammazione anale, flatulenza, alterazioni alle unghie, mialgia, debolezza muscolare, dolori alle estremità, disturbi del ciclo mestruale e perdita di peso.

Nello studio SUNLIGHT, gli effetti indesiderati noti di bevacizumab elencati qui di seguito sono stati più frequenti nel gruppo con Lonsurf e bevacizumab che nel gruppo con Lonsurf in monoterapia: ipertensione, eventi tromboembolici, emorragie, proteinuria e perforazione gastrointestinale. Queste differenze sono state <10% tra i due gruppi di trattamento con 11% vs 2% per l'ipertensione; 11,8% vs 3,7% per le emorragie; 4,9% vs 3,7% per gli eventi tromboembolici; 2,4% vs 1,6% per le perforazioni gastrointestinali; la proteinuria è stata riportata solo nel braccio con l'associazione con bevacizumab con un'incidenza pari a 4,9%.

Elenco degli effetti indesiderati

Sono presentati qui di seguito gli effetti indesiderati osservati in 533 pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico trattati nell'ambito di uno studio clinico di fase III controllato con placebo (RECOURSE), 335 pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico trattati nell'ambito di uno studio clinico di fase III controllato con placebo (TAGS), e 246 pazienti trattati con Lonsurf in monoterapia e 246 pazienti trattati con Lonsurf in associazione con bevacizumab affetti di carcinoma colorettale metastatico trattati nell'ambito di uno studio clinico di fase III controllato (SUNLIGHT). Sono classificati in conformità con la classificazione MedDRA^a per sistemi e organi e per ciascuna reazione è utilizzato il termine più appropriato, i sintomi e le patologie associate.

Alcuni effetti indesiderati noti per comparire con Lonsurf utilizzato da solo o in associazione con bevacizumab possono insorgere durante il trattamento con questi medicamenti utilizzati in combinazione anche se questi effetti indesiderati non erano stati riportati negli studi clinici condotti sul trattamento in associazione.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite sulla base della seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); e raro (≥1/10 000, <1/1000) e molto raro (<1/10 000).

^a I termini MedDRA differenti considerati clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine.

^b Sono stati segnalati casi letali.

^c Reazione cutanea delle mani e dei piedi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Pazienti anziani

I pazienti di 65 anni e più trattati con Lonsurf in monoterapia hanno presentato un'incidenza più alta (>5%) rispetto ai pazienti di meno di 65 anni per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati al trattamento: neutropenia (58,9% vs 48,2%), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), calo dell'appetito (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%).

I pazienti di 65 anni e più trattati con Lonsurf in combinazione con bevacizumab hanno presentato un'incidenza più alta (≥5%) rispetto ai pazienti di meno di 65 anni per quanto riguarda i seguenti effetti indesiderati associati al trattamento: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), affaticamento (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e stomatite (14,0% vs 8,9%).

Infezioni

Negli studi clinici di fase III controllati con placebo, le infezioni associate al trattamento si sono presentate con una frequenza più alta nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) che nei pazienti che hanno ricevuto il placebo (1,8%).

Negli studi clinici condotti con l'associazione con bevacizumab, le infezioni legate al trattamento sono comparse con una frequenza simile nei pazienti trattati con Lonsurf associato a bevacizumab (2,8%) e nei pazienti trattati con Lonsurf (2,4%).

Proteinuria

Negli studi clinici di fase III controllati con placebo, l'insorgenza di proteinuria associata a trattamento è stata più frequente nel gruppo di pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) che nei pazienti che hanno ricevuto il placebo, che hanno presentato un tasso di incidenza dello 0,9%. In termini di gravità, in tutti questi casi si è trattato di proteinuria di grado 1 o 2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici condotti con l'associazione con bevacizumab, un paziente (0,4%) che riceveva Lonsurf e bevacizumab ha riportato la comparsa di proteinuria legata al trattamento che era di grado 2, e nessun paziente tra quelli trattati con Lonsurf l'ha segnalata (cfr, «Avvertenze e misure precauzionali»).

Radioterapia

Nello studio RECOURSE l'incidenza complessiva dell'insorgenza di effetti indesiderati ematologici e correlati alla mielosoppressione è stata lievemente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia che nei pazienti che non l'hanno ricevuta (54,6% vs. 49,2%, rispettivamente), da notare pure che la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l'hanno ricevuta.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante

Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che sono stati trattati con Lonsurf dopo l'omologazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose più elevata di Lonsurf somministrata negli studi clinici è stata di 180 mg/m² al giorno.

Segni e sintomi

Le reazioni avverse al farmaco riportate in associazione a dosi eccessive sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza.

La complicazione primaria attesa in caso di sovradosaggio è la mielosoppressione.

Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con Lonsurf.

Trattamento

Il trattamento medico in caso di sovradosaggio deve prevedere il consueto intervento medico terapeutico e di supporto, volto a correggere le manifestazioni cliniche presenti e a prevenire eventuali possibili complicanze.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BC59

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti.

Meccanismo d'azione

Lonsurf è composto da trifluridina, un antineoplastico analogo nucleosidico della timidina, e da tipiracil cloridrato, inibitore della timidina fosforilasi (TPasi), con un rapporto molare 1:0,5 (rapporto in peso, 1:0,471).

A seguito della captazione nelle cellule tumorali, la trifluridina viene fosforilata dalla timidina chinasi, ulteriormente metabolizzata nelle cellule ad un substrato dell'acido desossiribonucleico (DNA) e incorporata quindi direttamente nel DNA sul filamento opposto dei siti allineati con l'adenina attraverso la stessa via metabolica della timidina, il suo substrato naturale. In questo modo, l'integrazione della trifluridina nel DNA interferisce con il funzionamento del DNA provocando un arresto nella fase G2/M e prevenendo la proliferazione delle cellule.

Tuttavia, la trifluridina viene rapidamente degradata dalla TPasi e prontamente metabolizzata da un effetto di primo passaggio a seguito della somministrazione orale, da cui l'associazione con l'inibitore della timidina fosforilasi, il tipiracil cloridrato.

Negli studi non clinici, l'associazione trifluridina/tipiracil cloridrato ha mostrato attività antitumorale contro linee cellulari di carcinoma colorettale sia sensibili che resistenti al 5-fluorouracile (5-FU).

L'attività citotossica dell'associazione trifluridina/tipiracil cloridrato osservata in differenti xenotrapianti di tumore umano era in stretta correlazione con la quantità di trifluridina incorporata nel DNA, suggerendo che il meccanismo d'azione consiste principalmente nell'integrazione della trifluridina nel DNA cellulare.

Farmacodinamica

L'effetto di Lonsurf sull'intervallo QT / QTc è stato valutato in uno studio condotto in aperto in pazienti affetti da tumori solidi in stadio avanzato. In base ai risultati del modello lineare misto, nessun limite superiore dell'intervallo predittivo unilaterale al 95% è stato superiore al margine di non-inferiorità di 20 msec. Lonsurf non ha alcun effetto clinicamente significativo in termini di prolungamento dell'intervallo QT / QTc rispetto al placebo (cfr. Tabella 5).

Tabella 5: Modello predittivo dei cambiamenti aggiustati in base ai valori al basale e al placebo nell'intervallo QTc vs. concentrazioni plasmatiche di trifluridina (popolazione valutabile in termini di sicurezza cardiaca, N = 30)

Efficacia clinica

Carcinoma colorettale metastatico

Studio randomizzato di fase III condotto con Lonsurf in monoterapia vs placebo

L'efficacia e la sicurezza clinica di Lonsurf sono state valutate nell'ambito di uno studio clinico di fase III (RECOURSE) internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico e già precedentemente trattati. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza complessiva (OS) e gli endpoint di efficacia secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta complessivo (ORR) e il tasso di controllo della malattia ((DCR), risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia).

In totale, 800 pazienti sono stati randomizzati (2:1) o al braccio trattato con Lonsurf (N = 534) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o al braccio trattato con placebo (n = 266) in aggiunta alla BSC. Il dosaggio di Lonsurf da assumere a ciascuna somministrazione era calcolato in base all'area di superficie corporea (BSA) con una dose iniziale di 35 mg/m² per dose. Durante le prime due settimane, il trattamento dello studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno, mattino e sera dopo i pasti, per i primi 5 giorni di ogni settimana, seguiti da 2 giorni senza trattamento. Seguivano quindi 14 giorni senza trattamento. Questo ciclo di trattamento veniva ripetuto ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (cfr. «Posologia/impiego»).

Negli 800 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, il 61% era di sesso maschile, il 58% era di origine caucasica, il 35% era asiatico/orientale, e l'1% erano neri/afroamericani e tutti i pazienti avevano al basale un performance status di 0 o 1 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La zona di localizzazione principale della malattia era il colon (62%) o il retto (38%). Lo stato del gene KRAS era wild type (49% dei pazienti) o mutato (51% dei pazienti) al momento dell'inclusione. Per quanto riguarda il numero di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica, il numero mediano era 3. Tutti i pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. Tutti i pazienti a parte 1 avevano ricevuto bevacizumab, e tutti i pazienti tranne 2 con tumori con KRAS di tipo wild type avevano ricevuto panitumumab o cetuximab. Al basale, i due gruppi di trattamento erano paragonabili per quanto riguarda le caratteristiche della malattia al basale e le caratteristiche demografiche.

Una prima analisi, eseguita come previsto al 72% (N = 574) degli eventi, ha dimostrato un beneficio clinicamente e statisticamente significativo dell'endpoint primario (OS) nel gruppo con Lonsurf + BSC in confronto al placebo in aggiunta a BSC (hazard ratio (HR) = 0,68; intervallo di confidenza al 95% (IC 95%) [0,58; 0,81]; p < 0,0001) relativamente all'endpoint primario (EP). Inoltre, l'OS mediana è stata di 7,1 mesi nel gruppo con Lonsurf + BSC vs. 5,3 mesi nel gruppo con placebo + BSC, con tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 26,6% vs. 17,6%.

La sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliorata nei pazienti trattati con Lonsurf + BSC (HR = 0,48; IC 95% [0,41; 0,57]; p < 0,0001 (cfr.Tabella 6)).

Tabella 6: Risultati di efficacia nel corso dello studio clinico di fase III (RECOURSE) nei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico

^a stime di Kaplan-Meier

^b metodologia di Brookmeyer e Crowley

^c test stratificato log-rank (strati: stato del gene KRAS, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, regione)

Un'analisi aggiornata dell'OS, eseguita all'89% (N = 712) degli eventi, ha confermato il vantaggio di sopravvivenza clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con Lonsurf + BSC in confronto al gruppo con placebo + BSC (HR = 0,69; IC al 95% [0,59; 0,81]; p < 0,0001), con una OS mediana di 7,2 mesi vs. 5,2 mesi e tassi di sopravvivenza ad 1 anno del 27,1% vs. 16,6%, rispettivamente nei gruppi con Lonsurf + BSC e placebo + BSC.

L'effetto benefico di Lonsurf in termini di OS rispetto al placebo è stato dimostrato in un'analisi dell'OS nei gruppi di pazienti con stato KRAS mutato e immutato (tipsconsio wild type).

Nei pazienti con stato KRAS immutato l'OS mediana era di 8 mesi (IC al 95% [6,9; 9,2]) nel gruppo Lonsurf + BSC vs. 5,7 mesi (IC al 95% [4,5; 6,6]) nel gruppo placebo + BSC, con una hazard ratio di 0,58 (IC al 95% [0,45; 0,74); e nei pazienti con stato KRAS mutato l'OS mediana era di 6,5 mesi (IC al 95% [5,6; 7,1]) vs. 4,9 mesi (IC al 95% [4,2; 6,1]) rispettivamente, con una hazard ratio di 0,80 (IC al 95% [0,63; 1,02]). Non vi era una correlazione statisticamente significativa tra lo stato del gene KRAS e il trattamento dello studio (p = 0,4213).

Non vi era differenza tra i 2 gruppi in termini di miglior risposta complessiva completa o parziale ORR (cfr. Tabella 7). Tuttavia, si è potuta osservare una sostanziale differenza nella percentuale di pazienti con il miglior tasso di risposta completa di stabilizzazione della malattia (42,4% nel gruppo Lonsurf + BSC vs. 15,9% nel gruppo placebo + BSC) con una differenza significativa di 27,7% (IC al 95% [21,5, 34,0]; p < 0,0001) del DCR tra il gruppo Lonsurf e il gruppo placebo, rispettivamente di 44% vs. 16%.

Tabella 7: Miglior tasso di risposta globale/ tasso di controllo della malattia (popolazione valutabile in termini di risposta tumorale, N = 760)

Il trattamento con Lonsurf associato a BSC ha comportato un prolungamento statisticamente significativo della durata del mantenimento di un punteggio inferiore a 2 del performance status sulla scala ECOG rispetto al gruppo placebo + BCS. La durata mediana del passaggio a un punteggio pari o superiore a 2 nel gruppo Lonsurf e nel gruppo placebo era rispettivamente di 5,7 mesi e 4,0 mesi, con un hazard ratio di 0,66 (IC 95% [0,56; 0,78]), p <0,0001.

Studio randomizzato di fase III condotto con Lonsurf in associazione con bevacizumab vs Lonsurf

L'efficacia e la sicurezza cliniche di Lonsurf in associazione con bevacizumab sono state valutate in uno studio di fase III (SUNLIGHT) internazionale, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico trattati in precedenza con uno schema terapeutico di al massimo due trattamenti sistemici anteriori per malattie avanzate, comprendenti fluoropirimidina, irinotecan, oxaliplatino, un anticorpo monoclonale anti-VEGF e/o un anticorpo monoclonale anti-EGFR per i pazienti con un tumore di tipo RAS wild type. Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG) e i criteri di efficacia secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione del medico investigatore.

In totale, 492 pazienti sono stati randomizzati (1:1) o nel braccio trattato con Lonsurf associato a bevacizumab (N=246), o nel braccio con Lonsurf in monoterapia (N=246).

I pazienti hanno ricevuto Lonsurf (dose iniziale 35 mg/m²) somministrato per via orale due volte al giorno nei giorni da 1 a 5 e nei giorni da 8 a 12 di ciascun ciclo di 28 giorni, da solo o in associazione con bevacizumab (5 mg/kg), somministrato per via endovenosa ogni due settimane (nei giorni 1 e 15) di ciascun ciclo di 4 settimane. I pazienti che presentavano ipertensione non stabilizzata, proteinuria ≥1 g/24 ore o 2+ alla striscia reattiva, un evento tromboembolico venoso profondo o emorragia/sanguinamento di grado≥3 nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, coagulopatia nota, un evento tromboembolico arterioso profondo nel corso dei 6 mesi precedenti sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti con ECOG PS 2 sono stati esclusi.

Il trattamento è stato mantenuto fino alla progressione della malattia o all'apparizione di una tossicità inaccettabile (cfr. «Posologia/impiego»). Le caratteristiche all'inclusione erano generalmente ben bilanciate tra i due bracci. L'età mediana era di 63 anni (intervallo 20-90) con 44% ≥65 anni e 12% ≥75 anni, il 52% dei pazienti era di sesso maschile, il 95% era caucasico, 46% avevano un punteggio di 0 sulla scala di performance ECOG e 54% di 1. La localizzazione primaria della malattia era il colon (73%) o il retto (27%). In totale, il 71% dei pazienti presentava stato RAS mutato. La durata mediana del trattamento è stata di 5 mesi nel gruppo Lonsurf-bevacizumab e di 2 mesi nel gruppo Lonsurf. Il 92% dei pazienti in totale aveva ricevuto due schemi di trattamento antitumorale anteriori per il CRC avanzato, il 5% ne aveva ricevuto uno e il 3% ne aveva ricevuto più di due. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza della fluoropirimidina, 99,8% e 98,4% avevano ricevuto rispettivamente irinotecan e oxaliplatino (ma 100 % dei pazienti sono stati esposti a irinotecan e a oxaliplatino nel corso della malattia, cioè nella fase neoadiuvante, adiuvante o metastatica). Il 72% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con un anticorpo monoclonale anti-VEGF, il 94% dei pazienti che presentava uno stato RAS wild-type aveva ricevuto un trattamento precedente con un anticorpo monoclonale anti-EGFR.

Lonsurf in associazione con bevacizumab ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della SG come anche della PFS in confronto a Lonsurf in monoterapia.

Tabella 8 – Risultati di efficacia nel corso dello studio clinico di fase III (SUNLIGHT) nei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico (data di fine della raccolta dei dati: 19 luglio 2022)

^a Stima di Kaplan-Meier

^b Metodo di Brookmeyer e Crowley

^c Test log-rank stratificato (strati: regione, tempo dalla diagnosi della prima metastasi, stato del gene RAS)

^d Metodo di Kalbfleish e Prentice trasformazione log-log

Carcinoma gastrico metastatico

L'efficacia e la sicurezza cliniche di Lonsurf sono state valutate in uno studio di fase III (TAGS) internazionale, randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato con placebo, in pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico (compreso un adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea) e già precedentemente trattati con chemioterapia (cfr. dettagli qui di seguito). L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza complessiva (OS) e gli endpoint di efficacia secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta complessivo (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo al passaggio a un punteggio pari o superiore a 2 del performance status sulla scala ECOG e la qualità di vita (QoL). Le valutazioni dei tumori, secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1, sono state eseguite ogni 8 settimane.

In totale, 507 pazienti sono stati randomizzati (2:1) o al braccio trattato con Lonsurf (N = 337) in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) o al braccio con placebo (N = 170) in aggiunta alla BSC. Il dosaggio di Lonsurf da assumere ad ogni somministrazione era calcolato in base alla superficie corporea (BSA) con una dose iniziale di 35 mg/m²/dose. Nelle prime due settimane, il trattamento oggetto di studio è stato somministrato per via orale due volte al giorno dopo i pasti del mattino e della sera per i primi 5 giorni di ogni settimana seguiti da 2 giorni senza trattamento. Seguivano quindi 14 giorni senza trattamento. Questo ciclo di trattamento veniva ripetuto ogni 4 settimane. I pazienti hanno continuato la terapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (cfr. «Posologia/ impiego»).

Nei 507 pazienti randomizzati, l'età mediana era di 63 anni, il 73% era di sesso maschile; inoltre, tutti i pazienti avevano un performance status di 0 o 1 sulla scala ECOG. La zona di localizzazione principale della malattia era la giunzione gastrica (71,0%) o gastroesofagea (28,6%) o entrambe (0,4%). Per quanto concerne il numero di precedenti regimi di terapia per la malattia metastatica, il valore mediano era di 3. Quasi tutti i pazienti (99,8%) avevano precedentemente ricevuto un regime chemioterapico a base di fluoropirimidina, il 100% aveva ricevuto un regime chemioterapico precedente con platino e il 90,5% aveva ricevuto una precedente terapia con taxano e solo il 9.5% non aveva ricevuto taxani in precedenza. Il 33,3% aveva ricevuto ramucirumab.

Un'analisi dell'OS dello studio, condotta come previsto al 76% (N = 384) di eventi, ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo dell'endpoint primario (OS) nel gruppo Lonsurf + BSC rispetto al gruppo che ricevuto placebo in aggiunta alla BSC (placebo + BSC) (hazard ratio (HR) = 0.69; intervallo di confidenza al 95% (IC 95%) [0,56; 0,85]; p=0,0003 e 0,0006 rispettivamente), corrispondenti a una riduzione del 31% del rischio di morte nel gruppo Lonsurf. L'OS mediana era di 5,7 mesi per il gruppo Lonsurf + BSC (IC 95% [4,8; 6,2]) vs. 3,6 mesi (IC 95% [3,1; 4,1]) per il gruppo placebo + BSC; con tassi di sopravvivenza a 1 anno del 21,2% e 13,0%, rispettivamente. Nei 48 pazienti che non hanno ricevuto taxani in precedenza, non è stato possibile dimostrare un beneficio di Lonsurf in base alla hazard ratio (1.14) anche se la sopravvivenza mediana era più lunga con Lonsurf (7,8 mesi contro 5,4 mesi nel gruppo placebo).

La sopravvivenza libera da progressione ha mostrato un miglioramento significativo nei pazienti trattati con Lonsurf + BSC (HR = 0,57; IC 95% [0,47; 0,70]; p <0,0001 (cfr. Tabella 9).

Tabella 9: Risultati di efficacia nel corso dello studio clinico di fase III (TAGS) in pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico

^a stime di Kaplan-Meier

^b metodologia di Brookmeyer e Crowley

^c test log-rank stratificato (strati: regione, performance status ECOG al basale, trattamento precedente con ramucirumab)

Tabella 10: Miglior tasso di risposta complessiva/ tasso di controllo della malattia (popolazione valutabile in termini di risposta tumorale, N = 435)

I benefici dell'OS e della PFS sono stati osservati in modo costante, in tutti gli strati della randomizzazione e nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, compresi sesso, età (< 65; ≥65 anni), appartenenza etnica, regione geografica (Giappone; ex-Giappone), status di performance ECOG, precedente trattamento con ramucirumab, precedente trattamento con irinotecan, numero di trattamenti precedenti (2; 3; ≥4), tempo trascorso dalla diagnosi della prima metastasi (< 24; ≥24 mesi), precedente gastrectomia, sito tumorale primario (giunzione gastrica; giunzione gastroesofagea), numero di siti metastatici (<3; ≥3) e stato di HER2. Negli 81 pazienti che non erano stati trattati precedentemente con taxani, non è invece stata riscontrata alcuna efficacia per Lonsurf (HR =1.14, 95% IC da 0.55 a 2.36).

I pazienti che in precedenza non erano stati trattati con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione) presentavano una OS mediana nei bracci trattati rispettivamente con Lonsurf e placebo, di 5,0 mesi e 3,8 mesi (HR = 0,76; IC 95 % [0,529; 1,086]). L'OS mediana nei pazienti che non erano mai stati trattati in precedenza con ramucirumab era di 6,0 mesi per il braccio con Lonsurf e di 3,3 mesi per il braccio trattato con il placebo (HR = 0,66; IC 95 % [0,506; 0,855]).

Il tempo mediano al passaggio a un punteggio pari o superiore a 2 del performance status sulla scala ECOG era di 4,3 mesi per il braccio trattato con Lonsurf contro 2,3 mesi per il braccio trattato con il placebo (HR = 0,69; IC 95 % [0,562; 0,854]; p = 0,0005).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi RECOURSE e TAGS, non esistono che dati limitati relativi al trattamento con Lonsurf nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni (N = 85). Non vi era alcun paziente di età pari o superiore a 85 anni, fatta eccezione per due pazienti nello studio TAGS. L'efficacia di Lonsurf sull'OS era simile nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e in quelli di 65 anni e più.

Nello studio SUNLIGHT, 58 pazienti (12%) avevano 75 anni e più, e tra di essi 1 paziente aveva 85 anni o più. L'efficacia di Lonsurf in associazione con bevacizumab in termini di sopravvivenza globale è risultata simile nei pazienti di età < 65 anni e nei pazienti di età ≥65 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale di Lonsurf con trifluridina marcata con carbonio-14 ([¹⁴C]-trifluridina), almeno 57% della dose di trifluridina somministrata è stato assorbito e solo il 3% è stato escreto con le feci. In seguito alla somministrazione orale di Lonsurf con tipiracil cloridrato marcato con carbonio-14 ([¹⁴C]- tipiracil cloridrato), almeno il 27% del tipiracil cloridrato somministrato è stato assorbito e il 50% è stato recuperato nelle feci, cosa che suggerisce un moderato assorbimento del tipiracil cloridrato a livello gastrointestinale.

In seguito alla somministrazione di una dose unica di Lonsurf (35 mg/m²) in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il picco di concentrazione plasmatica massima (T_max) della trifluridina e del tipiracil cloridrato è stato raggiunto dopo un tempo medio di 2 e 3 ore rispettivamente.

Nell'analisi farmacocinetica, in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di Lonsurf (secondo un ciclo ripetuto ogni 4 settimane che prevedeva la somministrazione di una dose di 35 mg/m² per somministrazione 2 volte al giorno per i primi 5 giorni di ogni settimana seguiti da 2 giorni senza trattamento per le prime due settimane, poi da 14 giorni senza trattamento), l'area sotto la curva fino all'ultima concentrazione misurabile (AUC_0-last) di trifluridina è stata circa 3 volte più grande dopo la somministrazione di dosi ripetute (Giorno 12 del Ciclo 1) di Lonsurf che dopo una dose unica (1° giorno del Ciclo 1). Analogamente, il picco di concentrazione plasmatica (C_max) è stato circa 2 volte più elevato.

Tuttavia, non vi è stato alcun accumulo di tipiracil cloridrato né di trifluridina in seguito alla somministrazione di Lonsurf nei cicli successivi (Giorno 12 dei Cicli 2 e 3). In seguito alla somministrazione di Lonsurf alla dose di 35 mg/m² due volte al giorno in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la T_max della fluridina e del tipiracil cloridrato è stata rispettivamente di circa 2 e 3 ore.

Ruolo del tipiracil cloridrato

La somministrazione di una singola dose di Lonsurf (35 mg/m² per somministrazione) aumenta di 37 volte l'AUC_0-last della trifluridina e di 22 volte la sua C_max rispetto ai valori osservati in seguito alla somministrazione della trifluridina da sola alla dose di 35 mg/m² per somministrazione, con una riduzione della variabilità.

Effetto dell'assunzione di cibo

Quando Lonsurf è stato somministrato in una singola dose da 35 mg/m² a 14 pazienti con tumori solidi dopo un pasto standardizzato ad alto contenuto di calorie e grassi, l'area sotto la curva (AUC) della trifluridina non è variata; tuttavia, il valore della C_max della trifluridina, della C_max del tipiracil cloridrato e dell'AUC del tipiracil cloridrato sono diminuiti del 40% circa rispetto ai valori osservati in seguito alla somministrazione del medicamento a digiuno. Negli studi clinici Lonsurf è stato somministrato entro 1 ora dal completamento della colazione e della cena (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

La percentuale di trifluridina legata alle proteine plasmatiche è superiore al 96%, la trifluridina si lega prevalentemente all'albumina. La percentuale di tipiracil cloridrato legata alle proteine plasmatiche è inferiore all'8%. In seguito alla somministrazione di una dose unica di Lonsurf (35 mg/m²) nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il volume di distribuzione apparente (Vd / F) era pari a 21 l per la trifluridina e a 333 l per il tipiracil cloridrato.

Metabolismo

La trifluridina viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo via TPasi per formare un metabolita inattivo, FTY.

La trifluridina assorbita è metabolizzata ed escreta nelle urine come FTY ed isomeri trifluridina-glucuronide.

Altri metaboliti minori, 5 carbossiuracil e 5-carbossi-2'-deossiuridina, sono stati rilevati, ma i loro livelli nel plasma e nelle urine erano bassi o in tracce.

Il tipiracil cloridrato non era metabolizzato in presenza della frazione intracellulare S9 ricavata da fegato umano né in epatociti umani crioconservati.

La componente e il metabolita principali ritrovati sistematicamente nel plasma, nelle urine e nelle feci, erano il tipiracil cloridrato e il 6-idrossimetiluracile.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di dosi ripetute di Lonsurf alla posologia raccomandata, il tempo necessario al dimezzamento della concentrazione plasmatica della trifluridina durante la fase di eliminazione (t_1/2) era di 1,4 ore al Giorno 1 del Ciclo 1 e di 2,1 ore al Giorno 12 del Ciclo 1.

Il t_1/2 per il tipiracil cloridrato era di 2,1 ore al Giorno 1 del Ciclo 1 e 2,4 ore al Giorno 12 del Ciclo 1.

In seguito alla somministrazione di una dose unica di Lonsurf (35 mg/m²) in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la clearance plasmatica in seguito alla somministrazione orale (CL / F) era di 10,5 l/h per trifluridina e 109 l/h per il tipiracil cloridrato.

Dopo una singola somministrazione orale di Lonsurf con [¹⁴C]-trifluridina, l'escrezione totale cumulativa della radioattività ammontava al 60% della dose somministrata. La maggior parte della radioattività recuperata (55% della dose) è stata eliminata nelle urine entro 24 ore. La frazione escreta nelle feci e quella eliminata con l'aria espirata corrispondevano entrambe a meno del 3%.

Dopo singola somministrazione orale di Lonsurf con [¹⁴C]-tipiracil cloridrato, la radioattività recuperata era pari al 77% della dose, di cui il 27% escreta nelle urine e il 50% nelle feci.

Linearità/non linearità

In uno studio di determinazione della dose (15-35 mg/m² due volte al giorno), l'area sotto la curva della trifluridina dal tempo 0 a 10 ore (AUC_0-10) tendeva ad aumentare più del previsto in funzione dell'incremento della dose; tuttavia, la clearance plasmatica dopo somministrazione orale (CL / F) e il volume di distribuzione apparente (Vd / F) della trifluridina erano generalmente costanti nell'intervallo di dose da 20 a 35 mg/m². Come per gli altri parametri di esposizione relativi alla trifluridina e al tipiracil cloridrato, sembravano essere proporzionali alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso e appartenenza etnica

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età, il sesso e l'appartenenza etnica non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della trifluridina o del tipiracil cloridrato.

Gastrectomia

Non è stato possibile esaminare l'influenza della gastrectomia sui parametri farmacocinetici nell'analisi farmacocinetica di popolazione poiché vi erano pochi pazienti che avevano subito una gastrectomia (1% del totale).

Studi di interazione in vitro

La trifluridina è un substrato della TPasi, ma non viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP). Il tipiracil cloridrato non viene metabolizzato nelle due S9 di fegato umano o negli epatociti crioconservati.

Studi in vitro hanno indicato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY (metabolita inattivo del trifluridina) non hanno inibito le isoforme del CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5). Una valutazione in vitro ha indicato che trifluridina, tipiracil cloridrato e FTY non hanno alcun effetto induttivo sul CYP1A2 umano, CYP2B6 o CYP3A4 / 5. Pertanto non ci si aspetta che trifluridina e tipiracil cloridrato causino o siano oggetto di una significativa interazione farmacologica mediata dal CYP.

Il potenziale della trifluridina e del tipiracil cloridrato di fungere da inibitori o da substrati di trasportatori di efflusso e di uptake umani è stato esaminato in vitro (la trifluridina è stata testata in relazione con i trasportatori con MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP; il tipiracil cloridrato in relazione con i trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 e BCRP). Né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato sono apparsi come potenziali inibitori o substrati per i trasportatori esaminati, ad eccezione dei trasportatori OCT2 e MATE1. La capacità potenziale del tipiracil cloridrato di inibire i trasportatori OCT2 e MATE1 è stata constata in condizioni in vitro, ma a concentrazioni sensibilmente superiori alla C_max plasmatica umana. Pertanto è poco probabile che alle dosi raccomandate vi sia un'interazione farmacologica associata all'inibizione dei trasportatori OCT2 e MATE1.

Vi potrebbero essere ripercussioni sul trasporto di tipiracil cloridrato da parte di OCT2 e MATE1 quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 e MATE1.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, i parametri di funzionalità epatica (tra cui l'aumento della fosfatasi alcalina (ALP 36-2322 U/l), dell'aspartato aminotransferasi (AST 11-197 U/l), dell'alanina aminotransferasi (ALT 5-182 U/l), e della bilirubina totale (0,17-3,20 mg/dl)) non erano covariate significative per i parametri farmacocinetici né della trifluridina, né del tipiracil cloridrato.

Si è riscontrato che l'albumina sierica influenzava significativamente la clearance della trifluridina, con una correlazione negativa. A bassi valori di albumina compresi nell'intervallo da 2,2 a 3,5 g/dl, i corrispondenti valori di clearance variano da 4,2 a 3,1 l/h.

In uno studio di fase 1, sono state valutate la farmacocinetica della trifluridina e del tipiracil cloridrato nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Gruppi B e C sulla base dei criteri di tossicità NCI-CTC) e nei pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base di dati limitati con una variabilità notevole, non sono state osservate differenze di farmacocinetica statisticamente significative in pazienti con funzionalità epatica normale rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non è stata osservata alcuna correlazione, né per la trifluridina né per il tipiracil cloridrato tra i parametri farmacocinetici e l'AST e/o la bilirubina totale. L'emivita (t_1/2) e il tasso di accumulo della trifluridina e del tipiracil cloridrato erano simili nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata a quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale. Malgrado le similitudini in termini di esposizione alla trifluridina e al tipiracil nei pazienti senza insufficienza epatica e nei pazienti affetti da insufficienza moderata, è stato osservato un aumento della bilirubina (da grado 3 o 4) in 5 dei 6 pazienti con insufficienza epatica moderata inclusi in questo studio. I pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non dovrebbero essere trattati con trifluridina/tipiracil. Non vi è però alcuna necessità di un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica lieve (cfr. «Posologia/ impiego»).

Disfunzioni renali

Dei 533 pazienti che hanno ricevuto Lonsurf nell'ambito dello studio RECOURSE, 306 pazienti (57%) avevano funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min), 178 (33%) avevano insufficienza renale lieve (60< CrCl< 89 ml/min), e 47 (9%) insufficienza renale moderata (30< CrCl< 59 ml/min). Per 2 pazienti non erano disponibili dati. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con insufficienza renale grave.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione a Lonsurf in pazienti con insufficienza renale lieve (60< CrCl< 89 ml/min) è risultata simile all'esposizione osservata nei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min). Una maggiore esposizione a Lonsurf è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale moderata (30< CrCl< 59 ml/min).

La CrCl stimata era una covariata significativa per il valore di CL / F della trifluridina e del tipiracil cloridrato in entrambi i modelli finali.

I rapporti medi relativi delle AUC osservate nei pazienti con insufficienza renale lieve (n = 38) e moderata (n = 16), e delle AUC osservate nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 84) era 1,31 e 1,43 per la trifluridina, rispettivamente, e 1,34 e 1,65 per il tipiracil cloridrato, rispettivamente.

In uno studio dedicato, la farmacocinetica della trifluridina e del tipiracil cloridrato sono state valutate in pazienti affetti da cancro con normale funzionalità renale (CrCl > 90 ml/min, N = 12), con insufficienza renale lieve (CrCl = da 60 a 89 ml/min, N = 12), insufficienza renale moderata (CrCl = da 30 a 59 ml/min, N = 11) o insufficienza renale grave (CrCl = da 15 a 29 ml/min, N = 8). I pazienti con insufficienza renale grave hanno ricevuto una dose iniziale di 20 mg/m² due volte al giorno (ridotta a 15 mg/m² due volte al giorno in base ai dati relativi alla sicurezza e alla tollerabilità individuali). L'insufficienza renale non aveva alcun effetto significativo sulla C_max e l'AUC della trifluridina in seguito a somministrazione ripetuta anche se l'AUC 0-last del tipiracil cloridrato era aumentata.

La farmacocinetica del tipiracil cloridrato e della trifluridina non sono state studiate nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (CrCl < 15 ml/min o che richiedono dialisi) (cfr. «Posologia/ impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La valutazione tossicologica dell'associazione trifluridina / tipiracil cloridrato è stata eseguita in ratti, cani e scimmie. Sono stati identificati come organi bersaglio il sistema linfatico ed ematopoietico e il tratto gastrointestinale. Tutti gli effetti, cioè leucopenia, anemia, ipoplasia del midollo osseo, variazioni atrofiche nei tessuti linfatico ed ematopoietico e tossicità nei tessuti del tratto gastrointestinale, sono risultati reversibili entro 9 settimane dalla sospensione del trattamento.

Sbiancamento, rottura e malocclusione sono stati osservati nei denti di ratti trattati con l'associazione trifluridina / tipiracil cloridrato. Non si può escludere un effetto sulla crescita dei denti nell'uomo, ma questo effetto non è stato riscontrato in scimmie adulte in giovane età e può dunque essere proprio dei roditori.

Mutagenicità

L'associazione trifluridina/ tipiracil cloridrato ha mostrato un effetto genotossico in un test di mutazione inversa nei batteri, in un test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in coltura e in un test del micronucleo nel topo. Pertanto, Lonsurf deve essere considerato come potenzialmente cancerogeno.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale effetto cancerogeno dell'associazione trifluridina/ tipiracil cloridrato.

Tossicità per la riproduzione

I risultati degli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcun effetto della trifluridina e del tipiracil cloridrato sulla fertilità maschile e femminile nei ratti. Nei ratti di sesso femminile trattati ad alte dosi è stato osservato un aumento nel numero di ovulazioni, corpi lutei ed embrioni impiantati, ma non vi sono state ripercussioni sulla fertilità degli animali di sesso femminile.

La somministrazione dell'associazione trifluridina/ tipiracil cloridrato in ratti nel periodo dell'organogenesi ha provocato aumento della letalità embrio-fetale, riduzione del peso dei feti, ritardo nell'ossificazione e malformazioni esterne (palatoschisi, malformazioni scheletriche) e interne (anomalie dei grandi vasi) a esposizioni sistemiche simili alle esposizioni osservate alla dose raccomandata nella pratica clinica. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo pre / post-natale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

È raccomandato lavare le mani dopo aver maneggiato le compresse. Qualsiasi costituente, rifiuto o medicamento non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

66219 Swissmedic

Confezioni

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg, blister alluminio/alluminio con essiccante (ossido di calcio) contenente 10 compresse rivestite con film: confezione da 20 o 60 compresse [A]

Lonsurf 20 mg / 8,19 mg, blister alluminio/alluminio con essiccante (ossido di calcio) contenente 10 compresse rivestite con film ed essiccante: confezione da 20 o 60 compresse [A]

Titolare dell’omologazione

Servier (Suisse) S.A.

1202 Genève

Stato dell'informazione

Settembre 2023