Kesimpta^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Ofatumumab è un anticorpo immunoglobulina G1 (IgG1) monoclonale, completamente umano e ricombinante anti-CD20 umano, che viene espresso sulle cellule B. Ofatumumab viene prodotto in una linea cellulare murina (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-arginina, sodio acetato triidato, sodio cloruro, polisorbato 80, sodio edetato (contenuto totale di sodio per dose pari a 0.92 mg), acido cloridrico (per regolare il pH) e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Kesimpta 20 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ciascuna penna preriempita contiene 20 mg di ofatumumab in 0.4 ml di soluzione iniettabile per via sottocutanea (50 mg/ml).

Kesimpta è fornito in una siringa monouso di vetro contenente 0.4 ml di soluzione e dotata di ago in acciaio inossidabile, tappo dello stantuffo e dispositivo proteggi-ago rigido. La siringa si trova in un iniettore automatico (penna SensoReady).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Kesimpta è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme recidivanti attive di sclerosi multipla (SM).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento di patologie neurologiche inclusa la sclerosi multipla.

Si raccomanda di valutare lo stato immunitario del paziente prima di iniziare la terapia con Kesimpta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Posologia abituale

La dose raccomandata è pari a 20 mg di Kesimpta, somministrati mediante iniezione sottocutanea negli intervalli seguenti:

·assunzione iniziale alle settimane 0, 1 e 2, seguita da

·assunzioni mensili, a partire dalla settimana 4.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Dosi dimenticate

Se viene dimenticata un'iniezione di Kesimpta, occorre somministrarla il prima possibile; non bisogna attendere la successiva dose programmata. Le dosi successive devono essere somministrate agli intervalli raccomandati.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Finora non sono stati effettuati studi sui pazienti anziani affetti da SM. Ofatumumab è stato studiato in pazienti affetti da SM recidivante (SMR) di età compresa tra 18 e 55 anni. I risultati ottenuti da studi di farmacocinetica sulla popolazione suggeriscono che i pazienti anziani non necessitano di alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Finora non sono stati condotti studi specifici su ofatumumab in pazienti con patologia funzionale renale.

Negli studi clinici sono stati arruolati i pazienti con patologia funzionale renale lieve. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con patologia funzionale renale moderata e grave. Tuttavia, poiché ofatumumab non viene escreto nelle urine, non si prevede che i pazienti con patologia funzionale renale richiedano un adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Finora non sono stati condotti studi specifici su ofatumumab in pazienti con patologia funzionale epatica.

Poiché il metabolismo epatico di anticorpi monoclonali come ofatumumab è trascurabile, non si prevede che la farmacocinetica di questo medicamento venga influenzata da una patologia funzionale epatica. Pertanto, è improbabile che i pazienti affetti da patologia funzionale epatica richiedano un adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica».)

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kesimpta in bambini di età da 0 a 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Modo di somministrazione

Kesimpta è destinato all'autosomministrazione da parte dei pazienti per iniezione sottocutanea.

Le sedi abituali per le iniezioni sottocutanee sono l'addome, la coscia e la parte esterna del braccio.

La prima iniezione di Kesimpta deve essere praticata sotto la guida di personale medico qualificato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per una guida dettagliata sulla somministrazione dell'iniezione, si veda il foglietto illustrativo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione» (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti fortemente immunocompromessi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).

Presenza di infezione attiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neoplasie maligne note in fase attiva.

Inizio della terapia durante la gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare la terapia

Prima di iniziare la terapia, il personale medico qualificato deve assicurarsi che il paziente abbia letto e compreso le informazioni sulla sicurezza.

Reazioni correlate all'iniezione e reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere informati del fatto che le reazioni correlate all'iniezione si manifestano generalmente entro 24 ore e prevalentemente dopo la prima iniezione. Le eventuali reazioni correlate all'iniezione possono essere affrontate con un trattamento sintomatico.

I sintomi locali di una reazione in sede di iniezione rilevati durante gli studi clinici comprendevano eritema, gonfiore, prurito e dolore.

La maggior parte delle reazioni sistemiche correlate all'iniezione (systemic injection-related reactions, SIRR) osservate durante gli studi clinici si è verificata con la prima iniezione. I sintomi osservati comprendevano piressia, cefalea, mialgia, brividi e stanchezza, e la maggior parte di questi (99.7%) non era grave ma presentava un'entità da lieve a moderata. Durante gli studi clinici sulla SMR non si è verificata alcuna reazione all'iniezione potenzialmente fatale.

Altre reazioni sistemiche correlate all'iniezione segnalate dopo l'immissione in commercio includono eruzione cutanea, orticaria, dispnea, angioedema (ad esempio gonfiore della lingua, della faringe o della laringe) e in rari casi è stata segnalata anafilassi o reazione anafilattoide. La maggior parte dei casi non è stata grave e si è verificata con la prima iniezione. La gravità della SIRR generalmente diminuisce con le iniezioni successive. In alcuni casi gravi è stato necessario interrompere il trattamento con Kesimpta.

Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità acuta. Una chiara differenziazione da alcuni sintomi della SIRR può essere talvolta difficile dal punto di vista clinico. Ad esempio, una reazione di ipersensibilità acuta può verificarsi con qualsiasi iniezione, ma in genere non con la prima somministrazione. Se con le iniezioni successive si manifestano sintomi più gravi rispetto a prima o nuovi sintomi gravi, anche questo può essere un'indicazione di una possibile reazione di ipersensibilità. I pazienti con ipersensibilità nota a Kesimpta non devono essere trattati con Kesimpta (cfr. «Controindicazioni»).

Durante gli studi clinici sulla SMR, il pretrattamento con steroidi, antistaminici o paracetamolo ha comportato solo un beneficio limitato. Nei pazienti trattati con ofatumumab, che hanno ricevuto un pretrattamento con metilprednisolone (o uno steroide equivalente), sintomi quali piressia, mialgia, brividi e nausea si sono verificati con minore frequenza. Tuttavia, durante l'assunzione del pretrattamento con steroidi, si è verificato un aumento della frequenza di sintomi quali rossore, fastidio al torace, ipertensione, tachicardia e dolore addominale anche in assenza di trattamento con ofatumumab (ossia nei pazienti del braccio teriflunomide che hanno ricevuto iniezioni di placebo). Pertanto, l'assunzione di un pretrattamento non è necessaria.

La prima iniezione di Kesimpta deve essere eseguita sotto la guida di personale medico qualificato e adeguatamente formato.

Infezioni

Sulla base del suo meccanismo d'azione e conformemente all'esperienza clinica disponibile, ofatumumab può aumentare il rischio di infezioni (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ofatumumab non deve essere somministrato nei pazienti con infezione attiva. Nei pazienti con infezione attiva, occorre attendere la risoluzione dell'infezione prima di somministrare ofatumumab (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti che riportano segni o sintomi di infezione in seguito al trattamento con ofatumumab devono essere prontamente valutati e trattati di conseguenza. Prima di un ulteriore trattamento, i pazienti devono essere nuovamente valutati per il potenziale rischio di infezione.

Sulla base del meccanismo d'azione di ofatumumab, vi è un maggiore rischio di infezione durante il trattamento, incluso quello di gravi infezioni batteriche, fungine e virali nuove o riattivate. Alcune di queste infezioni sono risultate fatali nei pazienti trattati con altri anticorpi anti-CD20.

Durante gli studi clinici sulla SMR, le percentuali di pazienti affetti da infezioni nel braccio di trattamento con ofatumumab e in quello con teriflunomide erano simili. Negli studi clinici registrativi di fase III, il 51.6% dei pazienti trattati con ofatumumab ha riportato almeno un'infezione rispetto al 52.7% dei pazienti trattati con teriflunomide.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La LMP è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può essere fatale o causare gravi disabilità. Negli studi clinici sulla SMR non sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) per ofatumumab. Casi di LMP con esito letale si sono verificati in pazienti trattati con ofatumumab per una leucemia linfatica cronica (ad un dosaggio endovenoso significativamente maggiore rispetto a quello raccomandato per il trattamento della SM, seppur per una durata di trattamento più breve). Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 e altre terapie per la SM, sono state inoltre osservate infezioni da virus di John Cunningham (virus JC) che possono causare una LMP. Pertanto, i medici devono prestare attenzione ai sintomi e segni precoci di una LMP, che possono includere qualsiasi tipo di sintomi o segni neurologici di nuova insorgenza o in peggioramento, in quanto potrebbero essere simili ai sintomi di una recidiva di SM.

I sintomi della LMP sono svariati, progrediscono nel corso di giorni o settimane e possono comprendere crescente debolezza su un lato del corpo o goffaggine agli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi della vista così come alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento, che causano confusione e alterazioni della personalità. Se si sospetta una LMP, il trattamento con Kesimpta dovrà essere sospeso fino a quando non viene esclusa una LMP.

In caso di sospetta LMP occorre eseguire una valutazione mediante RM (preferibilmente con mezzo di contrasto) in confronto a una RM realizzata prima del trattamento (preferibilmente negli ultimi 3 mesi) e mediante un test di conferma del liquor per valutare il DNA del virus JC oltre a ripetuti esami neurologici.

In caso di conferma della LMP, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nel corso degli studi clinici con Kesimpta sulla SMR non è stato rilevato alcun caso di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV). Tuttavia, durante il trattamento con anticorpi anti-CD20, si sono verificati casi di riattivazione del virus dell'epatite B che in alcuni casi hanno provocato epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso.

Pertanto, i pazienti affetti da epatite B in fase attiva non possono essere trattati con Kesimpta (cfr. «Controindicazioni»). Prima di iniziare il trattamento con Kesimpta, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV). Come minimo, lo screening dovrebbe includere test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e per gli anticorpi anti-core dell'epatite B (anti-HBc). Tali test possono essere integrati con altri marker adatti in conformità con le linee guida locali. I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (HBsAg o anti-HBc) devono consultare uno specialista in epatologia prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e trattati secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B. In caso di riattivazione dell'HBV, il trattamento con Kesimpta deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dell'infezione.

Trattamento di pazienti gravemente immunocompromessi

Prima di iniziare la terapia con Kesimpta, si raccomanda di valutare lo stato immunitario del paziente. Kesimpta non può essere somministrato nei pazienti fortemente immunosoppressi (ad es. con significativa neutropenia o linfopenia; cfr. «Controindicazioni»). I pazienti gravemente immunocompromessi non devono essere trattati fino alla risoluzione della malattia (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento immunosoppressivo (ad eccezione del trattamento sintomatico con corticosteroidi per le recidive) o il cui sistema immunitario è stato indebolito da precedenti terapie (cfr. «Interazioni») non devono essere trattati con ofatumumab.

Trattamento con immunosoppressori prima, durante o dopo il trattamento con ofatumumab

Quando si inizia il trattamento con ofatumumab dopo una terapia immunosoppressiva o quando si inizia una terapia immunosoppressiva dopo un trattamento con ofatumumab, si deve tenere conto del potenziale di effetti farmacodinamici sovrapposti (cfr. «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»). Ofatumumab non è stato studiato in combinazione con altri agenti terapeutici modificanti la malattia per la SM.

Vaccinazioni

Tutte le vaccinazioni devono essere somministrate in conformità con le linee guida per la vaccinazione per i vaccini vivi o vivi attenuati almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con Kesimpta e per i vaccini inattivati, se possibile, almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con Kesimpta.

Kesimpta può influenzare l'efficacia dei vaccini non vivi (vaccini inattivati).

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati in seguito alla terapia con Kesimpta non è stata ad oggi studiata. La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e dopo la sospensione fino alla replezione delle cellule B (cfr. «Proprietà/effetti»).

Vaccinazione di lattanti nati da madri trattate con Kesimpta durante la gravidanza

Nei neonati nati da madri trattate con Kesimpta durante la gravidanza, i vaccini vivi o i vaccini vivi attenuati dovrebbero essere somministrati solo dopo aver verificato che la conta delle cellule B rientri nei valori normali. A causa della deplezione delle cellule B in questi bambini, il rischio associato ai vaccini vivi o ai vaccini vivi attenuati può aumentare.
I vaccini inattivati possono essere somministrati, secondo l'indicazione, anche prima che sia stato confermato che la conta delle cellule B rientri nei valori normali, ma dovrebbe essere presa in considerazione una valutazione esatta delle reazioni immunitarie indotte dal vaccino, possibilmente con l'ausilio di uno specialista qualificato, al fine di determinare se è stata effettivamente attivata una risposta immunitaria protettiva (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Tumori maligni

Con altre terapie di deplezione delle cellule B anti-CD20, è stato osservato un aumento del rischio di tumori maligni, in particolare del carcinoma mammario. L'incidenza rientrava nel tasso di base atteso nei pazienti con SM.

I pazienti con tumori maligni attivi esistenti (inclusi i pazienti monitorati in modo attivo per recidive di tumore maligno) non devono essere trattati con ofatumumab (cfr. «Controindicazioni»). Nei pazienti con fattori di rischio noti per tumori maligni, occorre considerare attentamente il rapporto rischio-beneficio di ofatumumab oltre ad effettuare un appropriato monitoraggio del tumore prima e durante il trattamento.

Eventi indesiderati gravi durante il trattamento con altri anticorpi anti-CD20

Durante il trattamento con altri anticorpi anti-CD20 si sono verificati raramente eventi cardiovascolari gravi e reazioni mucocutanee gravi. I pazienti che manifestano una grave reazione mucocutanea durante il trattamento con Kesimpta devono interromperlo e sottoporsi immediatamente a una valutazione medica.

Reazioni cutanee

Con l'uso di altri anticorpi anti-CD20, sono state osservate gravi reazioni cutanee come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson e pioderma. Qualora si verifichi tale evento, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Poiché non sono previste interazioni farmacologiche tramite gli enzimi del citocromo P450, altri enzimi metabolizzanti o trasportatori, non sono stati effettuati studi di interazione.

Vaccinazioni

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi, vivi attenuati o non vivi (vaccini inattivati) durante il trattamento con ofatumumab e la capacità di generare una risposta immunitaria primaria o anamnestica non sono state studiate. La deplezione delle cellule B può ridurre la risposta immunitaria alle vaccinazioni. Si raccomanda che i pazienti completino le vaccinazioni programmate prima di iniziare la terapia con Kesimpta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti

Quando si passa da medicamenti con effetti a lungo termine sul sistema immunitario come ocrelizumab, cladribina, fingolimod, natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone o dimetilfumarato a Kesimpta, occorre considerare la durata e la modalità d'azione di questi medicamenti quando si inizia il trattamento con Kesimpta a causa dei possibili effetti immunosoppressivi additivi.

Ofatumumab non è stato studiato in combinazione con altri agenti terapeutici modificanti la malattia per la SM.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

La terapia con Kesimpta non deve essere iniziata durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante l'assunzione di Kesimpta e per 2 mesi dall'ultima dose di Kesimpta (definiti metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1%).

Gravidanza

Finora, l'esperienza sull'impiego di Kesimpta nelle donne incinte è limitata.

Finora, nel registro delle gravidanze di Kesimpta e nello studio Kesimpta-PRIM (PRIM = PRegnancy outcomes Intensive Monitoring) sono stati registrati, in modo prospettico e retrospettivo, oltre 1.000 casi di gravidanza con esposizione materna durante la gestazione, tra cui circa 500 casi con esito noto. Al momento della valutazione, la durata massima del follow-up post-parto dello sviluppo del bambino era di 12 mesi. In questo set di dati non sono emersi finora indizi di problemi di sicurezza relativi alla gravidanza. Non è stato inoltre osservato finora un aumento del rischio per il neonato di malformazioni congenite gravi a seguito dell'esposizione a Kesimpta in utero rispetto alle gravidanze nella popolazione generale. La frequenza delle malformazioni a manifestazione ritardata non può ancora essere valutata in modo definitivo. La prevalenza degli aborti spontanei era simile a quella riscontrata nella popolazione generale.
Nell'uomo, il trasporto delle IgG attraverso la placenta è un processo attivo mediato dal recettore Fc neonatale (FcRn). La sua concentrazione è bassa nel primo trimestre e aumenta progressivamente a partire dall'inizio del secondo trimestre. La maggior parte delle pazienti è stata infatti trattata con Kesimpta prima del concepimento e/o nel primo trimestre di gravidanza, mentre l'esperienza relativa all'uso nel secondo e terzo trimestre è limitata.

È stata osservata una deplezione temporanea delle cellule B periferiche e una linfocitopenia nei neonati nati da madri che erano state trattate con altri anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza. La possibile durata della deplezione delle cellule B nei lattanti con esposizione in utero a ofatumumab e gli effetti della deplezione delle cellule B sulla sicurezza e l'efficacia dei vaccini non sono noti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali, si presume che ofatumumab possa attraversare la barriera placentare e causare la deplezione delle cellule B anche nel feto (cfr. «Dati preclinici»). Non è stata osservata teratogenicità in seguito alla somministrazione endovenosa di ofatumumab in scimmie gravide durante l'organogenesi.

Kesimpta non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

I dati relativi all'uso di ofatumumab nelle donne in allattamento sono limitati.
In uno studio osservazionale, 12 neonati sono stati allattati al seno dalle loro madri affette da sclerosi multipla per un periodo compreso tra 1,8 e 23,8 mesi, mentre queste ultime erano in trattamento con ofatumumab. Otto dei 12 neonati sono stati allattati esclusivamente al seno per almeno due mesi. La concentrazione di Kesimpta nel latte materno era generalmente bassa.
Nello stesso studio osservazionale, in tutti i neonati esaminati è stata riscontrata una conta normale dei linfociti B. Otto dei 12 neonati hanno ricevuto vaccini vivi all'età compresa tra 2,3 e 13,7 mesi, durante o dopo l'allattamento da parte delle madri trattate con Kesimpta. In nessuno dei bambini sono state segnalate complicanze correlate alle vaccinazioni. La significatività di questi dati è tuttavia limitata.

Non sono disponibili dati sull'effetto di Kesimpta sulla produzione di latte materno. Il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino allattato devono essere considerati unitamente al beneficio clinico di Kesimpta per la madre e i possibili effetti indesiderati di Kesimpta per il neonato/lattante allattato.

Fertilità

Non vi è alcuna esperienza sugli effetti di ofatumumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non mostrano alcuna indicazione di effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

È probabile che Kesimpta non abbia effetto o abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Circa 3 294 pazienti con SMR hanno ricevuto ofatumumab durante gli studi clinici. Nei due studi registrativi di fase III sono stati randomizzati 1 882 pazienti con SMR, 946 dei quali sono stati trattati con ofatumumab per una durata mediana di 85 settimane; il 33% dei pazienti che hanno ricevuto ofatumumab è stato trattato per più di 96 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»).

Le percentuali di pazienti con eventi indesiderati (EI) (83.6% vs 84.2%) e gli eventi indesiderati che hanno portato alla sospensione del medicamento (5.7% vs 5.2%) erano simili tra il gruppo di trattamento con ofatumumab e quello con teriflunomide.

Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) riportati in associazione all'uso di ofatumumab negli studi clinici per la SMR e dopo l'immissione in commercio sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati associati al medicamento sono elencati per frequenza, a partire da quelli più frequenti. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati da medicamento sono riportati in ordine decrescente per gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascun effetto indesiderato da medicamento si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori¹ (39%), infezione delle vie urinarie (12%).

Comune: herpes orale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline M (IgM)

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione di ipersensibilitಠ(cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (locali) (11%), reazioni sistemiche correlate all'iniezione (systemic injection-related reactions, SIRR) (21%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

¹ Per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati da medicamento è stato considerato il raggruppamento dei termini preferiti (Preferred Terms).

² Osservati dopo l'immissione in commercio (da segnalazioni spontanee post-marketing e letteratura).

Descrizione di effetti indesiderati da medicamento selezionati

Infezioni

Durante gli studi clinici di fase III sulla SMR, la frequenza complessiva di infezioni e infezioni gravi nei pazienti trattati con ofatumumab era paragonabile a quella nei pazienti trattati con teriflunomide (51.6% vs 52.7% e 2.5% vs 1.8%).

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Le infezioni delle vie respiratorie superiori erano più comuni nei pazienti trattati con ofatumumab rispetto ai pazienti trattati con teriflunomide. Durante gli studi clinici sulla SMR, si sono verificate infezioni delle vie respiratorie superiori nel 39.4% dei pazienti trattati con ofatumumab e nel 37.8% dei pazienti trattati con teriflunomide. Le infezioni presentavano sostanzialmente un'entità da lieve a moderata e includevano solitamente nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e influenza.

Reazioni correlate a iniezione e reazioni in sede di iniezione

Durante gli studi clinici di fase III sulla SMR, il 20.6% e il 10.9% dei pazienti trattati con ofatumumab hanno riportato rispettivamente reazioni correlate a iniezione (sistemiche) e reazioni in sede di iniezione (locali).

L'incidenza delle reazioni correlate a iniezione era maggiore con la prima iniezione (14.4%) e diminuiva significativamente con le iniezioni successive (4.4% con la seconda iniezione, < 3% dalla terza iniezione). La maggior parte delle reazioni correlate a iniezione (99.8%) presentava un'entità da lieve a moderata. Solo due (0.2%) dei pazienti con SM trattati con ofatumumab hanno riportato gravi reazioni correlate a iniezione. Non si sono verificate reazioni correlate a iniezione potenzialmente fatali. I sintomi segnalati con maggiore frequenza (≥2%) comprendevano piressia, cefalea, mialgia, brividi e stanchezza. Altri sintomi segnalati sono nausea (1.7%) e vomito (0.6%).

Le reazioni locali in sede di somministrazione erano molto comuni. Tutte le reazioni in sede di iniezione riscontrate presentavano un'entità da lieve a moderata e non si sono verificati eventi gravi. I sintomi segnalati con maggiore frequenza (≥2%) comprendevano eritema, dolore, prurito e gonfiore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Valori di laboratorio anormali

Immunoglobuline

Nel corso degli studi clinici di fase III sulla SMR è stata osservata una riduzione del valore medio della IgM che, tuttavia, non era associata al rischio di infezioni, incluse infezioni gravi.

È stata riscontrata una diminuzione del valore IgM del 30.9% dopo 48 settimane e del 38.8% dopo 96 settimane, mentre i valori medi per le IgM sieriche sono rimasti generalmente entro i range di riferimento. Nel 14.3% dei pazienti, il trattamento con ofatumumab ha determinato una diminuzione dei livelli di IgM al di sotto di 0.34 g/l.

I valori medi per l'immunoglobulina G (IgG) sono diminuiti temporaneamente del 4.3% dopo 48 settimane di trattamento. Tuttavia, dopo 96 settimane è stato notato un aumento del 2.2%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste il rischio di immunogenicità. La rilevazione della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di un risultato positivo alla ricerca di anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da diversi fattori. Tra questi figurano la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento del prelievo, la terapia concomitante e la patologia di base. Per questi motivi, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi negli studi descritti di seguito (vedere «Efficacia clinica») e l'incidenza degli anticorpi in altri studi o con quella osservata con altri medicamenti contenenti ofatumumab può essere fuorviante.
Negli studi di fase III sono stati rilevati anticorpi indotti dal trattamento contro il medicinale («anti-drug antibodies», ADA) in 2 su 923 (0,2 %) dei pazienti trattati con Kesimpta; non sono stati identificati pazienti con ADA potenzianti o neutralizzanti. In nessun paziente è stato riscontrato un effetto dei titoli ADA positivi sulla farmacocinetica, sul profilo di sicurezza o sulla cinetica delle cellule B. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per valutare gli effetti degli ADA sulla sicurezza e sull'efficacia di Kesimpta.

Posologia eccessiva

Durante gli studi clinici sulla SMR non sono stati riportati casi un sovradosaggio.

Durante gli studi clinici, sono state somministrate dosi fino a 700 mg in pazienti affetti da SM senza eventi di tossicità dose-limitante. In caso di posologia eccessiva, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di effetti indesiderati e, se necessario, di iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

L04AG12

Meccanismo d'azione

Le cellule B svolgono un ruolo importante nella patogenesi della SM a causa della produzione di citochine pro-infiammatorie, del rilascio di anticorpi autoreattivi e dell'attivazione di cellule T patogene.

Gli esatti meccanismi con cui ofatumumab esercita i propri effetti clinici terapeutici sulla SMR non sono chiari, ma si presume la presenza di immunomodulazione mediante legame ai linfociti B che esprimono CD20. Ofatumumab è un anticorpo (IgG1) monoclonale, completamente umano anti-D20. Esso si lega ad un epitopo specifico comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20, comportando un lento off-rate e un'elevata affinità di legame. La molecola CD20 è una fotoproteina transmembrarana espressa dai linfociti B dallo stadio dei linfociti pre-B a quello dei linfociti B maturi. La molecola CD20 viene espressa anche su una piccola frazione delle cellule T attivate.

Il legame di ofatumumab alla molecola CD20 induce la lisi delle cellule B CD20-positive, principalmente attraverso la citotossicità complemento-dipendente (CDC) e in misura minore attraverso la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). È stato inoltre dimostrato che ofatumumab induce la lisi di cellule sia ad elevata che a bassa espressione di CD20. Ofatumumab causa, inoltre, la deplezione delle cellule T che esprimono CD20.

Farmacodinamica

Deplezione delle cellule B

Durante gli studi di fase III sulla SMR, la somministrazione di ofatumumab 20 mg ogni 4 settimane dopo l'assunzione iniziale di 20 mg nei giorni 1, 7 e 14 ha determinato una riduzione rapida e sostenuta delle cellule B al di sotto del limite inferiore del range normale (lower limit of normal, LLN, definito come 40 cellule/µl) già due settimane dopo l'inizio del trattamento. La percentuale totale di pazienti con una conta delle cellule B ≤10 cellule/μl era pari all'81.9% alla settimana 2 e al 91.8% alla settimana 4. Tale deplezione delle cellule B inferiore a ≤10 cellule/μl è stata osservata nel 98% dei pazienti alla settimana 12 è si è mantenuta in circa il 97% dei pazienti fino alla settimana 96 e fino a 120 settimane.

Risultati simili sono stati osservati in uno studio di bioequivalenza utilizzando lo stesso regime posologico degli studi di fase III. Prima dell'inizio della fase di mantenimento alla settimana 4, il 94% dei pazienti ha raggiunto una conta totale di cellule B < 10 cellule/µl, valore successivamente raggiunto dal 98% dei pazienti alla settimana 12.

Replezione delle cellule B

I dati derivanti dagli studi di fase III sulla SMR indicano che il tempo mediano di ritorno ai valori del limite inferiore del range normale (LLN) o alla conta delle cellule B al basale è di 24.6 settimane dopo la sospensione del trattamento.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Kesimpta sono state valutate in due studi registrativi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, con un disegno identico (G2301 [ASCLEPIOS I] e G2302 [ASCLEPIOS II]) in pazienti di età compresa tra 18 e 55 anni con una SM recidivante (SMR), un valore per lo stato di disabilità SM-correlato da 0 a 5.5 sulla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) allo screening e almeno una recidiva documentata nell'anno precedente o due recidive nei due anni precedenti oppure un referto di RM positivo per lesioni captanti gadolinio nell'anno precedente. Sono stati inclusi nello studio sia i pazienti con nuova diagnosi che quelli che hanno cambiato il loro attuale trattamento.

In entrambi gli studi, sono stati randomizzati rispettivamente 927 e 955 pazienti con SMR in un rapporto 1:1 per ricevere 20 mg di ofatumumab per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane, a partire dalla settimana 4, dopo somministrazione iniziale di tre dosi settimanali da 20 mg nei primi 14 giorni (ai giorni 1, 7 e 14) oppure per ricevere 14 mg di teriflunomide capsule per via orale una volta al giorno. Per garantire il mascheramento, i pazienti hanno inoltre ricevuto un placebo adatto che corrispondeva al trattamento nell'altro braccio di trattamento (disegno in «double-dummy»).

La durata del trattamento era diversa fra i singoli pazienti e dipendeva da quando venivano soddisfatti i criteri per il termine dello studio. La durata media del trattamento in entrambi gli studi è stata di 85 settimane, con il 33.0% dei pazienti nel gruppo ofatumumab in trattamento per più di 96 settimane rispetto al 23.2% dei pazienti nel gruppo teriflunomide.

I dati demografici e le caratteristiche al basale erano bilanciati nei bracci di trattamento e nei due gli studi (cfr. Tabella 1).

L'endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era il tasso annualizzato di recidive confermate (annualised rate of confirmed relapses, ARR). I principali endpoint secondari di efficacia includevano il tempo al peggioramento della disabilità sulla scala EDSS (confermato a 3 mesi e 6 mesi), che è stato definito come un aumento del punteggio EDSS ≥1.5 (EDSS al basale pari a 0), ≥1 (EDSS al basale compreso tra 1 e 5) o ≥0.5 (EDSS al basale ≥5.5). Altri importanti endpoint secondari erano il tempo al miglioramento della disabilità sulla scala EDSS (confermato a 6 mesi), il numero di lesioni T1 captanti Gd per scansione RM, il tasso annualizzato di lesioni T2 nuove o ingranditesi e il tasso di riduzione del volume cerebrale (brain volume loss, BVL). I principali endpoint secondari correlati alla disabilità sono stati valutati in una metanalisi dei dati combinati degli studi G2301 e G2302 come specificato nei protocolli.

Tabella 1 Dati demografici e caratteristiche al basale

I risultati di efficacia di entrambi gli studi sono riassunti nella Tabella 2 e nella Figura 1.

In entrambi gli studi di fase III (G2301 e G2302), Kesimpta ha mostrato una riduzione significativa dei tassi annualizzati di recidive rispettivamente del 50.5% e del 58.4% (entrambi con p < 0.001).

Kesimpta ha inoltre ridotto significativamente il numero di lesioni T1 captanti Gd e il tasso di lesioni T2 nuove o ingranditesi rispettivamente del 95.9% e dell'83.6% (congiuntamente in entrambi gli studi).

I risultati di efficacia nei due studi di fase III (G2301 e G2302) così come nelle analisi esplorative dei sottogruppi, definiti in base al genere, all'età, al peso corporeo, alla precedente terapia per la SM, al valore al basale per la disabilità e all'attività della malattia, erano comparabili.

I dati di efficacia a lungo termine e di sicurezza a lungo termine di uno studio di estensione in aperto in corso dei due studi di fase III non erano ancora disponibili al momento dell'omologazione.

Tabella 2 Panoramica dei risultati degli studi di fase III nella SMR

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Non sono stati effettuati studi di valutazione della sicurezza e dell'efficacia nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni).

Farmacocinetica

Assorbimento

Sulla base dello studio di bioequivalenza di 12 settimane in pazienti con SMR (COMB157G2102), una dose sottocutanea mensile di 20 mg ha causato una AUC_tau media di 483 µg × h/ml e una C_max media di 1.43 µg/ml. Il T_max è stato generalmente raggiunto nella prima settimana dopo l'iniezione.

Analogamente ad altri anticorpi monoclonali terapeutici, si presuppone che in seguito a somministrazione sottocutanea ofatumumab venga assorbito principalmente attraverso il sistema linfatico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di Kesimpta alla dose di 20 mg è stato stimato in 5.42 litri.

Metabolismo

Ofatumumab è una proteina la cui via metabolica attesa consiste nella degradazione in piccoli peptidi e amminoacidi da parte degli enzimi proteolitici ubiquitari.

Eliminazione

Ofatumumab viene eliminato in due modi: mediante una via target-mediata correlata al legame alle cellule B e una via target-indipendente come con altre molecole IgG, mediata da endocitosi aspecifica seguita da catabolismo intracellulare. Le cellule B presenti al basale fanno sì che la componente della clearance target-mediata di ofatumumab sia maggiore all'inizio della terapia. La somministrazione di ofatumumab provoca una forte deplezione dei linfociti B, che porta ad una clearance totale ridotta.

L'emivita allo stato di equilibrio dinamico è stata stimata a circa 11 giorni dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 20 mg di ofatumumab. In base ai risultati derivanti dal report del modello PopPK (farmacocinetica di popolazione), la clearance (CL) stimata di ofatumumab dopo la deplezione iniziale delle cellule B in una popolazione di pazienti con sclerosi multipla recidivante era di 0.34 l/die.

Linearità/non linearità

Ofatumumab ha mostrato una farmacocinetica non lineare correlata alla riduzione della clearance nel tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le seguenti caratteristiche di popolazione non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ofatumumab: peso corporeo, genere, età, etnia/colore della pelle o numero di cellule B al basale.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché il metabolismo epatico di anticorpi monoclonali come ofatumumab è trascurabile, non si prevede che la farmacocinetica di questo medicamento venga influenzata da una patologia funzionale epatica. Pertanto, è improbabile che i pazienti affetti da patologia funzionale epatica richiedano un adeguamento della dose.

Disturbi della funzionalità renale

Poiché ofatumumab non viene escreto nelle urine, non si prevede che i pazienti con patologia funzionale renale richiedano un adeguamento della dose.

Pazienti anziani

Finora non sono stati effettuati studi sui pazienti anziani affetti da SM. Ofatumumab è stato studiato in pazienti affetti da SMR di età compresa tra 18 e 55 anni. I risultati ottenuti da studi di farmacocinetica della popolazione suggeriscono che i pazienti anziani non necessitano di alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

La tollerabilità e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state ancora dimostrate.

Genere

In un'analisi farmacocinetica di popolazione multi-studio, il genere ha avuto un impatto moderato (12%) sul volume di distribuzione centrale di ofatumumab, con valori di C_max e AUC più elevati nelle pazienti di sesso femminile (il 48% dei pazienti in questa analisi era di sesso femminile mentre il 52% di sesso maschile); questi effetti sono stati classificati come non clinicamente rilevanti e non si raccomanda un adeguamento della dose.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla tossicità cronica, inclusi gli endpoint farmacologici di sicurezza, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti né studi di mutagenicità né di cancerogenicità su ofatumumab. In quanto anticorpo, non si prevede che ofatumumab interagisca direttamente con il DNA.

Tossicità riproduttiva

Lo studio sullo sviluppo embrio-fetale e lo studio avanzato di sviluppo pre- e post-natale (ePPND) nelle scimmie hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di ofatumumab durante la gestazione non ha causato tossicità materna, teratogenicità né effetti sullo sviluppo embrio-fetale o su quello pre- e post-natale. Il valore NOAEL per questi parametri comporta margini di sicurezza basati sull'AUC di almeno 160 volte l'esposizione umana alla dose terapeutica mensile di 20 mg. In questi studi, ofatumumab è stato rilevato nel sangue dei feti e dei cuccioli, confermando così sia il passaggio placentare sia l'esposizione post-natale dei feti. Il trattamento con ofatumumab durante la gravidanza ha determinato la deplezione attesa dei linfociti B CD20-positivi in madri, feti e cuccioli allattati. A dosi elevate (esposizione delle madri pari ad almeno 160 volte l'esposizione clinica), sono state rilevate una diminuzione del peso della milza (senza un correlato istologico) nei feti e una riduzione della risposta immunitaria umorale all'emocianina della Megathura crenulata (KLH) nei cuccioli allattati. Tutte queste variazioni erano reversibili durante il periodo senza trattamento di 6 mesi dopo il parto. Nei cuccioli del gruppo ad alto dosaggio è stata osservata mortalità post-natale precoce. Ciò è probabilmente attribuibile a infezioni opportunistiche dovute all'immunomodulazione. Il valore NOAEL relativo all'attività farmacologica di ofatumumab per i cuccioli nello studio ePPND ha determinato margini di sicurezza basati sull'AUC di almeno 22 volte l'esposizione umana se si confronta l'esposizione materna al NOAEL con l'esposizione umana alla dose terapeutica di 20 mg.

In uno studio sulla fertilità sulle scimmie, gli endpoint di fertilità maschile e femminile non sono stati influenzati.

Nei primati maschi e femmine a cui è stato somministrato ofatumumab per via endovenosa (5 volte alla settimana a dosi di 0, 10 e 100 mg/kg, seguite da dosi di 0, 3 e 20 mg/kg ogni 2 settimane), non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi quali gli ormoni e il ciclo mestruale, sull'analisi dello sperma o sull'esame istopatologico degli organi riproduttivi. L'esposizione plasmatica (basata sull'AUC) alla dose elevata testata sulle scimmie è oltre 260 volte superiore a quella osservata con la dose terapeutica di 20 mg nell'uomo

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di tollerabilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, Kesimpta può essere conservato fuori dal frigorifero una volta per un periodo fino a 7 giorni a temperatura ambiente (non superiore a 30°C). Se Kesimpta non viene usato durante questo periodo, può essere rimesso in frigorifero per un massimo di altri 7 giorni.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la manipolazione della penna preriempita SensoReady

La penna preriempita deve essere rimossa dal frigorifero circa 15–30 minuti prima dell'iniezione in modo che possa raggiungere la temperatura ambiente. La penna preriempita deve essere conservata nel contenitore originale fino al momento dell'uso e il cappuccio dell'ago deve essere rimosso solo appena prima dell'iniezione. Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente attraverso la finestrella di visualizzazione. La soluzione deve essere da limpida a lievemente torbida. Se il liquido contiene particelle visibili o è torbido, la penna preriempita non deve essere utilizzata.

Per una guida dettagliata sulla somministrazione dell'iniezione, si veda il foglietto illustrativo.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da questo derivanti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67758 (Swissmedic)

Confezioni

1 penna preriempita da 0.4 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Marzo 2026