TOBI^®

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Tobramycinum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, natrii hydroxidum (per l'aggiustamento del pH), acidum sulfuricum (per l'aggiustamento del pH), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per inalazione con nebulizzatore, 300 mg/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) a partire dai 6 anni di età per la terapia a lungo termine dell'infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa.

Posologia/Impiego

TOBI è destinato all'uso per inalazione e non è adatto all'uso parenterale.

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. È importante utilizzare solo il nebulizzatore consigliato.

Posologia abituale

La dose raccomandata per adulti e bambini a partire dai 6 anni è pari ad una fiala due volte al giorno per un periodo di 28 giorni. L'intervallo tra le dosi deve essere il più vicino possibile alle 12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazienti devono interrompere la terapia con TOBI per i 28 giorni successivi. Si deve rispettare un ciclo di 28 giorni di terapia attiva, seguito da 28 giorni di interruzione del trattamento.

Il dosaggio non è stabilito in base al peso. È previsto che tutti i pazienti ricevano una fiala di TOBI (300 mg di tobramicina) due volte al giorno.

In studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando questo regime di dosaggio di TOBI, il miglioramento della funzione polmonare rispetto ai valori basali è stato mantenuto anche nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni.

Il trattamento con TOBI deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico ritenga che il paziente tragga benefici dall'inclusione di TOBI nel regime di trattamento. Nel caso in cui si presentasse un deterioramento clinico, si deve prendere in considerazione una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva.

L'efficacia e la sicurezza sono state valutate in studi clinici controllati e in aperto della durata fino a 96 settimane (12 cicli). La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 6 anni, in pazienti con un FEV₁ (volume espiatorio forzato in 1 secondo) <25% o >75% del previsto e in pazienti infettati da colonie di Burkholderia cepacia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con disturbi delle funzionalità epatica. Dal momento che la tobramicina è scarsamente metabolizzata, non si prevede alcun effetto dell'insufficienza epatica dopo esposizione alla tobramicina.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La tobramicina viene escreta principalmente immodificata nelle urine ed è probabile che la funzionalità renale sia influenzata dall'esposizione alla tobramicina. I pazienti con creatinina sierica di ≥2 mg/dl e azoto ureico nel sangue (blood urea nitrogen, BUN) di ≥40 mg/dl non sono stati inclusi negli studi clinici e non sono disponibili dati per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio di TOBI. TOBI deve essere usato con prudenza nei pazienti con disfunzione renale nota o sospetta (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Nefrotossicità»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Per questa popolazione non ci sono dati sufficienti per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamento del dosaggio. In caso di impiego di TOBI da parte di pazienti anziani è necessario tenere in considerazione la funzionalità renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Nefrotossicità»).

Bambini al di sotto dei 6 anni

TOBI non è indicato per l'uso in questa fascia d'età. Non sono stati condotti studi su pazienti sotto i 6 anni.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esistono dati adeguati riguardanti l'uso di TOBI in pazienti sottoposti a trapianto d'organo.

Modo di somministrazione

Il contenuto di una fiala deve essere versato nel nebulizzatore e somministrato tramite un'inalazione della durata di circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore PARI LC PLUS^® con un compressore adeguato. Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS^® emettono un flusso di 4-6 l/min e/o una contropressione di 110-217 kPa. Per l'utilizzo e la manutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore.

TOBI non deve essere diluito o miscelato nel nebulizzatore con dornase alfa (Pulmozyme) o con altri medicamenti. La nebulizzazione di TOBI miscelato con altri medicamenti non è stata studiata e non può essere raccomandata.

Durante l'inalazione di TOBI il paziente deve essere seduto o in piedi e respirare normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Dopo l'inalazione risciacquare la bocca.

I pazienti devono continuare il loro regime standard di fisioterapia respiratoria. L'uso di broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessità clinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che siano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri medicamenti da inalare ed infine TOBI.

Dose massima giornaliera tollerata

La dose massima giornaliera tollerata di TOBI non è stata stabilita.

Controindicazioni

La somministrazione di TOBI è controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata nei confronti di qualsiasi aminoglicoside.

Avvertenze e misure precauzionali

TOBI deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare nota o sospetta o con emottisi grave in fase attiva.

Broncospasmo

Il broncospasmo può insorgere con l'inalazione di medicamenti ed è stato riportato in seguito all'assunzione di tobramicina nebulizzata. La prima dose di TOBI deve essere somministrata sotto controllo medico usando un broncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte del trattamento in atto per il paziente. Il volume espiratorio forzato (FEV₁) deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente che non riceve un broncodilatatore, il test deve essere ripetuto in un'altra occasione con la somministrazione di un broncodilatatore. L'insorgenza di broncospasmi nonostante l'uso della terapia spasmolitica può indicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergica TOBI deve essere sospeso. I broncospasmi vanno trattati nel modo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari

TOBI deve essere usato con grande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari quali miastenia grave o malattia di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità

Nonostante la nefrotossicità sia associata alla terapia con aminoglicosidi, non c'è stata evidenza di nefrotossicità negli studi clinici con TOBI. È stata riportata post-marketing un'insufficienza renale acuta (IRA) con l'uso di tobramicina per inalazione (vedere «Effetti indesiderati»).

Il prodotto va usato con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono essere controllate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con grave disfunzione renale, cioè con creatinina sierica di ≥2 mg/dl, non sono stati inclusi negli studi clinici.

Prima di iniziare il trattamento con TOBI deve essere valutata la funzionalità renale. Dopo ogni 6 cicli completi di terapia con TOBI (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato) i livelli di urea e creatinina vanno rivalutati. In caso di evidenza di nefrotossicità qualsiasi forma di terapia con tobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazioni sieriche minime non siano scese al di sotto di 2 mg/dl. Il trattamento con TOBI può quindi essere ripreso dopo valutazione medica.

I pazienti trattati in concomitanza con aminoglicosidi per via parenterale devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato, tenendo conto dell'eventuale rischio di tossicità cumulativa. È necessario prendere in considerazione una misurazione dei livelli sierici. Per il monitoraggio dei livelli sierici di tobramicina vedere di seguito («Esami di laboratorio - Concentrazioni sieriche»).

Ototossicità

Nel contesto degli aminoglicosidi è stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come ototossicità uditiva che come ototossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri.

Negli studi clinici controllati con TOBI non si è verificata alcuna ototossicità misurata in base alla comparsa di perdita di udito o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze dopo la commercializzazione, alcuni pazienti con una storia di uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi somministrati per via endovenosa, hanno manifestato perdita di udito. Non è stato possibile stabilire una relazione causale con TOBI.

Il medico curante deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare tossicità vestibolare e cocleare e quindi eseguire a intervalli regolari test audiologici appropriati durante il trattamento con TOBI. Nei pazienti con un rischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessario considerare l'opportunità di accertamenti audiologici prima dell'inizio della terapia con TOBI. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferisce tinnito o perdita di udito durante la terapia con aminoglicosidi, il medico curante deve predisporre accertamenti audiologici.

I pazienti che ricevono un trattamento parenterale concomitante con aminoglicosidi devono essere monitorati, come indicato clinicamente, tenendo conto di qualsiasi rischio di tossicità cumulativa.

Per il monitoraggio dei livelli sierici di tobramicina vedere di seguito («Esami di laboratorio»).

Rischio di ototossicità dovuto a varianti del DNA mitocondriale

Casi di ototossicità con aminoglicosidi sono stati osservati in pazienti con alcune varianti del gene 12S rRNA codificato a livello mitocondriale (MT-RNR1), in particolare la variante m.1555A>G. L'ototossicità si è verificata in alcuni pazienti anche quando i livelli sierici di aminoglicoside erano entro limiti raccomandati. Le varianti del DNA mitocondriale variano a seconda della popolazione, ma sono stimate intorno all'1-2% e la percentuale di portatori di varianti che possono sviluppare ototossicità e la gravità dell'ototossicità sono sconosciute. In caso di ototossicità nota dovuta ad aminoglicosidi nella madre o in una variante nota del DNA mitocondriale nel paziente, devono essere presi in considerazione trattamenti diversi dagli aminoglicosidi, a meno che l'aumento del rischio di perdita permanente dell'udito non sia compensato dalla gravità dell'infezione e dalla mancanza di terapie alternative sicure ed efficaci.

Terapie antibiotiche concomitanti

I pazienti sottoposti a una terapia concomitante con aminoglicosidi parenterali (o qualsiasi altro medicamento che possa influenzare l'escrezione renale) devono essere monitorati per le concentrazioni sieriche di tobramicina. Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa (vedere di seguito «Esami di laboratorio»).

Esami di laboratorio – Concentrazioni sieriche

La concentrazione sierica di tobramicina deve essere monitorata in pazienti con disfunzione uditiva o renale nota o sospetta. Se durante il trattamento con TOBI si manifesta ototossicità o nefrotossicità, la terapia con tobramicina deve essere interrotta fino a quando la concentrazione sierica scende al di sotto di 2 μg/ml.

Un'ora dopo la somministrazione della dose, la concentrazione sierica di tobramicina è di circa 1 μg/ml nei pazienti con funzionalità renale normale trattati con TOBI.

Il sangue per la misurazione della concentrazione sierica di tobramicina deve essere prelevato mediante venipuntura e non mediante puntura di un dito. Una contaminazione della cute del dito con tobramicina può portare a un valore erroneamente aumentato della concentrazione sierica di questo medicamento. Questa contaminazione non può essere completamente evitata nemmeno lavando le mani prima del prelievo di sangue.

Emottisi

L'inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L'uso di TOBI nei pazienti affetti da emottisi grave in atto è possibile solamente se, a giudizio del medico, i benefici del trattamento sono superiori al rischio di indurre ulteriori sanguinamenti.

Resistenza microbiologica

In studi clinici con TOBI, alcuni pazienti hanno mostrato un aumento della MIC negli isolati di P. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti trattati con tobramicina somministrata attraverso un nebulizzatore, possano sviluppare ceppi di P. aeruginosa che si dimostrano potenzialmente resistenti alla tobramicina somministrata per via endovenosa (vedere «Proprietà/Effetti»).

Passaggio ad un altro medicamento

Occorre prestare attenzione quando si cambia la terapia con un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere adeguatamente monitorato.

Interazioni

Negli studi clinici i pazienti trattati contemporaneamente con dornase alfa, β agonisti, corticosteroidi inalatori ed altri antibiotici anti-pseudomonas orali o parenterali e TOBI, hanno mostrato eventi avversi simili a quelli della popolazione complessiva dello studio.

L'uso concomitante e/o sequenziale di TOBI e altri medicamenti potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato.

Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni dell'antibiotico nel siero e nei tessuti. TOBI non deve essere somministrato contemporaneamente all'acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo per via endovenosa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti, di cui è stato riportato un aumento della potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale, includono:

·Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità).

·Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità).

·Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

TOBI non deve essere miscelato con altri medicamenti (vedere «Posologia/Impiego»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso della tobramicina somministrata per via inalatoria a donne in stato di gravidanza. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedere «Dati preclinici»).

Se somministrati a donne in gravidanza, gli aminoglicosidi possono causare danni al feto (ad es. sordità irreversibile congenita).

TOBI non deve essere utilizzato nel corso della gravidanza, a meno che non sia chiaramente indispensabile.

Le pazienti che usano TOBI durante la gravidanza, o che rimangono incinte durante l'assunzione di TOBI, devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

La tobramicina viene escreta nel latte materno. Non è noto se la somministrazione di TOBI determini livelli sierici sufficientemente elevati da rivelare tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità della tobramicina nei bambini, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con TOBI.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base degli effetti indesiderati del medicamento riportati, TOBI non dovrebbe avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti avversi più frequentemente riportati (≥10%) (indipendentemente dalla relazione con il medicamento in studio) con le relative frequenze (TOBI vs. placebo) negli studi controllati con placebo sono state.

Negli studi clinici controllati la disfonia e il tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati osservati con frequenza significativamente maggiore nei pazienti trattati con TOBI rispetto ai pazienti di controllo (13% TOBI vs. 7% placebo rispettivamente 3% TOBI vs. 0% placebo). Questi episodi di tinnito sono stati transitori e sono scomparsi senza l'interruzione della terapia con TOBI e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a TOBI. Il numero di pazienti che hanno riportato esperienze vestibolari indesiderate, come capogiri, è stato simile nei gruppi TOBI e placebo. Nelle esperienze post commercializzazione i pazienti che hanno ricevuto TOBI hanno riferito di una perdita dell'udito. Alcune di queste segnalazioni si sono verificate in pazienti con trattamento precedente o concomitante con aminoglicosidi sistemici. I pazienti con perdita di udito hanno riportato di frequente tinnito.

Il tinnito è un sintomo d'allarme di tossicità cocleare e questi pazienti devono essere attentamente monitorati per la perdita dell'udito ad alta frequenza.

Sono stati osservati anche i seguenti effetti indesiderati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Raro: disgeusia.

Patologie del tratto gastrointestinale

Raro: mundulcera.

Tabella delle reazioni avverse emerse da studi clinici

La seguente tabella confronta l'incidenza delle reazioni avverse al medicamento riportate dai pazienti che hanno ricevuto TOBI o placebo con un'incidenza di ≥2%, con una frequenza maggiore nel braccio TOBI e valutate come correlate al medicamento in ≥1% dei pazienti.

Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi ed organi le reazioni avverse al farmaco sono riportate per frequenza in ordine decrescente di gravità. Inoltre, viene fornita per ciascuna reazione avversa la corrispondente categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000, inclusi i casi isolati).

Poiché la durata di esposizione a TOBI è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l'incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentare, mentre l'incidenza di disfonia è sembrata diminuire. Complessivamente l'incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA è diminuita con l'aumentare dell'esposizione a TOBI: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali, patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Reazioni avverse al medicamento da segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse al medicamento sono state tratte dall'esperienza post-marketing con TOBI attraverso segnalazioni spontanee e casi tratti dalla letteratura. Poiché questi effetti sono stati riportati da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne la frequenza in modo affidabile. Questa viene quindi classificata come non nota. Gli effetti indesiderati al medicamento sono elencati in base al sistema di classificazione degli organi secondo la terminologia MedDRA. All'interno di ciascuna classe organica del sistema, le ADR sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Afonia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Perdita di udito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo, dolore orofaringeo, aumento dell'espettorato, dolori al torace.

Patologie gastrointestinali

Diminuzione dell'appetito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, orticaria, eruzione cutanea.

Patologie renali e urinarie

Insufficienza renale acuta (IRA).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine.

In caso di ingestione accidentale di TOBI, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale integro.

In caso di somministrazione per errore di TOBI per via endovenosa (e.v.) è possibile che si presentino segni e sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale quali sonnolenza, tinnito, vertigini, perdita di acuità uditiva, difficoltà respiratoria e/o blocco neuromuscolare e danno renale.

La tossicità acuta richiede l'immediata sospensione del medicamento e test di funzionalità renale al basale (baseline). La determinazione dei livelli sierici di tobramicina può essere utile per il monitoraggio in caso di sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata la possibilità di interazioni fra medicamenti con alterazioni dell'escrezione dei medicamenti.

L'emodialisi può essere utile per eliminare la tobramicina dal corpo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01GB01

Meccanismo d'azione

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. Agisce principalmente interrompendo la sintesi di proteica, con conseguente alterazione della permeabilità della membrana cellulare, la progressiva disgregazione dell'involucro cellulare ed infine la morte della cellula.

La tobramicina è efficace in vitro contro una vasta gamma di organismi gram-negativi, tra cui P. aeruginosa. È battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori alla concentrazione inibitoria.

TOBI è stato sviluppato appositamente per il trattamento inalatorio. Dopo l'inalazione la tobramicina si concentra nelle vie aeree superiori.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Due studi clinici (studio 1 e studio 2) identici nel protocollo di studio, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, sono stati condotti in pazienti con fibrosi cistica con Pseudomonas aeruginosa per 24 settimane in un totale di 69 cliniche USA per la fibrosi cistica (FC). Sono stati esclusi i pazienti di età inferiore ai 6 anni, i pazienti con un valore di creatinina al basale di >2 mg/dl o coloro nei quali era stata isolata nell'espettorato Burkholderia cepacia. Tutti i pazienti avevano un valore basale di FEV₁ compreso tra il 25% e il 75%. In questi studi clinici 258 pazienti sono stati trattati con TOBI in regime ambulatoriale mediante l'uso di un nebulizzatore riutilizzabile manuale PARI LC PLUS^® con un compressore DeVilbiss Pulmo-Aide.

Tutti i pazienti hanno ricevuto TOBI o placebo (soluzione fisiologica con 1,25 mg di chinino per la correzione del gusto) in aggiunta alla terapia standard raccomandata per la mucoviscidosi, quali terapia anti-pseudomonas orale e parenterale, agonisti β₂, acido cromoglicinico, steroidi per inalazione e tecniche di liberazione delle vie aeree. Inoltre, circa il 77% dei pazienti è stato trattato contemporaneamente con dornase alfa (Pulmozyme^®). In questi studi TOBI è stato somministrato in tre cicli ciascuno. Ogni ciclo consisteva nella somministrazione di TOBI 300 mg due volte al giorno (o placebo) per 28 giorni, seguiti da un periodo senza trattamento di 28 giorni.

In ogni studio i pazienti del gruppo TOBI hanno registrato un miglioramento significativo della funzione polmonare. Il miglioramento è stato dimostrato nel gruppo TOBI nello studio 1 da un aumento medio di FEV₁ di circa l'11% rispetto al basale (settimana 0) per 24 settimane rispetto a un miglioramento medio nullo nei pazienti trattati con placebo. Nello studio 2 i pazienti con TOBI hanno mostrato un aumento medio di circa il 7% rispetto ad una diminuzione media di circa l'1% nei pazienti placebo.

In ogni studio la terapia con TOBI ha manifestato una significativa riduzione del numero di P. aeruginosa CFUs (colony-forming units) nell'espettorato durante i periodi di trattamento. La densità batterica dell'espettorato è ritornata ai valori basali durante i periodi senza trattamento. La riduzione della densità batterica dell'espettorato è stata minore in ogni ciclo successivo.

I pazienti trattati con TOBI hanno avuto in media un'ospedalizzazione di 5,1 giorni rispetto agli 8,1 giorni dei pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con TOBI hanno richiesto in media 9,6 giorni di trattamento antibiotico parenterale anti-pseudomonas rispetto ai 14,1 giorni dei pazienti trattati con placebo. Durante i 6 mesi di trattamento il 40% dei pazienti con TOBI e il 53% dei pazienti con placebo è stato trattato per via parenterale con antibiotici anti-pseudomonas.

Limiti di sensibilità

Un singolo campione di espettorato di un paziente affetto da FC può contenere un gran numero di morfotipi di Pseudomonas aeruginosa e ciascun morfotipo può avere in vitro un diverso grado di sensibilità alla tobramicina. In due studi clinici, un trattamento di 6 mesi con TOBI non ha avuto alcun effetto sulla sensibilità dei ceppi maggiormente testati di P. aeruginosa. Tuttavia, in alcuni pazienti sono state riscontate elevate concentrazioni minime inibenti (MIC). La rilevanza clinica di questo effetto non è ancora stata chiarita.

I limiti di sensibilità riconosciuti per la somministrazione parenterale di tobramicina non sono applicabili all'uso di tobramicina per inalazione. La relazione tra sensibilità in vitro e risposta clinica ad un trattamento con TOBI non è chiara. L'espettorato di pazienti con fibrosi cistica (FC) esercita un effetto inibitorio sull'attività biologica locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Pertanto, le concentrazioni di tobramicina nell'espettorato devono essere 10 o 25 volte superiori alla concentrazioe minima inibitoria (MIC) per sopprimere la crescita di P. aeruginosa o per ottenere un effetto battericida. In studi clinici controllati, il 97% dei pazienti trattati con TOBI ha raggiunto concentrazioni 10 volte superiori alla MIC delle colture di P. aeruginosa provenienti da questi pazienti; il 95% dei pazienti trattati con TOBI ha raggiunto 25 volte la MIC più alta. Il beneficio clinico è stato ancora osservato anche nei pazienti le cui colture presentavano valori di MIC superiori al limite di sensibilità parenterale.

Sensibilità

A causa della mancanza di soglie di sensibilità convenzionali per la somministrazione per via inalatoria, è necessario esercitare cautela nel definire la sensibilità degli organismi alla tobramicina in forma inalatoria.

Negli studi clinici con TOBI, la maggior parte dei pazienti, che all'inizio dello studio avevano isolati di P. aeruginosa con MIC di tobramicina <128 µg/ml, ha mostrato un miglioramento della funzione polmonare in seguito al trattamento. I pazienti che all'inizio dello studio avevano una MIC di ≥128 µg/ml nell'isolato di P. aeruginosa, avevano meno probabilità di avere una risposta clinica.

Sulla base dei dati in vitro e dell'esperienza clinica, è possibile supporre che gli organismi associati a infezioni polmonari nella FC rispondano alla terapia con TOBI nel modo seguente.

Nell'ambito di studi clinici, il trattamento con TOBI ha portato un piccolo ma chiaro aumento delle MIC di tobramicina, amikacina e gentamicina per isolati di P. aeruginosa testati. Ogni 6 mesi aggiuntivi di trattamento hanno portato ad un ulteriore aumento della MIC di ampiezza simile a quello osservato nei 6 mesi degli studi controllati. L'impermeabilità è il meccanismo di resistenza all'aminoglicoside più comune osservato negli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da FC cronica. P. aeruginosa isolati da pazienti con FC hanno anche mostrato di avere una resistenza adattativa agli aminoglicosidi caratterizzata da un ritorno alla sensibilità quando viene sospeso l'antibiotico.

Maggiori informazioni

Non ci sono evidenze che pazienti trattati fino a 18 mesi con TOBI abbiano un più alto rischio di infezione da B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto a pazienti non trattati con TOBI. Nell'espettorato dei pazienti che hanno ricevuto TOBI è stato più frequentemente rilevato Aspergillus spp. che nel gruppo di controllo, tuttavia una sequela clinica come ad es. l'aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) è stata riportata raramente e con frequenza simile al gruppo di controllo.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Negli studi clinici con il nebulizzatore PARI LC PLUS^®, la biodisponibilità sistemica della tobramicina nebulizzata è stata stimata pari a circa il 12% della dose di 300 mg; tuttavia, questo valore può variare a causa delle differenze interindividuali nello stato patologico del paziente (cioè l'anatomia e la patologia endobronchiale, gli effetti dell'espettorato e le concentrazioni locali di ioni). Dopo la somministrazione di TOBI, sono state raggiunte alte concentrazioni di tobramicina nell'espettorato (in media 1237 µg/g), indicando un'efficiente distribuzione della tobramicina alle vie aeree. Il legame della tobramicina alle proteine sieriche è basso.

Concentrazioni nell'espettorato: Dieci minuti dopo l'inalazione della prima dose di 300 mg di TOBI, la concentrazione media della tobramicina nell'espettorato è stata pari a 1237 µg/g (range: da 35 a 7414 µg/g).

La tobramicina non si accumula nell'espettorato; dopo 20 settimane di terapia con TOBI la concentrazione media della tobramicina nell'espettorato 10 minuti dopo l'inalazione è stata pari a 1154 µg/g (range: da 39 a 8085 µg/g). È stata osservata una forte variabilità delle concentrazioni della tobramicina nell'espettorato. Due ore dopo l'inalazione, le concentrazioni nell'espettorato sono scese a circa il 14% dei livelli di tobramicina misurati 10 minuti dopo l'inalazione.

Livelli sierici: Nei pazienti con FC, il livello sierico mediano di tobramicina un'ora dopo l'inalazione di una dose singola di 300 mg di TOBI è stato di 0,95 µg/ml. Anche dopo 20 settimane di trattamento con il regime TOBI, il livello sierico mediano di tobramicina era di 1,05 µg/ml un'ora dopo la somministrazione.

Metabolismo

La tobramicina viene difficilmente metabolizzata ed è escreta principalmente immodificata nelle urine.

Eliminazione

L'eliminazione della tobramicina somministrata tramite inalazione non è stata studiata. Dopo la somministrazione i.v., la tobramicina assorbita per via sistemica viene eliminata prevalentemente attraverso filtrazione glomerulare. L'apparente emivita terminale della tobramicina nel siero è di circa tre ore dopo l'inalazione di una dose singola di 300 mg di TOBI in pazienti con fibrosi cistica. Meno del 10% della tobramicina si lega alle proteine plasmatiche. La tobramicina non assorbita dopo la somministrazione di TOBI viene probabilmente eliminata attraverso l'espettorato o l'ingestione.

Dati preclinici

Secondo i dati preclinici provenienti da studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità riproduttiva il rischio principale per l'essere umano consiste nella tossicità renale e nell'ototossicità.

Tossicità per la riproduzione

Dosi di 100 μg/kg al giorno somministrate per via s.c. a ratti durante l'organogenesi e il primo sviluppo fetale non hanno avuto nessun effetto sullo sviluppo e sulla vitalità del feto. Dosi giornaliere di 20 o 40 μg/kg non hanno causato danni teratogeni nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

TOBI non deve essere diluito o miscelato nel nebulizzatore con alcun altro medicamento.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Una volta tolti dal frigorifero o quando non è possibile raffreddarli, i sacchetti TOBI (intatti o aperti) possono essere conservati a temperature non superiori a 25 °C per un massimo di 28 giorni.

Se esposte alla luce intensa, le fiale di TOBI, normalmente di colore giallo pallido, possono scurirsi con il tempo; tuttavia, il cambiamento di colore non indica alcuna modifica della potenza, dell'efficacia o della sicurezza del prodotto.

L'intero contenuto di una fiala deve essere usato immediatamente dopo l'apertura. La soluzione non utilizzata deve essere gettata, poiché TOBI non contiene conservanti.

Numero dell'omologazione

55699 (Swissmedic).

Confezioni

TOBI viene fornito in fiale monodose da 5 ml in polietilene a bassa densità. Una scorta di 14 fiale per una settimana è confezionata in un contenitore di plastica e sigillato con un foglio di alluminio.

1 confezione contiene 4 sacchetti di alluminio (56 fiale monodose da 5 ml). [A]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Giugno 2025.

[Version 103 I]