Kombiglyze^® XR

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Saxagliptin come saxagliptin cloridrato

Metformina come metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Kombiglyze XR 5 mg/500 mg: carmellosa sodica (E466) corrispondente a max. 4,75 mg di sodio, ipromellosa (E464), magnesio stearato (E470b), cellulosa microcristallina (E460i), alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco (E553b), acido cloridrico, ossido di ferro rosso e giallo (E172), inchiostro di stampa: gomma lacca, indigotina (E132).

Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg: carmellosa sodica (E466) corrispondente a max. 4,75 mg di sodio, ipromellosa (E464), magnesio stearato (E470b), alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco (E553b), acido cloridrico, ossido di ferro rosso (E172), inchiostro di stampa: gomma lacca, indigotina (E132).

Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg: carmellosa sodica (E466) corrispondente a max. 4,75 mg di sodio, ipromellosa (E464), magnesio stearato (E470b), alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco (E553b), acido cloridrico, ossido di ferro giallo (E172), inchiostro di stampa: gomma lacca, indigotina (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse a rilascio modificato di principio attivo da:

5 mg di saxagliptin e 500 mg di metformina cloridrato o

5 mg di saxagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato o

2,5 mg di saxagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Kombiglyze XR è indicato in aggiunta alla dieta e al movimento per migliorare il controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo 2 nei quali metformina in monoterapia alla dose massima tollerabile nel loro caso non consente un controllo sufficiente o che sono già in trattamento con una combinazione libera di saxagliptin e metformina.

Terapia combinata add-on

Kombiglyze XR in combinazione con insulina è indicato nel diabete mellito di tipo 2, quando con una delle monoterapie, unitamente alla dieta e a un'aumentata attività fisica, non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Kombiglyze XR in combinazione con una sulfonilurea è indicato nel diabete mellito di tipo 2 quando con metformina e una sulfonilurea (come duplice terapia di combinazione orale e alla posologia massima tollerata), unitamente alla dieta e a un'aumentata attività fisica, non si ottiene un sufficiente controllo glicemico.

Posologia/Impiego

La posologia di Kombiglyze XR dipende, su base individuale, dal regime di trattamento in corso nonché dall'efficacia e dalla tollerabilità.

Nel caso di pazienti finora trattati unicamente con metformina, Kombiglyze XR va scelto in modo da somministrare la dose di metformina assunta fino a quel momento o quella più vicina alla dose giornaliera assunta fino a quel momento.

La dose di saxagliptin viene stabilita individualmente.

La dose massima di Kombiglyze XR è di 5 mg di saxagliptin/2000 mg di metformina nella formulazione a rilascio ritardato di principio attivo, con l'assunzione di due compresse da 2,5 mg/1000 mg una volta al giorno.

In linea generale, Kombiglyze XR si assume 1 volta al giorno, al pasto serale.

Per pazienti nei quali una duplice terapia di combinazione a base di insulina e metformina non consente un sufficiente controllo glicemico o per pazienti per i quali viene effettuato il passaggio da saxagliptin più metformina in compresse separate a Kombiglyze XR in combinazione con insulina

La dose di saxagliptin viene stabilita individualmente. La scelta della compressa rivestita con film di Kombiglyze XR dipende dalla dose di metformina assunta fino a quel momento o da quella più vicina a quella assunta fino a quel momento. Kombiglyze XR si assume 1 volta al giorno, al pasto serale. Se la dose giornaliera di metformina è di 2000 mg, si assumono 2 compresse da 2,5 mg di saxagliptin/1000 mg di metformina XR alla sera.

Se Kombiglyze XR viene impiegato in combinazione con insulina, si raccomanda di diminuire inizialmente la dose di insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per pazienti nei quali una duplice terapia di combinazione a base di una sulfonilurea e metformina non consente un sufficiente controllo glicemico o per pazienti per i quali viene effettuato il passaggio da saxagliptin più metformina più una sulfonilurea in compresse separate alla combinazione con Kombiglyze XR

La dose di saxagliptin viene stabilita individualmente. La scelta della compressa rivestita con film di Kombiglyze XR dipende dalla dose di metformina assunta fino a quel momento o da quella più vicina a quella assunta fino a quel momento. Kombiglyze XR si assume 1 volta al giorno, al pasto serale. Se la dose giornaliera di metformina è di 2000 mg, si assumono 2 compresse da 2,5 mg di saxagliptin/1000 mg di metformina XR alla sera.

Se Kombiglyze XR viene impiegato in combinazione con una sulfonilurea, si raccomanda di diminuire inizialmente la dose della sulfonilurea al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dei possibili disturbi del controllo glicemico, le modifiche alla terapia in caso di diabete mellito di tipo 2 devono essere effettuate sempre con cautela e sotto adeguato monitoraggio. Ciò vale anche nel caso di un passaggio da compresse di metformina a rilascio rapido a metformina a rilascio ritardato, come ad es. Kombiglyze XR, e qualora venga modificato il momento della somministrazione, ad es. somministrazione serale di saxagliptin anziché mattutina, soprattutto se in combinazione con insulina o con una sulfonilurea.

Occorre avvisare i pazienti che le compresse di Kombiglyze XR vanno deglutite intere e che non devono essere né frantumate né divise. Occasionalmente i componenti non attivi di Kombiglyze XR vengono escreti nelle feci come massa espansa morbida, simile nell'aspetto alla compressa originaria.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con Kombiglyze XR e a intervalli regolari in seguito va esaminata la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m², in base all'equazione della dieta modificata nella malattia renale [Modified Diet in Renal Disease, MDRD] per il calcolo dell'eGFR).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato

In pazienti con insufficienza renale di grado moderato 3a (eGFR 45–59 ml/min/1,73 m²) è necessario un aggiustamento della dose e il dosaggio non deve superare 5 mg/1000 mg una volta al giorno.

L'avvio del trattamento con Kombiglyze XR non è raccomandato in pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m². Se nel corso del trattamento la eGFR scende e si mantiene costantemente a valori inferiori a 45 ml/min/1,73 m², occorre valutare il beneficio e il rischio della prosecuzione del trattamento e limitare la dose massima di Kombiglyze XR a 2,5 mg/1000 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo

Kombiglyze XR non deve essere utilizzato in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Kombiglyze XR non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Poiché la metformina e la saxagliptina vengono escrete per via renale l'uso di Kombiglyze XR in pazienti anziani dovrebbe essere usato con cautela. Per prevenire l'acidosi lattica legata alla metformina è necessario il monitoraggio della funzione renale, soprattutto nei pazienti anziani (vedi «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'esperienza con la saxagliptina in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni è molto limitata. In questo gruppo di pazienti il trattamento deve essere effettuato con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kombiglyze XR nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, Kombiglyze XR non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Controindicazioni

Kombiglyze XR è controindicato in pazienti con:

·ipersensibilità a uno o entrambi i principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento;

·chetoacidosi diabetica, precoma diabetico;

·grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);

·condizioni acute con possibile effetto sulla funzionalità renale quali:

·disidratazione,

·infezione grave,

·shock,

·somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»);

·patologie acute o croniche che possono causare un'ipossia tissutale quali:

·insufficienza cardiaca o respiratoria,

·infarto miocardico recente,

·shock,

·compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»);

·intossicazione acuta da alcool, alcolismo.

Avvertenze e misure precauzionali

Non sono stati finora effettuati studi specifici sulla sicurezza e sull'efficacia di Kombiglyze XR in pazienti passati da un precedente trattamento con altri antidiabetici orali, inclusa metformina non a rilascio ritardato, a Kombiglyze XR.

Aspetti generali

Kombiglyze XR non deve essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento di una chetoacidosi diabetica. L'utilizzo di Kombiglyze XR in combinazione con insulina non è stato esaminato.

Kombiglyze XR non è un sostituto dell'insulina per pazienti che necessitano di insulina.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (a elevata mortalità, se non trattata immediatamente), che può manifestarsi a seguito dell'accumulo di metformina, un componente di Kombiglyze XR. I casi di acidosi lattica riferiti in pazienti in trattamento con metformina hanno riguardato soprattutto pazienti diabetici con forte compromissione della funzionalità renale. È possibile ridurre l'incidenza di acidosi lattica valutando altri fattori di rischio quali diabete scarsamente controllato, chetosi, carenza alimentare prolungata, eccessivo consumo di alcool, insufficienza epatica, disidratazione e qualunque condizione in grado di compromettere la funzionalità renale o accompagnata da ipossia.

I pazienti e/o coloro che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è caratterizzata da sintomi quali dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia, seguiti da coma. La diagnostica di laboratorio evidenzia una riduzione del pH ematico, un livello di lattato nel plasma superiore a 5 mmol/l, così come un aumentato gap anionico e un rapporto lattato/piruvato elevato. Nel sospetto di acidosi metabolica, il trattamento con Kombiglyze XR deve essere interrotto e il paziente ospedalizzato immediatamente (cfr. «Posologia eccessiva»). La sintomatologia prodromica è aspecifica e può includere crampi muscolari accompagnati da disturbi gastrointestinali, dolore addominale, aumentata frequenza respiratoria e grande debolezza. Questi sintomi devono essere tenuti presenti dal medico curante. Il medico deve anche informare il paziente dei possibili segni di acidosi lattica.

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette

Metformina cloridrato

Nei pazienti con malattie mitocondriali note, come l'encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictus (sindrome MELAS) e il diabete e la sordità a ereditarietà materna (sindrome MIDD), la metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicazioni neurologiche che possono portare a un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi suggestivi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e si deve effettuare tempestivamente una valutazione diagnostica.

Funzionalità renale

Poiché la metformina viene escreta per via renale e il rischio di accumulo di metformina e di acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzionalità renale, la funzionalità renale deve essere esaminata prima di avviare il trattamento con Kombiglyze XR e a intervalli regolari in seguito:

·almeno una volta all'anno in pazienti con funzionalità renale normale,

·almeno ogni 3-6 mesi in pazienti con eGFR nel limite inferiore della norma, ovvero compresa tra 45 e 59 ml/min/1,73 m², e in pazienti anziani,

·almeno ogni 3 mesi in pazienti con eGFR compresa tra 30 e 44 ml/min/1,73 m².

In pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² non si raccomanda l'avvio di un trattamento con Kombiglyze XR.

Se nel corso del trattamento la eGFR scende e si mantiene costantemente a valori inferiori a 45 ml/min/1,73 m², occorre valutare il beneficio e il rischio della prosecuzione del trattamento e limitare la dose massima di Kombiglyze XR a 2,5 mg/1000 mg una volta al giorno.

Nei pazienti anziani, una riduzione della funzionalità renale è frequente e perlopiù asintomatica. È richiesta particolare cautela in situazioni nelle quali si prevede una riduzione della funzionalità renale, ad es. all'avvio di una terapia antipertensiva o diuretica o in caso di trattamento con un antireumatico non steroideo (FANS).

Kombiglyze XR è controindicato in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Controindicazioni»).

Patologie acute associate a ipossia o compromissione della funzionalità renale

Il collasso cardiocircolatorio (shock), l'insufficienza cardiaca congestizia acuta, l'infarto miocardico acuto e altre patologie caratterizzate da ipossiemia sono stati associati ad acidosi lattica e possono inoltre provocare azotemia prerenale. Condizioni acute quali disidratazione, infezioni gravi e ipoperfusione possono compromettere la funzionalità renale. In queste situazioni, la metformina deve essere interrotta.

Insufficienza cardiaca

Nell'ambito dello studio SAVOR è stato osservato un aumento del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto a placebo, benché non sia stato riscontrato alcun nesso causale. Si consiglia cautela con l'utilizzo di Kombiglyze XR in pazienti che presentano fattori di rischio noti per un'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca, ad es. anamnesi nota di insufficienza cardiaca o compromissione da moderata a grave della funzionalità renale. Occorre avvisare i pazienti che devono prestare attenzione ai sintomi tipici di insufficienza cardiaca e che, se del caso, devono segnalarli immediatamente (cfr. «Proprietà/effetti»).

Artralgia

Per gli inibitori della DPP-4, dalle segnalazioni in seguito all'introduzione sul mercato sono noti alcuni casi di dolori articolari gravi. I disturbi sono migliorati dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti, i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con lo stesso o con un diverso inibitore della DPP-4. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento o solo dopo un periodo di trattamento prolungato. Qualora insorgano dolori articolari gravi, il prosieguo del trattamento con il medicamento deve essere valutato nel singolo caso (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interventi chirurgici

Poiché Kombiglyze XR contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva effettuato in anestesia generale, spinale o epidurale. L'utilizzo di Kombiglyze XR non deve generalmente riprendere prima che siano trascorse 48 ore dall'intervento e solo dopo aver effettuato un nuovo controllo della funzionalità renale con risultato normale.

Somministrazione di agenti di contrasto a base di iodio

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio per esami radiologici può provocare insufficienza renale, risultata associata ad acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina. Pertanto Kombiglyze XR deve essere interrotto prima dell'esame o al momento dell'esame e può essere ripreso non prima di 48 ore e solo se un nuovo controllo della funzionalità renale indica un risultato normale (cfr. «Interazioni»).

Pemfigoide bolloso

In pazienti che assumono inibitori della DPP-4 vi sono state segnalazioni di pemfigoide bolloso in seguito all'omologazione sul mercato. Occorre avvisare i pazienti che devono contattare il proprio medico se durante il trattamento con Kombiglyze XR compaiono vesciche o erosioni cutanee. Qualora vi sia il sospetto di pemfigoide bolloso, Kombiglyze XR deve essere interrotto.

Malattie della pelle

In studi non clinici di tossicologia condotti con saxagliptin sulle scimmie sono state riportate lesioni cutanee ulcerose e necrotiche a carico delle estremità (cfr. «Dati preclinici»). Benché nell'ambito di studi clinici non sia stato osservato un aumento della frequenza delle lesioni cutanee, l'esperienza in pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Con medicamenti appartenenti alla classe degli inibitori della DPP4, dopo l'omologazione sono stati segnalati casi di eruzione cutanea. L'eruzione cutanea rappresenta inoltre un possibile effetto indesiderato di saxagliptin (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto si raccomanda un monitoraggio per segni di malattie cutanee come formazione di vesciche, ulcera o eruzione cutanea, come indicato nell'ambito dell'assistenza di routine prestata ai pazienti con diabete.

Reazioni di ipersensibilità

Poiché Kombiglyze XR contiene saxagliptin e metformina, il medicamento non deve essere utilizzato in pazienti che in passato hanno sviluppato una grave reazione di ipersensibilità a saxagliptin o a metformina.

Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere Kombiglyze XR, valutare altre possibili cause di questa reazione e avviare una terapia alternativa per il diabete. Dal momento che non è possibile escludere con sicurezza una reazione crociata con altri inibitori della DPP4, Kombiglyze XR non deve essere utilizzato in pazienti che hanno già manifestato una grave reazione di ipersensibilità a un altro inibitore della DPP4.

Pancreatite

Durante la fase post-marketing di saxagliptin vi sono state segnalazioni spontanee di effetti indesiderati di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolori addominali gravi, persistenti. Nel sospetto di una pancreatite, il trattamento con Kombiglyze XR deve essere interrotto.

Variazione della condizione clinica di pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente ben controllato

Poiché Kombiglyze XR contiene metformina, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 finora ben controllati con Kombiglyze XR, i quali sviluppano in seguito anomalie dei valori di laboratorio o segni clinici di patologia (in particolare, sintomi aspecifici e di natura non chiara), occorre controllare immediatamente se siano presenti evidenze di chetoacidosi o di acidosi lattica. L'esame deve comprendere una determinazione degli elettroliti sierici e dei chetoni, del livello del glucosio ematico e, se indicato, del pH ematico nonché del livello di lattato e di piruvato. Alla comparsa di un'acidosi di qualunque forma, Kombiglyze XR deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate ulteriori misure mediche appropriate.

Pazienti anziani

L'esperienza con saxagliptin in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni è molto limitata e il trattamento deve essere effettuato con cautela in questo gruppo di pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Utilizzo con potenti induttori del CYP 3A4

L'utilizzo di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può attenuare l'effetto ipoglicemizzante di saxagliptin (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo con medicamenti con noto effetto ipoglicemizzante

È noto che gli antidiabetici del tipo delle sulfoniluree e delle insuline possono causare ipoglicemie. Pertanto, in caso di utilizzo combinato con Kombiglyze XR può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea o dell'insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia.

A causa dei possibili disturbi del controllo glicemico, le modifiche alla terapia in caso di diabete mellito di tipo 2 devono essere effettuate sempre con cautela e sotto adeguato monitoraggio. Ciò vale anche nel caso di un passaggio da compresse di metformina a rilascio rapido a metformina a rilascio ritardato, come ad es. Kombiglyze XR, e qualora venga modificato il momento della somministrazione, ad es. somministrazione serale di saxagliptin anziché mattutina, soprattutto se in combinazione con insulina o con una sulfonilurea.

Miopatia/Rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Kombiglyze XR, sono stati segnalati casi di miopatia, che si manifesta con dolore, debolezza o sensibilità a livello muscolare assieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

Kombiglyze XR deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Prima di avviare il trattamento, è necessario determinare il valore della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotiroidismo non controllato

·anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

·anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

·dipendenza da alcol

·persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi va considerata la necessità di tale misurazione

·sesso femminile

In tali situazioni, il rischio del trattamento va considerato rispetto al possibile beneficio.

Riduzione/carenza di vitamina B12

Metformina cloridrato

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di una diminuzione dei livelli di vitamina B12 aumenta all'aumentare della dose di metformina, via via che la durata del trattamento aumenta e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di una carenza di vitamina B12. Se si sospetta una carenza di vitamina B12 (ad es. se si manifesta anemia o neuropatia), il livello di vitamina B12 deve essere monitorato. Nei pazienti con fattori di rischio per una carenza di vitamina B12 possono essere necessari controlli regolari della vitamina B12. La terapia con metformina deve essere proseguita fin quando è tollerata e non è controindicata e un adeguato trattamento correttivo della carenza di vitamina B12 viene somministrato secondo le linee guida cliniche correnti.

Altre misure precauzionali

Le compresse di Kombiglyze XR si assumono generalmente al pasto serale. L'assunzione concomitante con cibo consente di ridurre in parte gli effetti collaterali gastrointestinali di metformina. Occorre inoltre tener presente che in caso di assunzione a stomaco vuoto la biodisponibilità di metformina a rilascio ritardato è ridotta. A causa di ciò potrebbe essere più difficile ottenere il controllo del diabete. Va tenuto presente che la biodisponibilità di metformina a rilascio normale ovvero a rilascio non ritardato diminuisce con l'assunzione concomitante di cibo – al contrario di quanto avviene con metformina a rilascio ritardato (cfr. sopra).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

La farmacocinetica di saxagliptin e metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non è risultata significativamente alterata dall'utilizzo ripetuto concomitante di saxagliptin (2,5 mg due volte al giorno) e metformina (1000 mg due volte al giorno).

Non sono stati effettuati studi d'interazione formali con Kombiglyze XR. Le seguenti affermazioni si basano sui dati disponibili per i singoli principi attivi.

Saxagliptin

Saxagliptin viene metabolizzato prevalentemente tramite il citocromo P450 3A4/5(CYP3A4/5). In studi in vitro non è stata riscontrata né un'inibizione del CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 né un'induzione del CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4 da parte di saxagliptin e del suo metabolita principale. Saxagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non è un inibitore né un induttore rilevante della P-gp.

Effetti di saxagliptin su altri medicamenti

Saxagliptin non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, diltiazem, ketoconazolo o contraccettivi orali estroprogestinici (esaminato con una combinazione di etilestradiolo e norgestimato).

Effetti di altri medicamenti su saxagliptin

Studi su soggetti sani non hanno evidenziato alcuna variazione significativa della farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita principale o dell'esposizione globale ai componenti farmacologicamente attivi di saxagliptin (sostanza madre + metabolita) da parte di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, una combinazione di alluminio idrossido + magnesio idrossido + simeticone o famotidina.

Gli inibitori del CYP3A4/5 ketoconazolo e diltiazem hanno aumentato l'esposizione a saxagliptin fino a 2,5 volte e ridotto l'esposizione al metabolita attivo fino all'88%. L'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin è stata influenzata solo in maniera trascurabile da questi inibitori del CYP3A4/5 (aumento <22%).

L'induttore del CYP3A4/5 rifampicina ha ridotto del 76% l'esposizione a saxagliptin e non ha avuto effetti marcati sull'esposizione al metabolita attivo. Gli effetti sull'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin come pure sull'attività plasmatica della DPP4 in un intervallo posologico sono stati modesti (riduzione rispettivamente del 26% e del 6%). Non sono necessari aggiustamenti della dose quando rifampicina viene somministrata in concomitanza con saxagliptin.

Gli effetti delle sostanze che inducono il CYP3A4/5 sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati esaminati. Tuttavia, la somministrazione concomitante di saxagliptin e di sostanze che inducono il CYP3A4/5 quali carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin e un aumento delle concentrazioni del suo metabolita principale.

Gli effetti del fumo, del regime alimentare, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati specificamente esaminati.

Metformina

In caso di somministrazione concomitante con metformina dei medicamenti elencati di seguito nonché in caso di interruzione di questi medicamenti durante la terapia con metformina, è necessario uno stretto controllo del livello del glucosio ematico. I pazienti devono essere informati a riguardo. Se necessario, occorre aggiustare la posologia del trattamento antidiabetico per la durata del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto di metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

I glucocorticoidi (sistemici e locali), i β2-simpaticomimetici, i diuretici, le fenotiazine (ad es. clorpromazina), gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, i contraccettivi orali, i preparati ormonali sostitutivi, la fenitoina, l'acido nicotinico, i calcio-antagonisti, l'isoniazide e il tetracosactide possono aumentare il glucosio ematico.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante

Furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (del 22% nel caso della C_max e del 15% nel caso della AUC) senza variazione significativa della clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica di metformina (del 20% per la C_max e del 9-20% per la AUC) per via dell'aumentato assorbimento di metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che vengono eliminati per secrezione tubulare renale attiva possono presentare in via potenziale un'interazione con metformina. Pertanto, in caso di trattamento con metformina, i pazienti che ricevono tali medicamenti devono essere tenuti sotto attenta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre il glucosio ematico.

Analogamente il glucosio ematico può essere ridotto da beta-bloccanti, con i beta-bloccanti cardioselettivi (β1-selettivi) che presentano tali interazioni in misura notevolmente minore rispetto a quelli non cardioselettivi.

L'utilizzo concomitante di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemico.

In caso di utilizzo concomitante con alcool, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato fino al coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

Gli H2-antagonisti, la clonidina e la reserpina possono potenziare o attenuare l'effetto della metformina.

Con la somministrazione concomitante di chinoloni e metformina sono state osservate alterazioni del controllo glicemico (inclusa iper- o ipoglicemia).

Interazioni che aumentano gli effetti collaterali della metformina

Diuretici: a seguito di un disturbo della funzionalità renale dovuto a diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può insorgere un'acidosi lattica. I diuretici hanno anche un effetto iperglicemizzante.

Agenti di contrasto a base di iodio: per le interazioni con agenti di contrasto a base di iodio e il pericolo di acidosi lattica risultante da ciò, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Alcool: in caso di intossicazione acuta da alcool, in particolare con precedente digiuno o in presenza di malnutrizione o insufficienza epatica, durante il trattamento con metformina sussiste un aumentato rischio di acidosi lattica.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica di furosemide (del 33% nel caso della C_max e del 12% nel caso della AUC) e l'emivita terminale viene ridotta del 32%, senza variazioni della clearance renale di furosemide.

L'effetto del fenprocumone può essere ridotto poiché la sua escrezione può essere accelerata dalla metformina.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propanololo non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

La percezione dei segni premonitori di un'ipoglicemia può essere compromessa sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Il diabete incontrollato durante la gravidanza (gestazionale o preesistente) è associato a un aumentato rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

Le esperienze con l'utilizzo di Kombiglyze XR durante la gravidanza sono limitate. Studi sugli animali hanno mostrato, nei ratti o nei conigli, tossicità per la riproduzione quando saxagliptin è stato somministrato a dosi elevate da solo o in combinazione con metformina. Studi sugli animali con metformina da sola non hanno fornito evidenze di una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Il livello del glucosio ematico deve essere regolato con insulina il più possibile a valori normali al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali. È vietato somministrare Kombiglyze XR durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno.

Non è noto se saxagliptin venga escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che saxagliptin e/o il suo metabolita passano nel latte (cfr. «Dati preclinici»).

I dati limitati a disposizione non escludono un rischio teorico di ipoglicemie nel bambino allattato al seno.

La decisione di interrompere Kombiglyze XR o l'allattamento al seno deve essere presa considerando il beneficio del medicamento per la madre e il potenziale rischio per il bambino.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi con Kombiglyze XR o saxagliptin sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, nella circolazione stradale o durante l'impiego di macchine si deve tenere presente che con saxagliptin sono stati segnalati capogiri.

Effetti indesiderati

Non sono stati effettuati studi clinici con le Kombiglyze XR compresse. Per contro è stata dimostrata la bioequivalenza di Kombiglyze XR con saxagliptin e metformina a rilascio ritardato somministrati in concomitanza (cfr. «Farmacocinetica»).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con la combinazione di saxagliptin più metformina non a rilascio ritardato.

Sono riportati eventi che hanno interessato ≥5% dei pazienti trattati con 5 mg di saxagliptin e con frequenza maggiore rispetto a placebo, nonché eventi che hanno interessato ≥2% dei pazienti trattati con 5 mg di saxagliptin, con una differenza ≥1% in termini di frequenza rispetto a placebo.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, nasofaringite, infezione delle vie urinarie, gastroenterite.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito.

Metformina

Gli effetti indesiderati provengono da studi clinici e da dati raccolti nel post-marketing. Le frequenze si basano sui dati pubblicati nell'Informazione professionale svizzera di Glucophage.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Singoli casi: leucopenia, trombocitopenia e anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione/carenza di vitamina B12.

Molto raro: acidosi lattica (incidenza 3 casi/100'000 pazienti-anno, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: alterazioni del gusto.

Patologie gastrointestinali

Da comune a molto comune: disturbi gastrointestinali (5-15%) come ad es. nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito.

Questi sintomi si manifestano perlopiù all'inizio della terapia e in genere si risolvono spontaneamente.

Patologie epatobiliari

Singoli casi: valori anormali alle prove di funzionalità epatica, ad es. transaminasi aumentate o epatite (reversibili dopo l'interruzione di metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee quali orticaria, eritema, prurito.

Ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Oltre agli effetti collaterali elencati in precedenza, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento, i seguenti effetti collaterali sono stati riferiti nei pazienti trattati con saxagliptin con frequenza maggiore rispetto a placebo: ipersensibilità (0,6% vs 0%) ed eruzione cutanea (1,4% vs 1,0%).

Gli effetti indesiderati classificati dallo sperimentatore come quantomeno possibilmente correlati al medicamento e segnalati con saxagliptin 5 mg in almeno due pazienti in più rispetto al gruppo di controllo sono elencati di seguito in base al regime terapeutico.

Monoterapia: capogiri (comune) e spossatezza (comune).

Combinazione con metformina: dispepsia (comune) e mialgia (comune), gastrite (comune), artralgia (non comune), mialgia (non comune) e disfunzione erettile (non comune).

Ipoglicemia

Gli effetti collaterali ipoglicemici sono basati su tutte le segnalazioni di eventi di ipoglicemia; non è stata necessaria una misurazione concomitante della glicemia. La frequenza degli eventi di ipoglicemia segnalati per saxagliptin 2,5 mg e 5 mg in aggiunta a metformina è risultata pari al 3,4-7,8%, con metformina in monoterapia è stata del 3,8-5,0%.

Per la terapia combinata add-on più insulina è stata segnalata un'incidenza totale di ipoglicemia del 18,4% per saxagliptin 5 mg e del 19,9% per placebo.

Per la terapia combinata add-on più una sulfonilurea è stata segnalata un'incidenza totale di ipoglicemia del 10,1% per saxagliptin 5 mg e del 6,3% per placebo.

Trombocitopenia

Nell'ambito del programma di studi clinici è stato segnalato un caso di trombocitopenia compatibile con la diagnosi di porpora trombocitopenica idiopatica. L'associazione tra questo evento e saxagliptin non è nota.

Reazioni di ipersensibilità

Eventi associati a reazioni di ipersensibilità quali orticaria ed edema della faccia sono stati segnalati in un'analisi aggregata dei dati a 24 settimane di 5 studi condotti con saxagliptin nell'1,5% dei pazienti trattati con saxagliptin 2,5 mg, nell'1,5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi eventi verificatisi nei pazienti trattati con saxagliptin ha richiesto un'ospedalizzazione o è stato segnalato dagli sperimentatori come potenzialmente letale. In questa analisi aggregata, un paziente trattato con saxagliptin ha interrotto il trattamento in studio a causa di orticaria generalizzata ed edema della faccia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'omologazione sul mercato di saxagliptin sono stati osservati casi di pancreatite acuta, gravi reazioni di ipersensibilità con anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.

Patologie epatobiliari

Non comune: colelitiasi e colecistite.

Risultati dello studio SAVOR (dettagli dello studio, cfr. sotto): lo studio SAVOR ha incluso 8'240 pazienti trattati con 5 mg o 2,5 mg di saxagliptin una volta al giorno e 8'173 pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli eventi indesiderati con saxagliptin è stata del 72,5% vs il 72,2% con placebo).

Una pancreatite ha interessato lo 0,3% dei pazienti sia del gruppo saxagliptin sia del gruppo placebo.

L'incidenza delle reazioni di ipersensibilità con saxagliptin e con placebo è stata dell'1,1% in entrambi i casi.

Crisi di ipoglicemia hanno interessato il 17,1% nei pazienti trattati con saxagliptin e il 14,8% dei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con ipoglicemie gravi (definite come eventi che hanno richiesto l'assistenza di un'altra persona) è stata del 2,1% con saxagliptin vs l'1,6% con placebo. L'aumentato rischio di ipoglicemia è stato osservato soprattutto in pazienti che a inizio studio erano in trattamento con sulfoniluree, e non in pazienti trattati con insulina o metformina in monoterapia a inizio studio, e ha interessato principalmente pazienti che a inizio studio presentavano un valore di HbA_1C <7%.

Tubercolosi

Nella banca dati di uno studio clinico controllato, in aperto, su saxagliptin sono state riportati ad oggi 6 (0,12%) casi di tubercolosi tra i 4'959 pazienti trattati con saxagliptin (1,1 ogni 1000 pazienti-anno) rispetto a zero casi tra i 2'868 pazienti trattati con il medicamento di confronto. Per due di questi sei casi, la tubercolosi è stata confermata con corrispondenti esami di laboratorio. Nei rimanenti casi erano disponibili solo informazioni insufficienti o si trattava di sospette diagnosi. Nessuno dei sei casi si è verificato negli Stati Uniti o in Europa occidentale. Un caso si è verificato in Canada, in un paziente proveniente dall'Indonesia, che poco prima aveva visitato il proprio paese di origine. La durata del trattamento con saxagliptin fino alla segnalazione di tubercolosi era compresa tra 144 e 929 giorni. In quattro casi le conte linfocitarie dopo il trattamento sono rimaste costantemente entro l'intervallo di riferimento. Un paziente ha presentato, prima di iniziare il trattamento con saxagliptin, una linfopenia che si è mantenuta stabile per l'intera durata del trattamento con saxagliptin. L'ultimo paziente ha mostrato una volta, circa quattro mesi prima della segnalazione di tubercolosi, una conta linfocitaria al di sotto dell'intervallo della norma. Non vi sono state segnalazioni spontanee di tubercolosi associate all'utilizzo di saxagliptin. Non è stato possibile dimostrare la causalità e per via del piccolo numero di casi non è possibile valutare se vi sia un nesso tra la tubercolosi e l'uso di saxagliptin.

Pemfigoide bolloso

Frequenza non nota.

Rabdomiolisi

Osservazione post-marketing. Frequenza non nota.

Esami di laboratorio

Saxagliptin

Conta assoluta dei linfociti: con saxagliptin è stata osservata una diminuzione media dose-dipendente della conta linfocitaria assoluta. In un'analisi aggregata di 5 studi clinici controllati con placebo, la media della conta linfocitaria assoluta (circa 2200 cellule/μl a inizio studio) dopo 24 settimane è diminuita mediamente di circa 100 cellule/μl (saxagliptin 5 mg) o 120 cellule/μl (saxagliptin 10 mg) rispetto a placebo. Effetti simili sono stati osservati rispetto a una monoterapia con metformina, quando saxagliptin 5 mg è stato inizialmente somministrato in combinazione con metformina. Non è stata osservata alcuna differenza tra saxagliptin 2,5 mg e placebo. La percentuale di pazienti con conta linfocitaria ≤750 cellule/μl è risultata dello 0,5% (saxagliptin 2,5 mg), dell'1,5% (saxagliptin 5 mg), dell'1,4% (saxagliptin 10 mg) e dello 0,4% (placebo). Nella maggioranza dei pazienti questo evento non si è più verificato dopo un'esposizione ripetuta a saxagliptin. Ciò nonostante, dopo un'ulteriore esposizione alcuni pazienti hanno presentato nuove diminuzioni che hanno portato all'interruzione di saxagliptin. Questa riduzione della conta linfocitaria non si è manifestata in associazione a reazioni indesiderate clinicamente rilevanti.

Nello studio SAVOR, una diminuzione della conta linfocitaria è stata segnalata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo, con ≤0,5 x 10⁹ cellule/l nello 0,3% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo.

La rilevanza clinica di tale diminuzione della conta linfocitaria non è nota. In caso di infezione insolita o persistente, occorre determinare la conta linfocitaria. L'effetto di saxagliptin sulla conta linfocitaria in pazienti con anomalie linfocitarie (ad es. virus dell'immunodeficienza umana) non è noto.

Metformina

In singoli casi: valori anormali alle prove di funzionalità epatica, ad es. transaminasi aumentate o epatite (reversibili dopo l'interruzione di metformina).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi sono dati su un sovradosaggio con Kombiglyze XR.

Saxagliptin

A dosi fino a 400 mg al giorno (80 volte la dose raccomandata nell'essere umano) per un periodo di due settimane non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'intervallo QT_c o sulla frequenza cardiaca.

In caso di sovradosaggio, si deve avviare un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo metabolita principale possono essere eliminati dal sangue mediante emodialisi (23% della dose in quattro ore).

Metformina

Un sovradosaggio elevato di metformina o la presenza di un rischio concomitante può portare alla comparsa di acidosi lattica, che rappresenta un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il lattato e la metformina sono emodializzabili.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD10

Meccanismo d'azione

Saxagliptin

Saxagliptin è un inibitore competitivo della DPP-4. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di saxagliptin ha portato a un'inibizione dell'attività dell'enzima DPP-4 persistente per 24 ore. Dopo carico orale di glucosio, questa inibizione della DPP-4 ha determinato un aumento di 2-3 volte dei livelli circolanti degli ormoni incretinici attivi, come il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), una riduzione delle concentrazioni di glucagone e un aumento della secrezione di insulina dipendente dal glucosio. L'aumentata secrezione di insulina da parte delle cellule beta-pancreatiche e la ridotta secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa-pancreatiche sono risultate associate a più basse concentrazioni di glucosio a digiuno e a un più basso aumento della glicemia dopo carico orale di glucosio o dopo un pasto.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetto ipoglicemizzante sia sui livelli basali che su quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia quando somministrata in monoterapia.

La metformina può esplicare la sua azione attraverso tre meccanismi:

·riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi

·aumentando moderatamente nel muscolo la sensibilità all'insulina, con conseguente migliore captazione e utilizzazione del glucosio a livello periferico

·rallentando l'assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno-sintasi. La metformina ha aumentato la capacità di trasporto di determinati tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell'uomo, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi, indipendentemente dal suo effetto sul livello della glicemia. Questo effetto è stato dimostrato per le dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media e lunga durata. La metformina abbassa il livello del colesterolo totale e LDL e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Non sono stati effettuati studi sull'efficacia clinica e sulla sicurezza di Kombiglyze XR che abbiano caratterizzato l'effetto in termini di riduzione dell'emoglobina A_1C (HbA_1C). La bioequivalenza di Kombiglyze XR con saxagliptin somministrato in concomitanza con metformina cloridrato sotto forma di compresse a rilascio ritardato è dimostrata, tuttavia non sono stati effettuati studi di confronto della biodisponibilità relativa tra Kombiglyze XR e la somministrazione concomitante di saxagliptin e metformina cloridrato non a rilascio ritardato in compresse. L'assorbimento di metformina cloridrato da compresse a rilascio ritardato del principio attivo e da compresse non a rilascio ritardato è comparabile (AUC), mentre le concentrazioni plasmatiche massime dopo l'assunzione di compresse a rilascio ritardato del principio attivo sono più basse del 20% circa rispetto all'assunzione della stessa dose sotto forma di compresse non a rilascio ritardato.

La somministrazione concomitante di saxagliptin e di metformina in compresse non a rilascio ritardato è stata esaminata in adulti con diabete mellito di tipo 2 la cui glicemia non risultava sufficientemente controllata con metformina in monoterapia come pure in pazienti naïve alla terapia la cui glicemia non risultava sufficientemente controllata soltanto con pratiche alimentari e movimento. In entrambi questi studi, la somministrazione mattutina di saxagliptin più metformina in compresse non a rilascio ritardato ha determinato, rispetto al gruppo di controllo, miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi del valore di HbA_1C, del glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) e del glucosio postprandiale (postprandial glucose, PPG) a 2 ore da un test orale standard di tolleranza al glucosio (OGTT). La riduzione del valore di HbA_1C è stata classificata in sottogruppi (incl. sesso, età, etnia e IMC al basale).

In entrambi questi studi, il calo di peso corporeo nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto saxagliptin e metformina non a rilascio ritardato è risultato comparabile a quello osservato nei gruppi trattati con metformina non a rilascio ritardato in monoterapia. Il trattamento con saxagliptin più metformina non a rilascio ritardato non è risultato associato a variazioni significative dei lipidi sierici a digiuno rispetto a metformina in monoterapia.

La somministrazione concomitante di saxagliptin e metformina in compresse non a rilascio ritardato è stata inoltre confrontata, nell'ambito di uno studio con controllo attivo, con saxagliptin come terapia add-on e glipizide in 858 pazienti con glicemia non sufficientemente controllata con metformina in monoterapia e nell'ambito di uno studio controllato con placebo, in cui un sottogruppo di 314 pazienti con glicemia non sufficientemente controllata con insulina più metformina ha ricevuto una terapia add-on con saxagliptin o placebo.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, pazienti che avevano ricevuto 500 mg due volte al giorno di metformina non a rilascio ritardato per un periodo di almeno 8 settimane sono stati trattati con 500 mg due volte al giorno di metformina non a rilascio ritardato o con metformina a rilascio ritardato (1000 mg una volta al giorno o 1500 mg una volta al giorno). La variazione media del valore di HbA_1C osservata tra l'inizio dello studio e la settimana 24 è risultata pari allo 0,1% (intervallo di confidenza al 95%: 0%; 0,3%) con metformina non a rilascio ritardato, allo 0,3% (intervallo di confidenza al 95%: 0,1%; 0,4%) con 1000 mg di metformina a rilascio ritardato e allo 0,1% (intervallo di confidenza al 95%: 0%; 0,3%) con 1500 mg di metformina a rilascio ritardato. I risultati di questo studio suggeriscono che per i pazienti che ricevono metformina non a rilascio ritardato è possibile effettuare un passaggio sicuro a metformina a rilascio ritardato una volta al giorno alla stessa dose giornaliera totale (fino a 2000 mg una volta al giorno). Dopo un passaggio da metformina non a rilascio ritardato a metformina a rilascio ritardato, occorre uno stretto monitoraggio del controllo glicemico effettuando, se del caso, gli opportuni aggiustamenti della dose.

Somministrazione mattutina e serale di saxagliptin

È stato effettuato uno studio di 24 settimane sulla monoterapia per la valutazione di diversi schemi posologici di saxagliptin. I pazienti naïve alla terapia con diabete non sufficientemente controllato (HbA_1C da ≥7% a ≤10%) sono stati inclusi in una fase iniziale (lead-in) con placebo in singolo cieco, della durata di 2 settimane, con dieta e movimento. In totale 365 pazienti sono stati successivamente randomizzati a saxagliptin 2,5 mg una volta al giorno al mattino, 5 mg una volta al giorno al mattino, 2,5 mg volta al giorno al mattino con possibile titolazione a 5 mg una volta al giorno al mattino o 5 mg una volta al giorno alla sera o placebo. I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati valori target della glicemia hanno ricevuto una terapia di emergenza con metformina in aggiunta a placebo o saxagliptin; il numero dei pazienti per ogni gruppo di trattamento era compreso tra 71 e 74.

Il trattamento con saxagliptin 5 mg una volta al giorno al mattino o 5 mg una volta al giorno alla sera ha portato a significativi miglioramenti del valore di HbA_1C rispetto a placebo (riduzione media corretta per il placebo rispettivamente pari a −0,4% e a –0,3%).

Somministrazione di saxagliptin in aggiunta a metformina non a rilascio ritardato

In totale 743 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno preso parte a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di saxagliptin in combinazione con metformina in pazienti con glicemia non sufficientemente controllata (HbA_1C da ≥7% a ≤10%). Per poter partecipare allo studio, i pazienti dovevano aver ricevuto metformina a dosaggio stabile (1500 - 2550 mg al giorno) per almeno 8 settimane.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono entrati in una fase di lead-in con placebo in singolo cieco, della durata di 2 settimane, con dieta e movimento, durante la quale hanno ricevuto metformina allo stesso dosaggio antecedente allo studio (fino a 2500 mg al giorno). Questo trattamento con metformina è proseguito per l'intera durata dello studio. Al termine della fase di lead-in, i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati randomizzati a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di saxagliptin o placebo, in aggiunta al trattamento con metformina a dosaggio immodificato (la dose massima raccomandata omologata di saxagliptin è di 5 mg al giorno; la dose da 10 mg al giorno non migliora l'efficacia rispetto alla dose da 5 mg). I pazienti che nel corso dello studio non hanno raggiunto determinati valori target della glicemia hanno ricevuto pioglitazone come terapia di emergenza in aggiunta alla terapia in studio corrente. Non erano consentite titolazioni della dose di saxagliptin e metformina.

Saxagliptin 2,5 mg o 5 mg in aggiunta a metformina ha portato a miglioramenti significativi di HbA_1C, FPG e PPG rispetto a placebo in aggiunta a metformina (tabella 1). Le variazioni medie del valore di HbA_1C nel tempo rispetto all'inizio dello studio e all'endpoint sono rappresentate nella figura 1. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio per mancato controllo glicemico o che hanno ricevuto una terapia di emergenza per soddisfare criteri predefiniti di controllo glicemico è risultata del 15% nel gruppo trattato con saxagliptin 2,5 mg in aggiunta a metformina, del 13% nel gruppo trattato con saxagliptin 5 mg in aggiunta a metformina e del 27% nel gruppo con placebo in aggiunta a metformina.

Tabella 1: Parametri del controllo glicemico (settimana 24) in uno studio controllato con placebo con saxagliptin come terapia combinata add-on con metformina non a rilascio ritardato*

* Popolazione intent-to-treat (utilizzando l'ultimo valore rilevato nel corso dello studio o l'ultimo valore rilevato prima di una terapia di emergenza con pioglitazone).

^† Media dei minimi quadrati, aggiustata per il valore basale a inizio studio.

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + metformina

^§ Valore di p <0,05 rispetto a placebo + metformina

Figura 1: Variazione media del valore di HbA_1C in uno studio controllato con placebo con saxagliptin come terapia combinata add-on con metformina non a rilascio ritardato*

* Pazienti con valori sia a inizio studio sia alla settimana 24.

La settimana 24 (LOCF) comprende la popolazione intent-to-treat con l'uso dell'ultimo valore rilevato prima di una terapia di emergenza con pioglitazone. La variazione media rispetto all'inizio dello studio è stata aggiustata per il valore basale.

Saxagliptin come terapia combinata add-on con metformina non a rilascio ritardato versus glipizide come terapia combinata add-on con metformina non a rilascio ritardato

In questo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane, un totale di 858 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e glicemia non sufficientemente controllata (HbA_1C >6,5% e ≤10%) è stato trattato con saxagliptin o glipizide. I pazienti dovevano aver ricevuto metformina a dosaggio stabile (almeno 1500 mg al giorno) per almeno 8 settimane prima dell'inclusione nello studio.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati inclusi in una fase di lead-in con placebo in singolo cieco, della durata di 2 settimane, con dieta ed esercizio fisico, durante la quale hanno ricevuto metformina (1500 -3000 mg, a seconda della dose utilizzata prima dell'inizio dello studio). Dopo la fase di lead-in, i pazienti sono stati randomizzati a 5 mg di saxagliptin o a 5 mg di glipizide in aggiunta alla loro dose corrente di metformina somministrata in aperto. Nei pazienti del gruppo trattato con glipizide più metformina, nelle prime 18 settimane dello studio è stata effettuata una titolazione in cieco della dose di glipizide fino a una dose massima di 20 mg di glipizide al giorno. La titolazione è stata effettuata fino a raggiungere un valore target di FPG ≤110 mg/dl / 6,11 mmol/l o fino alla dose massima tollerabile di glipizide. Nel 50% dei pazienti trattati con glipizide la dose è stata titolata a 20 mg al giorno; una volta conclusa la titolazione, il 21% dei pazienti trattati con glipizide ha ricevuto una dose di glipizide pari o inferiore a 5 mg al giorno. Dopo la titolazione, la dose di glipizide è risultata in media di 15 mg.

Dopo 52 settimane di trattamento, saxagliptin e glipizide con somministrazione aggiuntiva di metformina hanno determinato una riduzione comparabile della HbA_1C media rispetto all'inizio dello studio (tabella 2). Questa conclusione si limita probabilmente a pazienti con un valore basale di HbA_1C compresso nell'intervallo dei valori basali registrati in questo studio (a inizio studio il 91% dei pazienti presentava un valore di HbA_1C <9%).

I pazienti trattati con saxagliptin hanno mostrato un calo ponderale medio statisticamente significativo di 1,1 kg rispetto al peso basale medio di 89 kg a inizio studio, mentre nei pazienti trattati con glipizide è stato osservato un incremento ponderale medio di 1,1 kg (p<0,0001).

Tabella 2: Parametri del controllo glicemico (settimana 52) in uno studio con controllo attivo di saxagliptin versus glipizide in combinazione con metformina non a rilascio ritardato*

* Popolazione intent-to-treat (utilizzando l'ultimo valore rilevato nel corso dello studio)

^† Media dei minimi quadrati, aggiustata per il valore basale a inizio studio.

^‡ Saxagliptin + metformina è considerato non inferiore a glipizide + metformina, poiché il limite superiore di questo intervallo di confidenza si situa al di sotto del limite fissato per la non-inferiorità (0,35%).

^§ Significatività non esaminata.

Saxagliptin nella terapia combinata add-on con insulina

N=455 pazienti con diabete di tipo 2 e glicemia non sufficientemente controllata (HbA_1C da ≥7,5% a ≤11%) hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in trattamento combinato con insulina (dosaggio stabile, media al basale 54,2 unità/giorno). L'insulina poteva essere somministrata in monoterapia (n=141 pazienti) o in combinazione con metformina (a rilascio rapido o ritardato) a dosaggio stabile (variazione ≤20%) (n=314 pazienti). Saxagliptin 5 mg è stato assunto 1 volta al giorno, al mattino. Dopo 24 settimane è emerso un miglioramento significativo del valore di HbA_1C e dei valori della glicemia postprandiale rispetto a placebo. Indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto saxagliptin con insulina in monoterapia o in combinazione con metformina, la riduzione dell'HbA_1C è risultata più marcata rispetto a placebo di circa lo 0,4%. Questo effetto è stato documentato anche dopo una fase di estensione dello studio di ulteriori 28 settimane. Durante le prime 24 settimane dello studio l'aumento della dose necessaria di insulina è stato più contenuto per i pazienti in terapia con saxagliptin rispetto ai pazienti del gruppo placebo (2 unità/giorno versus 5 unità/giorno). In entrambi i bracci dello studio, nell'arco delle 24 settimane è stato osservato un lieve aumento ponderale.

Terapia combinata add-on con una sulfonilurea

A questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di saxagliptin in combinazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti con glicemia non sufficientemente controllata (HbA_1C ≥7% e ≤10%) hanno partecipato in totale 257 pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Saxagliptin in combinazione con metformina e una sulfonilurea ha determinato miglioramenti significativi dei valori di HbA_1C e di PPG rispetto a placebo in combinazione con metformina e una sulfonilurea. Alla settimana 24, la variazione di HbA_1C con saxagliptin (n=127) rispetto a placebo (N=128) è risultata pari allo -0,7%.

Tabella 3: Principali risultati degli studi di efficacia controllati con placebo negli studi sulla combinazione di saxagliptin e metformina

n=pazienti randomizzati

¹ p< 0,0001 rispetto a placebo

^‡ Valore di p <0,0001 rispetto a placebo + una sulfonilurea

Lo studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Nell'ambito di SAVOR, uno studio clinico controllato con endpoint cardiovascolari, sono stati trattati 16'492 pazienti con HbA_1C ≥6,5% e <12%. 12'959 pazienti avevano una malattia cardiovascolare preesistente; 3'533 presentavano fattori di rischio multipli per una malattia cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin (n=8'280) o placebo (n=8'212) in aggiunta ai trattamenti antidiabetici già in corso. 8'561 pazienti avevano un'età ≥65 anni, 2'330 ≥75 anni. 13'916 pazienti presentavano normale funzionalità renale o un disturbo della funzionalità renale di grado lieve, 2'240 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado moderato e 336 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'endpoint primario (sicurezza ed efficacia) era un endpoint composito costituito dai seguenti eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale. Il tempo al verificarsi di uno di questi eventi è stato analizzato statisticamente (funzione di sopravvivenza di Kaplan-Meier; Cox proportional hazards model).

Dopo una durata media di 2 anni, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare (MACE) in pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a placebo, quando somministrato in aggiunta alla terapia di base corrente (hazard ratio [HR] 1,00); IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 per la superiorità; p<0,001 per la non-inferiorità).

L'endpoint primario di efficacia non è stato raggiunto. Saxagliptin non ha ridotto né aumentato l'endpoint composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus.

Tabella 4: Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR**

(I tassi di eventi e le percentuali corrispondono alle stime di Kaplan-Meier dopo 2 anni)

* Popolazione intent-to-treat

^& MACE plus: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica

^† Hazard ratio, aggiustato per il valore basale della categoria funzionalità renale e della categoria rischio CVD.

^‡ Valore di p<0,001 per la non inferiorità (basata su HR <1,3) rispetto a placebo.

^§ Valore di p=0,99 per la superiorità (basata su HR <1,0) rispetto a placebo.

^¶ Significatività non testata.

Rispetto al gruppo placebo (2,8%), nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) la frequenza di un trattamento stazionario per insufficienza cardiaca è risultata maggiore [HR = 1,27; (IC 95% 1,07; 1,51)]. Non è stato possibile determinare in modo definitivo i fattori clinicamente rilevanti che hanno favorito un aumento del rischio relativo di insufficienza cardiaca con saxagliptin. Per i pazienti con pregressa insufficienza cardiaca non è stato dimostrato un aumento del rischio in relazione agli endpoint primari e secondari rispetto a placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M. et al. NEJM 2013;369:1317-26.

** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M. et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nello studio SAVOR, l'efficacia e la sicurezza nei sottogruppi di pazienti di età superiore a 65 anni e a 75 anni sono risultate comparabili con l'efficacia e la sicurezza nell'intera popolazione di studio.

Farmacocinetica

La bioequivalenza di Kombiglyze XR e l'effetto del cibo sono stati esaminati dopo assunzione di un pasto ipocalorico (324 kcal, 11,1% di proteine, 10,5% di grassi e 78,4% di carboidrati). I risultati degli studi di bioequivalenza in volontari sani mostrano che le compresse di Kombiglyze XR, se assunte in concomitanza con cibo, sono bioequivalenti con la somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di saxagliptin e metformina cloridrato a rilascio ritardato in compresse separate.

Saxagliptin

La farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita principale in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è risultata comparabile.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno, saxagliptin è stato assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di saxagliptin e del suo metabolita principale sono state raggiunte, rispettivamente, entro 2 e 4 ore (t_max). I valori di C_max e AUC di saxagliptin e del suo metabolita principale sono aumentati in maniera proporzionale all'aumento della dose di saxagliptin; questa proporzionalità alla dose è stata osservata a dosi comprese tra 2,5 mg e 400 mg. Dopo somministrazione di una dose orale unica di 5 mg di saxagliptin a soggetti sani, i valori medi della AUC plasmatica di saxagliptin e del suo metabolita principale sono risultati rispettivamente pari a 78 ng h/ml e 214 ng h/ml. I corrispondenti valori della C_max plasmatica sono risultati pari a 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione intraindividuali per la C_max e la AUC di saxagliptin sono risultati inferiori al 12%.

Interazioni con il cibo: nei soggetti sani, il cibo ha avuto effetti relativamente modesti sulla farmacocinetica di saxagliptin. Dopo somministrazione con cibo (pasto ad altissimo contenuto di grassi), non è stata osservata alcuna variazione della C_max di saxagliptin mentre la AUC è aumentata del 27% rispetto all'assunzione a digiuno. Il tempo al raggiungimento della C_max di saxagliptin (t_max), quando assunto con cibo, è aumentato di circa 0,5 ore rispetto all'assunzione a digiuno. A queste variazioni non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica.

Distribuzione

Nel siero umano, il legame alle proteine in vitro di saxagliptin e del suo metabolita principale è trascurabile.Pertanto non si prevedono variazioni nella distribuzione di saxagliptin dovute ad alterazioni dei livelli ematici delle proteine a causa di diverse malattie (ad es. in caso di compromissione della funzionalità renale o epatica).

Metabolismo

Biotrasformazione: la biotrasformazione di saxagliptin è mediata soprattutto dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Pertanto, potenti inibitori e induttori del CYP3A4/5 influenzeranno la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo. Il principale metabolita di saxagliptin è un inibitore della DPP-4, con potenza pari a circa la metà di quella di saxagliptin.

Eliminazione

L'emivita plasmatica terminale media (t_½) di saxagliptin e del suo metabolita principale è rispettivamente di 2,5 ore e 3,1 ore; la t_½ media dell'inibizione della DPP-4 è risultata di 26,9 ore. Saxagliptin viene eliminato sia per via renale sia per via epatica. Dopo somministrazione unica di 50 mg di saxagliptin marcato con ¹⁴C sono stati escreti con le urine il 24% della dose sotto forma di saxagliptin e il 36% sotto forma del metabolita principale nonché il 75% della radioattività totale. La clearance renale media di saxagliptin (~230 ml/min) è risultata superiore alla media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (~120 ml/min), il che indica un certo grado di escrezione renale attiva. La clearance renale del metabolita principale è risultata coerente con la velocità di filtrazione glomerulare stimata. In totale, il 22% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci; ciò corrisponde alla frazione della dose di saxagliptin escreta nella bile e/o alla quantità di medicamento non assorbita dal tratto gastrointestinale.

Linearità

La C_max e la AUC di saxagliptin e del suo metabolita principale sono aumentate in maniera proporzionale alla dose di saxagliptin. Dopo somministrazione monogiornaliera ripetuta non è stato osservato alcun accumulo evidente di saxagliptin e del suo metabolita principale. Dopo somministrazione una volta al giorno di saxagliptin a dosi comprese tra 2,5 mg e 400 mg per un periodo di 14 giorni, la clearance di saxagliptin e del suo metabolita principale non ha mostrato alcuna dipendenza dalla dose o dal tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di saxagliptin è stata esaminata in uno studio in aperto confrontando la somministrazione di una singola dose da 10 mg a pazienti con disturbo cronico della funzionalità renale di vario grado rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Il grado di disturbo della funzionalità renale non ha influenzato la C_max di saxagliptin o del suo metabolita principale.

In soggetti con CrCL pari a 50 ml/min (corrispondente a una eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² secondo l'equazione MDRD per la eGFR), i valori della AUC di saxagliptin e del suo metabolita principale sono risultati aumentati rispettivamente di 1,2 e 1,7 volte rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Poiché aumenti in questo ordine di grandezza non sono clinicamente rilevanti, non si raccomandano aggiustamenti della dose in questi pazienti.

In soggetti che presentavano un disturbo della funzionalità renale con CrCL ≤50 ml/min (corrispondente a una eGFR <45 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD dializzati, i valori della AUC di saxagliptin e del suo metabolita principale sono risultati aumentati rispettivamente di 2,1 e 4,5 volte rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. In questi pazienti la dose è di 2,5 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità epatica

In soggetti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C), l'esposizione a saxagliptin è aumentata rispettivamente del 10%, 40% e 80% rispetto a soggetti sani e l'esposizione a BMS-510849 è diminuita rispettivamente del 22%, 7% e 33%.

Sesso

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione del sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di saxagliptin tra uomini e donne. Le donne hanno mostrato un'esposizione al metabolita attivo di circa il 25% superiore agli uomini, tuttavia la differenza non dovrebbe essere clinicamente rilevante. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione, il sesso non è risultato una covariata significativa della clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita attivo.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65-80 anni) la AUC di saxagliptin è risultata aumentata del 60% circa rispetto ai più giovani (18-40 anni). A questo rilievo non si attribuisce alcuna rilevanza clinica e pertanto non si raccomanda un aggiustamento della dose di Kombiglyze XR unicamente in funzione dell'età.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di saxagliptin nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Indice di massa corporea

Non si raccomanda un aggiustamento della dose in funzione dell'indice di massa corporea (IMC), poiché nell'analisi di farmacocinetica di popolazione l'IMC non è risultato essere una covariata significativa della clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita attivo.

Origine etnica

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'origine etnica. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo è stata confrontata in 309 soggetti caucasici e in 105 soggetti non caucasici (di sei diverse origini etniche). Non sono emerse differenze significative nella farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo tra queste due popolazioni.

Metformina

Assorbimento

Dopo somministrazione di una dose orale unica di metformina a rilascio ritardato, la C_max viene raggiunta in 7 ore (mediana) in un intervallo di tempo compreso tra 4 e 8 ore. Benché l'entità dell'assorbimento (sulla base della AUC) di metformina da compresse a rilascio ritardato sia aumentata del 50% circa con l'assunzione di cibo, l'assunzione di cibo non ha avuto effetti sulla C_max o sulla T_max di metformina. Pasti sia ad alto che a basso contenuto di grassi hanno avuto lo stesso effetto sulla farmacocinetica di metformina a rilascio ritardato. Il cibo non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina quando somministrata sotto forma di Kombiglyze XR in compresse combinate.

Distribuzione

Non sono stati effettuati studi sulla distribuzione con metformina a rilascio ritardato; il volume apparente di distribuzione (V/F) di metformina dopo somministrazione di un'unica dose orale di 850 mg di metformina non a rilascio ritardato è risultato mediamente pari a 654 ± 358 l. La metformina si lega in percentuale trascurabile alle proteine plasmatiche, a differenza delle sulfoniluree che presentano un legame con le proteine plasmatiche superiore al 90%. Si presume che la distribuzione della metformina negli eritrociti sia dipendente dal tempo. Poiché il legame alle proteine plasmatiche della metformina è trascurabile, le interazioni con principi attivi che presentano un forte legame con le proteine, quali salicilati, sulfonamidi, cloramfenicolo e probenecid, sono meno probabili rispetto alle sulfoniluree che sono fortemente legate alle proteine sieriche.

Metabolismo

Studi con singola somministrazione endovenosa a soggetti sani evidenziano che la metformina viene escreta immodificata con l'urina e non è soggetta né a metabolismo epatico (non sono stati trovati metaboliti nell'essere umano) né ad escrezione biliare.

Non sono stati effettuati studi sul metabolismo con metformina in compresse a rilascio ritardato.

Eliminazione

La clearance renale è circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare costituisce la via di eliminazione primaria di metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del principio attivo assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, il che suggerisce che la massa degli eritrociti costituisce probabilmente un compartimento di distribuzione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina misurata), l'emivita della metformina nel plasma e nel sangue è prolungata e la clearance renale diminuisce in maniera proporzionale alla riduzione della clearance della creatinina. L'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di un'acidosi lattica. Poiché Kombiglyze XR contiene metformina, è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con la metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In alcuni casi, l'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica è stato associato ad acidosi lattica. Poiché Kombiglyze XR contiene metformina, non è raccomandato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso

I parametri farmacocinetici della metformina non hanno evidenziato differenze significative correlate al sesso né in soggetti sani né in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (uomini = 19, donne = 16). Analogamente, l'effetto antiperglicemico della metformina in studi clinici controllati con pazienti con diabete mellito di tipo 2 è risultato comparabile in entrambi i sessi.

Pazienti anziani

Dati limitati di studi controllati di farmacocinetica con metformina in soggetti anziani sani indicano che la clearance plasmatica totale di metformina rispetto a soggetti giovani sani è ridotta, l'emivita è prolungata e la C_max è maggiore. Questi dati suggeriscono che la variazione nella farmacocinetica di metformina con l'età è da ricondurre soprattutto a un'alterazione della funzionalità renale.

Kombiglyze XR deve quindi essere somministrato indipendentemente dall'età del paziente solo se una misurazione della clearance della creatinina indica che il paziente ha una funzionalità renale normale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Kombiglyze XR nei bambini e negli adolescenti non sono state dimostrate.

Origine etnica

Non sono stati effettuati corrispondenti studi di farmacocinetica con la metformina. In studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiperglicemico in pazienti di carnagione bianca (n = 249) e nera (n = 51) e in pazienti di origine ispanica (n = 24) è risultato comparabile.

Dati preclinici

Somministrazione concomitante di saxagliptin e metformina

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio di 3 mesi sui cani, a esposizioni pari a 68 e 1,5 volte la dose massima raccomandata per l'essere umano (maximum recommended human dose, MRHD) per saxagliptin e metformina non è stata osservata alcuna tossicità della combinazione.

Sviluppo embriofetale

La somministrazione orale concomitante di saxagliptin e metformina a femmine gravide di ratto e di coniglio a dosi fino a 25/600 mg/kg di saxagliptin/metformina (ratti) o 40/50 mg/kg di saxagliptin/metformina (conigli), risultanti in un'esposizione sistemica (AUC) 100 e 10 volte superiore all'esposizione alla dose massima raccomandata per l'essere umano (MRHD; 5 mg di saxagliptin e 2000 mg di metformina) nei ratti e 249 e 1,1 volte superiori alla MRHD nei conigli, non è risultata associata in nessuna delle due specie a effetti embrioletali o teratogeni durante la fase dell'organogenesi.

Difetti congeniti della chiusura del tubo neurale sono stati trovati in 2 feti di ratti della stessa madre. Non è stato possibile replicare questo rilievo con dosi più elevate.

Nei ratti, una tossicità per lo sviluppo di basso grado si è limitata a manifestarsi con più frequenti ritardi nell'ossificazione («costole ondulate»); la corrispondente tossicità materna era limitata a riduzioni di peso del 5-6% nei giorni di gestazione 13-18 e a una corrispondente riduzione dell'assunzione materna di mangime. Nei conigli, la somministrazione concomitante è stata mal tollerata da diverse madri e ha provocato mortalità, stato moribondo e aborti. Nelle madri sopravvissute con figliate valutabili, la tossicità materna si è limitata tuttavia a lievi riduzioni del peso corporeo nei giorni di gestazione 21-29; la corrispondente tossicità per lo sviluppo in queste figliate era limitata a riduzioni del 7% nel peso corporeo fetale e a ritardi nell'ossificazione dell'osso ioide dei feti con frequenza inferiore nei conigli.

Saxagliptin

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Nei macachi di Java, saxagliptin a dosi ≥3 mg/kg/giorni ha causato lesioni cutanee (croste, ulcerazioni e necrosi) alle estremità (coda, dita, scroto e/o naso). A una dose ≤3 mg/kg/giorno (corrispondente a ≥7 volte l'esposizione umana dopo utilizzo della dose raccomandata di 5 mg al giorno), le lesioni cutanee sono risultate reversibili. A dosi più elevate le lesioni cutanee sono risultate irreversibili e necrotizzanti.

Il No-effect-level (NOEL) per le lesioni è pari rispettivamente a 1 e 2 volte l'esposizione a saxagliptin e al suo metabolita principale nell'uomo alla dose raccomandata per l'essere umano (recommended human dose, RHD).

La rilevanza clinica delle lesioni cutanee non è nota; tuttavia, negli studi clinici condotti con saxagliptin nell'essere umano non si è manifestata nessuna di queste lesioni osservate nelle scimmie.

Per tutte le specie, a un'esposizione a partire da 7 volte la RHD sono stati riferiti rilievi immunologici sotto forma di iperplasia linfatica, non progressiva, minima nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo senza sequele indesiderate.

I risultati degli studi preclinici suggeriscono che saxagliptin usato sulla cute presenta un potenziale di allergia da contatto.

Saxagliptin a dosi elevate ha provocato tossicità gastrointestinale nei cani, ad es. sangue/muco negli escrementi ed enteropatia; il NOEL è risultato rispettivamente pari a 4 e 2 volte l'esposizione a saxagliptin e al suo metabolita principale nell'uomo dopo l'uso della RHD.

Mutagenicità e cancerogenicità

Saxagliptin non è risultato genotossico in una serie convenzionale di studi di genotossicità in vitro e in vivo. In test di cancerogenicità di due anni condotti su topi e ratti non è emerso alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti maschi e femmine sono stati osservati effetti sulla fertilità a dosi elevate che provocano chiari segni di tossicità. Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna delle dosi valutate nei ratti e nei conigli. A dosi elevate, nei ratti saxagliptin ha causato una ridotta ossificazione (un ritardo di sviluppo) della pelvi fetale e una diminuzione del peso corporeo fetale (alla comparsa di tossicità materna), con un NOEL di 303 e 30 volte l'esposizione a saxagliptin e al suo metabolita principale nell'uomo dopo l'uso della RHD. Nei conigli gli effetti di saxagliptin si sono limitati ad alterazioni scheletriche di basso grado, osservate soltanto a dosi tossiche materne (NOEL: 158 o 224 volte l'esposizione a saxagliptin e al suo metabolita principale nell'uomo dopo l'uso della RHD). In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale sui ratti, saxagliptin a dosi tossiche materne ha determinato una riduzione del peso dei cuccioli; il NOEL è risultato pari a 488 e 45 volte l'esposizione a saxagliptin e al suo metabolita principale nell'uomo dopo l'uso della RHD. Gli effetti sul peso corporeo sono stati osservati nella progenie di sesso femminile e maschile rispettivamente fino al 92° e al 120° giorno di vita.

Studi sugli animali hanno mostrato che saxagliptin e/o il suo metabolita passano nel latte.

Metformina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per dose ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare di metformina per l'essere umano.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62598 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 2,5 / 1000 mg: 56 e 196. [B]

Compresse rivestite con film da 5 / 500 mg: 28 e 98. [B]

Compresse rivestite con film da 5 / 1000 mg: 28 e 98. [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Febbraio 2026