Protopic^®

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd.

Composizione

Principi attivi

Tacrolimus (come tacrolimus monoidrato)

Sostanze ausiliarie

Vaselina bianca, paraffina liquida, propilene carbonato, cera d'api bianca, paraffina solida, butilidrossitoluene (E 321) 0,02 mg/g, all-rac-α-tocoferolo (E 307)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Protopic unguento 0,03% contiene 0,3 mg/g di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Protopic unguento 0,1% contiene 1 mg/g di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Protopic è indicato per il trattamento delle esacerbazioni acute da dermatite atopica da moderata a grave come terapia di «seconda linea» se il trattamento convenzionale non è sufficientemente efficace o se compaiono effetti indesiderati.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Protopic deve essere iniziato esclusivamente da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.

Posologia abituale

Adulti

Applicare 2 volte al giorno uno strato sottile di Protopic 0,03% o 0,1% sulle lesioni cutanee. Il medico curante decide il dosaggio appropriato a seconda della gravità della malattia. L'efficacia di Protopic è dimostrata sia per il dosaggio da 0,03% che per il dosaggio da 0,1%. Alcuni studi hanno dimostrato una maggiore efficacia per il dosaggio da 0,1%, mentre gli effetti indesiderati locali sono inferiori al dosaggio più debole.

Durata della terapia

Il trattamento deve essere continuato solo fino alla remissione dei sintomi. Deve essere limitato solo sulle lesioni cutanee e continuato fino ad una settimana dopo l'insorgenza di un miglioramento delle lesioni o sostituito con una crema o un unguento grasso. L'uso continuato prolungato di Protopic deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se dopo due settimane di trattamento non si constata alcun miglioramento, devono essere prese in considerazione altre misure terapeutiche. L'applicazione sotto un bendaggio occlusivo deve essere evitata perché questo può aumentare l'esposizione sistemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Protopic può essere applicato su tutte le parti del corpo, compreso il viso, il collo, la piega del gomito e la piegatura del ginocchio, ma con l'eccezione delle mucose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono disponibili studi specifici sui pazienti anziani. Tuttavia, le esperienze cliniche con questa popolazione di pazienti dimostrano che non occorre un aggiustamento posologico.

Bambini (dai 2 anni) e adolescenti

Applicare 2 volto al giorno uno strato sottile di Protopic 0,03% sulle lesioni cutanee. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state dimostrate. Protopic non deve essere usato nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai macrolidi in generale, al principio attivo tacrolimus o ad una delle sostanze ausiliarie dell'unguento.

Avvertenze e misure precauzionali

Protopic contiene come principio attivo il tacrolimus, un inibitore della calcineurina. Nei pazienti trapiantati, l'esposizione sistemica prolungata a immunodepressione intensa, a seguito di somministrazione sistemica degli inibitori della calcineurina è stata correlata con un aumento del rischio di sviluppare linfomi e tumori maligni della pelle. Non è stato rilevato che i pazienti con dermatite atopica trattati con Protopic abbiano registrato livelli sistemici di tacrolimus significativi. Il ruolo dell'immunosoppressione locale non è noto. In base ai risultati degli studi a lungo termine e all'esperienza, non è stato confermato un collegamento tra il trattamento con Protopic e lo sviluppo di tumori maligni, ma non è possibile trarre conclusioni definitive. Si consiglia di utilizzare Protopic alla concentrazione più bassa e alla frequenza più ridotta per il periodo più breve necessario, come determinato dalla valutazione della condizione clinica del paziente da parte del medico (vedere «Dosaggio/somministrazione»).

Protopic non deve essere usato in pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita o in pazienti che ricevono medicamenti immunosoppressori sistemici.

Il trattamento continuo a lungo termine con inibitori della calcineurina deve essere evitato e l'applicazione deve essere limitata esclusivamente alle parti cutanee colpite.

L'uso di Protopic non è stato esaminato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Protopic non deve quindi essere usato in questo gruppo di pazienti.

Dopo l'applicazione topica di Protopic in pazienti con dermatite atopica, l'esposizione sistemica è bassa o assente (vedere «Farmacocinetica»). Tuttavia, l'uso di Protopic non è raccomandato in pazienti con anomalie genetiche della barriera cutanea, p. es. sindrome di Netherton, ittiosi lamellare, eritrodermia generalizzata o reazione cutanea acuta del trapianto contro l'ospite. Nei pazienti affetti da eritrodermia generalizzata, l'innocuità di Protopic non è dimostrata.

Anche l'uso orale di tacrolimus non è raccomandato per il trattamento questa patologia cutanea. Dopo l'immissione in commercio, in queste malattie sono stati riportati casi di livelli ematici di tacrolimus elevati.

Non è noto l'effetto del trattamento con Protopic sul sistema immunitario in via di sviluppo dei bambini, in particolare nella prima infanzia.

Limitazioni relative all'uso

Protopic non deve essere applicato su lesioni cutanee che potrebbero essere maligne o premaligne.

In concomitanza con Protopic si possono usare emollienti, ma tra l'applicazione dei due differenti preparati sulla stessa zona cutanea dovranno trascorrere almeno 2 ore. Non è stata esaminata l'applicazione concomitante di altri medicamenti topici. Non sono disponibili dati sulla somministrazione sistemica concomitante di steroidi o immunosoppressori; pertanto, va evitata la loro somministrazione durante il trattamento con Protopic.

Non sono state studiate l'efficacia e la tollerabilità di Protopic nel trattamento della dermatite atopica in presenza di segni clinici di infezione. Bisogna curare i segni clinici di infezione nelle sedi da trattare prima di iniziare il trattamento con Protopic. I pazienti affetti da dermatite atopica tendono a contrarre infezioni cutanee superficiali. Durante il trattamento con Protopic ci può essere un rischio accresciuto di follicolite o di infezione da virus erpetici (dermatite da Herpes simplex [eczema herpeticatum], herpes simplex [herpes labialis], eruzione varicelliforme di Kaposi). In presenza di queste infezioni occorre valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Protopic.

Protopic non deve essere applicato su parti cutanee affette da infezioni acute.

Nei trattamenti sistemici con tacrolimus sono stati riportati casi occasionali di neoplasie benigne o maligne, compresi disturbi proliferativi correlati con il virus di Epstein-Barr.

Durante gli studi clinici, in rari casi (0,8%) si sono verificate linfoadenopatie. Nella maggioranza dei casi si trattava di infezioni (cute, vie respiratorie, denti) che regredivano con una terapia antibiotica appropriata.

Nei pazienti trapiantati, trattati con immunosoppressori (p. es. con tacrolimus per via sistemica), il rischio di comparsa di linfoma è più alto; pertanto, i pazienti trattati con Protopic che sviluppano una linfoadenopatia, vanno tenuti sotto osservazione fino alla completa scomparsa della linfoadenopatia. Nel caso di linfoadenopatia persistente, ne deve essere chiarita l'eziologia. Quando la causa della malattia non può essere identificata inequivocabilmente, o in caso di mononucleosi acuta infettiva, occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con Protopic.

Evitare qualsiasi contatto con gli occhi e con le mucose. Nel caso di contatto accidentale, la sede interessata va pulita accuratamente e sciacquata con acqua.

Va evitata l'applicazione sotto bendaggio occlusivo, poiché in questo modo si può aumentare l'esposizione sistemica.

Così come per tutti gli altri medicamenti topici, dopo l'applicazione dell'unguento i pazienti dovranno lavarsi le mani, eccetto quando sono queste a venir trattate.

Qualsiasi nuova modificazione che compare, che si distingue dall'eczema originale nella zona già trattata, deve essere controllata da un medico.

Vaccinazioni

Vedere «Interazioni».

Sostanze ausiliarie

Protopic unguento contiene idrossitoluene butilato (E 321), che può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazioni agli occhi e alle mucose.

Interazioni

Non sono stati svolti con Protopic studi formali sulle interazioni con altri medicamenti topici.

Poiché tacrolimus non viene metabolizzato nella cute, non sussiste il rischio di interazione percutanea, che potrebbe interferire con il metabolismo di tacrolimus.

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) ed è un forte inibitore del CYP 3A4.

Dopo applicazione sulla cute di Protopic, l'assorbimento sistemico è scarso (vedere «Farmacocinetica»). Ciononostante, non si può escludere la possibilità che compaiano interazioni, per cui la somministrazione sistemica concomitante di noti inibitori di CYP 3A4 (p. es. eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) in pazienti con malattia estesa e/o eritrodermica dovrebbe avvenire con prudenza. Non esistono dati sull'uso concomitante di steroidi o immunosoppressori somministrati per via sistemica.

Su bambini di età tra 2 e 11 anni è stato condotto uno studio di interazione con un vaccino coniugato con proteine contro Neisseria meningitidis di sierogruppo C. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla reazione immediata alla vaccinazione, sulla formazione della memoria immunitaria né sulla immunità umorale o cellulare. Anche se i dati di questi studi non possono essere generalizzati, è improbabile che Protopic, impiegato su bambini immunocompetenti, possa causare una compromissione clinicamente rilevante della risposta immunitaria umorale alla vaccinazione somministrata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti per consentire l'uso di Protopic in gravidanza. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Non si deve usare Protopic durante la gravidanza, eccetto in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Gli studi disponibili nella specie umana dimostrano che dopo somministrazione sistemica, tacrolimus passa nel latte materno. Sebbene i dati clinici indichino che l'esposizione sistemica derivante dall'applicazione di unguento al tacrolimus sia bassa, l'allattamento non è consigliato durante il trattamento con Protopic (vedere «Dati preclinici») e la paziente deve essere istruita di non applicare Protopic sul seno durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti sulla capacità di condurre veicoli o usare macchinari non sono stati studiati. Protopic viene somministrato per via topica e sono poco probabili effetti sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli e durante l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, nel 50% circa di tutti i pazienti si sono manifestati effetti indesiderati sotto forma di irritazioni cutanee nella zona trattata. Molto comune sono comparsi bruciore e prurito, generalmente di intensità da lieve a moderata e di regola sono scomparsi di nuovo entro una settimana dall'inizio del trattamento. Spesso è subentrato arrossamento della cute. Anche sensazione di calore, dolore, parestesie ed eruzione cutanea sono stati osservati frequentemente. Spesso si è sviluppata un'intolleranza all'alcool (arrossamento della cute del viso o irritazioni cutanee dopo il consumo di bevande alcoliche).

Nei pazienti trattati può aumentare il rischio di comparsa di follicolite, acne e infezioni da virus erpetici.

Elenco degli effetti indesiderati

In seguito, sono elencati gli effetti indesiderati per i quali è presunta una correlazione con l'uso di Protopic, secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. La frequenza viene definita secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«non nota» (riportato dopo la commercializzazione, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione cutanea locale, indipendentemente dalla relativa eziologia, compresi ma non limitati a: eczema herpeticum, follicolite, herpes simplex, infezione da virus erpetico, eruzione varicelliforme di Kaposi*.

* Questo effetto indesiderato è stato segnalato dopo l'immissione in commercio.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: intolleranza all'alcool (arrossamento della cute del viso o irritazione cutanea dopo consumo di bevande alcoliche).

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesie e disestesie (iperestesia, bruciore).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: acne.

Frequenza non nota: rosacea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: nel sito di applicazione: bruciore alla cute (31,3%), prurito (20,4%).

Comune: nel sito di applicazione: sensazione di calore, arrossamento cutaneo, dolore, irritazione, parestesie, eruzione cutanea.

Frequenza non nota: edema nel sito di applicazione

Esami diagnostici

Frequenza non nota: aumento del livello del principio attivo.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Sono stati segnalati casi di linfoma cutaneo a cellule T, altre forme di linfoma e tumori della pelle in pazienti che utilizzano unguento al tacrolimus. Tuttavia, l'esperienza complessiva degli studi clinici, i dati provenienti da ampi studi di sicurezza post-autorizzazione e la sorveglianza post-marketing non hanno dimostrato una relazione causale tra l'applicazione topica di tacrolimus e i tumori maligni, né tale relazione può essere esclusa con sicurezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Con l'uso topico è improbabile una posologia eccessiva. Se il medicamento viene ingerito accidentalmente, possono essere necessarie misure di sostegno, tra cui la sorveglianza dei segni vitali e delle condizioni cliniche.

A causa del tipo di base dell'unguento, si sconsiglia di provocare il vomito o fare una lavanda gastrica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH01

Meccanismo d'azione

Legandosi a una immunofilina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo così la trascrizione e la sintesi delle IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali il GM-CSF, il TNF-α e l'IFN-γ.

Farmacodinamica

In vitro tacrolimus inibisce l'espressione di specifiche citochine delle cellule T_H2 (principalmente l'IL-4 e l'IL-5) e delle cellule T_H1 (principalmente l'IL-2 e l'IFN-γ). Un aumento dell'attivazione delle cellule T potrebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi della dermatite atopica; essa sembra avviata dalle cellule di Langerhans dell'epidermide, che esprimono recettori Fc per le IgE. Studi in vitro ed ex vivo hanno dimostrato che tacrolimus riduce l'espressione dei recettori Fc delle cellule di Langerhans come anche l'effetto stimolante sulle cellule T. È stato inoltre dimostrato che tacrolimus inibisce la liberazione dei mediatori dell'infiammazione dai mastociti e dai granulociti basofili ed eosinofili della cute, effetto che potrebbe essere importante nella dermatite atopica.

In vivo Protopic inibisce le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentali e spontanei, paragonabili con la dermatite atopica umana. Inoltre, si è dimostrato efficace nel modello animale con ipersensibilità ritardata.

Nell'uomo, Protopic non ha nessuna influenza sulla sintesi del collagene. Nei modelli animali non si sono riscontrate né una diminuzione dello spessore cutaneo, né atrofia cutanea.

Efficacia clinica

Protopic è stato esaminato in cinque studi di fase III, controllati, in doppio cieco. Questi studi sono stati condotti su un numero totale di 2113 pazienti, di cui 1414 sono stati trattati con Protopic. Tre di questi studi sono stati condotti su un numero totale di 1202 pazienti adulti, di cui 804 sono stati trattati con Protopic. I rimanenti due studi sono stati condotti su un numero totale di 911 bambini, di cui 610 sono stati trattati con Protopic.

Dei tre studi condotti sugli adulti, due sono stati svolti negli Stati Uniti e il terzo in Europa. Dei due studi condotti sui bambini, uno è stato svolto negli Stati Uniti e uno in Europa. I tre studi americani si sono svolti nel contesto di un trattamento della durata di 12 settimane con un gruppo di controllo. Il criterio principale è stato la valutazione complessiva da parte del medico investigatore. In Europa, nello studio condotto su adulti il gruppo di controllo ha ricevuto idrocortisone butirrato (un corticosteroide non alogenato di classe III), mentre nello studio sui bambini il gruppo di controllo ha ricevuto idrocortisone acetato. La durata del trattamento è stata in entrambi i casi di 3 settimane. Il criterio principale dei due studi europei era il punteggio cumulativo dei segni e sintomi in proporzione alla superficie cutanea malata (eczema area and severity index score; EASI). Questo punteggio è stato modificato includendo la gravità del prurito (in una scala visiva analogica da 0 a 10 cm). Negli studi americani, l'efficacia è risultata migliore in modo altamente significativo per tutti i parametri primari e secondari rispetto al gruppo di controllo.

Negli studi europei, l'efficacia di Protopic 0,1% negli adulti era paragonabile a quella dell'idrocortisone butirrato. Nei bambini, Protopic 0,1% e 0,03% si sono dimostrati significativamente più efficaci dell'idrocortisone acetato. I risultati conseguiti per i criteri secondari hanno, in tutti i casi, confermato i risultati per i criteri primari. Nella maggior parte dei casi, l'effetto si è manifestato nella prima settimana di trattamento.

In uno studio a gruppi paralleli, di fase II, randomizzato, in doppio cieco, della durata di sette mesi, pazienti pediatrici (2-11 anni), affetti da dermatite atopica moderata o grave, hanno ricevuto un trattamento topico con Protopic 0,03% o con un regime terapeutico con un unguento di idrocortisone acetato all'1% o con un unguento allo 0,1% di idrocortisone butirrato. I pazienti hanno ricevuto una vaccinazione primaria e una vaccinazione di richiamo con un vaccino proteino-coniugato contro la Neisseria meningitidis sierogruppo C. Un gruppo di controllo con bambini sani (non affetti da dermatite atopica) ha ricevuto soltanto la dose di vaccino e di richiamo.

La percentuale di pazienti [IC 95%] con un titolo SBA (anticorpi battericidi sierici) ≥8 alla settimana 5 (endpoint primario, set per-protocollo) era paragonabile in tutti i gruppi: unguento all'idrocortisone 110/111=99% [97,3%, 100%], unguento al tacrolimus 118/121=98% [94,8%, 100%]; controllo 43/44=98% [93,3%, 100%]. I due gruppi di trattamento sono risultati equivalenti come è stato dimostrato in base all'IC bilaterale al 95% per la differenza (gruppo con unguento al tacrolimus - gruppo con unguento all'idrocortisone)) di [-6,2%, 2,8%], collocata entro i limiti di equivalenza predefiniti [-20%, 20%]. È improbabile che Protopic, usato in bambini immunocompetenti, possa causare una compromissione clinicamente rilevante della risposta umorale a vaccini proteino-coniugati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Studi su volontari sani e pazienti affetti da dermatite atopica hanno mostrato che dopo applicazione topica singola o ripetuta di Protopic i livelli ematici erano da bassi a non rilevabili.

La concentrazione ematica più bassa di tacrolimus nel sangue alla quale si osservano effetti sistemici non è nota.

Nei pazienti affetti da dermatite atopica (adulti e bambini) trattati con una o più applicazioni di Protopic (0,03-0,1%), la maggioranza dei campioni di livello ematico era inferiore a 1,0 ng/ml e il 20-31% era inferiore al limite di quantificazione di 0,025 ng/ml. In questi pazienti che presentavano una concentrazione di tacrolimus misurabile, l'esposizione sistemica era solo transitoria ed è diminuiva con la guarigione della cute atopica danneggiata. È stato rilevato che la disponibilità sistemica aumenta quanto più grandi sono le aree trattate.

Tuttavia, l'estensione e il tasso dell'assorbimento topico diminuiscono entrambi con il progredire del processo di guarigione. Sia negli adulti che nei bambini nei quali è stato trattato circa il 50% della superficie corporea, la disponibilità sistemica (cioè l'AUC) del tacrolimus proveniente da Protopic unguento era all'incirca 30 volte minore rispetto a quella riscontrata in caso di trattamento per via orale dopo trapianto renale o epatico con dosi efficaci dal punto di vista immunosoppressivo. Non è nota la concentrazione minima di tacrolimus nel sangue alla quale si possano osservare effetti sistemici.

Nei pazienti trattati per un tempo prolungato (fino a 1 anno) con unguento al tacrolimus, nessun accumulo sistemico è stato osservato. Di regola, le concentrazioni ematiche medie di picco di tacrolimus dopo l'applicazione topica sono di solito inferiori a 1,0 mg/ml, mentre le concentrazioni target per l'immunosoppressione sistemica nei pazienti trapiantati che ricevono tacrolimus per via orale sono di 5-20 ng/ml.

Risultati di studi sugli animali

Gli studi di penetrazione e distribuzione con tacrolimus sono riassunti nel capitolo «Dati preclinici».

In generale, sono state osservate concentrazioni più elevate nei linfonodi che nel sangue.

Distribuzione

Considerando la scarsa esposizione sistemica dopo applicazione di Protopic non si ritiene probabile che il forte legame di tacrolimus alle proteine plasmatiche (>98,8%) e agli eritrociti possa avere effetti clinici.

Dopo applicazione locale di Protopic, tacrolimus è disponibile selettivamente nella cute, con diffusione minima nella circolazione sistemica.

Non è nota la concentrazione tissutale nei linfonodi drenanti primari.

Metabolismo

Non è dimostrabile una metabolizzazione di tacrolimus da parte della cute.

Dopo somministrazione sistemica, tacrolimus viene sostanzialmente metabolizzato nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4 (CYP 3A4); esso è un potente inibitore del CYP 3A4.

Negli studi in vitro su cellule umane e animali sono stati rilevati 8 metaboliti. Soltanto un metabolita, il 31-O-demetil-tacrolimus, possiede un effetto simile a quello del tacrolimus.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance totale media di tacrolimus, con circa 2,25 l/ora, è bassa e l'emivita di eliminazione (sangue intero) è tra 23 e 40 ore. I metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione sistemica di tacrolimus, i pazienti affetti da insufficienza epatica presentano tendenzialmente una emivita di eliminazione maggiore e una clearance minore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Disfunzioni renali

Tacrolimus non è dializzabile perché viene quasi completamente metabolizzato, è fortemente liposolubile e presenta un peso molecolare di 822. Dopo somministrazione endovenosa, meno dell'1% di tacrolimus viene secreto inalterato con le urine; perciò, è probabile che una funzionalità renale ridotta non comprometta la farmacocinetica di tacrolimus.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di tacrolimus dopo somministrazione topica in pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Come negli adulti, anche nei bambini l'esposizione sistemica media dopo applicazione di tacrolimus unguento è bassa. Tuttavia, i dati disponibili fanno concludere che la clearance totale di tacrolimus somministrato per via sistemica sia maggiore nei bambini che negli adulti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nei ratti, nei conigli e nei maialini nani, l'applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento o della base dell'unguento ha causato lievi alterazioni cutanee come eritemi, edemi e papule.

Nei ratti, l'applicazione topica prolungata ha provocato tossicità sistemica compresi effetti lesivi ai reni, al pancreas, agli occhi e al sistema nervoso. Le alterazioni si basano su un'elevata esposizione sistemica al tacrolimus, che è dovuta a un forte assorbimento transdermico nei roditori. Nei maialini nani, l'unica alterazione sistemica dopo il trattamento con l'unguento al tacrolimus ad alta concentrazione (3%) era una lieve diminuzione dell'aumento di peso negli animali femmine.

I conigli erano particolarmente sensibili alla somministrazione endovenosa di tacrolimus e presentavano effetti cardiotossici reversibili.

Genotossicità

Un potenziale genotossico del tacrolimus non è stato trovato negli studi in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Studi sistemici di cancerogenicità nel topo (18 mesi) e nel ratto (24 mesi) non hanno dato alcuna indicazione di un potenziale cancerogeno del tacrolimus.

In uno studio di cancerogenicità cutanea della durata di 24 mesi nei topi, non sono stati osservati tumori cutanei con il trattamento con unguento allo 0,1%. Nello stesso studio, un'aumentata incidenza di linfoma è stata osservata in associazione con un'elevata esposizione sistemica.

Uno studio con una singola applicazione di Protopic sulla pelle di topi ha dimostrato che la concentrazione di tacrolimus nei linfonodi drenanti può essere notevolmente più elevata (55 ng/g) che nel sangue (1,5 ng/ml). Non sono disponibili risultati di studi farmacocinetici con applicazioni ripetute.

Nel maialino nano dello Yucatan di sesso maschile, l'esposizione sistemica dopo l'applicazione topica 2 volte al giorno per 14 giorni era nettamente più elevata che nel sangue totale.

Il rapporto di concentrazione più elevato (aumento di 20 volte) è stato trovato nei linfonodi primari (linfonodi subileali e prescapolari).

Valori più bassi sono stati misurati nei linfonodi secondari (linfonodi poplitei e mesenterici) e in altri tessuti linfatici; il rapporto nel timo era di 1,81. Dopo la fine del trattamento, a partire dal quattordicesimo giorno, il tacrolimus è stato continuamente eliminato entro circa 14 giorni.

In generale, si osservano concentrazioni più alte nei linfonodi che nel sangue.

Tossicità per la riproduzione

Studi sugli animali hanno soltanto dopo l'applicazione sistemica di dosi inequivocabilmente tossiche dimostrato un effetto tossico sulle funzioni riproduttive. Nei ratti e nei conigli è stata osservata un effetto tossico su embrioni/feti. Tuttavia, questo è comparso soltanto a dosi che avevano portato una tossicità significativa nelle madri. Dopo la somministrazione di alte dosi sottocutanee di tacrolimus, sono stati osservati cambiamenti funzionali nello sperma negli animali di sesso maschile.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

55847 (Swissmedic)

Confezioni

Protopic unguento 0,03% e Protopic unguento 0,1%: tubo da 30 g e 60 g  [B]

Titolare dell’omologazione

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten

Domicilio: Zurigo

Stato dell'informazione

Marzo 2023