ISTURISA®
Composizione
Principi attivi
Osilodrostat come osilodrostat fosfato
Sostanze ausiliarie
Compressa rivestita con film da 1 mg: Cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), macrogol 4000, talco.
1 compressa rivestita con film da 1 mg osilodrostat contiene 0.04 mg di sodio.
Compressa rivestita con film da 5 mg: Cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), macrogol 4000, talco.
1 compressa rivestita con film da 5 mg osilodrostat contiene 0.19 mg di sodio.
Compressa rivestita con film da 10 mg: Cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido d ferro nero (E172), macrogol 4000, talco.
1 compressa rivestita con film da 10 mg osilodrostat contiene 0.37 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film da 1 mg: compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa, senza linea di frattura e con bordi smussati, con impresso «1» su un lato.
Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di osilodrostat come osilodrostat fosfato.
Compressa rivestita con film da 5 mg: compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa, senza linea di frattura e con bordi smussati, con impresso «5» su un lato.
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di osilodrostat come osilodrostat fosfato.
Compressa rivestita con film da 10 mg: compressa rivestita con film di colore bruno-arancio chiaro, rotonda, biconvessa, senza linea di frattura e con bordi smussati, con impresso «10» su un lato.
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di osilodrostat come osilodrostat fosfato.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Isturisa è indicato per il trattamento del morbo di Cushing e di altre cause di ipercortisolismo endogeno (ad es. adenoma della corteccia surrenale, iperplasia bilaterale della corteccia surrenale, secrezione di ACTH ectopico) negli adulti con un’indicazione per la terapia farmacologica.
Posologia/impiego
Modo di somministrazione
Uso orale.
Isturisa può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Avviamento della terapia
Nei pazienti che sono già stati pretrattati con medicamenti, prima di iniziare la terapia con Isturisa è opportuno osservare i seguenti periodi di washout (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»): pasireotide per via i.m.: 8 settimane; pasireotide per via s.c. o ketoconazolo: 1 settimana.
La dose iniziale raccomandata di Isturisa è di 2 mg due volte al giorno, indipendentemente da un eventuale pretrattamento con altri medicamenti. Per i pazienti di origine asiatica si raccomanda una dose iniziale ridotta di 1 mg due volte al giorno.
In base alla risposta individuale e alla tolleranza, la dose può essere gradualmente titolata (inizialmente con incrementi di dose di 1-2 mg due volte al giorno) con l’obiettivo di raggiungere livelli normali di cortisolo.
Si raccomanda di monitorare i livelli di cortisolo (ad es. cortisolo libero urinario delle 24 ore (CLU), cortisolo sierico/plasmatico) ogni 1-2 settimane fino a quando venga ottenuta e mantenuta una risposta clinica adeguata. In seguito, la frequenza dei controlli può essere ridotta a discrezione del medico curante.
Per la determinazione del cortisolo si raccomanda di utilizzare metodi di laboratorio che minimizzino la reattività crociata con precursori del cortisolo come l’11-deossicortisolo, la cui concentrazione può aumentare durante il trattamento con osilodrostat. Se possibile, la determinazione deve essere eseguita sempre con lo stesso saggio e nello stesso laboratorio.
Se i livelli di cortisolo sono inferiori al limite inferiore dell’intervallo normale o nella sindrome da sospensione di glucocorticoidi (cioè quando i livelli di cortisolo scendono rapidamente a un valore basso-normale), la dose di Isturisa deve essere ridotta o la terapia deve essere temporaneamente interrotta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Anche in caso di sospetto di altri effetti indesiderati, può essere eventualmente necessaria una riduzione temporanea della dose o un’interruzione temporanea del trattamento.
Terapia di mantenimento
La dose media di mantenimento negli studi clinici è stata di 5-6 mg due volte al giorno (vedere «Proprietà/effetti»).
Non deve essere superata una dose massima di Isturisa di 30 mg due volte al giorno.
Dimenticanza dell’assunzione
In caso di dimenticanza di una dose di Isturisa, il paziente deve assumere la dose successiva al normale orario programmato. Non devono essere assunte due dosi contemporaneamente.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Sull’uso di osilodrostat in pazienti di età ≥65 anni esistono solo dati limitati. Con la titolazione della dose individuale, questi non indicano che sia necessario un aggiustamento della dose a causa dell’età.
La sicurezza e l’efficacia di osilodrostat non sono state adeguatamente studiate in pazienti di età ≥75 anni. In questa fascia di età si raccomanda pertanto particolare prudenza nell’impiego.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di osilodrostat nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, l’impiego di Isturisa non è raccomandato in questa fascia di età.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa (punteggio Child-Pugh A) non è necessario alcun adeguamento della dose. Per i pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la dose iniziale raccomandata è di 1 mg due volte al giorno. Per i pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è di 1 mg una volta al giorno la sera (vedere «Farmacocinetica»). In particolare, durante la titolazione della dose, si raccomanda un più stretto controllo dei livelli di cortisolo nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La sicurezza e l’efficacia di osilodrostat non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Tuttavia, poiché solo una piccola parte del principio attivo viene eliminata in forma immodificata per via renale (vedere «Farmacocinetica»), non è necessario regolare la dose iniziale in caso di funzionalità renale compromessa. Nei pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a grave, i valori del cortisolo libero urinario devono però essere interpretati con cautela, a causa della ridotta escrezione del cortisolo libero con l’urina.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Ipocortisolismo
L’inibizione della sintesi del cortisolo da parte di osilodrostat può portare a ipocortisolismo fino all’insufficienza manifesta della corteccia surrenale. I livelli di cortisolo devono quindi essere monitorati a intervalli regolari, soprattutto in situazioni in cui vi è un aumento temporaneo del fabbisogno di cortisolo, come lo stress fisico o psichico.
I possibili sintomi di ipocortisolismo includono debolezza, stanchezza, inappetenza, dolori addominali, nausea, vomito e ipotensione.
Altri possibili segni di insufficienza della corteccia surrenale sono iponatriemia, iperkaliemia e ipoglicemia. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con Isturisa, occorre determinare i livelli di cortisolo e, se necessario, ridurre la dose di osilodrostat o interrompere temporaneamente la terapia. Dopo l’interruzione dell’assunzione di Isturisa in alcuni pazienti può verificarsi un calo persistente del cortisolo. Dopo la sospensione della terapia i pazienti dovrebbero essere strettamente e regolarmente monitorati. Gli elettroliti sierici e la glicemia devono essere monitorati. Può essere necessaria una temporanea terapia sostitutiva con corticosteroidi. Dopo la regressione dei sintomi e la ripresa dei livelli di cortisolo, il trattamento con Isturisa può essere riavviato a una dose più bassa.
Nello studio pivotale, l’ipocortisolismo è stato osservato in circa la metà dei pazienti, soprattutto durante la titolazione della dose iniziale e in situazioni di stress. In generale, le alterazioni successive alla riduzione della dose o all’interruzione temporanea della terapia sono state reversibili e non hanno richiesto l’interruzione permanente di osilodrostat.
Il paziente deve essere informato dei possibili sintomi di ipocortisolismo e deve essere invitato a consultare un medico se questi sintomi si verificano. Il paziente dovrebbe inoltre essere avvisato che in situazioni di aumentato fabbisogno di cortisolo, cioè di stress fisico o psichico, il rischio di ipocortisolismo è maggiore.
Prolungamento dell’intervallo QTc
Osilodrostat provoca un prolungamento dell’intervallo QT dipendente dalla dose (vedere «Proprietà/effetti» e «Dati preclinici»). Un prolungamento dell’intervallo QT è associato al rischio di aritmie seri. Pertanto, osilodrostat dovrebbe essere impiegato con cautela, specialmente in caso di presenza concomitante di ulteriori fattori di rischio per un prolungamento dell’intervallo QT. Questi fattori di rischio comprendono il prolungamento del QT congenito o acquisito, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie preesistenti, bradicardia sinusale e disturbi dell’equilibrio elettrolitico (come in particolare l’ipokaliemia). Il rischio è maggiore anche quando si fa uso di altri medicamenti noti per il prolungamento dell’intervallo QT (tra cui gli antiaritmici come amiodarone, gli antifungini azolici o gli antibiotici macrolidi), soprattutto se sono metabolizzati principalmente da uno o più dei seguenti isoenzimi del CYP450: CYP1A2, CYP2C19, CYP206 o CYP3A4/5 (vedere «Farmacocinetica»). I livelli di potassio, calcio e magnesio devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento con osilodrostat. Qualsiasi ipokaliemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima della somministrazione di Isturisa.
Si deve eseguire un ECG prima di iniziare il trattamento con Isturisa, entro una settimana dall’inizio del trattamento e, successivamente, come clinicamente indicato. Controlli più frequenti sono raccomandati per i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi e per i pazienti con malattie cardiovascolari gravi. Se la durata del QTc prima o durante il trattamento supera i 480 ms, si raccomanda un esame cardiologico prima di iniziare o continuare il trattamento con osilodrostat.
Tumori secernenti ACTH
Negli studi clinici, la dimensione dei tumori pituitari preesistenti è aumentata in alcuni pazienti. In altri pazienti, invece, la dimensione del tumore pituitario è diminuita. In tutti i pazienti trattati e affetti dal morbo di Cushing, il volume del tumore è rimasto in media invariato durante il trattamento con osilodrostat.
Nello studio di supporto in pazienti con sindrome di Cushing da altra causa, in un caso è stato osservato un aumento delle dimensioni di un tumore ectopico secernente ACTH.
Non si può escludere completamente che un aumento delle dimensioni di tali tumori endocrini possa verificarsi sotto trattamento con osilodrostat. In presenza di adenomi comprovabili, si raccomanda di monitorarne quindi la dimensione a intervalli regolari mediante RMT.
In pazienti che durante il trattamento con osilodrostat sviluppano un tumore corticotropo invasivo, dimostrato da RMT, il trattamento dev’essere sospeso.
Uso concomitante di forti inibitori o induttori enzimatici
Si richiedono cautela e stretti controlli, se durante il trattamento con osilodrostat è in corso o si conclude una terapia con medicamenti che inibiscono o inducono fortemente diversi enzimi (v. «Interazioni». Queste terapie possono avere delle ripercussioni sull’esposizione all’osilodrostat: la conseguenza può essere un rischio elevato di eventi indesiderati (per la possibilità di una maggiore esposizione) o di una minore efficacia (a causa della possibilità di una ridotta esposizione).
Pazienti in età fertile
La normalizzazione dei livelli di cortisolo nell’ambito della terapia con osilodrostat può portare a un miglioramento della fertilità (precedentemente limitata) nelle pazienti con sindrome di Cushing. Osilodrostat può danneggiare il feto. Nelle donne in età fertile, prima dell’inizio del trattamento con Isturisa occorre escludere una gravidanza. Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Isturisa e dopo il completamento del trattamento fino alla fine del rispettivo ciclo mestruale. Se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di osilodrostat o se Isturisa viene impiegato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata dei possibili rischi per il feto (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Effetti sui livelli di testosterone
L’inibizione del CYP11B1 da parte di osilodrostat è associata ad un accumulo di precursori steroidei surrenali e ad un aumento dei livelli di testosterone. In uno studio clinico, i livelli medi di testosterone nei pazienti di sesso femminile in trattamento con osilodrostat sono aumentati a valori al di sopra del limite superiore del range normale. Questo aumento è stato reversibile una volta interrotto il trattamento. In alcune pazienti, l’aumento del testosterone è stato accompagnato da casi da lievi a moderati di irsutismo o acne.
Effetti sul livello di estrogeni
Osilodrostat determina anche un aumento dei livelli di estrogeni. Non si può escludere che venga favorita la progressione di tumori preesistenti dipendenti dagli estrogeni, anche se le concentrazioni plasmatiche sono rimaste generalmente all’interno del range normale per età. Per precauzione e per quanto possibile, le pazienti con un’anamnesi di carcinoma mammario o endometriale non devono quindi essere trattate con osilodrostat.
Popolazioni non analizzate durante gli studi clinici:
§ipertensione arteriosa non sufficientemente controllata
§diabete mellito non adeguatamente controllato
§ipo- o ipertiroidismo
§malattie cardiovascolari gravi in anamnesi
§insufficienza renale moderata o grave
Utilizzo di altri medicamenti per il trattamento della sindrome di Cushing
Non sono state studiate combinazioni di osilodrostat con altri medicamenti utilizzati nella terapia dell’ipercortisolismo endogeno. Una combinazione con pasireotide o ketoconazolo non è raccomandata a causa dell’aumento del rischio di prolungamento del QT (vedere sopra). In caso di passaggio della terapia da pasireotide o ketoconazolo a osilodrostat, occorre osservare un periodo di washout (vedere «Posologia/impiego»).
Sodio
Questo medicamento contiene, in tutti i dosaggi da 1 mg, 5 mg e 10 mg, meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di osilodrostat
Osilodrostat è metabolizzato da diversi enzimi, tra cui il CYP3A4, il CYP2B6, il CYP2D6 e alcune UDP glucuronosiltransferasi, ma non tutti gli enzimi coinvolti sono stati identificati. Probabilmente nessun singolo enzima contribuisce per più del 25% alla clearance totale. Osilodrostat ha mostrato un’elevata permeabilità intrinseca. Tuttavia, l’induzione o l’inibizione di diversi degli enzimi coinvolti potrebbe portare a una riduzione o un aumento significativi della concentrazione plasmatica di osilodrostat. Si raccomanda di rivedere la risposta clinica e, se necessario, aggiustare la dose se durante il trattamento con osilodrostat vengono introdotti o interrotti medicamenti concomitanti (in particolare forti inibitori del CYP450 o forti induttori enzimatici non specifici come rifampicina o fenobarbital).
Il potenziale di interazioni cliniche con i trattamenti concomitanti che inibiscono i trasportatori o singoli enzimi CYP o UGT è probabilmente basso. Tuttavia, questo aspetto non è stato studiato in studi di interazione clinica.
Effetti di osilodrostat sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Studi in vitro
In vitro, osilodrostat ha mostrato un effetto inibitorio sul CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e una possibile inibizione del CYP2C19, evidentemente tempo-dipendente.
Sulla base dei dati in vitro, osilodrostat è potenzialmente in grado di indurre gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, ma sulla base delle concentrazioni sistemiche di osilodrostat nell’uomo, non ci si attende alcuna induzione clinica di questi enzimi CYP. Non si può tuttavia escludere che osilodrostat possa influenzare l’esposizione di substrati sensibili di questi enzimi.
I dati in vitro su osilodrostat e il suo principale metabolita M34.5 indicano un potenziale inibitorio su OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 e MATE1. Non si può escludere che osilodrostat possa influenzare l’esposizione di substrati sensibili di questi trasportatori. I dati in vitro suggeriscono che né osilodrostat né il suo metabolita principale M34.5 inibiscono i seguenti enzimi e sistemi di trasporto a concentrazioni clinicamente rilevanti: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 e MATE2-K.
Studi clinici
In uno studio condotto su volontari sani (n=20), ai quali sono stati somministrati una singola dose di osilodrostat (50 mg) e un cocktail di medicamenti, osilodrostat si è rivelato un inibitore debole del CYP2D6 e del CYP3A4/5, un inibitore da debole a moderato del CYP2C19 e un inibitore moderato del CYP1A2. Osilodrostat dovrebbe essere usato con cautela se somministrato insieme a substrati del CYP1A2 e del CYP2C19 con un indice terapeutico basso come teofillina, tizanidina e S-mefenitoina.
In uno studio su soggetti di sesso femminile (n=24), non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con la somministrazione concomitante di un contraccettivo orale (contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel) e osilodrostat (30 mg due volte al giorno per 12 giorni).
Interazioni farmacodinamiche
La somministrazione simultanea di osilodrostat con altri medicamenti che prolungano l’intervallo QT può portare a un aumento del rischio di alterazioni del QT. In particolare, osilodrostat non dovrebbe essere usato insieme a claritromicina, poiché questo principio attivo presenta un rischio rilevante per il prolungamento del QT e può anche inibire il metabolismo di osilodrostat.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti su donne in gravidanza. Negli studi di tossicologia riproduttiva nel coniglio e nel ratto, la somministrazione orale di osilodrostat durante l’organogenesi ha determinato tossicità embrionale, fetotossicità e teratogenicità ad esposizioni tossiche per le madri, rispettivamente 9 e 86 volte superiori (sulla base dell’AUC) rispetto a quelle alla dose massima raccomandata per l’uomo di 30 mg due volte al giorno (vedere «Dati preclinici»).
Poiché il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto, Isturisa non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza, se non in casi di evidente necessità.
Se Isturisa viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se osilodrostat passi nel latte materno. Non esistono dati neppure su una possibile influenza di osilodrostat sulla produzione del latte o sul bambino allattato al seno. Poiché non si può escludere un rischio per il lattante allattato al seno, si raccomanda di evitare l’allattamento al seno durante il trattamento e fino a una settimana dopo il termine del trattamento.
Pazienti in età fertile
Nelle pazienti in età fertile, prima dell’inizio del trattamento con Isturisa occorre escludere una gravidanza.
Le pazienti in età fertile devono essere informate del possibile rischio per il feto in via di sviluppo. Le donne sessualmente attive devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (ossia un metodo con un tasso di gravidanza <1%) fino alla fine del rispettivo ciclo mestruale (ma per almeno una settimana).
Fertilità
Non sono presenti dati su un possibile influsso di osilodrostat sulla fertilità nell’uomo. In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce nei ratti, il NOAEL era da 8 a 73 volte l’esposizione terapeutica umana (AUC) (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante l’impiego di osilodrostat sono stati segnalati effetti indesiderati come capogiro, cefalea e nausea che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli. È quindi opportuno sapere come il paziente reagisce ad Isturisa prima che questi controlli veicoli o utilizzi macchine.
Effetti indesiderati
Negli studi di fase III per l’omologazione (C2301 e C2302) sono stati trattati con osilodrostat complessivamente 210 pazienti con la sindrome di Cushing.
Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR, incidenza ≥ 10%) più comuni negli studi di fase III (C2301 e C2302) con Isturisa sono stati insufficienza surrenale (v. «Avvertenze e misure precauzionali»), affaticamento, edemi, vomito, nausea, riduzione dell’appetito, diarrea, dolori addominali, cefalea, capogiro, ipotensione, ipertensione, artralgia, mialgia, mal di schiena, edemi periferici, aumento dell’ormone corticotropo (ACTH), tachicardia e aumento del testosterone.
Il profilo di sicurezza di Isturisa era generalmente uguale in tutti i tipi di sindrome di Cushing investigati in studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento riportate in studi clinici (C2301 e C2302) sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi di MedDRA e alla frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10’000, <1/1000); molto raro (<1/10’000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: neutropenia, incl. neutropenia febbrile
Patologie endocrine
Molto comune: insufficienza della corteccia surrenale (54%), ACTH aumentato nel sangue (20%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: riduzione dell’appetito (40%), ipokaliemia (14%)
Comune: iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (37%), capogiro (22%)
Comune: sincope
Patologie cardiache
Molto comune: tachicardia (14%)
Comune: prolungamento della durata del QT all’ECG
Patologie vascolari
Molto comune: ipotensione (18%)
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (45%), vomito (25%), diarrea (22%), dolori addominali (21%)
Patologie epatobiliari
Comune: aumento delle transaminasi, aumento della γ-GT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: acne (14%); nelle donne: irsutismo (11%), eruzione cutanea (17%)
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgie (48%), mialgie (29%)
Sistema riproduttivo e mammella
Molto comune: aumento del testosterone (23%; vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)
Comune: aumento di estradiolo e/o estrone
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza (49%), edemi (22%)
Comune: malessere
Descrizione di effetti collaterali selezionati
L’inibizione di CYP11B1 a opera dell’osilodrostat è associata a un accumulo di precursori degli steroidi surrenalici e a un aumento dei livelli di testosterone. In uno studio clinico condotto con osilodrostat, i livelli medi di testosterone in pazienti di sesso femminile sono aumentati da valori alto-normali al basale a valori al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità. I valori sono rientrati nell’intervallo di normalità quando il trattamento è stato interrotto. In un sottogruppo di pazienti l’incremento del testosterone è risultato associato a casi da lievi a moderati di irsutismo o acne.
Valori di ormone adrenocorticotropo (ACTH) al di sopra di 10 volte il limite superiore di normalità sono stati osservati in alcuni pazienti con sindrome di Cushing trattati con osilodrostat negli studi clinici (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e possono essere associati a valori di cortisolo al di sotto del limite inferiore di normalità.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Un sovradosaggio può portare a ipocortisolismo grave.
Segni e sintomi
I sintomi che indicano ipocortisolismo possono includere nausea, vomito, stanchezza, ipotensione, dolore addominale, inappetenza, capogiro e sincope.
Trattamento
In caso di sospetto sovradosaggio da osilodrostat, occorre controllare i livelli di cortisolo e, se necessario, avviare una terapia sostitutiva con corticosteroidi. Si raccomanda di monitorare accuratamente il paziente fino alla stabilizzazione della sua condizione. Ciò comprende il monitoraggio di intervallo QT, pressione arteriosa, equilibrio idro-elettrolitico e glicemia.
Proprietà/effetti
Codice ATC
H02CA02
Meccanismo d’azione
Osilodrostat è un inibitore dell’11beta-idrossilasi (CYP11B1), che catalizza la fase finale della biosintesi del cortisolo nella corteccia surrenale, inibendo la sintesi del cortisolo.
Farmacodinamica
In una linea cellulare polmonare di criceto cinese V79-4 con sovraespressione del CYP11B1 umano, adrenodossina e adrenodossina reduttasi, osilodrostat ha inibito l’attività del CYP11B1 umano in modo dose-dipendente con valori IC50 di 2,5 ± 0,1 microM (n=4).
L’inibizione della biosintesi del cortisolo nella corteccia surrenale è accompagnata da un aumento dei precursori ormonali come l’11-deossicortisolo e l’11-deossicorticosterone. Nel morbo di Cushing si osserva anche un aumento del rilascio di ACTH, che può portare a un rispettivo aumento delle concentrazioni di steroidi sessuali.
Farmacologia di sicurezza
Uno studio sul QT in 86 volontari sani, maschi e femmine, ha dimostrato un prolungamento massimo dell’intervallo QTcF medio corretto rispetto al placebo di 1,73 ms (IC al 90%: 0,15; 3,31) alla dose di 10 mg e di 25,38 ms (IC al 90%: 23,53; 27,22) alla dose sovraterapeutica di 150 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Dai dati di un’analisi cinetica di popolazione, il prolungamento del QTcF alla dose massima raccomandata di 30 mg è stato stimato pari a 5,3 ms (IC al 90%: 4,1; 6,4) in media.
Efficacia clinica
Studi di fase III (studio C2301 e C2302) sul morbo di Cushing
L’efficacia e la sicurezza di osilodrosat in pazienti adulti con sindrome di Cushing endogena sono state studiate in due studi multicentrici di fase III (studio C2301 e C2302).
Lo studio C2301 è uno studio di sospensione randomizzata (randomized withdrawal, RW), mentre lo studio C2302 è uno studio randomizzato in doppio cieco su osilodrostat vs. placebo.
Studio C2301
Lo studio C2301 è iniziato con un periodo in aperto di 26 settimane di trattamento con osilodrostat in braccio singolo. Successivamente, in un periodo di 8 settimane di sospensione in doppio cieco, i pazienti che soddisfacevano i criteri di randomizzazione sono stati randomizzati 1:1 a ricevere osilodrostat o un placebo. Tale periodo è stato seguito da un ulteriore periodo in aperto di 14 settimane di trattamento con osilodrostat.
I pazienti che mantenevano un beneficio clinico con osilodrostat potevano proseguire la partecipazione in uno studio di estensione in aperto, non controllato, fino al raggiungimento della settimana 72 da parte dell’ultimo paziente.
Sono stati inclusi i pazienti con conferma dell’origine pituitaria dell’ipercortisolismo e un valore medio di cortisolo libero urinario (mCLU, basato sulla media di tre campioni di urina delle 24 ore) di almeno 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN=138 nmol/24h).
Complessivamente sono stati arruolati nello studio 137 pazienti adulti.
L’età media dei pazienti era di 41,2 anni, il 77% erano donne. Nel 96% dei pazienti il morbo di Cushing era già stato pretrattato; l’88% aveva subito un intervento chirurgico, il 75% era stato trattato con medicamenti. I livelli medi e mediani di mCLU al basale sono risultati di 1006,0 nmol/24 h (7 volte l’ULN) e 476,4 nmol/24 h (3,5 volte l’ULN), rispettivamente. Le comorbidità rilevanti sono state l’ipertensione (68%), l’obesità (30%), il diabete mellito (22%) e l’osteoporosi (28%).
I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 2 mg due volte al giorno (BID) di osilodrostat, che è stata gradualmente aumentata durante le prime12 settimane fino a un massimo di 30 mg BID. La randomizzazione per la fase di sospensione è stata possibile per tutti i pazienti con un mCLU ≤ ULN alla settimana 24 e che non avevano richiesto alcun ulteriore aumento della dose nel corso delle settimane 13-24. Sono stati randomizzati 71 pazienti (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratificazione è stata effettuata in base alla dose applicata alla settimana 24 (≤5 mg BID vs >5 mg BID) e alla presenza di radioterapia dell’ipofisi in anamnesi. I pazienti che nella settimana 24 non soddisfacevano i criteri per la randomizzazione (n=47) proseguivano il trattamento in aperto con osilodrostat. 19 pazienti hanno interrotto lo studio prima della settimana 26. 113 pazienti hanno completato lo studio fino alla settimana 48 e 106 pazienti sono stati arruolati nella fase di estensione. Altri 8 pazienti hanno interrotto lo studio tra la settimana 48 e la settimana 72.
L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con risposta completa al trattamento („complete response“) alla fine del periodo di 8 settimane in doppio cieco dello studio. Una risposta completa richiedeva un mCLU ≤ ULN alla settimana 34. I pazienti, la cui dose era stata aumentata durante la fase di sospensione randomizzata o che hanno interrotto lo studio durante il periodo in doppio cieco sono stati classificati come non responder.
L’endpoint secondario principale era la valutazione del tasso di risposta alla settimana 24: la risposta completa era definita come mCLU ≤ ULN e la dose di osilodrostat non poteva essere stata aumentata ulteriormente dopo la settimana 12. I pazienti per i quali non risultava disponibile alcun valore mCLU alla settimana 24 sono stati considerati non responder.
Risultati
Lo studio C2301 ha raggiunto l’endpoint primario e il principale endpoint secondario.
È stato riscontrato un vantaggio statisticamente significativo di osilodrostat rispetto al placebo nell’endpoint primario. Il tasso di risposta completa è stato dell’86,1% per osilodrostat e del 29,4% per il placebo (OR 13,7; IC al 95% 3,7;53,4).
Per l’endpoint secondario principale era stata richiesta una risposta completa ≥30% come criterio di efficacia. Questo criterio è stato soddisfatto, presentando un tasso di risposta del 52,6% (IC al 95% 43,9%; 61,1%).
Le analisi al di fuori dell’endpoint primario e del principale endpoint secondario, come pure le analisi dell’efficacia a lungo termine, sono state condotte senza gruppo di controllo e senza ipotesi statistiche in una popolazione decrescente di pazienti e sono pertanto esclusivamente descrittive. Il tasso di risposta completo dopo 48 settimane era del 66,4% (IC al 95% 57,9%; 74,3%), il tasso di risposta completo dopo 72 settimane era del 62,8% (IC al 95% 54,1%; 70,9%).
L’effetto di osilodrostat sul mCLU è stato rapido; il lasso di tempo medio impiegato per scendere per la prima volta al di sotto dell’ULN è stato di 41 giorni. La soppressione del mCLU ottenuta durante le 12 settimane di titolazione della dose è stata mantenuta, nei pazienti che non avevano abbandonato prematuramente lo studio, per tutto il periodo di osservazione di 72 settimane.
Anche la pressione arteriosa, il peso corporeo e i parametri metabolici (ad es. il glucosio a digiuno) hanno mostrato un miglioramento durante il trattamento con osilodrostat, che generalmente è stato possibile mantenere per tutto il periodo di osservazione.
Durante il trattamento con osilodrostat sono inoltre migliorate le caratteristiche fisiche tipiche del morbo di Cushing, così come un’eventuale depressione. Parimenti, i risultati relativi al test di valutazione della qualità di vita (Cushing’s QoL) hanno mostrato un miglioramento che è stato mantenuto per tutto il periodo di osservazione.
Nello studio pivotale la dose mediana media è stata di 7,4 (25°-75° percentile: 3,5-13,6) mg/die, la dose media (DS) era di 9,7 (8,13) mg/die.
Studio C2302
Lo studio C2302 era uno studio controllato in doppio cieco verso placebo su 74 pazienti adulti (di cui 73 trattati) con il morbo di Cushing (MC). Lo studio era composto da una fase principale di 12 settimane con trattamento in doppio cieco controllato verso placebo, seguita da una fase di trattamento di 36 settimane in aperto con osilodrostat.
Nello studio sono stati inclusi pazienti con causa ipofisaria confermata dell’ipercortisolismo e una media di cortisolo libero nell’urina (mCLU, basato sul valore medio di tre campioni di urina di 24 ore) di almeno 1-3 volte il limite superiore del valore normale (ULN=138 nmol/24h).
L’età media dei pazienti arruolati era di 41,2 anni, l’83,6% erano di sesso femminile.
Complessivamente l’87,7% dei pazienti erano stati operati prima dell’inizio dello studio e il 12,3% dei pazienti erano stati sottoposti a radioterapia prima dell’inizio dello studio. Nell’anamnesi dei partecipanti erano state indicate le seguenti comorbidità: ipertensione (61,6%), adiposità (13,7%), diabete (11,0%), ipotiroidismo (20,5%) e osteoporosi (26,0%). La mediana risp. la media dei valori basali di mCLU erano, rispettivamente, di 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN), risp. 431,7 nmol/24h (3 x ULN).
All’inizio dello studio i pazienti sono stati assegnati at random in rapporto di 2:1 a un trattamento con osilodrostat, 2 mg due volte al giorno (BID), o al placebo. La dose poteva essere gradualmente aumentata fino a 20 mg BID a intervalli di 3 settimane. Al termine della fase randomizzata in doppio cieco di 12 settimane, tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con osilodrostat. La dose iniziale era di 2 mg BID. I pazienti, che nella fase di 12 settimane randomizzata controllata in doppio cieco verso placebo avevano ricevuto <2 mg BID, proseguivano il trattamento indipendentemente dalla terapia con la loro ultima dose di fase 1.
L’obiettivo primario dello studio era il confronto della percentuale di risposta completa al termine della fase di 12 settimane controllata vs. placebo (mCLU<ULN) tra i pazienti che erano stati trattati con osilodrostat e i pazienti che avevano ricevuto il placebo. I pazienti che interrompevano il trattamento randomizzato o che interrompevano lo studio durante il periodo controllato verso placebo, venivano classificati come non-responder.
L’endpoint secondario principale era la valutazione della percentuale di pazienti trattati con osilodrostat con risposta completa combinata nei due bracci nella settimana 36 (mCLU <ULN). Riduzioni di dose e temporanee interruzioni della dose per motivi di sicurezza non escludevano l’inclusione dei pazienti per la valutazione dell’endpoint secondario principale come pazienti con risposta completa.
Risultati
Nello studio C2302 l’endpoint primario di efficacia (percentuale di pazienti con risposta completa alla fine del periodo di 12 settimane controllato verso placebo) è stato raggiunto.
Nell’endpoint primario si riscontrava un vantaggio statisticamente significativo di osilodrostat verso il placebo.
Con osilodrostat il tasso di risposta completo era del 77,1%, con il placebo dell’8% (OR 43,4; IC al 95% 7,1; 343,2).
La percentuale combinata dei pazienti trattati con osilodrostat in entrambi i bracci con risposta completa (mCLU <ULN) nella settimana 36 era dell’80,9% (IC al 95% 69,9; 89,1).
Complessivamente la mCLU regrediva costantemente durante il trattamento con osilodrostat.
Nello studio C2302 la dose mediana media era di 4,6 (25°-75° percentile: 3,7-9,2) mg/die, la dose media (DS) era di 8,8 (9,73) mg/die.
Studio della sindrome di Cushing di altra causa
L’efficacia di osilodrostat è stata studiata anche in uno studio in aperto e non controllato (C1201) in 9 pazienti giapponesi adulti con cause diverse dalla sindrome di Cushing (adenoma della corteccia surrenale, iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente o sindrome da ACTH ectopico). Alla settimana 12 (endpoint secondario descrittivo senza ipotesi statistica) è stata osservata una risposta completa (mCLU ≤ ULN) in 6/9 pazienti (66,7%) e una risposta parziale (diminuzione del mCLU ≥50%) in 1/9 pazienti. In questo studio la dose mediana media richiesta era di 2,1 mg al giorno (intervallo 1,3-7,5 mg al giorno). Dopo la settimana 12, 3 pazienti hanno continuato la partecipazione allo studio C1201, per cui l’esposizione a lungo termine è stata limitata.
Farmacocinetica
Assorbimento
Osilodrostat viene assorbito rapidamente, le concentrazioni plasmatiche massime vengono osservate dopo circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata, ma si presume che l’assorbimento orale nell’uomo sia elevato. Non è stato osservato alcun accumulo o autoinduzione clinicamente rilevante.
La somministrazione di una dose singola orale di 30 mg delle compresse rivestite con film di Isturisa con un pasto ad alto contenuto di grassi ha portato a una riduzione dell’11% e del 21% di AUC e Cmax, rispettivamente. Il Tmax mediano è stato prolungato da 1 a 2,5 ore. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente mediano di osilodrostat è di circa 100 l. Il legame proteico è basso (36,4%). Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di osilodrostat è di 0,85.
Metabolismo
Diversi enzimi CYP e UDP glucuronosiltransferasi contribuiscono al metabolismo di osilodrostat, ma nessuno di questi enzimi da solo contribuisce per più del 25% alla clearance totale. I principali enzimi del CYP coinvolti nel metabolismo di osilodrostat sono il CYP3A4, il 2B6 e il 2D6. Il contributo totale del CYP è stato del 26%, il contributo totale dell’UGT è stato del 19%, e il metabolismo non CYP e non UGT-mediato ha contribuito per circa il 50% alla clearance totale. Non ci si aspetta che i metaboliti contribuiscano all’effetto farmacologico di osilodrostat.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di osilodrostat è di circa 4 ore.
In uno studio ADME, la maggior parte della dose radioattiva (media: 90,6% della dose somministrata) è stata escreta nelle urine e solo l’1,58% della dose lo è stato nelle feci. La maggior parte della radioattività nelle urine (80%) è stata escreta sotto forma di 13 metaboliti. I tre principali metaboliti escreti nelle urine sono stati M16.5, M22 (un M34.5-glucuronide) e M24.9, al 17%, 13% e 11% della dose rispettivamente. La formazione del metabolita principale nelle urine, M16.5 (un N-glucuronide diretto) è stata catalizzata da UGT1A4, 2B7 e 2B10. Meno dell’1% della dose è stato escreto nelle urine come M34.5 (osilodrostat diossigenato), mentre il 13% della dose è stato identificato come M22. La formazione di M34.5 non è stata CYP-mediata. La piccola percentuale della dose escreta nelle urine come osilodrostat invariato (5,2%) indica che il metabolismo è la via di eliminazione più importante nell’uomo.
Linearità/non linearità
L’esposizione (AUCinf e Cmax) aumenta in modo leggermente sovra-proporzionale nell’intervallo della dose terapeutica, compreso tra 2-30 mg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
L’età non ha influito in modo significativo sull’esposizione a osilodrostat.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di osilodrostat è stata esaminata esclusivamente negli adulti.
Disturbi della funzionalità epatica
L’AUCinf per osilodrostat era rispettivamente 1,44 volte e 2,66 volte superiore nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica moderata o grave rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere «Posologia/impiego»). L’esposizione (Cmax e AUC) a osilodrostat nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa è risultata paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale.
Disturbi della funzionalità renale
L’esposizione a osilodrostat è risultata paragonabile nei soggetti con funzionalità renale normale o gravemente compromessa e nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD). Pertanto, non è stato condotto alcuno studio in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere anche «Posologia/impiego»).
Etnia
La biodisponibilità relativa è risultata di circa il 20% maggiore nei pazienti asiatici, che allo stesso tempo hanno presentato una Cmax aumentata e un Tmax prolungato rispetto ad altri gruppi etnici.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Gli studi sulla farmacologia di sicurezza nel ratto non hanno dimostrato effetti rilevanti sul sistema nervoso centrale e respiratorio a dosi fino a 5 mg/kg (10 volte la Cmax libera nell’uomo a 30 mg due volte al giorno).
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto (fino a 26 settimane), nel topo (fino a 13 settimane) e nel cane (fino a 39 settimane), il fegato, gli organi riproduttivi femminili e la ghiandola surrenale sono stati i principali organi bersaglio della tossicità di osilodrostat.
L’ipertrofia epatocellulare (reversibile) e la vacuolizzazione citoplasmatica (parzialmente reversibile) sono stati osservati nel fegato di ratti e topi. Nei ratti (ma non nei topi o nei cani) è stata osservata ipertrofia/iperplasia tiroidea o un aumento del peso degli organi. Gli effetti sugli organi riproduttivi femminili sono stati: degenerazione follicolare o corpo luteo prominente nell’ovaio con anomalie del ciclo (reversibile), atrofia dell’utero (reversibile) e aumento del peso ovarico e diminuzione del peso uterino (non reversibile) nei topi. Nei cani di sesso maschile è stata osservata una diminuzione del peso della prostata (irreversibile). Nella corteccia surrenale sono stati osservati ipertrofia e vacuolizzazione nella zona fascicolata nei ratti nonché atrofia (reversibile) e vacuolizzazione (irreversibile) della zona glomerulosa nei cani. Le alterazioni surrenali nel topo sono risultate limitate ad aumenti di peso nelle femmine. Sulla base degli studi a lungo termine, il NOAEL è risultato essere di 2 mg/kg/giorno nel ratto (sulla base di uno studio di 26 settimane) e di10 mg/kg/giorno nel cane (sulla base di uno studio di 39 settimane), corrispondente a 4 e 15 volte l’AUC previsto negli esseri umani alla dose massima raccomandata di 30 mg due volte al giorno, rispettivamente.
Mutagenicità
Sulla base della totalità dei dati dei test di genotossicità in vitro e in vivo, osilodrostat non è da classificarsi come genotossico.
Cancerogenicità
Gli studi di cancerogenicità sono stati effettuati su ratti e topi. Una maggiore incidenza di adenoma/carcinoma epatocellulare si è verificata nel ratto e nel topo a dosi più basse nei maschi rispetto alle femmine (≥10 mg/kg/giorno nei ratti maschi rispetto a 30 mg/kg/giorno nei ratti femmine e ≥3 mg/kg/giorno solo nei topi maschi). Alterazioni neoplastiche della ghiandola tiroidea (adenoma e carcinoma follicolare) sono state osservate nei ratti maschi ma non nei ratti femmine e nei topi maschi o femmine. I risultati sono probabilmente specifici per i roditori e non sono considerati rilevanti per l’essere umano.
Tossicità per la riproduzione
Nel ratto, si sono verificati tossicità materna e un aumento dei livelli di liquido amniotico a dosaggi ≥5 mg/kg/giorno. Un aumento del numero di embrioni e feti morti, una diminuzione del numero di feti vitali, una diminuzione del peso fetale, malformazioni esterne nonché variazioni viscerali e scheletriche dei feti si sono verificati a dosaggi di 50 mg/kg/giorno. Il NOAEL (no observed adverse effect level) per la tossicità materna ed embrio-fetale è stato fissato a 0,5 e 5 mg/kg/giorno, rispettivamente, con esposizione sistemica (basata sull’AUC) 0,5 e 9 volte quella prevista nell’uomo alla dose massima raccomandata di 30 mg due volte al giorno.
Nel coniglio, la tossicità materna e la tossicità embrio-fetale (aumento dell’assorbimento e riduzione del numero di feti vitali) si sono verificate a dosaggi di 10 mg/kg/giorno. Il NOAEL per la tossicità materna ed embrio-fetale è stato fissato a 3 mg/kg/giorno, con esposizione sistemica (basata sull’AUC) 0,6 volte quella prevista nell’uomo alla dose massima raccomandata di 30 mg due volte al giorno.
Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale, sono state osservate distocia e nascite ritardate nei ratti femmine a 20 mg/kg/giorno. Dopo lo svezzamento dalla madre, la prole maschile ha mostrato un peso corporeo leggermente ridotto e un’assunzione di cibo leggermente diminuita a 5 mg/kg/giorno. Per il resto non sono stati osservati effetti sui parametri comportamentali, di sviluppo o riproduttivi degli animali nella prole. Il NOAEL per le madri e la prole è stato fissato a 5 mg/kg/giorno, con esposizione sistemica (basata sull’AUC) 10 volte quella prevista nell’uomo alla dose massima raccomandata di 30 mg due volte al giorno.
Fertilità
Negli animali, uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce nei ratti ha dimostrato anomalie del ciclo degli estrogeni, un aumento del tempo prima dell’accoppiamento, una diminuzione degli indici di accoppiamento e di fertilità, una diminuzione del tasso di gravidanza e una riduzione del numero di corpi lutei, impianti ed embrioni vitali nelle poche femmine che si sono accoppiate con successo a 50 mg/kg/giorno. Il NOAEL per la capacità riproduttiva nelle femmine è stato fissato a 5 mg/kg/giorno, con un’esposizione sistemica (AUC) pari a 8 volte la massima esposizione terapeutica nell’uomo. La fertilità e la capacità riproduttiva dei ratti maschi non sono state influenzate a dosaggi fino a 50 mg/kg/giorno (73 volte la massima esposizione terapeutica nell’uomo basata sull’AUC).
Tossicità in animali giovani
Uno studio di tossicità in ratti giovani, che ha compreso un periodo di dosaggio di 4 settimane (dal 28° al 55°giorno dopo la nascita) seguito da un periodo di recupero di 6 settimane ha mostrato una riduzione reversibile dell’aumento di peso corporeo negli animali di sesso maschile aumenti di peso corporeo nelle femmine. I risultati della patologia clinica reversibile, così come le variazioni di peso degli organi e i cambiamenti microscopici nel fegato, nella ghiandola surrenale e negli organi riproduttivi sono stati osservati a 50 mg/kg/giorno (cioè in organi bersaglio simili a quelli dei ratti adulti). In entrambi i sessi è stata inoltre osservata maturazione sessuale ritardata a 50 mg/kg/giorno (nel maschio è possibile che anche i livelli di testosterone siano diminuiti) ma senza effetti riproduttivi. Non ci sono stati effetti sulla crescita o sul comportamento delle ossa lunghe. Il NOAEL è risultato di 5 mg/kg/giorno.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall’umidità.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
67262 (Swissmedic)
Confezioni
Isturisa 1 mg: confezioni 60 compresse rivestite con film (A)
Isturisa 5 mg: confezioni 60 compresse rivestite con film (A)
Isturisa 10 mg: confezioni 60 compresse rivestite con film (A)
Titolare dell’omologazione
RECORDATI AG, 4057 Basel
Stato dell’informazione
Gennaio 2026