Etoricoxib Sandoz^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Etoricoxib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K29-32, magnesii stearas, carmellosum natricum conexum*.

Rivestimento della compressa: Hypromellosum, lactosum monohydricum^#, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, indigocarminum (E 132), ferrum oxidum flavum (E 172).

*Corrisponde a 0,06 mg (30 mg) risp. 0,13 mg (60 mg) di sodio.

^#lactosum monohydricum: 0,56 mg (30 mg) risp. 1,12 mg (60 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film.

30 mg o 60 mg di etoricoxib per compressa rivestita con film.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Etoricoxib Sandoz è indicato per il trattamento sintomatico delle infiammazioni e dei dolori nei pazienti con artrosi.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 si deve basare sulla valutazione del rischio individuale complessivo del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Etoricoxib Sandoz deve essere usato alla dose efficace più bassa e per il più breve tempo possibile, perché il rischio cardiovascolare di una terapia con Etoricoxib Sandoz può aumentare con la dose e con la durata del trattamento. Controllare periodicamente la necessità della terapia e la risposta alla terapia, in particolare nei pazienti con artrosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Etoricoxib Sandoz viene assunto per via orale. Etoricoxib Sandoz può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Artrosi

La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. Se in singoli pazienti si ottiene una riduzione insufficiente dei sintomi, una dose di 60 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Se anche in questo modo non si ottiene alcun aumento del beneficio terapeutico, si devono prendere in considerazione altre possibilità di trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6), non si deve superare una dose giornaliera di 60 mg. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), la dose va ridotta; non si deve superare una dose di 60 mg a giorni alterni; si può prendere in considerazione una dose di 30 mg al giorno. Per i pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio Child-Pugh >9), non sono disponibili esperienze cliniche né dati farmacocinetici (cfr. «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con clearance della creatinina di 30-50 ml/min, bisogna prendere in considerazione una riduzione della dose, a causa dei potenziali effetti farmacodinamici, e va monitorata la funzionalità renale. L'uso di etoricoxib nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti anziani, né in base al sesso o all'etnia.

Bambini e adolescenti

Etoricoxib Sandoz è controindicato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 16 anni d'età.

Controindicazioni

Etoricoxib Sandoz è controindicato

·in caso di ipersensibilità all'etoricoxib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione;

·nei pazienti in cui, dopo l'uso di acido acetilsalicilico o di antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori della COX-2 (ciclossigenasi 2), compaiono broncospasmo, rinite acuta, gonfiore della mucosa nasale, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico;

·in gravidanza e in allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»);

·in caso di ulcere gastriche e/o duodenali attive o sanguinamenti gastrointestinali attivi;

·nelle malattie intestinali infiammatorie (quali morbo di Crohn, colite ulcerosa);

·in caso di disturbi severi della funzionalità epatica (cirrosi epatica e ascite) (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥10);

·nell'insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min);

·nell'insufficienza cardiaca moderata o severa (NYHA II-IV);

·in caso di malattia coronarica nota, malattie cerebrovascolari, arteriopatia obliterante periferica o trattamento dei dolori post-operatori dopo un intervento di bypass coronarico (o uso di una macchina cuore-polmoni) o un'angioplastica;

·nei pazienti con ipertensione arteriosa con valori costantemente al di sopra di 140/90 mmHg e non sufficientemente sotto controllo;

·nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni d'età.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenza generale sull'uso di antinfiammatori non steroidei sistemici

Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi o non selettivi della COX-2, possono comparire in qualsiasi momento ulcerazioni, emorragie o perforazioni gastrointestinali, anche senza sintomi premonitori o evidenze anamnestiche. Per ridurre questo rischio, va somministrata la dose efficace più bassa possibile e per la durata più breve possibile della terapia.

Per determinati inibitori selettivi della COX-2, gli studi controllati con placebo hanno dimostrato un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari. Non è ancora noto se questo rischio sia direttamente correlato alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS. Siccome attualmente non esistono dati di studi clinici comparabili per l'etoricoxib con il dosaggio massimo e la terapia a lungo termine, non si può escludere un rischio altrettanto elevato. Nei pazienti con notevoli fattori di rischio (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo), l'etoricoxib va impiegato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Anche a causa di questo rischio, va somministrata la dose efficace più bassa possibile e per la durata più breve possibile della terapia.

Nei pazienti trattati con FANS, sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis comprende sintomi cardiovascolari conseguenti a una reazione allergica o una reazione di ipersensibilità, con costrizione delle arterie coronarie, e può potenzialmente condurre a un infarto miocardico.

Gli effetti renali dei FANS comprendono la ritenzione di liquidi con edema e/o ipertensione arteriosa. L'etoricoxib deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi. È richiesta prudenza anche nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, ACE-inibitori o antagonisti dell'angiotensina II e in presenza di un aumentato rischio di ipovolemia.

Avvertenze supplementari per Etoricoxib Sandoz

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l'acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare, a causa del loro mancato effetto sulle piastrine. Siccome l'etoricoxib, come inibitore della COX-2, non inibisce l'aggregazione piastrinica, le terapie antiaggreganti non devono essere interrotte.

L'uso a lungo termine di FANS ha causato necrosi papillare e altre lesioni renali. Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Se è già presente una riduzione della perfusione renale, l'uso di etoricoxib può quindi causare un'ulteriore riduzione della sintesi di prostaglandine e di conseguenza una diminuzione della circolazione sanguigna renale, compromettendo così la funzionalità renale. I pazienti con funzionalità renale già significativamente compromessa o con insufficienza cardiaca scompensata sono particolarmente a rischio di tale alterazione. In questi pazienti va preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale.

Nei pazienti con significativa disidratazione, il trattamento con Etoricoxib Sandoz va avviato con prudenza. Prima di iniziare la terapia con Etoricoxib Sandoz, si raccomanda di reidratare i pazienti.

Come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti in terapia con Etoricoxib Sandoz si sono osservati ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione. La possibilità di comparsa di ritenzione di liquidi, edemi e ipertensione va presa in considerazione quando l'etoricoxib viene utilizzato in pazienti con edemi, ipertensione o insufficienza cardiaca già presenti. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS), tra cui l'etoricoxib, possono essere associati alla nuova comparsa o alla ricomparsa di insufficienza cardiaca congestizia (cfr. «Proprietà/effetti, Sicurezza»). Soprattutto a dosi elevate, l'etoricoxib può essere associato a un aumento e a una maggiore gravità dell'ipertensione rispetto ad altri FANS e inibitori della COX-2. Per questo motivo, durante il trattamento con etoricoxib è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa aumenta molto, si deve prendere in considerazione una modifica della terapia.

Indipendentemente dal tipo di trattamento, i pazienti con anamnesi di perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB) gastrointestinali e i pazienti di età superiore ai 65 anni presentano notoriamente un rischio maggiore di PUB.

Negli studi clinici, in circa l'1% dei pazienti trattati fino a un anno con etoricoxib 30 mg, 60 mg e 90 mg al giorno, si è osservato un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell'aspartato aminotransferasi (AST) (a circa 3 volte o più del limite superiore della norma).

Controllare il decorso in caso di sintomi e/o segni di disturbi della funzionalità epatica o di valori patologici di funzionalità epatica. Etoricoxib Sandoz deve essere sospeso in presenza di un aumento persistente dei valori epatici (di 3 volte il limite superiore della norma).

L'uso di etoricoxib nei pazienti anziani e nei pazienti con disturbi renali, epatici o cardiovascolari va adeguatamente monitorato. Se le condizioni di salute di questi pazienti peggiorano durante il trattamento, devono essere adottate delle misure adeguate, tra cui la sospensione della terapia.

Dopo l'introduzione sul mercato, in correlazione all'uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono state riportate molto raramente delle reazioni cutanee gravi, alcune fatali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ed esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi gravi eventi possono comparire senza segni premonitori. Sembra che i pazienti presentino il rischio maggiore all'inizio della terapia: nella maggior parte dei casi, il momento della comparsa di queste reazioni cutanee è stato nel primo mese di trattamento. In pazienti che ricevevano etoricoxib, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (come ad es. anafilassi e angioedema) (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumentato rischio di reazioni cutanee in pazienti con una storia di allergie ai medicamenti. L'etoricoxib deve essere sospeso alla prima comparsa di un'eruzione cutanea, di lesioni a carico delle mucose o di altri segni di ipersensibilità.

L'etoricoxib può mascherare la febbre, un sintomo di infezione. Il medico deve esserne consapevole quando Etoricoxib Sandoz viene utilizzato nei pazienti in trattamento per un'infezione.

Come per altri medicamenti che agiscono sulla COX-2, l'uso di etoricoxib non è raccomandato nelle donne che desiderano una gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici

L'efficacia e la tollerabilità di etoricoxib nei bambini non sono state esaminate.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti anziani (65 anni e oltre) e in quelli più giovani è simile. Negli studi clinici, nei pazienti anziani si è osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati, mentre le differenze relative tra il gruppo etoricoxib e quello di controllo erano comparabili nei pazienti anziani e in quelli più giovani. In alcune persone anziane, non si può escludere una maggiore sensibilità.

La quantità di lattosio contenuta in ciascuna compressa rivestita con film (meno di 3 mg) è probabilmente troppo bassa per poter causare sintomi specifici di intolleranza al lattosio.

Intolleranza al lattosio

Le compresse rivestite con film di Etoricoxib Sandoz contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di etoricoxib

Il metabolismo dell'etoricoxib avviene principalmente attraverso gli enzimi CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire in vivo al metabolismo dell'etoricoxib. Gli studi in vitro suggeriscono che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare le principali vie del metabolismo, ma il loro ruolo non è ancora stato esaminato quantitativamente in vivo.

Ketoconazolo: il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato a dosi di 400 mg una volta al giorno per 11 giorni, non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di una singola dose di 60 mg di etoricoxib in volontari sani (aumento del 43% dell'AUC).

Rifampicina: la somministrazione concomitante di etoricoxib + rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha prodotto una riduzione del 65% della concentrazione plasmatica di etoricoxib. Questa interazione può causare una recidiva se etoricoxib e rifampicina vengono somministrati in combinazione. Anche se queste informazioni possono suggerire un aumento della dose, dosi più elevate di etoricoxib rispetto a quelle riportate per le rispettive indicazioni non sono state studiate in combinazione con la rifampicina e non possono quindi essere raccomandate.

Antiacidi: gli antiacidi non influenzano la farmacocinetica dell'etoricoxib in misura clinicamente rilevante.

Effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Litio: i FANS riducono l'eliminazione renale del litio e aumentano quindi la concentrazione plasmatica di litio. Quindi, se necessario, la concentrazione di litio nel sangue va attentamente monitorata e la dose di litio deve essere adattata di conseguenza fin quando i due medicamenti vengono utilizzati e quando i FANS vengono interrotti.

Metotrexato: in due studi, è stato esaminato l'uso concomitante di 60 mg, 90 mg o 120 mg di etoricoxib una volta al giorno per sette giorni, in pazienti che ricevevano metotrexato a dosi di 7,5-20 mg una volta alla settimana per l'artrite reumatoide. Etoricoxib 60 mg e 90 mg non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche del metotrexato né sulla sua clearance renale. In uno dei due studi, etoricoxib 120 mg non ha avuto alcun effetto, ma nell'altro studio etoricoxib 120 mg ha aumentato la concentrazione plasmatica del metotrexato del 28% e ha ridotto la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda quindi un adeguato monitoraggio degli effetti tossici del metotrexato quando l'etoricoxib viene somministrato contemporaneamente al metotrexato.

Contraccettivi orali: l'uso concomitante di etoricoxib 60 mg e di un contraccettivo orale contenente 35 µg di etinilestradiolo (EE) e 0,5-1 mg di noretisterone per 21 giorni ha aumentato l'AUC_0-24h all'equilibrio di EE del 37%. L'uso concomitante o ritardato di 12 ore di etoricoxib 120 mg e dello stesso contraccettivo orale ha aumentato l'AUC_0-24h all'equilibrio di EE del 50-60%. Questo aumento della concentrazione di EE con l'uso concomitante di etoricoxib va tenuto in considerazione nella scelta di un contraccettivo. Un aumento dell'esposizione a EE può portare a una maggiore frequenza degli effetti collaterali specifici dei contraccettivi orali (ad es. eventi tromboembolici venosi in pazienti a rischio elevato).

Terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy): l'uso di etoricoxib 120 mg per 28 giorni in concomitanza con la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati (0,625 mg di Premarin^TM, un medicamento commercializzato negli USA) ha aumentato l'AUC_0-24h all'equilibrio di estrone non coniugato (41%), di equilina (76%) e di 17-β-estradiolo (22%). Gli effetti delle dosi raccomandate nella terapia a lungo termine (30 mg e 60 mg di etoricoxib) non sono stati studiati. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sull'esposizione (AUC_0-24h) di questi componenti estrogenici di Premarin^TM sono stati al di sotto della metà dei valori osservati dopo aver aumentato la dose di Premarin^TM da solo da 0,625 mg a 1,25 mg. Il significato clinico di questi aumenti non è noto e dosi più elevate di Premarin^TM non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Di questi aumenti delle concentrazioni di estrogeni va tenuto conto nella scelta di una terapia ormonale in postmenopausa nell'uso concomitante con etoricoxib, perché l'aumento dell'esposizione agli estrogeni può portare a un maggior rischio di effetti collaterali specifici della terapia ormonale sostitutiva.

Prednisone/prednisolone: negli studi di interazione, l'etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone.

Digossina: in volontari sani, l'uso una volta al giorno di etoricoxib 120 mg per 10 giorni non ha alterato né la AUC_0-24h all'equilibrio, né l'eliminazione renale di digossina. La C_max della digossina è aumentata (del 33% circa). Questo aumento, tuttavia, non è significativo per la maggior parte dei pazienti. I pazienti a rischio elevato di tossicità da digossina vanno, però, monitorati quando l'etoricoxib e la digossina vengono somministrati contemporaneamente.

Effetto dell'etoricoxib sui medicamenti metabolizzati attraverso le sulfotransferasi

L'etoricoxib è un inibitore dell'attività delle sulfotransferasi umane, in particolare della SULT1E1, e si è visto che causa un aumento della concentrazione sierica di etinilestradiolo. Siccome le conoscenze sugli effetti delle sulfotransferasi multiple sono attualmente limitata e le conseguenze cliniche su molti medicamenti sono ancora in fase di studio, si raccomanda di procedere con cautela nella somministrazione di etoricoxib assieme ad altri medicamenti principalmente metabolizzati dalle sulfotransferasi umane (ad es. salbutamolo orale e minoxidil).

Effetto dell'etoricoxib sui medicamenti metabolizzati attraverso gli isoenzimi CYP

In base agli studi in vitro, con etoricoxib non ci si attende alcuna inibizione degli isoenzimi del citocromo (CYP) P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio condotto su volontari sani, l'uso quotidiano di etoricoxib 120 mg non ha alterato l'attività epatica di CYP3A4, misurata con il test del respiro dell'eritromicina.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali: nei pazienti in terapia a lungo termine con warfarin, con l'uso di etoricoxib 120 mg al giorno è comparso un prolungamento di circa il 13% del tempo di protrombina (INR). I pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono, quindi, essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni dall'inizio della terapia con etoricoxib o dopo modifica della dose di etoricoxib.

Non sono stati condotti studi di interazione con acenocumarolo e fenprocumone. È necessario un attento monitoraggio dell'anticoagulazione nel trattamento concomitante o dopo la sospensione di etoricoxib, perché durante la terapia concomitante si deve tener conto di un aumento dell'effetto farmacodinamico (prolungamento del tempo di protrombina) dell'anticoagulazione orale.

Diuretici, ACE-inibitori e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II: i FANS possono ridurre l'effetto dei diuretici e degli antipertensivi. In combinazione con gli ACE-inibitori o con gli antagonisti dell'angiotensina II, può aumentare il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità renale e di un'insufficienza renale acuta, di regola reversibile, in alcuni pazienti con limitata funzionalità renale (ad es. pazienti disidratati o anziani). Di queste interazioni si deve tener conto nei pazienti che ricevono contemporaneamente etoricoxib e ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Quindi, una tale combinazione va somministrata sempre con prudenza, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e poi a intervalli periodici.

Acido acetilsalicilico: in uno studio su volontari sani, l'uso di 120 mg di etoricoxib una volta al giorno non ha avuto effetti, all'equilibrio, sulle proprietà antiaggreganti piastriniche dell'acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). L'etoricoxib può essere combinato all'acido acetilsalicilico alla posologia raccomandata per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). L'uso concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio ed etoricoxib può, però, causare più spesso ulcere gastrointestinali o altre complicanze, rispetto alla monoterapia con etoricoxib. Non si raccomanda l'uso concomitante di etoricoxib con acido acetilsalicilico a dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Ciclosporina e tacrolimus: l'uso concomitante di ciclosporina o tacrolimus con etoricoxib non è stato esaminato; tuttavia, l'uso concomitante di questi medicamenti con i FANS può potenziare gli effetti nefrotossici di ciclosporina o tacrolimus. Monitorare la funzionalità renale se l'etoricoxib viene usato assieme a una delle due sostanze.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere un effetto negativo sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio-fetale. I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto, di malformazioni cardiache e di gastroschisi in seguito all'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si presume che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.

Oligoidramnios / insufficienza renale neonatale / costrizione del dotto arterioso

L'assunzione di antinfiammatori non steroidei (FANS) nella 20^a SdG o più tardi può portare a disfunzioni renali fetali, che possono causare riduzione del volume del liquido amniotico (oligoidramnios) nelle donne in gravidanza e, in determinati casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati compaiono in media dopo giorni o settimane di trattamento, anche se in rari casi l'oligoidramnios è stato riportato già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile con la sospensione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere, ad esempio, contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. Dopo l'introduzione sul mercato, in alcuni casi di compromissione della funzionalità renale neonatale, si sono rese necessarie delle procedure invasive, quali trasfusione di scambio o dialisi.

Inoltre, in seguito al trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, è stata riportata una costrizione del dotto arterioso, che nella maggior parte dei casi si è risolta dopo la sospensione del trattamento.

Negli animali si è dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta a un aumento della perdita pre e post-impianto e della mortalità embriofetale. Inoltre, sono state riportate maggiori incidenze di varie malformazioni, tra cui malformazioni cardiovascolari, negli animali cui era stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante la fase dell'organogenesi.

Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

·esporre il feto ai seguenti rischi:

·tossicità cardiopolmonare (con costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

·disturbi della funzionalità renale, che possono progredire fino all'insufficienza renale con oligoidramnios.

·esporre madre e bambino ai seguenti rischi:

·possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante piastrinico che può comparire anche a dosi molto basse;

·inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del parto.

L'uso dell'etoricoxib in gravidanza è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Se una donna entra in gravidanza durante la terapia, etoricoxib va sospeso.

Allattamento

Alcuni FANS passano nel latte materno. Per precauzione, Etoricoxib Sandoz non deve essere quindi assunto dalle donne in allattamento. Se il trattamento è essenziale, il lattante deve passare all'alimentazione con biberon.

Fertilità

L'impiego di Etoricoxib Sandoz può compromettere la fertilità femminile e quindi non è raccomandato nelle donne che desiderano una gravidanza. Nelle donne che hanno problemi a iniziare una gravidanza o che si sottopongono a esami sull'infertilità, deve essere presa in considerazione la sospensione di Etoricoxib Sandoz.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non ci sono evidenze di una compromissione della capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine causata da Etoricoxib Sandoz.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici, è stata presa in esame la sicurezza in 7152 pazienti, di cui 4488 con artrosi, artrite reumatoide o dolori cronici della schiena e del tratto inferiore del rachide (sono stati trattati per un anno o più circa 600 pazienti con artrosi o artrite reumatoide).

Negli studi clinici della durata di un anno o più, il profilo degli effetti collaterali di etoricoxib è risultato comparabile nei pazienti con artrosi o artrite reumatoide.

In un programma di studio sulla sicurezza cardiovascolare con dati aggregati da tre studi con endpoint controllati con principio attivo, 17.412 pazienti con artrosi o artrite reumatoide sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una media di 18 mesi. I dati di questo programma riguardanti la sicurezza sono riportati in «Proprietà/effetti».

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici, nei quali pazienti con artrosi, artrite reumatoide, lombalgia cronica o spondilite anchilosante hanno ricevuto fino a 12 settimane etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg, o nel programma di studio MEDAL, più frequentemente rispetto al placebo, o sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione:

(molto comune [≥1/10], comune [≥1/100, <1/10], non comune [≥1/1000, <1/100], raro [≥1/10.000, <1/1000], molto raro [<1/10.000], «non nota» [non può essere definita sulla base dei dati disponibili]).

La frequenza di effetti indesiderati rilevati dopo la commercializzazione non può essere definita, poiché tali effetti vengono notificati spontaneamente.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: gastroenterite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (soprattutto correlata a sanguinamenti gastrointestinali), leucopenia, trombocitopenia, riduzione dell'ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità, tra cui angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: edemi/ritenzione di liquidi.

Non comune: alterazioni dell'appetito, aumento del peso corporeo.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, depressioni, disturbi della concentrazione.

Molto raro: confusione, allucinazioni.

Non nota: agitazione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: disturbi del gusto, insonnia, parestesie/ipoestesia, sonnolenza.

Non nota: sanguinamento intracranico. ^#

^# Il sanguinamento intracranico è stato osservato in pazienti con ulteriori fattori di rischio come ipertensione arteriosa, trombocitopenia e assunzione di warfarin.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata, congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, vertigine rotatoria.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, alterazioni aspecifiche dell'ECG, angina pectoris, infarto miocardico*.

Non nota: aritmia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: vampate, insulto cerebrovascolare*, attacco ischemico transitorio (TIA).

Molto raro: crisi ipertensiva.

Non nota: trombosi venosa profonda.

* In base all'analisi di studi clinici a lungo termine controllati con placebo e principi attivi, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati a un aumentato rischio di gravi eventi trombotici arteriosi, tra cui infarto miocardico e ictus. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che l'aumento assoluto del rischio di un tale evento superi l'1% per anno (occasionalmente).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea, epistassi.

Molto raro: broncospasmo.

Non nota: embolia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali (ad es. dolori addominali, meteorismo, bruciore di stomaco), diarrea, dispepsia, fastidio all'addome superiore, nausea.

Non comune: gonfiore addominale, reflusso acido, disturbi della motilità intestinale, stipsi, secchezza della bocca, gastrite, ulcere gastroduodenali, sindrome dell'intestino irritabile, esofagite, ulcerazioni della mucosa orale, vomito.

Molto raro: ulcere peptiche, comprese perforazioni e sanguinamenti gastrointestinali (soprattutto nei pazienti anziani).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALT, aumento di AST.

Molto raro: epatite.

Non nota: ittero, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi.

Non comune: edemi del viso, prurito, eruzione cutanea.

Raro: eritema.

Molto raro: orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Non nota: esantema fisso da medicamenti, esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi, spasmi muscolari, dolori/rigidità muscolo-scheletriche.

Patologie renali e urinarie

Non comune: proteinuria, aumento della creatinina sierica.

Molto raro: compromissione renale compresa insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia/stanchezza, malattia simil-influenzale.

Non comune: dolori toracici.

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'azoto uremico (BUN), aumento della creatinchinasi, iperkaliemia, aumento dell'acido urico.

I seguenti effetti collaterali gravi sono stati segnalati in correlazione all'uso di FANS e non possono essere esclusi per etoricoxib: nefrotossicità, comprese la nefrite interstiziale e la sindrome nefrosica; tossicità epatica e pancreatite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficIo del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e dosi ripetute fino a 150 mg/giorno per 21 giorni non hanno causato effetti tossici significativi. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, che però nella maggior parte dei casi non sono stati associati a effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati più di frequente corrispondevano al profilo di sicurezza dell'etoricoxib (ad es. eventi gastrointestinali e renali).

In caso di sovradosaggio, sono indicate le consuete misure di supporto, quali la rimozione del contenuto gastrointestinale non assorbito, il monitoraggio clinico e, se necessario, l'avvio di ulteriori misure terapeutiche di supporto.

L'etoricoxib non è dializzabile tramite emodialisi; non è noto se l'etoricoxib sia dializzabile con la dialisi peritoneale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M01AH05

Meccanismo d'azione

Nell'intervallo di dosaggio clinico, l'etoricoxib è un inibitore orale selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-2).

Negli studi di farmacologia clinica, si è messa in evidenza con Etoricoxib Sandoz a dosi fino a 150 mg al giorno un'inibizione dose-dipendente della COX-2, senza inibizione della COX-1. L'etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine nello stomaco e non ha avuto effetti sulla funzione delle piastrine.

La ciclossigenasi è responsabile della formazione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, COX-1 e COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima per cui è stata dimostrata un'induzione da parte di stimoli proinfiammatori. Si ipotizza che sia la principale responsabile della sintesi dei mediatori prostanoidi nel contesto del dolore, dell'infiammazione e della febbre. Inoltre, la COX-2 svolge un ruolo nell'ovulazione, nell'impianto e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e nelle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzioni cognitive). Potrebbe avere un ruolo anche nella guarigione delle ulcere. Nell'uomo, la COX-2 è stata trovata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche; tuttavia, il suo ruolo nel processo di guarigione delle ulcere non è stato dimostrato.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

I pazienti con artrosi in trattamento con etoricoxib hanno presentato dei significativi miglioramenti nella valutazione del dolore, dell'infiammazione e della mobilità. Sono stati condotti due studi randomizzati in doppio cieco della durata fino a 52 settimane su circa 1000 pazienti con artrosi dell'anca e del ginocchio; nel 21% dei pazienti è stata esaminata anche l'artrosi della mano. In entrambi gli studi, etoricoxib 60 mg una volta al giorno ha mostrato un'efficacia migliore rispetto al placebo in una fase di studio di 12 settimane e un'efficacia paragonabile a quella del naprossene 500 mg due volte al giorno in una fase di studio della durata massima di 52 settimane.

In altri 4 studi condotti su 913 pazienti, etoricoxib 30 mg una volta al giorno è risultato più efficace del placebo nelle prime 12 settimane di trattamento (con gli stessi criteri di valutazione degli studi sopra descritti). In due di questi studi, etoricoxib 30 mg una volta al giorno è risultato paragonabile a ibuprofene 2400 mg al giorno (800 mg tre volte al giorno) per 12 settimane, e negli altri due paragonabile a 200 mg di celecoxib una volta al giorno per 12 e 26 settimane.

Sicurezza

Programma di studio MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term)

Il programma di studio MEDAL era un programma di studi sulla sicurezza cardiovascolare a disegno prospettico con dati aggregati di tre studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con principio attivo: lo studio MEDAL, lo studio EDGE II e lo studio EDGE.

Lo studio MEDAL era uno studio con endpoint cardiovascolare. 17.804 pazienti con artrosi e 5700 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con etoricoxib 60 mg (artrosi) o 90 mg (artrosi e artrite reumatoide) al giorno o con diclofenac 150 mg al giorno per una media di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo ampio studio, sono stati registrati solo gli eventi indesiderati gravi e le interruzioni dello studio dovute a eventi indesiderati di qualsiasi tipo.

Gli studi EDGE ed EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale dell'etoricoxib con quella del diclofenac. Nello studio EDGE, 7111 pazienti con artrosi sono stati trattati con etoricoxib 90 mg al giorno (da 1,5 a 3,0 volte la dose raccomandata per l'artrosi) o con diclofenac 150 mg al giorno per una media di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Nello studio EDGE II, 4086 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con etoricoxib 90 mg al giorno o con diclofenac 150 mg al giorno per una media di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi).

Nel programma di studio MEDAL con dati aggregati, 34.701 pazienti con artrosi e artrite reumatoide sono stati trattati per una media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), circa 12.800 pazienti per più di 24 mesi. I pazienti inclusi in questo programma di studio presentavano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con una storia recente di infarto miocardico, intervento di bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti il reclutamento. Negli studi era consentito l'uso di medicamenti gastroprotettivi e acido acetilsalicilico a basso dosaggio.

Dati generali sulla sicurezza

Non vi è stata differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac nella frequenza degli eventi trombotici cardiovascolari. Gli eventi indesiderati cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib rispetto a diclofenac; questi effetti sono risultati dose-dipendenti (cfr. di seguito i risultati precisi). Gli eventi indesiderati gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto a etoricoxib. La frequenza degli eventi indesiderati in EDGE e EDGE II e la frequenza degli eventi indesiderati considerati gravi o che hanno portato all'interruzione dello studio MEDAL è stata superiore con etoricoxib rispetto a diclofenac.

Dati sulla sicurezza cardiovascolare

La frequenza degli eventi trombotici cardiovascolari gravi confermati (cioè eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è stata paragonabile tra etoricoxib e diclofenac; i dati sono riassunti nella tabella 1. In tutti i sottogruppi analizzati, comprese le categorie di pazienti con vari fattori di rischio cardiovascolare al basale, non ci sono state differenze statisticamente significative nella frequenza degli eventi trombotici tra etoricoxib e diclofenac. Singolarmente considerati, i rischi relativi di eventi trombotici cardiovascolari gravi confermati erano comparabili tra etoricoxib 60 mg o 90 mg e diclofenac 150 mg.

Tabella 1: Frequenza degli eventi trombotici cardiovascolari confermati (programma MEDAL con dati aggregati)

¹ Eventi per 100 anni-paziente; IC = intervallo di confidenza.

n = numero complessivo dei pazienti dell'analisi per protocollo.

Per protocollo: tutti gli eventi durante il trattamento in studio o 14 giorni dopo la sua sospensione (esclusi: pazienti che ricevevano <75% del trattamento in studio o altri FANS in >10% del tempo).

Intent to treat: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (compresi i pazienti che potrebbero aver ricevuto altre terapie dopo la sospensione del trattamento in studio). Numero complessivo dei pazienti randomizzati, n =17.412 con etoricoxib e 17.289 con diclofenac.

La mortalità cardiovascolare e la mortalità complessiva sono state paragonabili nei gruppi di trattamento etoricoxib e diclofenac.

Eventi cardiorenali

Circa il 50% dei pazienti inclusi nello studio MEDAL presentava una storia di ipertesione al basale. Nello studio, l'incidenza delle interruzioni dello studio a causa di eventi ipertensivi è stata significativamente più elevata dal punto di vista statistico con etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi di insufficienza cardiaca scompensata (interruzioni dello studio ed eventi gravi) è stata comparabile con etoricoxib 60 mg e diclofenac 150 mg; le rispettive incidenze sono state però più elevate con etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte artrosi di MEDAL). L'incidenza di eventi confermati di insufficienza cardiaca scompensata (gravi con successivo ricovero in ospedale o in pronto soccorso) non è stata significativamente più elevata con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg; questo effetto è stato dose-dipendente. L'incidenza dell'interruzione a causa di eventi edematosi è stata più elevata con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg; questo effetto è stato dose-dipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg).

I risultati cardiorenali degli studi EDGE e EDGE II sono risultati in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL.

Nei singoli studi del programma di studio MEDAL, la frequenza assoluta delle interruzioni degli studi per etoricoxib (60 mg o 90 mg) in tutti i gruppi di trattamento è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all'1,9% per edema e fino all'1,1% per insufficienza cardiaca scompensata, con tassi di interruzione più elevati con etoricoxib 90 mg rispetto a etoricoxib 60 mg.

Dati del programma di studio MEDAL sulla tollerabilità gastrointestinale (GI)

In ciascuno dei singoli studi del programma di studio MEDAL, si è osservata una frequenza significativamente più bassa di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi evento clinico indesiderato del tratto gastrointestinale (ad es. dispepsia, dolore addominale, ulcera) con etoricoxib rispetto a diclofenac. I tassi di interruzione a causa di qualsiasi evento clinico indesiderato del tratto GI per 100 anni-paziente per tutta la durata dello studio sono stati i seguenti: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL, 9,12 per etoricoxib e 12,28 per diclofenac nello studio EDGE e 3,71 per etoricoxib e 4,81 per diclofenac nello studio EDGE II.

Dati del programma di studio MEDAL sulla sicurezza gastrointestinale

Complessivamente, gli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB). Nel sottogruppo degli eventi considerati complicati tra tutti gli eventi del tratto GI superiore sono stati inclusi le perforazioni, le ostruzioni e i sanguinamenti complicati; il sottogruppo degli eventi non complicati del tratto GI superiore comprendeva i sanguinamenti non complicati e le ulcere. Con etoricoxib, si è osservata una frequenza significativamente inferiore di eventi totali del tratto GI superiore rispetto a diclofenac. Non ci sono state differenze significative nella frequenza di eventi complicati tra etoricoxib e diclofenac. Non c'è stata alcuna differenza significativa tra etoricoxib e diclofenac per i sanguinamenti del tratto GI superiore (sottogruppo combinato di eventi complicati e non complicati). Nei pazienti che assumevano contemporaneamente acido acetilsalicilico a basso dosaggio (circa il 33% dei pazienti), il vantaggio gastrointestinale di etoricoxib non è stato statisticamente significativo rispetto a diclofenac.

La frequenza per 100 anni-paziente degli eventi clinici complicati e non complicati confermati del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti [PUB]) è stata di 0,67 (IC 95% 0,57; 0,77) con etoricoxib e 0,97 (IC 95% 0,85; 1,10) con diclofenac, che corrispondeva a un rischio relativo di 0,69 (IC 95% 0,57; 0,83).

È stata valutata la frequenza degli eventi confermati del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più pronunciata si è osservata nei pazienti dai 75 anni d'età (con etoricoxib 1,35 [IC 95% 0,94; 1,87] vs. diclofenac 2,78 [IC 95% 2,14; 3,56] eventi per 100 anni-paziente).

Le frequenze di eventi clinici confermati del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o sanguinamento [POB] dell'intestino tenue o crasso) non differivano significativamente tra etoricoxib e diclofenac.

Dati del programma di studio MEDAL sulla sicurezza epatica

L'etoricoxib è stato associato a un tasso di interruzione più basso statisticamente significativo per eventi indesiderati epatici rispetto a diclofenac. Nel programma di studio con dati aggregati MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in trattamento con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti che assumevano diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi indesiderati epatici. La frequenza per 100 anni-paziente è stata di 0,22 con etoricoxib e di 1,84 con diclofenac (p <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). Tuttavia, la maggior parte degli eventi epatici nel programma di studio MEDAL non è stata grave.

Ulteriori dati sulla sicurezza cardiovascolare antitrombotica

In altri studi al di fuori del programma di studio MEDAL, sono stati trattati circa 3100 pazienti con etoricoxib a dosi ≥60 mg al giorno per 12 settimane o più. Non ci sono state differenze nella frequenza degli eventi cardiovascolari trombotici gravi confermati tra i pazienti in trattamento con etoricoxib ≥60 mg, con placebo o con FANS (tranne il naprossene). La frequenza di questi eventi era però maggiore nei pazienti in trattamento con etoricoxib rispetto a naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell'effetto antiaggregante piastrinico tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere di rilevanza clinica per i pazienti particolarmente a rischio di eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi probabilmente endoteliale) senza influenzare il trombossano piastrinico. Il significato clinico di queste osservazioni non è stato ancora chiarito.

Ulteriori dati sulla sicurezza gastrointestinale

In due studi endoscopici in doppio cieco di 12 settimane, la frequenza cumulativa di ulcerazioni gastroduodenali è risultata significativamente inferiore con etoricoxib 120 mg una volta al giorno rispetto a naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Rispetto al placebo, con etoricoxib sono comparse più ulcerazioni.

Esame della funzionalità renale nei pazienti anziani

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, ha preso in esame gli effetti del trattamento per 15 giorni con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg due volte al giorno), naprossene (500 mg due volte al giorno) e placebo sull'eliminazione urinaria di sodio, sulla pressione arteriosa e su altri parametri di funzionalità renale. I partecipanti allo studio avevano un'età compresa tra 60 e 85 anni e hanno ricevuto una dieta con 200 mmol di sodio al giorno. L'effetto di etoricoxib, celecoxib e naprossene sull'eliminazione urinaria di sodio è stato simile durante le 2 settimane di trattamento. Con tutti i principi attivi, si è osservato un aumento della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; tuttavia, l'aumento al giorno 14 è stato statisticamente significativo con etoricoxib rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media della pressione arteriosa sistolica rispetto al basale: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

Farmacocinetica

Assorbimento

L'etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilità orale media è di circa il 100%. La concentrazione plasmatica massima (media geometrica della C_max = 3,6 µg/ml) dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno allo stato stazionario viene raggiunta negli adulti a digiuno dopo circa un'ora (T_max). La media geometrica della curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC_0-24h) è di 37,8 µg•h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare in tutto l'intervallo di dosaggio clinico.

Un pasto standardizzato non ha avuto effetti significativi sull'entità dell'assorbimento di una dose di 120 mg di etoricoxib. In studi clinici, l'etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, l'etoricoxib si lega alle proteine plasmatiche per circa il 92% in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,05 e 5 µg/ml. Il volume di distribuzione all'equilibrio (V_dss) nell'uomo è di circa 120 l.

Nel ratto e nel coniglio, l'etoricoxib attraversa la placenta e nel ratto anche la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

L'etoricoxib viene ampiamente metabolizzato; meno dell'1% della sostanza originaria si ritrova nelle urine. La metabolizzazione nel derivato 6'-idrossimetilico viene catalizzata principalmente dagli enzimi CYP.

Nell'uomo, sono stati identificati complessivamente cinque metaboliti. Il principale metabolita dell'etoricoxib è il derivato dell'acido 6'-carbossilico, che si forma per ossidazione dal derivato 6'-idrossimetilico. Questi metaboliti non presentano attività misurabili o possiedono solo una debole attività nell'inibizione della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose radiomarcata di 25 mg di etoricoxib in volontari sani, il 70% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 20% nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato ritrovato in forma immodificata.

L'eliminazione di etoricoxib avviene quasi esclusivamente dopo metabolizzazione e successiva escrezione renale. Le concentrazioni all'equilibrio di etoricoxib vengono raggiunte entro sette giorni dopo somministrazione di 120 mg una volta al giorno; il rapporto di accumulo è di circa 2, il che corrisponde a un'emivita di accumulo di circa 22 ore. La clearance plasmatica stimata è di circa 50 ml/min dopo somministrazione endovenosa di una dose di 25 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6) che avevano ricevuto etoricoxib 60 mg una volta al giorno, la AUC media è risultata superiore di circa il 16% rispetto ai volontari sani con lo stesso regime di trattamento. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) che avevano ricevuto 60 mg di etoricoxib a giorni alterni, la AUC media corrispondeva a quella dei volontari sani che avevano ricevuto 60 mg di etoricoxib una volta al giorno; etoricoxib 30 mg non è stato esaminato in questa popolazione. Per i pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio Child-Pugh >9), non sono disponibili dati di studio clinici o farmacocinetici (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di una dose singola di 120 mg di etoricoxib in pazienti con insufficienza renale moderata (Cl_crea 50-30 ml/min/1,73 m²) o severa (Cl_crea <30 ml/min/1,73 m²) o in pazienti in emodialisi con insufficienza renale in fase terminale non differiva in maniera significativa da quella dei volontari sani. L'emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all'eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti anziani (65 anni e oltre) e in quelli più giovani è simile.

Sesso

La farmacocinetica di etoricoxib negli uomini e nelle donne è comparabile.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di etoricoxib nei bambini (<12 anni) non è stata esaminata.

In uno studio farmacocinetico (n = 16) su adolescenti (12-17 anni), la farmacocinetica negli adolescenti di 40-60 kg in trattamento con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e in quelli di peso superiore a 60 kg in trattamento con etoricoxib 90 mg una volta al giorno era simile a quella degli adulti con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di etoricoxib non sono state esaminate nei pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego, Bambini e adolescenti»).

Dati preclinici

Negli studi preclinici, l'etoricoxib non si è rivelato genotossico né mutageno. Nel topo, l'etoricoxib non è stato cancerogeno. Nel ratto, sono comparsi adenomi epatocellulari e adenomi follicolari della tiroide dopo somministrazione giornaliera per circa 2 anni di oltre 6 volte la dose terapeutica giornaliera per l'uomo [90 mg] (in base all'esposizione sistemica). I tumori di questo tipo sono una conseguenza specie-specifica dell'induzione epatica degli enzimi CYP nel ratto. Questi risultati corrispondono alle osservazioni su altri principi attivi associati a tale induzione. Nell'uomo, non si è osservata alcuna induzione epatica degli enzimi CYP da parte di etoricoxib.

In uno studio sulla tossicità cronica nel ratto, a dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata per l'uomo (basata sull'esposizione sistemica), l'etoricoxib ha causato ulcere gastrointestinali e lievi aumenti di peso del fegato (associati a ipertrofia epatocellulare centrolobulare dovuta all'induzione epatica degli enzimi CYP) a dosi comparabili alla dose terapeutica raccomandata per l'uomo. A dosi molte volte superiori alla dose raccomandata per l'uomo, nel ratto si sono osservati risultati simili, oltre a ingrossamento del fegato, aumento del peso della tiroide e ipertrofia delle cellule dei follicoli tiroidei in associazione a induzione epatica degli enzimi CYP. A dosi elevate, si sono osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane.

L'etoricoxib non è risultato teratogeno in studi sulla riproduzione condotti nel ratto a dosi di 15 mg/kg/giorno (corrispondenti a circa 1,5 volte la dose giornaliera per l'uomo [90 mg], in base all'esposizione sistemica). Nel coniglio, si è osservato un aumento correlato al trattamento delle malformazioni cardiovascolari a esposizioni inferiori all'esposizione clinica al dosaggio terapeutico giornaliero nell'uomo (90 mg). Nei feti, tuttavia, non si sono osservate malformazioni esterne o scheletriche correlate al trattamento. Nel ratto e nel coniglio, è comparso un aumento dose-dipendente delle perdite post-impianto a esposizioni pari o superiori a 1,5 volte l'esposizione nell'uomo (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

L'etoricoxib passa nel latte dei ratti a concentrazioni circa due volte superiori a quelle plasmatiche. Nei cuccioli, si è osservato un calo ponderale dopo esposizione a latte di madri che avevano ricevuto etoricoxib durante l'allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Etoricoxib Sandoz non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67853 (Swissmedic)

Confezioni

Etoricoxib Sandoz 30 mg: 28 compresse rivestite con film [B]

Etoricoxib Sandoz 60 mg: 7 e 28 compresse rivestite con film [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Dicembre 2024